KR20020093079A - 나트륨-수소 교환체 타입 1 억제제(엔에이치이-1) - Google Patents

나트륨-수소 교환체 타입 1 억제제(엔에이치이-1) Download PDF

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Abstract

본 발명은 NHE-1 억제제, 상기 NHE-1 억제제를 이용하는 방법 및 상기 NHE-1 억제제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 NHE-1 억제제는 조직 허혈로부터 야기되는 조직 손상의 경감에 유용하다.

Description

나트륨-수소 교환체 타입 1 억제제(엔에이치이-1){SODIUM-HYDROGEN EXCHANGER TYPE 1 INHIBITOR(NHE-1)}
심근 허혈성 손상은 외래 환자에서 뿐 아니라 수술중 환경에서도 발생할 수 있으며, 급사, 심근 경색 또는 울혈성 심부전의 발생을 초래할 수 있다. 심근 허혈성 손상, 특히 수술중 심근 경색을 예방하거나 최소화하기 위해 아직까지 충족되지 않은 의학적 필요성이 존재한다. 상기 치료법은 생명을 구하고 입원을 감소시키며, 삶의 질을 향상시키고 위험성이 큰 환자들의 전체적인 건강 관리 비용을 감소시킬 것으로 예상된다.
약리학적인 심장 보호는 상기 수술 환경에서(수술중에) 발생하는 심근 경색 및 기능장애의 발병 및 진행을 감소시킬 것이다. 심근 손상을 감소시키고 허혈성 심장 질환이 있는 환자에서 허혈후 심근 기능을 개선하는 것 이외에, 심장 보호는 또한 비-심장 수술을 필요로 하는 "위험한 상태의"(예를 들면, 65세 이상, 운동 장애, 관상동맥 질환, 당뇨병, 고혈압) 환자에서 심근 경색 및 기능장애로 인한 심장이환율 및 사망률의 발생빈도를 감소시킬 것이다.
허혈 및 재관류 후에 관찰되는 심근 손상의 원인이 되는 메카니즘(들)은 완전히 파악되지는 않는다.
다양한 간행물들이 구아니딘 유도체의 사용이, 예를 들면, 부정맥의 치료에 유용한 것으로 개시하였다.
최근 1999년 9월 2일자로 공개된 WO 99/43663 호(국제출원번호 제 PCT/IB99/00206호)(본원에 참고로 인용함)는 [5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘을 포함하여 다양한 NHE-1 억제제를 개시하고 있다. 상기 공개공보는 또한 "바로 앞에 언급한 화합물의 바람직한 염은 모노- 또는 디-메실레이트 염이다"라고 언급하고 있다. 하이드록시퀴놀린 화합물을 포함하는 바람직한 화합물의 하나의 그룹은 상기 특허공개의 청구항 102에 개시되어 있다. 물론, 이들 하이드록시 퀴놀린 화합물중 일부는 상기 특허문헌에 개시된 퀴놀론 형태와 같이 몇가지 토토머릭 형태로 존재한다. 또한, 통상적인 양도된 미국 가출원 제 60/162,374 호가 1999년 10월 29일자로 출원되었고 이는 상기 NHE-1 억제제의 결정 형태에 관한 것이다.
1998년 6월 25일자로 공개된 국제출원 제 PCT/JP97/04650 호는 N-[(치환된 5-원 헤테로아릴)]구아니딘 화합물을 개시하고 있는데, 상기 화합물은 Na＋/H＋교환의 억제제로서 유용하며, 따라서 고혈압, 부정맥, 협심증, 심근 경색, 동맥경화 및 당뇨 합병증과 같은 다양한 질환의 치료에 효과적인 것으로 개시되어 있다.
따라서, 당해 분야에서 수술중 심근 허혈을 치료하기 위한 화합물이 당연히 요구되며 그에 대한 계속적인 조사가 이루어지고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 하기 화학식 I을 갖되, [5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘은 제외한 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
본원에서 "그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염"이란 문구는 상기 [5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘은 포함되지 않는다라는 단서를 포함한다.
