KR20030069228A - 나트륨-수소 교환물질 1형 억제제의 에탄올레이트 - Google Patents

나트륨-수소 교환물질 1형 억제제의 에탄올레이트 Download PDF

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KR20030069228A
KR20030069228A KR10-2003-7010041A KR20037010041A KR20030069228A KR 20030069228 A KR20030069228 A KR 20030069228A KR 20037010041 A KR20037010041 A KR 20037010041A KR 20030069228 A KR20030069228 A KR 20030069228A
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티모시 노리스
로들리 매튜 위클리
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 NHE-1 억제제인 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 에탄올레이트, 당해 에탄올레이트의 결정 형태, 당해 에탄올레이트의 제조 방법, 당해 에탄올레이트를 사용하는 치료 방법 및 당해 에탄올레이트를 사용하여 제조된 NHE-1 억제제의 메실레이트 염에 관한 것이다.

Description

나트륨-수소 교환물질 1형 억제제의 에탄올레이트 {Ethanolates of sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitor}
나트륨-수소 교환물질 1형 (NHE-1) 억제제인 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘은 심근 허혈 손상의 예방 및 치료에 유용하다. 심근 허혈 손상은 외래 환자에서 뿐만 아니라 수술중 환경에서 발생할 수 있으며, 돌연사, 심근 경색 또는 울혈성 심부전증의 발병을 유발할 수 있다. N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘을 사용하는 치료법은 생명을 구하고 입원율을 감소시키고, 생활의 질을 향상시키고 고위험 환자의 전체적인 건강 관리 비용을 감소시킬 것으로 기대된다.
본 명세서에 참고문헌으로서 인용된 공개공보인 WO99/43663A1으로서 공개된 공동 양도된 PCT 출원에는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘을 비롯한 다양한 NHE-1 억제제가 개시되어 있다.
본 기술분야에서는 수술중 심근 허혈의 치료에 유용한 화합물 및 당해 화합물의 형태에 대한 요구 및 지속적인 연구가 있어 왔다.
발명의 요약
본 발명의 한 국면은 에탄올레이트로서의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘이다.
본 발명의 부가의 국면은 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트이다.
본 발명의 또 다른 국면은 약 7.07, 8.60, 14.18, 18.93, 21.34 및 28.54의 2θ°에서의 피크를 포함하고, 바람직하게는 약 16.49, 16.92, 20.70, 23.49, 26.00 및 29.04의 2θ°에서의 피크를 추가로 포함하는, x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트이다.
본 발명의 부가의 국면은 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트이다.
본 발명의 추가의 국면은 약 7.02, 16.44, 18.87, 21.25 및 26.32의 2θ°에서의 피크를 포함하고, 바람직하게는 약 8.55, 12.31, 14.11, 16.91 23.44, 24.88및 25.22의 2θ°에서의 피크를 추가로 포함하는, x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트이다.
본 발명의 또 다른 국면은,
에탄올 중 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘을 에탄올 중 당해 화합물의 포화점 부근의 농도로 포함하는 용액을 형성시키는 단계; 및
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트를 상기 용액으로부터 결정화시키는 단계를 포함하는,
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트의 제조 방법이다.
본 발명의 부가의 국면은,
에탄올 중에 용해된 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘을 에탄올 중 당해 화합물의 포화점 부근의 농도로 포함하는 용액을 형성시키는 단계;
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트를 상기 용액으로부터 결정화시키는 단계; 및
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트를 건조 조건에 적용시켜 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트를 형성시키는 단계를 포함하는,
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트의 제조 방법이다.
본 발명의 추가의 국면은 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트 또는 당해 화합물을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 허혈 또는 저산소증으로 인한 조직 손상의 예방 또는 완화가 필요한 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 허혈 또는 저산소증으로 인한 조직 손상을 예방하거나 완화시키는 방법이다.
본 발명의 부가의 국면은 약 7.07, 8.60, 14.18, 18.93, 21.34 및 28.54의 2θ°에서의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트 또는 당해 화합물을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 허혈 또는 저산소증으로 인한 조직 손상의 예방 또는 완화가 필요한 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 허혈 또는 저산소증으로 인한 조직 손상을 예방하거나 완화시키는 방법이다.
본 발명의 또 다른 국면은 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트 또는 당해 화합물을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 허혈 또는 저산소증으로 인한 조직 손상의 예방 또는 완화가 필요한 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 허혈 또는 저산소증으로 인한 조직 손상을 예방하거나 완화시키는 방법이다.
본 발명의 추가의 국면은 약 7.02, 16.44, 18.87, 21.25 및 26.32의 2θ°에서의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트 또는 당해 화합물을 포함하는 제약 조성물을 허혈 또는 저산소증으로 인한 조직 손상의 예방 또는 완화가 필요한 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 허혈 또는 저산소증으로 인한 조직 손상을 예방하거나 완화시키는 방법이다.
