CZ20032017A3 - Ethanoláty inhibitoru sodík@vodík měniče typu �Ź způsob jejich přípravyŹ jejich použití a farmaceutický prostředekŹ který je obsahuje - Google Patents

Ethanoláty inhibitoru sodík@vodík měniče typu �Ź způsob jejich přípravyŹ jejich použití a farmaceutický prostředekŹ který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20032017A3
CZ20032017A3 CZ20032017A CZ20032017A CZ20032017A3 CZ 20032017 A3 CZ20032017 A3 CZ 20032017A3 CZ 20032017 A CZ20032017 A CZ 20032017A CZ 20032017 A CZ20032017 A CZ 20032017A CZ 20032017 A3 CZ20032017 A3 CZ 20032017A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclopropyl
quinolin
carbonyl
pyrazole
guanidine
Prior art date
Application number
CZ20032017A
Other languages
English (en)
Inventor
Norrisátimothy
Weeklyárodleyámatthew
Original Assignee
Pfizeráproductsáinc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizeráproductsáinc filed Critical Pfizeráproductsáinc
Publication of CZ20032017A3 publication Critical patent/CZ20032017A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ethanoláty inhibitoru sodík-vodík měniče typu 1, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových ethanolátů inhibitoru sodík-vodík měniče typu 1 (NHE-1), N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, nových krystalických forem ethanolátů, způsobů přípravy ethanolátů, způsobů ošetřování za použití ethanolátů a mesylátové soli NHE-1 inhibotoru, připravené za použití ethanolátů.
Dosavadní stav techniky
Inhibitoru sodík-vodík měniče typu 1 (NHE-1), N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, se používá k prevenci a k ošetřování ischemického poškození myokardu. K ischemickému poškození myokardu může dojít u pacienta v terénu stejně jako u pacienta v předoperační přípravě a může vést k náhlému úmrtí, k infarktu myokardu nebo ke kongestivní srdeční vadě. Má se zato, že terapie s použitím N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu je záchranou života a snižuje hospitalizaci, zlepšuje kvalitu života a snižuje celkové náklady na zdravotní péči vysoce rizikových pacientů.
Zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO 99/43663 Al se týká různých inhibitorů NHE-1, včetně N-(5-cyklopropyl-1-chinolin5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu.
Existuje potřeba dalšího výzkumu v této oblasti v hledání nových sloučenin užitečných při ošetřování předoperační ische2 • ·
Biie myokardu a forem takových sloučenin.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrasol-4-karbonyl)guanidin jakožto ethanolát.
Vynáles se dále týká monoethanolátu N-(5-cyklopropyl-1 chinolin-5-yl-IH-pyrasol-4-karbonyl)guanidinu.
Dále se vynález týká monoethanolátu N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-IH-pyrasol-4-karbonyl)guanidinu, který je charakter i sov án obrazcem rentgenové práškové difrakce s píky při přibližně 7,07, 8,60, 14,18, 18,93, 21,34 a 28,54 stupňů dvě-theta a majícím dále píky s výhodou při přibližně 16,49, 16,92, 20,70, 23,49, 26,00 a 29,04 stupňů dvě-the ta.
Vanáles se týká také hemiethanolátu N-(5-cyklopropyl- 1 chinolin-5-yl-IH-pyrasol-4-karbonyl)guanidinu.
Ještě dále se vynáles týká hemiethanolátu N-(5-cyklopropyl1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrasol-4-karbonyl)guanidinu, který je charakter isován obrazcem rentgenové práškové difrakce s píky při přibližně 7,02, 16,44, 18,87, 21,25 a 26,32 stupňů dvě-tbeta a vykasující dále s výhodou píky při přibližně 8,55, 12,31,
14,11, 16,91, 23,44, 24,88 a 25,22 stupňů dvě-theta.
Dále se vynáles týká způsobu přípravy monoethanolátu N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrasol-4-karbonyl)guanidinu, při kterém se připraví roztok obsahující N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrasol-4-karbonyl)guanidin v ethanolu s koncentrací blíské bodu nasycení této sloučeniny v ethanolu a nechá se vykrystalovat monoethanolát N-(5-cyklopropyl-l-chino1in-5-yl-IH-pyrasol-4-karbonyl)guanidinu s tohoto rostoku.
Vynález se dále týká způsobu přípravy hemiethanolátu N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, při kterém se připraví roztok obsahující N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidin v ethanolu s koncentrací blízké bodu nasycení této sloučeniny v ethanolu, nechá se vykrystalovat monoethanolát N-(5-cyklopropyl-l-chino1in-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu z tohoto roztoku a monoethanolát N- ( 5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4karbonyl)guanidinu se suší za podmínek pro vanik hemiethanolátu N- ( 5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrasol-4-karbonyl)guanidinu.
Dále se vynález týká způsobu prevence nebo zmenšení poškození tkání vlivem ischemie nebo hypoxie, které spočívají v podávání savcům, kteří potřebují takové ošetření, především lidem, terapeuticky účinného mnošství monoethanolátu N-(5-cyklopropyl -1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl1guanidinu nebo farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu.
Dále se vynález týká způsobů prevence nebo zmenšení poškození tkání vlivem ischemie nebo hypoxie, které spočívají v podávání savcům, kteří potřebují takové ošetření, především lidem, terapeuticky účinného mnošství monoethanolátu N-(5-cyklopropyl - 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, který je charakterizován obrazcem rentgenové práškové difrakce vykazujícím píky při přibližně 7,07, 8,60, 14,18, 18,93, 21,34 a 28,54 stupňů dvě-theta nebo farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu.
Dále se vynález týká způsobů prevence nebo zmenšení poškození tkání vlivem ischemie nebo hypoxie, které spočívají v podávání savcům, kteří potřebují takové ošetření, především lidem, terapeuticky účinného mnošství hemiethanolátu N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu nebo • · farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu.
Dále se vynález týká způsobů prevence nebo zmenšení poškození tkání vlivem ischemie nebo hypoxie, které spočívají v podávání savcům, kteří potřebují takové ošetření, především lidem, terapeuticky účinného množství heffiiethanolátu N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, který je charakterizován obrazcem rentgenové práškové difrakce vykazujícím píky při přibližně 7,02, 16,44, 18,87, 21,25 a 26,32 stupňů dvě-theta nebo farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu.