본 발명은 또한 실질적으로 순수한 [5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
선택적으로, 상기 화합물은 소위 [5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘이다. 바람직한 염은 염화수소 염, 가장 바람직하게는 모노염화수소 염이다.
본 발명의 또 다른 태양은 NHE-1에 의해 매개된 질환 또는 증상을 갖는 포유동물(예를 들면, 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 상기 포유동물을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 조직 손상의 치료가 필요한 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 허혈로부터 야기되는 조직 손상을 경감시키는(예를 들면, 조직 보호를 포함하여, 실질적으로 조직 손상을 예방하는) 방법에 관한 것이다.
개별적으로 또는 그룹으로서 바람직한 허혈성 조직은 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 소화관, 골격근, 비장, 췌장, 신경, 척수, 망막 조직, 혈관 또는 장 조직이다.
특히 바람직한 허혈성 조직은 심장 조직이다.
수술중 심근 허혈성 손상을 예방하기 위해 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염이 예방적으로 투여된다.
허혈성 손상은 장기 이식중에 장기 또는 환자에 발생할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 심장 수술 또는 비-심장 수술 전에, 수술 중에 및/또는 수술 직후에 투여된다.
본 발명의 한 태양에서, 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 국소 투여된다.
바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염 약 0.01 내지 100 ㎎/㎏/day이다. 특히 바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염 약 0.01 내지 50 ㎎/㎏/day이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 수술(예를 들면, 관상 동맥 바이패스 이식(coronary artery bypass grafting, CABG) 수술, 혈관 수술, 경피적 경관 관상동맥 성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA), 장기 이식 또는 기타 비-심장 수술) 중의 심근 조직 손상을 경감시키는(예를 들면, 조직 보호를 포함하여 실질적으로 조직 손상을 예방하는) 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 심장 허혈(급성 관상 증후군, 예를 들면, 심근 경색 또는 불안정 협심증) 또는 뇌 허혈 상태(예를 들면, 뇌졸중)가 진행중인 환자에서 심근 조직 손상을 경감시키는(예를 들면, 조직 보호를 포함하여 실질적으로 조직 손상을 예방하는) 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 관상 심장 질환을 진단받은 환자(예를 들면, 이전의 심근 경색 또는 불안정 협심증) 또는 심근 경색에 대한 위험성이 높은 환자(예를 들면, 65세 이상의 연령 및 관상 심장 질환에 대한 두가지 이상의 위험 인자)에서 심근 조직 손상을 경감시키는(예를 들면, 조직 보호를 포함하여 실질적으로 조직 손상을 예방하는), 장기간에 걸친 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 허헐성 손상의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 장기간 경구 투여함을 포함하는, 허혈성 손상을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 동맥경화를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 부정맥을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 협심증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 심장 비대증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 신장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 당뇨 합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 재협착을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 세포 증식 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 암 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 섬유조직 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 사구체 신경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 폐 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 뇌 허혈성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 심근 기절을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 심근 기능장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 뇌혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 장기 비대증 또는 과다형성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 소정량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는, 허혈로부터 야기된 조직 손상을 경감시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
"경감"이란 용어는 부분적인 예방, 또는 화합물을 투여하지 않거나 또는 위약을 투여하여 비롯되는 것보다는 크지만 실질적으로 전체 예방 이외에 100%에는 미치지 않는 예방을 포함하는 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "허혈로부터 야기된 손상"이란 용어는, 예를 들면, 대상 조직에 혈액을 공급하는 혈관의 응고 또는 폐쇄로 인한 조직에 대한 감소된 혈류와 직접 관련되고, 무엇보다 상기 조직으로의 산소 운반의 저하, 조직 성능의 감소, 조직의 기능장애 및/또는 괴사를 야기하는 증상을 말한다. 또는, 혈류 또는 장기 관류가 양적으로는 적절할 수 있는 경우, 혈액 또는 장기 관류 매질의 산소 운반 능력은, 예를 들면, 저산소 환경에서 감소되어, 조직에 대한 산소 공급이 저하되고 뒤이어 조직 성능의 감소, 조직 기능장애 및/또는 조직 괴사가 일어날 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 방지성(예를 들면, 예방적) 및 고식적 치료를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 비제한적으로 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 4-톨루엔-설포네이트 등의 음이온을 함유하는 무독성 음이온성 염을 밀한다. 하나 이상의 염기성 잔기가 존재하기 때문에, 이러한 표현은 다중 염(예를 들면, 디-염)을 포함한다. 또한 이러한 표현은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양자화 벤자딘(N,N"-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글라민(N-메틸-글루카민), 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 피페라진 또는 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올)과 같은 무독성 영성 염을 말한다.