본 발명의 부가의 국면은 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트, 및 제약상 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 국면은 약 7.07, 8.60, 14.18, 18.93, 21.34 및 28.54의 2θ°에서의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트, 및 제약상 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 국면은 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트, 및 제약상 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 부가의 국면은 약 7.02, 16.44, 18.87, 21.25 및 26.32의 2θ°에서의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트, 및 제약상 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 국면은 비양성자성 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란중의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트 및 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트로부터 선택된 화합물을 약 40℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도에서 메탄술폰산과 배합하는 것을 포함하는, N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트의 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 국면은, 본 발명의 방법에 따라 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트를 제조하고, 당해 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트를 제약상 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체와 배합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이다. 본 발명의 부가의 국면은 본 발명의 방법에 의해 제조된 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트 또는 당해 화합물을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 허혈 또는 저산소증으로 인한 조직 손상의 예방 또는 완화가 필요한 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 허혈 또는 저산소증으로 인한 조직 손상을 예방하거나 완화시키는 방법이다.
본 발명의 추가의 국면은 본 발명의 방법에 의해 제조된 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트, 및 제약상 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 한 국면인 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트를 제조하는 방법의 바람직한 실시양태에 있어서,상기 결정화는 이러한 결정화를 수행하기에 충분한 온도로 상기 용액을 냉각시킴으로써 수행하고, 보다 바람직하게는 상기 냉각은 2시간 이상의 기간에 걸쳐 점차적으로 수행한다. 본 발명의 한 국면인 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트를 제조하는 방법의 또 다른 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 결정화는 이러한 결정화를 수행하기에 충분한 양의 증발에 의해 에탄올을 상기 용액으로부터 제거함으로써 수행한다.
본 발명의 국면인 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트를 제조하는 방법의 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 건조 조건은 진공을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 건조 조건은 열, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 45℃의 온도를 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 건조 조건은 열 및 진공을 포함하고, 바람직하게는 상기 열은 약 40℃ 내지 약 45℃의 온도이고, 상기 진공은 약 15mmHg 이하이다. 부가적인 바람직한 실시양태에 있어서, N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트를 약 5시간 이상 동안 상기 건조 조건에 적용시킨다. 또 다른 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 결정화는 이러한 결정화를 수행하기에 충분한 온도로 상기 용액을 냉각시킴으로써 수행한다. 부가적인 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 결정화는 이러한 결정화를 수행하기에 충분한 양으로 에탄올을 상기 용액으로부터 제거함으로써 수행한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤미에탄올레이트"는 그의 결정 구조내에 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 각 분자당 약 0.4 내지 약 0.6개 분자의 에탄올을 갖는 결정질 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "모노에탄올레이트"는 그의 결정 구조내에 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 각 분자당 약 0.9 내지 약 1.1개 분자의 에탄올을 갖는 결정질 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포화점"은 용액의 존재 조건 (예를 들어, 온도, pH, 압력)하에서 물질이 더 이상 용해되지 않을 때 용액이 용해된 물질의 양을 함유하는 농도를 의미한다.
당업자는 본 발명의 특정한 화합물이 특유한 입체화학적 또는 기하학적 배위로 존재하여 입체 이성체 및 배위 이성체를 생성시킬 수 있는 하나 이상의 원자를 함유할 것이라는 것을 인지할 것이다. 상기 모든 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 당업자는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트, N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트 및 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트가 수 개의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 상기 모든 호변이성체 형태들은 본 발명의 부분으로서 간주된다.
본 발명은 나트륨-수소 교환물질 1형 (NHE-1) 억제제인 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 신규한 에탄올레이트, 당해 에탄올레이트의 신규한 결정 형태, 당해 에탄올레이트의 제조 방법, 당해 에탄올레이트를 사용하는 치료 방법 및 당해 에탄올레이트를 사용하여 제조된 NHE-1 억제제의 메실레이트 염에 관한 것이다.
도 1은 실시예 5의 방법에 의해 제조된 본 발명의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트 결정 형태의 특징적인 x-선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 6의 방법에 의해 제조된 본 발명의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트 결정 형태의 특징적인 x-선 분말 회절 스펙트럼이다.
반응식 I은 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 에탄올레이트의 제조 방법을 도시한다. 상기 및 다른 방법들은 실험 과정 부문에서 예시화된다.