Dále se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících monoethanolát N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu a farmaceuticky přijatelný přenašeč, ředidlo nebo nosič.
Dále se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících monoethanolát N-í5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, který je charakterizován obrazcem rentgenové práškové difrakce vykazujícím píky při přibližně 7,07, 8,60, 14,18, 18,93, 21,34 a 28,54 stupňů dvě-theta, a farmaceuticky přijatelný přenašeč, ředidlo nebo nosič.
Dále se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících hemiethanolát N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyra201-4-karbonyl)guanidinu a farmaceuticky přijatelný přenašeč, ředidlo nebo nosič.
Dále se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících hemiethanolát N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, který je charakterizován obrazcem rentgenové práškové difrakce vykazujícím píky při přibližně 7,02, 16,44, 18,87, 21,25 a 26,32 stupňů dvě-theta, a farmaceuticky přijatelný přenašeč, ředidlo nebo nosič.
• ·
Dále se vynález týká způsobu přípravy mesylátu N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, který spočívá v tom, že se smísí monoethanolát N-(5-cyklopropyl-1 chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu a hemiethanolát N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guani dinu v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu, s kyselinou methansulfonovou při teplotě v rozmezí přibližně 40 C až přibližně 80 C, s výhodou v rozmezí přibližně 50 C až přibližně 60 C.
Dále se vynález týká způsobu přípravy farmaceutického prostředku, spočívajícího v tom, že se připraví způsobem podle vynálezu mesylát N-<5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbony1)guanidinu a smísí se mesylát N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu s farmaceuticky přijatelným přenašečem, ředidlem nebo nosičem.
Dále se vynález týká způsobů prevence nebo zmenšení poškození tkání vlivem ischemie nebo hypoxie, při kterých se podává savcům, kteří potřebují takové ošetření, především lidem, terapeuticky účinné množství mesylátu N-(5-cyklopropyl-l-chino1in-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, připraveného způsobem podle vynálezu nebo farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu.
Dále se vynález týká farmaceutických prosředků obsahujících mesylát N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbony1)guanidinu, připraveného způsobem podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný přenašeč, ředidlo nebo nosič.
Ve výhodném provedení způsobu přípravy monoethanolátu N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu podle vynálezu se krystalizace provádí ochlazením roztoku na teplotu postačující k ovlivnění takové krystalizace, výhodněji se provádí postupným ochlazováním v průběhu alespoň dvou • ·
• · · · hodin. Při jiném způsobu přípravy monoethanolátu N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu se krystalizace provádí odstraňováním ethanolu odpařováním roztoku v míře postačujícím k ovlivnění takové krystalizace.
Ve výhodném provedení způsobu přípravy hemiethanolátu N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu podle vynálezu představuje podmínky sušení vakuum. V jiném výhodném provedení představují podmínky sušení ohřev, s výO o hodou na teplotu v rozmezí přibližně 40 C aš přibližně 45 C.
V dalším výhodném provedení představují podmínky sušení ohřev a vakuum, přičemž teplota je s výhodou v rozmezí přibližně 40 o a
C až přibližně 45 C a vakuum je nižší než přibližně 1,995 kPa
V dalším výhodném provedení se podrobuje monoethanolát N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu podmínkám sušení v trvání přibližně alespoň 5 hodin. V jiném výhodném provedení probíhá krystalizace za chlazení roztoku na teplotu postačující k vyvolání takové krystalizace. V ještě jiném provedení probíhá krystalizace za odstraňování ethanolu z roztoku v míře postačujícím k navození takové krystalizace.
Zde použitý výraz “hemiethanolát znamená krystalický N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidin mající přibližně 0,4 až 0,6 molekul ethanolu na každou molekulu N-í 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu v jeho krystalické struktuře.
Zde použitý výraz “monoethanolát znamená krystalický B-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidin mající přibližně 0,9 až 1,1 molekul ethanolu na každou molekulu N- (5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu v jeho krystalické struktuře.
Označením bod nasycení se zde míní koncentrace, při které roztok obsahuje množství rozpuštěné látky takové, že žádné další množství látky se nerospustí sa podmínek takového roztoku (například teploty, hodnoty pH, tlaku).
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že některé sloučeniny podle vynálezu budou obsahovat jeden nebo několik atomů, které mohou být ve zvláštní stereochemické nebo geometrické konfiguraci, což vede ke stereoisomerům a konfiguračním isomerům. Všechny takové isomery a jejich směsi vynález zahrnuje. Pracovníkům v oboru je také zřejmé, že monoethanolát N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, hemiethanolát N- ( 5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guani dinu a mesylát N-<5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbony1)guanidinu mohou existovat v několika tautomerních formách. Všechny takové formy vynález zahrnuje.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je charakteristické spektrum rentgenové práškové difrakce krystalické formy monoethanolátu N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu podle vynálezu, připravené způsobem podle příkladu 5. Na ose x je stupnice úhlů dvě-theta a na ose y je počet extinkcí.
Na obr. 2 je charakteristické spektrum rentgenové práškové difrakce krystalické formy hemiethanolátu N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu podle vynálezu, připravené způsobem podle příkladu 6. Na ose x je stupnice úhlů dvě-theta a na ose y je počet extinkcí.
Schéma I objasňuje způsob přípravy ethano1átu N-(5-cyklopropyl - 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu. Pří klad takového způsobu je uveden v příkladech praktického provedení vynálezu.
• ·
- 8* schemAi
• · ···· ·· ··
I
Jak ze schéma tu I zře i mé, kombinuje se sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce III za získáni sloučeniny vzorce IV. Sloučenina vzorce IV se cyklizuje se sloučeninou vzorce V za vytvoření esteru VI. Ester vzorce VI se hydrolyzuje za získání kyseliny vzorce VII. Kyselina vzorce VII se zpracuje thionylchloridem za získání aktivovaného chloridu kyseliny vzorce VIII. Sloučenina vzorce VIII se kopuluje s guanidinem k vytvoření inhibitoru NHE-1 vzorce IX, N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl1guanidinu.
Monoethanolát N- ( 5-cyk1opropy1 - 1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu vzorce I se může připravit rozpuštěním inhibitoru NHE-1 v ethanolu a následnou krystal ižací sloučeniny z roztoku. Sloučeninou, která vykrystaluje z ethanolového roztoku, je monoethanolát N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-karbonyl)guan i di nu.