본원에서 "전구체"란 표현은 의약 투여 후 생체내에서 화학적 또는 약리학적 과정을 통해 방출하는 의약 전구체이다.(예를 들면, 전구체는 약리학적 pH까지 또는 효소 작용을 통해 전달될 때 목적하는 의약 형태로 전환된다). 또한, [5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘은 포함되지 않는다는 단서가 있다.
"약학적으로 허용가능한"이란 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 배합물의 다른 성분들과 상용가능하고 그의 복용인에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"란 표현은 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 목적 생성물의 수율에 불리한 영향을 미치는 방식으로 상호작용하지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 말한다.
본 발명의 화합물은 방사성표지된 형태로 존재할 수 있음을, 즉, 상기 화합물은 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유할 수 있음을 인지할 것이다. 수소 및 탄소의 방사성 동위원소로는 각각2H,3H 및14C이 포함된다. 상기 방사성 동위원소 및/또는 다른 원자들의 기타 방사성 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 삼중수소, 즉,3H 및 탄소-14, 즉,14C 방사성 동위원소가 그의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 편리하게는, 상기 방사성표지된 화합물은 비-방사성표지된 시약들을 용이하게 이용가능한 방사성표지된 시약으로 대체하여 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차들을 수행함으로써 제조할 수 있다.
다른 특징 및 이점들은 본 발명을 기술하는 명세서 및 청구의 범위로부터 명백할 것이다.
본 발명은 나트륨-수소 교환체 타입 1(NHE-1) 억제제에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘의 인체 대사산물이다. 이는 5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘을 사람에게 정맥 투여한 후 수득된 사람 플라즈마의 샘플로부터 확인되었다. 이러한 화합물의 구조는 독립적으로 화학적 합성에 의해 확인되었다. 본 발명의 또 다른 태양에서, [5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘은 [5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘을 사람에게 투여하고 목적하는 대사산물을 플라즈마로부터 분리하여 제조할 수 있다. 선택적으로, 대사산물은 사람으로부터 분리될 필요가 없는데 생체내에서 생성되기 때문이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 특히 본원에 내포된 설명에 비추어 화학 분야에서 공지된 방법과 유사한 방법들을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 특정한 제조 방법이 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며, 하기의 반응식으로 예시된다. 다른 방법들은 실험 부분에서 설명한다.
본 발명의 합성 태양의 상세한 설명은 다음과 같다.
상기 반응식에 따르면, 화학식 IA 화합물[문헌(Capps, J. D.; Hamilton, C. S. J. Am. Chem. Soc. 1938,60,2104)에 개시된 바와 같이 제조함]을 에탄올과 같은 양성자성 용매중에 용해시키고 적절한 환원제(예: 주석 클로라이드 디하이드레이트)로 처리한다. 생성된 혼합물을 약 0 내지 약 115℃에서 약 30분 내지 약 24시간까지 교반시킨다. 생성된 혼합물을 약 23℃까지 냉각시키고 여과한다. 생성된 고형물을 적절한 방법(약 100℃에서 약 1시간 동안 염화수소산(예: 1M 수성)으로 분쇄)으로 정제하고, 약 23℃까지 냉각시키고 여과하여 염화수소 염으로서 화학식 II 화합물을 제공하였다. 선택적으로, 화학식 II 화합물을 무기 염기로 염기성화하고 적절한 유기 용매로 추출하여 반응 혼합물로부터 유리 염기로서 단리할 수 있다. 화학식 II 화합물은 또한 다른 염으로서 단리될 수 있다. 이러한 환원을 수행하는 다른 환원방법이 예를 들면 촉매 수소화와 같이 당해기술분야의 숙련인에게 공지되어 있다.