반응식 I에 도시된 바와 같이, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 배합하여 화학식 IV의 화합물을 제조한다. 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 고리화시켜 화학식 VI의 에스테르를 형성한다. 화학식 VI의 에스테르를 가수분해시켜 화학식 VII의 산을 제조한다. 화학식 VII의 산을 티오닐 클로라이드로처리하여 화학식 VIII의 활성화된 산 염화물을 형성시킨다. 다음, 화학식 VIII의 화합물을 구아니딘과 커플링시켜 화학식 IX의 NHE-1 억제제인 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘을 형성시킨다.
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 화학식 I의 모노에탄올레이트는 NHE-1 억제제를 에탄올 중에 용해시킨 다음, 용액으로부터 당해 화합물을 결정화시킴으로써 제조할 수 있다. 에탄올 용액으로부터 결정화되는 화합물은 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트이다.
결정화는 당업자들에 의해 익히 공지된 방법들에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 모노에탄올레이트는 용액으로부터 화합물이 결정화되도록 에탄올 용액을 충분히 냉각시킴으로써 결정화시킬 수 있다.
모노에탄올레이트는 또한 화합물이 용액으로부터 결정화되도록 충분한 에탄올의 증발에 의해 에탄올 용액으로부터 결정화시킬 수 있다. 에탄올의 증발은 에탄올 용액을, 바람직하게는 용액을 비등시키기에 충분한 온도로 가열함으로써 수행할 수 있다. 달리, 진공 또는 진공과 열의 조합을 상기 증발을 수행하는데 이용할 수 있다.
용액 중의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 초기 농도는 포화점 부근인 것이 바람직하다. 포화점이 용액의 온도에 의존적이고 용액의 pH, 용액 중의 이물질 및/또는 기압과 같은 다른 요인에 의존적일 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
에탄올 용액 중의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 초기 농도와는 관계없이, 에탄올 용액으로부터 모노에탄올레이트의 결정화를 위해 사용되는 방법은 에탄올 중 당해 화합물의 포화점 또는 그 부근인 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 농도를 갖는 혼합물을 형성시킬 것이라는 것은 당업자에게 또한 명백할 것이다. 예를 들어, 이용되는 결정화의 방법이 용액의 냉각일 경우, 용액이 냉각될 때 포화점에 도달될 것이다. 결정화의 방법이 에탄올의 용액으로부터의 증발일 경우, 에탄올이 용액으로부터 제거될 때 포화점에 도달될 것이다.
바람직한 실시양태에 있어서, N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘을 비등하는 에탄올 중에 용해시켜 용액을 형성시키고, 모노에탄올레이트를 상기 용액으로부터 결정화시킨다. 에탄올 및 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 용액이 비등하는 온도는 기압 및 상기 용액 중의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 농도와 같은 요인들에 의존적일 수 있다는 것은 당업자들에게 명백할 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에 있어서, 모노에탄올레이트는 상기 용액을 바람직하게는 실온으로, 및 바람직하게는 약 30분 이상의 기간, 보다 바람직하게는 약 1시간 이상의 기간, 보다 더 바람직하게는 약 2시간 이상의 기간 및 보다 더욱 바람직하게는 약 4시간 이상의 기간에 걸쳐 점차적으로 냉각시킴으로써 에탄올 용액으로부터 결정화시킨다.
에탄올레이트의 대형 결정은 상기한 바와 같이 비등하는 에탄올 중에 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘을 용해시킨 다음, 용액을 점차적으로 냉각시켜 모노에탄올레이트의 대형 백색 결정을 수득함으로써 제조할 수 있다. 상기 방법에 의해 제조된 결정의 단일 결정 x-선 분석으로 모노에탄올레이트를 확인한 결과, N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 분자 및 에탄올 분자 사이의 1:1 관계를 나타낸다. 그러나, 구조내에 에탄올의 위치는 무질서한 것으로 확인된다.
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘은 테트라히드로푸란과 같은 비교적 불활성인 반응 용매 중에서 구아니딘을 5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드의 현탁액 또는 용액과 배합하여 반응 용매 중 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 용액을 형성함으로써 제조되는, 모노에탄올레이트를 제조하기 위한 추가의 바람직한 실시양태에 있어서, 모노에탄올레이트는, 예를 들어, 용매 용액의 증류에 의해 반응 용매를 증발시킨 다음, 에탄올을 첨가하고 용액을 추가로 증발시켜 모노에탄올레이트를 수득함으로써 제조할 수 있다. 에탄올 첨가 및 증발의 다수회 반복을 수행하여 모노에탄올레이트로의 최종 결정화 전에 테트라히드로푸란을 실질적으로 완전히 제거할 수 있다.
선행하는 방법에 의해 제조된 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트는 도 1에 실질적으로 나타낸 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태를 나타낸다. 관찰된 주요 피크는 약 7.07, 8.60, 14.18, 18.93, 21.34 및 28.54의 2θ°에 존재한다. 관찰된 부가적인 주요 피크는 약 16.49, 16.92, 20.70, 23.49, 26.00 및 29.04의 2θ°에 존재한다.