Krystalizace se dosáhne způsobem, který je dobře znám pracovníkům v oboru. Monoethanolát může vykrystalovat například dostatečným ochlazením ethanolového roztoku k vykrystalování sloučeniny z roztoku.
Monoethanolát se může nechat vykrystalovat z ethanolového roztoku odpařením dostatečného množství ethanolu tak, že to způsobí krystalizaci sloučeniny z roztoku. Odpařování ethanolu se může dosáhnout s výhodou ohřevem ethanolového roztoku na teplotu postačující k varu roztoku. Alternativně se může k takovému odpařování použit kombinace ohřevu a vakua.
Je výhodné, je-li výchozí koncentrace N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonylIguanidinu blízká bodu nasycení . Pracovníkům v oboru je známo, že bod nasycení závisí na teplotě roztoku a může záviset i na jiných parametrech, jako jsou hodnota pH roztoku, přimíšené látky v roztoku a/nebo barometrický tlak.
Pracovníkům v oboru je také zřejmé, še nezávisle na výchozí koncentraci N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbony1)guanidinu v ethanolovém roztoku vyvolá způsob, použitý ke krystal izaci monoethanolátu z ethanolového roztoku, vytvoření směsi mající koncentraci N-(5-cyklopropyl-l-chino1in-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonylIguanidinu blízkou bodu nasycení sloučeniny v ethanolu. Je-li například použito ochlazování roztoku jako způsobu krystalizace, dosáhne se bodu nasycení, když se roztok ochladí. Je-li způsobem krystalizace odpařování ethanolu z roztoku, dospěje se k bodu nasycení, když je ethanol z roztoku odstraněn.
Ve výhodném provedení se rozpustí N-(5-cyklopropyl-l-chino1in-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidin ve vroucím ethanolu za vytvoření roztoku a monoethanolát se nechá vykrystalovat z takového roztoku. Pracovníkům oboru je zřejmé, že var N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu může být závislý na faktorech, jako je barometrický tlak a koncentrace N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu v takovém roztoku.
V jiném výhodném provedení může monoethanolát vykrystalovat z ethanolového roztoku postupným ochlazováním roztoku s výhodou na teplotu místnosti a s výhodou během nejméně přibližně půl hodiny, výhodněji během alespoň přibližně jedné hodiny a ještě výhodněji během alespoň přibližně dvou hodin a ještě mnohem výhodněji během alespoň přibližně čtyř hodin.
Velké krystaly ethanolátu se mohou připravit rozpuštěním N-(5-cyklopropyl-1 -chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbony1)guan i dinu ve vroucím ethanolu a následným postupným ochlazováním roztoku, jak shora popsáno, čímž se získají velké bílé krystaly monoethanolátu. Rentgenová analysa jednotlivého krystalu, připraveného tímto způsobem, potvrzuje momoethanolát, vykazující poměr 1:1 mezi molekulou N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-511 « · · ··· · · · · • · · ·· · ··· ····· «····· · c * · · · ·
-yl-1H-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu a molekulou ethanolu. Zjišťuje se však, že poloha ethanolu ve struktuře je neuspořádaná.
V dalším výhodném provedení přípravy monoethanolátu, kdy se N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbo nyl)guanidin připraví spojením guanidinu se suspenzí nebo roztokem 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbony1chloridu v poměrně inertním reakčním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, k vytvoření roztoku N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu v reakčním rozpouštědle, se může monoethanolát připravit odpařením reakčního rozpouštědla, jako je oddestilování reakčního rozpouštědla, následnou přísadou ethanolu a dalším odpařením roztoku k získání monoethanol átu . K zajištění v podstatě úplného odstranění tetrahydrofuranu před konečnou krystalizací na monoethanolát se mohou cykly přísady ethanolu a odpaření opakovat.
Shora popsaným způsobem přípravy monoethanolátu N-(5cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu je krystalická forma chrakterizovaná obrazcem rentgenové práškové difrakce znázorněným na obr. 1. Hlavní pozorované píky jsou při přibližně 7,07, 8,60, 14,18, 18,93, 21,34 a 28,54 stupňů dvě-theta. Dalčí hlavní pozorované píky jsou při přibližně 16,49, 16,92, 20,70, 23,49, 26,00 a 29,04 stupňů dvě-theta.
Hem iethanolát N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-lH-pyrazol4-karbonyl)guanidinu se může připravovat podrobením monoethanol átu podmínkám sušení, jakými jsou ohřev a/nebo vakuum. Připomíná se, že sušení monoethanolátu při teplotě místnosti v proudu plynného dusíku není postačující k hodnot i telnému převedení monoethanolátu na hemiethanolát. Aby došlo ke konverzi, mají být proto podmínky sušení dostatečně mocné.
Ve výhodném provedení probíhá příprava hemiethanolátu N12
-(5-cyklopropyl-1 -chinoli n-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guani dio nu ve vakuové pícce při teplotě v rozmezí přibližně 40 C až e
přibližně 45 C za barometrického tlaku přibližně 1,995 kPa s výhodou po dobu přibližně dvě hodiny, výhodně alespoň přibližně pět hodin a ještě výhodněji alespoň přibližně deset hodin k získání hemiet-hanol átu N-(5-cyklopropyl-i-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu.
V jiném dalším výhodném provedení přípravy hemiethanolátu se připraví monoethanolát N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-karbonyl)guani dinu kombinací guanidinu s 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonylchloridem, který je suspendován v tetrahydrofuranu za vytvoření roztoku N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu v tetrahydrofuranu. Roztok se destiluje k odstranění tetrahydrofuranu a k zachování zbytku. Zbytek se rozpustí v ethanolu a ethanol se oddestiluje. K zajištění v podstatě úplného odstranění tetrahydrofuranu před konečnou krystalizací monoethanolátu se cykly přísady ethanolu a destilace několikrát opakují. Monoethanolát se pak umístí do vakuové pícky při teplotě přio o bližně v rozmezí 40 C až přibližně 45 C za barometrického tlaku přibližně 1,995 kPa s výhodou na dobu přibližně dvou hodin, výhodně alespoň přibližně pět hodin a ještě výhodněji alespoň přibližně deset hodin k získání hemiethanolátu N-Í5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu.