화학식 II 화합물은 약 0℃에서 약 15분 내지 약 2시간 동안 나트륨 니트라이트를 사용하여 염화수소산 및 물중에 디아조화된다. 생성된 디아조늄 염 용액을 염화수소산 및 물중의 적절한 환원제(예: 주석 클로라이드 디하이드레이트)로 약 0 내지 약 23℃에서 약 30분 내지 약 6시간 동안 사용하여 환원한다. 생성된 고형물을 적절한 방법(예: 염화수소산(예를 들면, 1M 수성)으로 약 23℃에서 약 30분 동안 분쇄)으로 여과 및 정제하여 수거한다. 화학식 III의 화합물은 그 염화수소염으로서 여과에 의해 수거한다. 선택적으로, 화학식 III 화합물은 무기 염기를 사용하여 염기성화 하고 적절한 유기 용매로 추출하여 반응 혼합물로부터 유리 염기로서 단리될 수 있다. 화학식 III 화합물은 또한 기타 염으로서 단리될 수 있다. 이러한 변형을 수행할 수 있는 기타 환원제가 당해 기술분야에 공지되어 있다.
화학식 IV 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 약 23 내지 약 115℃에서 약 1 내지 4시간 동안 산 촉매를 사용하거나 사용하지 않고 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 등의 N,N-디알킬포름아미드 디알킬아세탈과 3-사이클로프로필-3-옥소프로파노산의 에스테르의 반응에 의해 제조된다. 기 R1및 R2는 통상적으로 임의의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 아릴알킬기이다. 또한, 두 개의 R2기는 함께 사이클릭체를 형성할 수 있다.
화학식 IV 화합물을 약 23 내지 약 115℃의 온도에서 약 15분 내지 약 12시간 동안 에탄올과 같은 알콜 용매중에 화학식 III 화합물과 반응시킨다. 화학식 III 화합물을 그의 염화수소염으로서 사용할 때, 트리에틸아민과 같은 비-친핵성 염기의 과량의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유리하다. 화학식 V 화합물을 여과에 의해 수거한다. 선택적으로, 화학식 V 화합물을 예를 들면 농축 후 물을 부가하고 적절한 유기 용매로 추출하여 다른 방법에 의해 단리할 수 있다. 선택적으로, 화학식 V 화합물은 화학식 III 화합물 및 기타 화합물(예를 들면, (R2)2N기가 R20에 의해 대체됨)을 화학식 IV 화합물 대신 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 V 화합물은 통상적으로 약 23℃ 또는 환류 온도 등의 승온에서 약 30분 내지 약 12시간 동안 용매(예: 물, 및/또는 메탄올, 및/또는 THF)중 나트륨 또는 리튬 수산화물과 같은 염기로 가수분해한다. 이어서, 화학식 VI 산을 예를 들면 유기 용매를 제거하고 산성화 및 여과하여 단리한다. 선택적으로, 화학식 VI 화합물을 유기 용매를 제거하고 산성화하고 적절한 유기 용매로 추출하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
화학식 VI 산을 적절한 커플링제의 존재하에 구아니딘으로 커플링한다. 적절한 커플링제는 카복실산을, 아민과의 반응시 아미드 결합을 형성하는 반응성 종으로 전환시키는 것이다.
커플링제는 카복실산 및 구아니딘과 함께 혼합될 때 원폿(one pot) 과정으로 이러한 축합을 수행하는 시약이다. 예시적인 커플링제에는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드-하이드록시벤조트리아졸(EDC/HBT), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)/하이드록시벤조트리아졸(HBT), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1, 2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 및 디에틸포스포릴시아나이드가 있다. 커플링은 약 -20 내지 약 50℃에서 약 1 내지 약 48 시간 동안 불활성 용매중에, 바람직하게는 비양성자성 용매중에 염기로서 과량의 구아니딘의 존재하에 수행된다. 예시적인 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 클로로포름 및 이들의 혼합물을 포함한다.