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 헤미에탄올레이트는 모노에탄올레이트를 열 및/또는 진공과 같은 건조 조건에 적용시킴으로써 제조할 수 있다. 질소 기류하의 실온에서 모노에탄올레이트의 건조는 모노에탄올레이트를 헤미에탄올레이트로 상당히 전환시키기에 충분하지 않다는 것은 주지해야 한다. 따라서, 건조 조건은 전환이 일어나기에 충분히 강력하여야 한다.
헤미에탄올레이트를 제조하기 위한 바람직한 실시양태에 있어서, N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트를 약 40℃ 내지 약 45℃의 온도, 약 15 mmHg의 기압에서, 바람직하게는 약 2시간 이상, 보다 바람직하게는 약 5시간 이상 및 보다 더 바람직하게는 약 10시간 이상 진공 오븐내에 정치시켜, N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트를 수득한다.
헤미에탄올레이트를 제조하기 위한 또 다른 바람직한 실시양태에 있어서, N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트는 테트라히드로푸란 중에 현탁된 5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드를 구아닌과 배합하여 테트라히드로푸란 중 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 용액을 형성함으로써 제조한다. 상기 용액을 증류시켜 테트라히드로푸란을 제거하여 잔사를 잔류시킨다. 상기 잔사를 에탄올 중에 용해시키고, 에탄올을 증류시킨다. 에탄올 첨가 및 증류의 다수반복을 수행하여 모노에탄올레이트로의 최종 결정화 전에 테트라히드로푸란을 실질적으로 완전히 제거한다. 모노에탄올레이트를 이어서 약 40℃ 내지 약 45℃의 온도, 약 15 mmHg의 기압에서, 바람직하게는 약 2시간 이상, 보다 바람직하게는 약 5시간 이상 및 보다 더 바람직하게는 약 10시간 이상 진공 오븐내에 정치시켜, N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트를 수득한다.
바로 선행한 방법에 의해 제조된 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트는 도 2에 실질적으로 나타낸 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태로 생성된다. 관찰된 주요 피크는 약 7.02, 16.44, 18.87, 21.25 및 26.32의 2θ°에 존재한다. 관찰된 부가적인 주요 피크는 약 8.55, 12.31, 14.11, 16.91, 23.44, 24.88 및 25.22의 2θ°에 존재한다.
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트를 메탄술폰산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 메실레이트 염은 또한 메탄술폰산을 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직하게, 모노에탄올레이트 또는 헤미에탄올레이트는 적절한 경우 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 또는 약 60% 내지 약 90%의 아세톤과 나머지 1-메틸-2-피롤리디논의 혼합액 중에서 메탄술폰산과 반응시킨다.
상기한 화합물에 대한 출발 물질 및 시약들은 용이하게 구입가능하거나 유기 합성의 통상적인 방법들을 이용하여 당업자에 의해 쉽게 합성할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 우선적으로 목적하는 조직 (예를 들어, 간 및/또는 심장 조직)으로 전달하는 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 이들 방법에는 경구, 비경구, 십이지장내 경로 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물들은 단일 (예를 들어, 1일 1회) 또는 복수 투여 또는 연속 주입으로 투여한다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 에탄올레이트 염 및 메실레이트 염은, 예를 들어, 허혈성 이벤트 (예를 들어, 심근 경색)의 결과로서 허혈/재관류 손상되기 쉬울 수 있는 임의 조직 (예를 들어, 심장, 뇌, 폐, 신장, 간, 소화관, 골격근, 망막)에 직접적으로 가해지는 손상을 예방하거나, 완화시키거나 최소화하는데 유용하다. 당해 화합물은 따라서 허혈 (예를 들어, 심근 허혈)의 위험이 있는 환자에 있어서 조직 손상 (예를 들어, 심근 조직)을 예방, 둔화 또는 저지하기 위해 예방학적으로 유용하게 이용된다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 경구 또는 비경구적으로 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 골수내) 투여된다. 국소 투여는 또한, 예를 들어, 위장관 질환으로 고통받는 환자가 있을 때 또는 주치의에 의해 결정되는 바에 따라서 조직 또는 기관의 표면에 가장 잘 투약되는 경우에 지시될 수 있다.
투여되는 화합물의 양 및 타이밍은, 물론, 치료받을 환자, 질환의 중증도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 따라서, 환자 대 환자 변이성으로 인해, 아래에 제공된 투여량은 지침이며, 의사가 환자에게 적합한 것으로 고려되는 치료를 수행하기 위한 약물의 투여량을 의사는 적정할 수 있다. 의도하는 치료 정도를 고려함에 있어서, 의사는 환자의 연령, 이미 존재하는 질환의 존재 뿐만 아니라 다른 질환들 (예를 들어, 심혈관 질환)의 존재와 같은 다양한 요인들을 비교 평가하여야 한다.