Takto připravený hemiethanolát N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu bezprostředně předchozím způsobem vede ke krystalické formě charakterizované obrazcem rentgenové práškové difrakce uvedeným na obr. 2. Hlavní pozorované píky jsou při přibližně 7,02, 16,44, 18,87, 21,25 a
26,32 stupňů dvě-theta. Další hlavní pozorované píky jsou při Přibližně 8,55, 12,31, 14,11, 16,91, 23,44, 24,88 a 25,22 stupňů dvě-theta.
Mesylát N-(5-cyklopropy1 -1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4• · • · · ·
-karbony1)guanidinu se může připravit reakcí monoethanolátu N- ( 5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-karbony1)guani di nu s kyselinou Hlethansu 1 fonovou. Mesylátovou sůl lze připravit také reakcí kyseliny methansu1fonové s hemiethanolátem N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu. Případně se nechá reagovat monoethanolát nebo hemiethanolát s kyselinou methansu1fonovou v aprotickém rozpouštědle, jako je tet-rahydrofuran nebo směs přibližně 60 % až přibližně 90 % acetonu a zbytku 1-methyl-2-pyrrolidinonu, při teplotě v rozo e mez í př i b 1 i žně 40 C až př i b 1 i žně 80 C .
Výchozí látky a reakční činidla pro shora popsané sloučeniny jsou snadno dostupné nebo se dají snadno syntetizovat pracovníky v oboru za použití běžných method organické syntesy.
Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se mohou podávat způsobem, který dodá sloučeninu podle vynálezu přednostně do žádané tkáně (například ledvin a/nebo srdce). Jako takové způsoby se uvádějí například orální, parenterální, intraduodenálηí cesty. Obecně se sloučeniny podle vynálezu podávají v jediných (například jednou denně) nebo v opakovaných dávkách nebo cestou konstantní infúze.
Ethanoláty a mesylátová sůl N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, připravené způsobem podle vynálezu, jsou vhodné například k prevenci, ke zmenšování nebo k minimalizování poškození způsobeného přímo jakékoli tkáni, která může být choulostivá na ischemicko-reperfusní poškození (například srdce, mozek, plíce, ledviny, játra, vnitřnosti, kosterní svalstvo, sítnice) jako výsledek ischemické příhody (například infarkt myokardu). S výhodou se proto sloučenina používá profylakticky, aby se předcházelo poškození necitlivé nebo kmenové tkáně (například tkáně myokardu) pacientů, kteří jsou ohrožováni ischemií (například ischemií myokardu).
·· ···· ··
Obecně se sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, podávají orálně nebo parenterálně (například intravenozně, intramuskulárně, subkutánně nebo intraraedulárně). Topické podání může být také indikováno, například když pacient trpí gastrointestinálními poruchami nebo kdykoli se léčivo aplikuje na povrch tkáně nebo orgánu, podle určení ošetřujícím lékařem.
Množství a časování podávané sloučeniny závisí ovšem na léčeném subjektu nebo závažnosti napadeni, způsobu podání a na posouzení předepisujícího lékaře. Vzhledem k odlišnosti jednotlivých pacientů jsou dále uvedená dávkování pouze orientační a lékař může stanovit dávky drogy k dosažení léčby, kterou považuje za přiměřenou pro pacienta. Se zřetelem na žádoucí míru léčení musí lékař brát v úvahu různé faktory, jako je věk pacienta, výskyt předchozích nemocí stejně jako existence jiných nemocí (například kardiovakulární poruchy).
Například při jednom způsobu podání se může sloučenina podle vynálezu podávat těsně před chirurgickým zákrokem (například 24 hodin před chirurgickým výkonem například při operaci srdce), během nebo po chirurgickém výkonu (například během 24 hodin po operaci), je-li nebezpečí ischemie myokardu. Sloučenina se může podávat také v chronickém denním způsobu.
Používá se množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné k ischemické ochraně. Výhodným dávkováním je přibližně 0,001 až ÍOO mg/kg/den sloučeniny. Obzvlášť výhodnou dávkou je přibližně 0,01 až 50 mg/kg/den sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají obecně ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu ze sloučenin podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným přenašečem, nosičem nebo ředidlem. Sloučeniny podle vynálezu se tedy mohou podávat jednotlivě nebo společně v obyklé orální, parenterální, rektální nebo transdermální dávkovači formě.
Pro orální podání může mít farmaceutický prostředek formu například roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí a prášku. Používají se tablety obsahující různé excipienty, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosfát vápenatý, spolu s různými desintegranty, jako je škrob a s výhodou bramborový nebo tapiokový škrob a některé komplexní silikáty, spolu s pojidly, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Často jsou velmi užitečné pro tabletovací účele přídavná mazací činidla, jako je stearát hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Jako plnidei v měkých a v tvrdých želat inových plněných kapslích se také používá pevných prostředků podobného typu; výhodnými činidly v této souvislosti jsou také laktóza nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Pokud jsou žádoucí pro orální podání vodné suspenze a/nebo elixíry, mohou být sloučeniny podle vynálezu kombinovány s různými sladidly, ochucovadly, barvivý, emulgačními a/nebo suspenzačnimi činidly, stejně jako s ředidly, jako jsou například voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a různé jejich kombinace.
Pro účely parenterálního podání se může použít roztoků, například v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu, stejně jako sterilních vodných roztoků odpovídajících vodou rozpustných solí. Takové vodné roztoky mohou být případně vhodně pufrovány a tekuté ředidlo se napřed upraví na isotonické přísadou solanky nebo glukózy. Vodné roztoky se obzvláště dobře hodí pro intravenozní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekční účele. V této souvislosti jsou snadno dostupné sterilní vodná prostředí standardními technikami známými pracovníkům v oboru.
Pro účely transdermálniho (například topického) podání se připravují ředěné sterilní vodné nebo částečně vodné roztoky (obvykle v přibližně 0,1% až 5% koncentraci), jinak podobně připravené jako u shora popsaných parenterálních roztoků.
Způsoby přípravy různých farmaceutických prostředků s určitým množstvím účinné látky jsou známé, nebo se pracovníkům v oboru ozřejmí ve světle tohoto vynálezu. Příklady způsobů přípravy farmaceutických prostředků jsou popsány v literatuře (například Remington'· The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 19. vydání 1995.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat například 0,0001 % až 95 % sloučeniny podle vynálezu. V každém případě musí prostředek nebo formulace určená k podání obsahovat množství sloučeniny účinné k ošetření poruchy/nebo stavu léčeného subjektu.