예를 들어, 투여의 한 방식에 있어서, 본 발명의 화합물은 심근 허혈의 위험이 있는 수술 직전 (예를 들어, 심장 수술과 같은 수술전 24시간 이내), 수술중 또는 후 (예를 들어, 수술 후 24시간 이내)에 투여할 수 있다. 화합물은 또한 장기간에 걸친 매일 투여 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 허혈 보호용으로 효과적인 양으로 사용한다. 바람직한 투여량은 약 0.001 내지 100mg/kg/일의 화합물이다. 특히 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 50mg/kg/일의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 1종 이상의 본 발명의 화합물을 제약상 허용가능한 부형체, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 투여할 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 액제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제 등의 형태일 수 있다. 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께, 전분 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 임의의 복합 실리케이트와 같은 각종 붕해제와 함께 사용된다. 부가적으로, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 같은 활택제가 종종 정제화 목적을 위해서 매우 유용하다. 유사한 형태의 고형 조성물이 또한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에 있어서 충전제로서 사용되고; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭시르가 경구 투여를 목적으로 하는 경우, 본 발명의 화합물은 각종 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁화제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 배합물들과 같은 희석제와 배합할 수 있다.
비경구 투여의 목적을 위해, 예를 들어, 참깨유 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 액제 뿐만 아니라, 상응하는 수용성 염의 멸균 수성 액제를 사용할 수 있다. 상기 수성 액제들은, 필요에 따라서, 적합하게 완충시킬 수 있고, 액체 희석액은 우선 충분한 식염 또는 글루코스를 사용하여 등장액으로 만든다. 상기 수성 액제는 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적으로 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 당업자에게 익히 공지된 표준 기법에 의해 모두 용이하게 수득할 수 있다.
경피 (예를 들어, 국소) 투여의 목적을 위해, 묽은 멸균수, 수성 액제 또는 부분적인 수성 액제 (통상 약 0.1% 내지 5% 농도), 상기 비경구 액제와 유사한 기타 액제를 제조한다.
소정량의 활성 성분을 함유하는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 본 명세서를 고려하면 명백할 것이다. 제약 조성물을 제조하는 방법의 예로는, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition 1995]을 참고한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 0.0001% 내지 95% 함유할 수 있다. 여하튼, 투여할 조성물 또는 제제는 치료받을 환자의 질환/상태를 치료하기에 유효한 양으로 화합물의 양을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 통상적인 제형으로 투여될 것이다. 하기의 제형예는 단지 예시일 뿐이며, 본 발명의 범위를 이에 한정하고자 하는 것은 아니다.
하기의 제형예에 있어서, "활성 성분"은 본 발명의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 모노에탄올레이트 또는 헤미에탄올레이트 또는 본 발명의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘의 메실레이트를 의미한다. 상기 활성 성분은 또한 상기 화합물들 중 2종의 화합물 또는 상기 화합물 3종 모두의 배합물일 수 있다.
제형예 1: 젤라틴 캡슐제
경질 젤라틴 캡슐제는 하기 방법을 이용하여 제조한다:
성 분 양 (mg/캡슐제)
활성 성분 0.25-100
전분, NF 0-650
전분 유동성 분말 0-50
실리콘액 350 센티스톡 0-15
정제 제형은 하기 성분들을 이용하여 제조한다:
제형예 2: 정제
성 분 양 (mg/정제)
활성 성분 0.25-100
셀룰로스, 미정질 200-650
이산화규소, 흄드 10-650
스테아르산 5-15
상기 성분들을 배합하고 압축하여 정제를 형성시킨다.
달리, 활성 성분을 각각 0.25-100mg 함유하는 정제는 다음과 같이 제조한다:
제형예 3: 정제
성 분 양 (mg/정제)
활성 성분 0.25-100
전분 45
셀룰로스, 미세결정 35
폴리비닐피롤리돈 (10% 수용액으로서) 4
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 4.5
스테아르산마그네슘 0.5
활석 1
상기 활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45번 메쉬 U.S. 체로 통과시켜 철저하게 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 이를 14번 메쉬 U.S. 체로 통과시킨다. 이와 같이 제조된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고, 18번 메쉬 U.S 체로 통과시킨다. 미리 60번 메쉬 U.S 체로 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 이어서 상기 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 정제 제조기로 압축하여 정제를 수득한다.
5ml 투여량당 활성 성분을 각각 0.25-100mg 함유하는 현탁제는 다음과 같이 제조한다:
제형예 4: 현탁제
성 분 양 (mg/5ml)
활성 성분 0.25-100mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50mg
시럽 1.25mg
벤조산 용액 0.10mL
향미제 적량
착색제 적량
정제수 5mL가 되도록
활성 성분을 45번 메쉬 U.S. 체로 통과시켜 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성시킨다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고 교반하면서 첨가한다. 이어서 충분한 물을 첨가하여 필요한 용적을 생성시킨다. 하기 성분들을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다:
제형예 5: 에어로졸
성 분 양 (mg/중량%)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
추진제 22 (클로로디플루오로메탄) 74.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 추진제 22의 일부분에 첨가하고, 30℃로 냉각시킨 다음, 충전 장치로 이송시킨다. 필요한 양을 이어서 스테인레스 스틸 용기에 주입하고, 잔류하는 추진제로 희석한다. 밸브 장치를 이어서 용기에 장착시킨다. 좌제는 다음과 같이 제조한다:
제형예 6: 좌제
성 분 양 (mg/좌제)
활성 성분 250
포화 지방산 글리세리드 2,000
활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체로 통과시키고 최소한의 필요한 열을 이용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시킨다. 혼합물을 이어서 공칭 2g 용적의 좌제 주형에 유입하여 냉각시킨다.
정맥내 제제는 다음과 같이 제조한다:
제형예 7: 정맥내 액제
성 분 양
활성 성분 25mg
등장 식염수 1,000mL
상기 성분들의 액제를 환자에게 정맥내 투여한다.
실험 과정
NMR 스펙트럼은 약 23℃, 양성자당 300 또는 400MHz에서 Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California), Bruker AM-300 분광계 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) 또는 Varian Unity 400으로 기록하였다. 용매는 DMSO이었다. 피크 형태는 다음과 같이 명명된다: s=단일; d=이중; t=삼중; q=사중; m=다중; bs=광폭 단일.
분말 x-선 회절 분석은 구리 방사선이 장착되고 세타/2 세타 기하학 및 Kevex 고체 상태 검출기 (Thermo Noran, Middleton, WI)를 이용하는 Siemens D5000분말 X-선 회절기 (Bruker AXS, Inc., Madison, WI, 이전에는 Siemens) 상에서 수행하였다.
단일 결정 x-선 분석은 Siemens P4 회절기를 이용하여 실온에서 수행하였다. 원자 분산 요인들은 문헌[International Tables for X-ray Crystallography, Vol. IV, pp. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974]에 근거하였다. 결정 구조 플롯팅은 SHELXTL™ 소프트웨어 (버전 5.1, Bruker AXS, Inc., Madison, WI)를 이용하여 수행하였다.
실시예 1
메틸-3-시클로프로필-2-디메틸렌아미노-3-옥소프로파노에이트
메틸-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (15g) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (14.7ml)을 질소 대기하에 1.5시간 동안 75℃에서 가열하였다. 생성된 오렌지색 오일을 이어서 실온으로 냉각시켜, 조 메틸-3-시클로프로필-2-디메틸렌아미노-3-옥소프로파노에이트를 수득하였다.
박층 크로마토그래피 (TLC) 분석 (1:1 EtOAc/헥산)은 출발 물질의 소실 및 보다 적은 보다 덜 극성인 스폿 및 보다 많은 보다 더 극성인 스폿 (메틸-3-시클로프로필-2-디메틸렌아미노-3-옥소프로파노에이트)의 출현을 나타내었다.
실시예 2
5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1의 방법에 의해 제조된 조 메틸-3-시클로프로필-2-디메틸렌아미노-3-옥소프로파노에이트 (20.9g)를 에탄올 (250mL)로 희석하였다. 트리에틸아민 (34.4mL)을 첨가한 다음, 퀴놀린-5-일-히드라진 (22.9g)을 첨가하였다. 퀴놀린-5-일 히드라진의 첨가 후에 경미한 기체 발생이 관찰되었다. 생성된 이종 혼합물을 질소 대기하에서 2시간 동안 환류하에 가열하였다 (78℃). 생성된 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시켰다. TLC 분석 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)은 약간 덜 극성인 스폿 (5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르)을 나타내었다. 반응 혼합물을 이어서 과량의 용매를 증발시켜 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (300mL) 및 0.1N 염산 (400mL)을 잔사에 첨가하였다. 생성된 유화액을 실온에서 10분 동안 교반시킨 다음, 셀라이트(Celite, 등록상표, Celite Corporation, Lompoc, CA)의 패드를 통해 여과시켜 고형물을 제거하였다. 생성된 2상 혼합물을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 ×300mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 0.1N 염산 (2 ×300mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 뜨거운 이소프로필 에테르 (80mL)를 생성된 잔사에 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 2분 동안 교반시켰다. 헥산 (125mL)을 첨가한 다음, 형성된 고형물을 하룻밤 동안 과립화시켰다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 노란 오렌지색 분말 (20.8g)로서 수득하였다.