Obecně se sloučeniny podle vynálezu podáváj í v obvyklých prostředcích. Následující příklady prostředků vynález toliko objasňují bez záměru na jakémkoliv omezení vynálezu.
V následujících prostředcích je účinnou látkou buď monoethanolát nebo hemiethanolát N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbony1)guanidinu podle vynálezu nebo mesylát N - ( 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbony1)guanidinu. Účinná látka může být také kombinací dvou nebo všech tří takových sloučenin.
Farmaceutický prostředek 1: Zelat inové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připraví z následujících složek:
Složka Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,25 až 100
škrob NF 0 až 650
tekutý práškový škrob 0 až 50
kapalný silikon 350 mPas. 0 až 15
• · · · • ♦
Farmaceutický prostředek 2'· Tablety
Tablety se připraví 2 následujících složek:
Složka Množství (mg/tableta)
účinná látka 0, 25 až 100
m i krokrysta1 i cká ce1ulóza 200 až 650
sublimovaný oxid křemičutý 1O až 650
kyselina stearová 5 až 15
Složky se smíchají a vylisují se do tvaru tablet.
Farmaceutický prostředek 3= Tablety
Tablety, obsahující 0,25 až 100 mg účinné látky, se alternativně připraví 2 následujících složek:
Složka
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,25 až 100 škrob 45,0 mikrokrystalická celulóza 35,0 polyvinylpyrrolidon (10% rostok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylcelulÓ2a 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1 , O
Účinná látka, škrob a celulóaa se prosejí sítem 45 mesh (průměr ok 355 ym) a důkladně se promísí. Ro2tok polyvinylpyrrolidonu se smísí s výsledným práškem, který se proseje sítem 14 mesh (průměr ok 1400 ym) . Získané granule se suší při o
teplotě v rozsiezí 50 až 60 C a prosejí se sítem 18 mesh (průměr ok 1000 ym). NatriumkarboxymethylcelulÓ2a, škrob, stearát hořečnatý a mastek, přesáté předběžně sítem 60 mesh (průměr ok
1S • · «··· ·· *· · ·
250 pra) se přidají do granulí, které se po smísení lisují na tablety v tabletovacím stroji.
Farmaceutický prostředek 4= Suspenze
Suspenze, obsahující 0,25 až 100 mg účinné látky na dávky po 5 ml, se připraví z následujících složek:
Složka
Množství (mg/5 ml) účinná látka
O,25 až 100 mg
natr i umkarboxymethylce1ulóza 50,00 mg
sirup 1,25 mg
roztok kyseliny benzooveé 0,10 ml
ochucovač <3. v.
barv i vo q. v.
vyčištěná voda do 5,00 ml
Účinná látka se přeseje sítem 45 mesh (průměr ok 355 pm) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a se sirupem na hladkou pastu. Zředí se roztok kyseliny benzoové, ochucovače a barviva vodou a přidá se za míchání. Pak se přidá dostatečné množství vody k získání požadovaného objemu.
Farmaceutický prostředek 5= Aerosol
Aerosolový roztok se připraví z následujících složek:
Složka
Množství (ve hmotnostních účinná látka 0,25 ethanol 25,75 hnací prostředek 22 (chlordifluormethan) 74,00
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese do čás19 e
ti hnacího prostředku 22, ochladí se na teplotu 30 C a převede se do plnicího zařízení. Požadované množství se pak vnese do kontejneru 2 nerezavějící oceli a zředí se zbývajícím hnacím prostředkem. Kontejner se pak uzavře ventilovou jednotkou.
Farmaceutický prostředek 6= Čípky
Čípky se připraví z následujících složek:
Složka Množství (mg/čípekl účinná látaka 250 glyceridy nasycené mastné kyseliny 2000
Účinná látka se přeseje sítem 60 mesh (průměrok 250 ym) a suspenduje se v předběžně natavených glyceridech nasycené mastné kyseliny za použití minimálního potřebného ohřevu. Směs se vlije do čípkové formičky o jmenovité kapacitě 2 g a nechá se vychladnout.
Intravenosní formulace se připraví takto:
Farmaceutický prostředek 7= Intravenosní roztok
Intravenosní roztok se připraví z následujících složek:
Složka Množství
úč i nná 1átaka 25 mg
isotonická solanka 1000 ml
Roztok uvedených složek se podává intravenozně pacientům.
Vynález objasňuji, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
• · • · · · «· «··· · · · · ·» *
Příklady provedeni vynálezu
Zaznamenávají se NMR spektra na Varian XL-3OO (Varian Co, Palo Alto, California), na Brukerově spektrometru AM-300 (Bruker Co. Billerica, Massachusetts) nebo na Varian Unity 400 při teplotě 23 C při 300 nebo 400 MHz pro proton. Rozpouštědlem je dimethylsulfoxid. Tvary píků se označují: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet, bs=široký singlet.
Prášková rentgenová difrakční analýza se provádí práškovým rentgenovým difraktometrem Siemens D5000 (Bruker AXS, lne., Madison, WI, dříve Siemens) vybaveným měděnou rengenkou s použitím geometrie theta/2 theta geometrie a detektoru Kevex (Thermo Noran, Middleton, WI).
Rentgenová analýza jednotlivého krystalu se provádí při teplotě místnosti za použití difraktometru Siemens P4. Atomové rozptylové faktory jsou založeny na mezinárodních tabulkách International Tables for X-Ray Crystalography, sv. IV, str. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974. Zobrazení krystalové struktury se provádí za použití softweru SHELXTL™ (verse 5.1, Bruker AXS, lne. Madison, WI).
Příklad 1
Methy1 -3-cyk1opropy1 -2-d i methylenam i no-3-oxopropanoát
Methyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoát (15 g) a N,N-dimethylřormamiddimethylacetal (14,7 ml) se udržuje 1,5 hodiny na tepo lotě 75 C v prostředí dusíku. Výsledný oranžový olej se ochladí na teplotu místnosti, čímž se získá surový methyl-3-cyklopropyl-2-dimethylenamino-3-oxopropanoát.
Podle chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (1:1 ethylacetát/hexany) výchozí látky vymizely a jeví se menšina méně po21 • · · ·· · »·» ···· • ► · · · ♦ · · · » lární skvrny a většina polárnější skvrny (methyl-3-cyklopropyl-2-dimethylenamino-3-oxopropanoátu).