실시예 3
5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르복실산
메탄올 (120mL) 중의 5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (20g)의 용액에 2N 수산화나트륨 (54.5mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 대기하에서 1.5시간 동안 환류하에 가열하고 (65℃), 이어서 실온으로 냉각시켰다. TLC 분석 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)은 출발 물질의 소실을 나타내었다. 메탄올을 회전식 증발기 상에서 서서히 가열하면서 (35℃) 진공하에 제거하였다. 염기성 수성층을 이어서 에틸 아세테이트 (2 ×100mL)로 세척하였다. 생성된 염기성 수성층을 진한 염산으로 약 pH 1 내지 2로 서서히 산성화시켰다. 생성물이 산성화 중에 침전되었다. 슬러리를 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음, 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 고형물을 1N 염산 (2 ×25mL)으로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 담갈색 고형물 (18.8g)로서 수득하였다.
실시예 4
5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드
질소 대기하에 유리-라이닝 100리터들이 반응기에 63리터의 톨루엔 및 5.2kg의 5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르복실산을 충전시켰다. 반응기를 가열하여 비등시키고, 11리터의 증류액을 수집하여 상기 계를 공비 건조시켰다. 용기를 약 40℃로 냉각시키고, 2.4kg의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응기를 약 75℃로 가열하고, 상기 온도를 약 13시간 동안 유지하였다. 반응기를 약 20℃로 냉각시키고, 존재하는 고형물을 여과에 의해 단리시켰다. 고형물을 톨루엔으로 세정하여, 표제 화합물의 "습윤 케이크"를 수득하였다.
실시예 5
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트
64리터의 테트라히드로푸란 (THF)을 함유하는 100리터들이 유리-라이닝 용기에 질소 대기하에서 실시예 4로부터의 5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드 습윤 케이크를 충전시켰다. 진탕을 이용하여 용기내의 고형물을 현탁시켰다.
질소 대기하에서 별개의 200리터들이 유리-라이닝 반응기에 31리터의 물, 5.1kg의 수산화칼륨 펠렛 및 3.60kg의 구아니딘 히드로클로라이드를 충전시켜 pH 14에 도달시켰다. 부가적인 수산화칼륨은 pH가 14에 도달하는 한 사용할 수 있다. 수산화나트륨이 수산화칼륨을 대체할 수 있다.
생성된 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드/THF 현탁액을 반응기 온도를 약 0℃ 내지 약 5℃로 유지하면서 약 30분에 걸쳐 200리터들이 반응기에 첨가하였다. 용기를 약 20℃로 가온하고, 90분 동안 교반시켰다. 반응기의 진탕을 중단하면 정치 중에 2개의 액체층이 형성되었다. 하부 수성층을 제거하고, 19리터의 THF로 2회 (총 38리터) 추가로 추출하였다. 3개의 THF 분획을 합하여 활성화 탄소 및 여과 보조제와 함께 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 활성화 탄소/여과 보조제 현탁액을 고온으로 여과시키고, THF로 세정하였다.
생성된 여액을 200리터들이 용기로 이송시키고, 질소하에서 대기 증류를 위해 배치하였다. 용기를 가열하여 비등시키고, 약 100리터의 증류액을 수집하였다. 94리터의 에탄올 (100%)을 증류 용기에 충전시키고 증류를 재개하여, 또 다른 94리터의 증류액을 수집하였다. 에탄올의 제2 충전물 (94리터)을 증류 용기에 충전시켜 증류를 재개하고, 또 다른 94리터의 증류액을 수집하였다. 에탄올의 제3 충전물 (94리터)을 증류 용기에 충전시켜 증류를 재개하고, 또 다른 82리터의 증류액을 수집하였다. N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트가 증류의 말기에 결정화되었다. 용기를 이어서 약 20℃로 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 단리하고 에탄올로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다.
본 실시예의 방법에 의해 제조된 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트는 도 1에서 실질적으로 나타낸 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 나타내었다.
실시예 6
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트
실시예 5로부터의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트를 약 40℃ 내지 약 45℃의 온도 및 약 15mmHg의 압력하에 진공 오븐에서 건조시켜, 5.10kg의N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트를 수득하였다.
헤미에탄올레이트의 에탄올 함량을 NMR 분석에 의해 확인하였다.