Příklad 2
Methylester 5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karboxy 1ové kyše1 i ny
Surový methyl -3-cyk1opropy1 -2-dimethylenemino-3-oxopropanoát (20,9 g), připravený způsobem podle příkladu 1, se zředí ethanolem (250 ml). Přidá se triethylamin (34,4 ml) a následně chinolin-5-ylhydrazin (22,9 g). Po přísadě chinolin-5-ylhydrazinu je patrný mírný vývin plynu. Výsledná heterogenní směs se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku (78 e
C) v prostředí dusíku. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Analysa TLC (1=1 ethylacetát/hexany) indikuje mírně méně polární skvrnu ( methylesteru 5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny). Reakční směs se zkoncentruje odpařením nadbytku rozpouštědla. Do zbytku se přidá ethylacetát (300 ml) a 0,IN kyselina chlorovodíková (400 ml). Získaná emulze se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti a filtrací přes vrstvu CelituR (Celíte Corporation, Lompoc, CA) se odstraní pevné látky. Výsledná dvoufázová směs se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x300 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 0.1N kyselinou chlorovodíkovou (2x300 ml), vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se odpařením rozpouštědla. Do zbytku se přidá horký isopropylether (80 ml). Kalný roztok se míchá dvě minuty. Přidají se hexany (125 ml) a vysrážená pevná látka se nechá granulovat přes noc. Pevná látka se odfiltruje, čímž se získá methylester 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karboxylově kyseliny v podobě žluto-oranžového prášku (20,8 g).
Příklad 3
5-Cyk1opropy1 - 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karboxylová kysel ina • · · · · * ···· • · · ·· · · · · ···· ·· · · · · «· · » ar a
Do roztoku methylesteru 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-1Hpyrazol-4-karboxylové kyseliny (20 g) v methanolu (120 ml) se přidá 2N roztok hydroxidu sodného (54,5 ml). Výsledný roztok e
se udržuje 1,5 hodiny na teplotě zpětného toku (65 C) v prostředí dusíku a nechá se vychladnout na teplotu místnosti. Podle TLC (1:1 ethylacetát/hexany) výchozí materiál vymizel.
e
Methanol se odstraní ve vakuu za mírného ohřevu (35 C) na rotační odparce. Zásaditá vodná vrstva se promyje ethylacetátem (2x100 ml) a pomalu se okyselí na hodnotu pH 1 až 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za vysrážení produktu. Suspenze se míchá půl hodiny při teplotě místnosti a zfiltruje se. Pevná látka se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2x25 ml) a vysušením se získá 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina v podobě světlehnědé pevné látky (18,8 g) ·
Příklad 4
5-Cyk1opropy1 -1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonylchlorid
Do sklem vyloženého 1OO-1 itrového reaktoru se v prostředí dusíku vlije 63 litrů toluenu a přidá se 5,2 kg 5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karboxylové kyseliny. Obsah reaktoru se zahřeje k varu a 11 litrů destilátu se shromáždí jako azeotropicky vysušený systém. Nádoba se ochladí na teplotu a
Ca přidá se 2,4 kg thionylchloridu. Reakator se zahřeje c
na teplotu přibližně 75 C, která se udržuje po dobu přibližně β
hodin. Reaktor se ochladí na teplotu přibližně 20 C a pevné látky se odfiltrují. Pevné látky se promyjí toluenem, čímž se získá mokrý koláč 5-cyk1opropy1 - 1-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonylchloridu.
Př í k1 ad 5
N-(5-Cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guani23 ···· · · · ··· • · · ·· · · » * · • · · ·· · · · · · · · · · «· ···· · · ·· ·r · diniaonoethanol át
Do sklem vyloženého 100-1 itrového reaktoru obsahujícího 64 litrů tetrahydrofuranu (tetrahydrofuran) se v prostředí dusíku vnese mokrý koláč 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbony1chloridu z příkladu 4. K suspendování pevných látek v nádobě se použije míchání.
Do odděleného sklem vyloženého 200-1 itrového reaktoru se v prostředí dusíku vlije 34 litrů vody, přidá se 5,1 kg pelet hydroxidu draselného a 3,60 kg guanidinhydrochloridu k dosažení hodnoty pH 14. Může se přidat další hydroxid draselný za udržování hodnoty pH 14. Místo hydroxidu draselného je možno použ i t hydrox i du sodného.
o
Výsledný roztok se ochladí na teplotu O až 5 C. Do 200-1 itrového reaktoru se během 30 minut přidá suspenze 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonylchloridu/tetra o hydrofuran při udržování teploty reaktoru přibližně O až 5 C.
o
Nádoba se zahřeje na teplotu přibližně 20 C a míchá se 90 minut. Míchání reaktoru se zastaví a během stání se tekutina rozdělí na dvě vrstvy. Spodní vodná vrstva se odstraní a extrahuje se dvakrát 19 litry tetrahydrofuranu (celkem 38 litrů) . Tři tetrahydrofuranové frakce se spojí a míchají se s aktivním uhlím a s filtračním pomocným činidlem po dobu jedné c
hodiny při teplotě přibližně 50 C. Suspenze aktivní uhlí/ filtrační pomocné činidlo se zfiltruje za horka a promyje se tetrahydrofuranem.
F i 1trát se přenese do 200 1 i trové nádoby upravené pro destilaci za tlaku okolí v prostředí dusíku. Nádoba se ohřeje k varu a shromáždí se přibližně 100 litrů destilátu. Do deštilační nádoby se přidá 94 litrů ethanolu ( 1OOSŽ) a v destilaci se pokračuje ke shromáždění dalších 94 litrů destilátu. Do dešti lační nádoby se přidá další dávka ethanolu (94 litrů) a • · · ·« * · » · « • · « ·· · ··» ···· « · ···· ·· · · · 9 · v destilaci se pokračuje ke shromáždění dalších 94 litru destilátu. Do dešti lační nádoby se vnese třetí dávka ethanolu (94 litrů) a v destilaci se pokračuje ke shromáždění dalších 82 litrů destilátu. Ke konci destilace vykrystaluje N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinmonoethae nolát. Nádoba se ochladí na přibližně 20 C a pevné látky se odfiltrují a promyjí se ethanolem, čímž se získá N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinmonoethanolát.
Obrazec práškové rentgenové difrakce tímto způsobem připraveného N- ( 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl) guan i dinmonoethanol átu tohoto příkladu je v podstatě představen na obr. 1.
Př i k1ad 6
N-(5-Cyk1opropy1 - 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinhem i ethanolát
N - ( 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ÍH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinmonoethanolát z příkladu 5 se usuší ve vakuové pícce o
při teplotě přibližně 40 až přibližně 45 C a za tlaku přibližně 1,995 kPa, čímž se získá 5,1 kg N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinhemiethanolátu.
Obsah ethanolu hemiethanolátu se potvrdí analýzou NMR.
4Η NMR
<5 Mul t J-Hz Označen i Integrace
9, 00 dd 4, i; 1,9 Ar-H 1H
8,22 d 8. 4 Ar-H 1H
8, 01 s Ar-H (pyrazo1) 1H
7,92 dd 8, 4; 7, 5 Ar-H 1H
7 , 79 dd 7, 5;1, 1 Ar-H 1H
7, 62 m Ar-H 2H
4, 39 t 5, 1 OH (EtOH) 0,5H
3, 45 m CH2(Et0H) 1H
1,97 m CH (cyk1opropy1) 1H
1,07 t 6, 9 CH3 (EtOH) 1,5H
0, 58 m CH2 ~ CH2(cyk1opropy1) 4H
N - (5-Cyk1opropy1 - 1-chi nolin-5-yl-lH-pyrasol-4-karbony1)guani dinhem i ethano lát, připravený podle tohoto příkladu, má obrazec práškové rentgenové difrakce snáaorněný na obr. 2.
Příklad 7
N - (5-Cyk1opropy1 - 1-chinolin-5-yl-lH-pyrasol-4-karbony1)guanidinmesylát
Padesát i 1 itrový sklem vyložený reakror se naplní 44 litry tetrahydrofuranu, 4,4 litry dimethylsulfoxidu a 4,81 kg N-(5-cyk1opropy1 -1 -chinolin-5-yl-lH-pyrasol-4-karbony1)guanidinhee miethanolátu. Reaktor se aahřeje na teplotu přibližně 35 C v prostředí dusíku 2a vzniku roztoku, Ro2tok se přefiltruje do jiné nádoby k odstranění stop nerozpustného materiálu. V přídavné baňce, nad nádobou obsahující filtrát, se připraví roztok 1246 g methansulfonové kyseliny v tetrahydrofuranu (přibližně 8 litrů). Nádoba, obsahující filtrát, se 2ahřeje na o
teplotu přibližně 53 C a během jedné hodiny se pomalu přidá ro2tok kyseliny. Ke konci přísady kyseliny vykrystaluje N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-lH-pyra2ol-4-karbonyl)guanidinmesylát. Pevné částice se odfiltrují, proayjí se tetrahydrofuranem a usuší se ve vakuu, čímž se 2Íská 5,13 kg N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-!H-pyra2ol-4-karbonyl)guanidinmesylátu.
• ·
Příklad 8
Velké krystaly N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4karbonyl)guanidinmonoethanolátu
Jeden gram N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu se rozpustí ve 36 ml vroucího ethanolu (100%). Roztok se pak nechá postupné vychladnout přes noc na teplotu místnosti, přičemž vyrostou velké bílé krystaly N-(5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinmonoethanolátu. Výtěžek je 0,95 g.
Monoethanolát se potvrdí rentgenovou krystalografickou analýzou jednotlivého krystalu. Před rentgenovou analysou se krystal vyjme přímo z matečného ethanolového roztoku a zalije se do epoxidu. Rentgenovou analýzou jednotlivého krystalu zjištěno, že jde o monoethanolátový krystal mající poměr 1=1 molekuly N-< 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu k molekule ethanolu. Zjišťuje se však, že poloha ethanolu je ve struktuře krystalu neuspořádaná.
Obsah ethanolu v monoethanolátu, připravené podle tohoto příkladu 8, je také potvrzen analýzou NMR. Po vytvoření krystalů se však ethanol dekantuje a pevná látka se vysuší při teplotě místnosti v proudu dusíku.
Na základně popsaných příkladů praktického vynálezu jsou pracovníkům v oboru zřejmé možné varianty v rozsahu vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Ethanolát N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl ) guanidinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo zmenšení poškození tkání vlivem ischemie nebo hypoxie například pro léčbu ischemie myokardu.

Claims (14)

1. N- ( 5-Cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidin jako ethanolát
2. N- ( 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinmonomoethanolát
3. N - ( 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-karbonyl)guanidinmonomoethanolát podle nároku 2 s obrazcem rentgenové práškové difrakce s píky při přibližně 7,07, 8,60, 14,18,
18,93, 21,34 a 28,54 stupňů dvě-theta.
4. N- ( 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-IH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinmonomoethanolát podle nároku 3 s obrazcem rentgenové práškové difrakce s píky při přibližně 16,49, 16,92, 20,70,
23,49, 26,00 a 29,04 stupňů dvě-theta.
5. N-(5-cyklopropyl- 1 -chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guan i d i nhemi ethano1át
6. N-(5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-karbonyl)guanidinhemiethanolát podle nároku 5 s obrazcem rentgenové práškové difrakce s píky při přibližně 7,02, 16,44, 18,87,
21,25 a 26,32 stupňů dvě-theta.
7. N - ( 5-cyklopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-karbonyl)guanidinhemiethanolát podle nároku 6 s obrazcem rentgenové práškové difrakce s píky při přibližně 8,55, 12,31, 14,11,
16,91, 23,44 a 25,22 stupňů dvě-theta.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje jako účinnou látku sloučeniny podle nároku 1 až 7 a farmaceuticky přijatelný přenašeč, ředidlo nebo nosič.
9. Způsobu přípravy monoethanolátu N-(5-cyklopropyl-1 -chinol in-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, vyznačuj íc i se tím, že se připraví roztok obsahující N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidin v ethanolu s koncentrací odpovídající přibližně bodu nasycení této sloučeniny v ethanolu a nechá se vykrystalovat monoethanolát N-(5-cyklopropyl-l-chino1in-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu z tohoto roztoku.