1H NMR
δ Mult J-Hz 지정 적분
9.0 dd 4.1, 1.9 Ar-H 1H
8.22 d 8.4 Ar-H 1H
8.01 s Ar-H (피라졸) 1H
7.92 dd 8.4, 7.5 Ar-H 1H
7.79 dd 7.5, 1.1 Ar-H 1H
7.62 m Ar-H 2H
4.39 t 5.1 OH(EtOH) 0.5H
3.45 m CH2(EtOH) 1H
1.97 m CH(시클로프로필) 1H
1.07 t 6.9 CH3(EtOH) 1.5H
0.58 m CH2-CH2(시클로프로필) 4H
본 실시예의 방법에 의해 제조된 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트는 도 2에 실질적으로 나타낸 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 나타내었다.
실시예 7
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트
50리터들이 유리-라이닝 반응기에 44리터의 THF, 4.4리터의 디메틸술폭시드 및 4.81kg의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트를 충전시켰다. 반응기를 질소하에 약 35℃로 가온하여 용액을 형성시켰다. 용액을 제2 용기로 여과시켜 미량의 불용성 물질을 제거하였다. THF (약 8리터) 중의 1246g의 메탄술폰산의 용액이 여액을 함유하는 용기 상의 첨가 플라스크내에서 제조되었다. 여액을 함유하는 용기를 약 53℃로 가온하고, 산 용액을 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트가 산 첨가의 말기에 결정화되었다. 고형물을 여과에 의해 단리시키고, THF로 세정한 다음 진공 건조시켜, 5.13kg의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트를 수득하였다.
실시예 8
N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트 - 대형 결정
1g의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘을 비등하는 에탄올 (100%)의 36ml 중에 용해시켰다. 용액을 이어서 하룻밤 동안 실온으로 점차적으로 냉각시켜, N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트의 대형 백색 결정을 형성시켰다. 수율은 0.95g이었다.
모노에탄올레이트는 단일-결정 x-선 결정화 분석에 의해 확인되었다. x-선 분석에 앞서, 결정을 에탄올 모액으로부터 직접 제거하고, 에폭시내에 밀봉하였다. 단일 결정 x-선 분석은 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 분자와 에탄올 분자 사이의 1:1 관계를 갖는 모노에탄올레이트 결정을 입명하였다. 그러나, 구조내의 에탄올의 위치는 무질서한 것으로 확인되었다.
모노에탄올레이트의 에탄올 함량은 또한 본 실시예 8에 따라서 제조된 표제 화합물을 사용한 NMR 분석에 의해 확인되었다. 그러나, 결정의 형성 후에, 에탄올을 경사 분리하고, 고형물을 질소 기류 상에서 실온으로 건조시켰다.
특정한 본 발명의 현재 바람직한 실시양태들이 본 명세서에 기재되었다 하여도, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 기재된 실시양태를 변화시키고 변형시킬 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (15)

  1. 에탄올레이트로서의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘.
  2. N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트.
  3. 제2항에 있어서, 약 7.07, 8.60, 14.18, 18.93, 21.34 및 28.54의 2θ°에서의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트.
  4. 제3항에 있어서, 약 16.49, 16,92, 20.70, 23.49, 26.00 및 29.04의 2θ°에서의 피크를 추가로 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트.
  5. N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트.
  6. 제5항에 있어서, 약 7.02, 16.44, 18.87, 21.25 및 26.32의 2θ°에서의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트.
  7. 제6항에 있어서, 약 8.55, 12.31, 14.11, 16.91, 23.44, 24.88 및 25.22의 2θ°에서의 피크를 추가로 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 및 제약상 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 에탄올 중 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘을 에탄올 중 당해 화합물의 포화점 부근의 농도로 포함하는 용액을 형성시키는 단계; 및
    N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트를 상기 용액으로부터 결정화시키는 단계를 포함하는,
    N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트의 제조 방법.
  10. 에탄올 중 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘을 에탄올 중 당해 화합물의 포화점 부근의 농도로 포함하는 용액을 형성시키는단계;
    N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트를 상기 용액으로부터 결정화시키는 단계; 및
    N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트를 건조 조건에 적용시켜 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트를 형성시키는 단계를 포함하는,
    N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 허혈 또는 저산소증으로 인한 조직 손상의 예방 또는 완화를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  12. 제8항의 제약 조성물의 치료 유효량을 허혈 또는 저산소증으로 인한 조직 손상의 예방 또는 완화를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 포유 동물이 인간인 치료 방법.
  14. 비양성자성 용매 중의 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 모노에탄올레이트 및 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 헤미에탄올레이트로부터 선택된 화합물을 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 메탄술폰산과 배합하는 것을 포함하는, N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트의 제조 방법.
  15. 제14항의 방법에 따라 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트를 제조하고, 당해 N-(5-시클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카르보닐)-구아니딘 메실레이트를 제약상 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체와 배합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
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