10. Způsobu přípravy hemiethanolátu N-( 5-cyklopropyl- 1-chinol in-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, vyznačuj íc í se tím, že se připraví roztok obsahující N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidin v ethanolu s koncentrací odpovídající přibližně bodu nasycení této sloučeniny v ethanolu, nechá se vykrystalovat monoethanolát N-(5-cyklopropyl-l-chino1in-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu z tohoto roztoku a monoethanolát N-(5-cyklopropy1 -1-chinolin-5-yI-IH-pyrazol-4karbonyl)guanidinu se suší za podmínek pro vznik hemiethanolátu N - ( 5-cyklopropyl- 1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu.
11. Terapeutický způsob, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří potřebují prevenci nebo snížení poškození tkáně vlivem ischemie nebo hypoxie, terapeuticky potřebné množství sloučeniny podle nároku 1 až 7.
12. Terapeutický způsob, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří potřebují prevenci nebo snížení poškození tkáně vlivem ischemie nebo hypoxie, terapeuticky potřebné množství farmaceutického prostředku podle nároku 8.
13. Terapeutický způsob, vyznačující se tím, • · · ··· ··*« • · ♦ ·· c ··· ····· že ošetřovaným savcem je člověk.
14. Způsobu přípravy mesylátu N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu , vyznačuj ící se tím, že že se smísí monoethanolát N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu a hemiethanolát N-( 5-cyklopropyl - 1-chinolin-5-yl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu v aprotickém rozpouštědle s kyselinou methansulfonovou pří teplotě o o v rozmezí přibližně 40 C až přibližně 80 C.
CZ20032017A 2001-01-31 2001-12-21 Ethanoláty inhibitoru sodík@vodík měniče typu �Ź způsob jejich přípravyŹ jejich použití a farmaceutický prostředekŹ který je obsahuje CZ20032017A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26545601P 2001-01-31 2001-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032017A3 true CZ20032017A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=23010519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032017A CZ20032017A3 (cs) 2001-01-31 2001-12-21 Ethanoláty inhibitoru sodík@vodík měniče typu �Ź způsob jejich přípravyŹ jejich použití a farmaceutický prostředekŹ který je obsahuje

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20020147218A1 (cs)
EP (1) EP1355899A1 (cs)
JP (1) JP2004518686A (cs)
KR (1) KR20030069228A (cs)
CN (1) CN1479737A (cs)
AR (1) AR035740A1 (cs)
BR (1) BR0116841A (cs)
CA (1) CA2436539A1 (cs)
CZ (1) CZ20032017A3 (cs)
HU (1) HUP0302860A2 (cs)
IL (1) IL156220A0 (cs)
MX (1) MXPA03006872A (cs)
PL (1) PL363472A1 (cs)
RU (1) RU2242472C1 (cs)
WO (1) WO2002060892A1 (cs)
YU (1) YU51903A (cs)
ZA (1) ZA200303891B (cs)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1056729B1 (en) * 1998-02-27 2004-12-29 Pfizer Products Inc. N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl]guanidine derivatives for the treatment of ischemia
US6441176B1 (en) * 1999-10-29 2002-08-27 Pfizer Inc. Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
UA72002C2 (en) * 1999-10-29 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Inhibitors crystals of sodium-hydrogen exchange of 1 type, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceuticalcomposition based thereon and a method for the reduction of tissue damage
DZ3310A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-07 Inhibiteurs de l'echangeur sodium-hydrogene de type 1

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002060892A8 (en) 2003-07-31
CN1479737A (zh) 2004-03-03
PL363472A1 (en) 2004-11-15
AR035740A1 (es) 2004-07-07
EP1355899A1 (en) 2003-10-29
ZA200303891B (en) 2004-05-20
BR0116841A (pt) 2004-02-25
US20020147218A1 (en) 2002-10-10
RU2003123792A (ru) 2005-01-20
WO2002060892A1 (en) 2002-08-08
YU51903A (sh) 2006-05-25
CA2436539A1 (en) 2002-08-08
HUP0302860A2 (hu) 2003-12-29
KR20030069228A (ko) 2003-08-25
MXPA03006872A (es) 2003-11-13
JP2004518686A (ja) 2004-06-24
IL156220A0 (en) 2003-12-23
RU2242472C1 (ru) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2855478A1 (en) Solid forms of an antiviral compound
DE20115704U1 (de) Amlodipinmaleat mit hoher Reinheit
KR20080078804A (ko) 이마티니브 메실레이트의 ｆ, ｇ, ｈ, ｉ 및 ｋ 결정형
US6355269B1 (en) Oral compositions of levosimendan
JPS59196877A (ja) チアゾリジン誘導体
EA016141B1 (ru) Цинковая соль розувастатина
WO1992017473A1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
LU86002A1 (fr) Composes d&#39;aminophenol
JP2022125284A (ja) ３－ヒドロキシ－４，５－ビス－ベンジルオキシ－６－ベンジルオキシメチル－２－フェニル－２－オキソ－２λ５－［１，２］オキサホスフィナンの結晶多形体
JP2010511012A (ja) デフェラシロックス（ｉｃｌ６７０ａ）の多形形態
SK285159B6 (sk) Hemisulfátová soľ (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H- purin-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu, spôsob jej výroby, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
CA2164296C (en) Heterocyclic chemistry
EP0113910B1 (en) Isocarbostyril derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ20032017A3 (cs) Ethanoláty inhibitoru sodík@vodík měniče typu �Ź způsob jejich přípravyŹ jejich použití a farmaceutický prostředekŹ který je obsahuje
KR20130036210A (ko) 신규 다형체 및 염
AU2002222407A1 (en) Ethanolates of sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitor
CZ20014270A3 (cs) Polymorfy krystalického citrátu (2-benzhydryl-1-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)-aminu jako antagonisté receptoru NK-1
CZ20021332A3 (cs) Krystaly inhibitoru iontoměniče sodík-vodík typu 1
JP2008526828A (ja) 逆転写酵素モジュレーターとしてのイミダゾール誘導体
WO2006054456A1 (ja) 二環式へテロ環含有スルホンアミド化合物の結晶
AU2001100432A4 (en) Process for making amlodipine maleate
EP0202461A1 (de) Substituierte 2-(N-Alkinyl-N-phenylamino)imidazolinderivate, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
JPS58140020A (ja) 脂質代謝改善剤
EP1785411A1 (en) Protriptyline hydrochloride crystalline form
CZ12614U1 (cs) Amlodipinmaleát a farmaceutický prostředek