커플링제는 또한 카복실산을, 제 1 단계로 단리되고/단리되거나 형성되어 구아니딘과 제 2 단계로 반응하는 활성화 중간체로 전환시키는 시약일 수 있다. 이러한 커플링제 및 활성화된 중간체의 예는 산 클로라이드를 형성하기 위한 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드, 산 플루오라이드를 형성하기 위한 시아누릭 플루오라이드 또는 3급 아민 염기와 함께 카복실산의 혼합된 무수물을 형성하기 위한, 이소부틸 또는 이소프로페닐 클로로포르메이트 또는 프로판포스폰산 무수물(프로판포스폰산 무수물, PPA)과 같은 알킬 클로로포르메이트, 또는 아실이미다졸을 형성하기 위한 카보닐디이미다졸이다. 커프링제가 옥살릴 클로라이드이면, 소량의 디메틸포름아미드를 공용매로서 또 다른 용매(예: 디클로로메탄)와 함께 사용하여 산 클로라이드의 형성을 촉매하는 것이 유리하다. 이러한 활성화 산 유도체는 적절한 용매중 적절한 염기와 함게 중간체와 혼합하여 커플링될 수 있다. 적절한 용매/염기 조합은 염기로서 과량의 구아니딘의 존재하에 예를 들면 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물이다. 기타 적절한 용매/염기 조합은 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 공용매 및 나트륨, 칼륨 또는 리튬 수산화물과 같은 반응중 방출된 산을 소모하기에 충분한 양의 염기와 함께 물 또는 ((C1-C5) 알콜) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 커플링제의 사용 및 용매 및 온도의 적절한 선택은 당해 기술분야에 공지되거나 본원에서 참조로 한 문헌으로부터 용이하게 결정될 수 있다. 카복실산을 커플링하기 위해 유용한 이들 또는 다른 예시적 조건이 문헌[Houben-Weyl, Vol XV, part 11, E. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M.Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984; 및 The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983)]에 개시되어 있다.
한가지 실시태양에서, 화학식 VI 산을 약 15분 내지 약 3시간 동안 대략 환류 온도에서 과량의 티오닐 클로라이드로 활성화하고 과량의 티오닐 클로라이드를 농축에 의해 제거한다. 생성된 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란 및 물중의 과량의 구아니딘 하이드로클로라이드 및 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨과 결합시킨다. 반응을 23℃ 또는 승온, 예를 들면 환류 온도에서 약 30분 내지 약 6시간 동안 통상적으로 교반한다. 화학식 I 화합물을 이러한 반응 혼합물로부터 다양한 방법으로 분리한다. 예를 들면, 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거한다. 수성층을 pH 9까지 산성화하고 고형물을 여과에 의해 수거한다. 선택적으로, 화학식 I 화합물을 유기 용매로 추출하여 제거한다. 화학식 I 화합물은 이를 에테르중 염화수소와 함께 메탄올중에 용액을 처리하여 상응하는 염화수소 염으로 변환시키고 생성된 고형물은 여과 또는 농축에 의해 수거한다. 기타 염은 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
당업자들은, 화학식 V 화합물을 불활성 용매(예: 알콜 용매, 예를 들면 에탄올)중에 또는 약 60 내지 약 150℃에서 용매의 부재중에 과량의 구아니딘으로 처리하여, 화학식 V 화합물을 화학식 I 화합물로 직접 변환시킬 수 있다는 것도 이해할 것이다.
당업자들은, 화학식 I 화합물이 몇가지 토토머릭 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 모든 이러한 토토머릭 형태는 본 발명의 일부로서 간주된다. 예를 들면, 화학식 I 화합물의 카보닐구아니딘 잔기의 토토머릭 형태 모두가 본 발명에 포함된다. 화학식 I 화합물의 2-퀴놀론 잔기의 모든 토토머릭 형태, 예를 들면, 2-하이드록시퀴놀린 형태 또한 본 발명에 포함된다.
상기 화합물을 위한 출발 물질 및 시약은 또한 용이하게 입수가능하거나 통상적인 유기 합성의 종래 방법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 대사산물, 수화물 또는 용매화물을 형성할 때 이들은 본 발명의 범주 안에 있다.
본 발명의 몇가지 화합물(예: 전구체)은 산성이고 약학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염을 형성한다. 본 발명의 대부분의 화합물은 염기성이고 약학적으로 허용가능한 음이온과 함께 염을 형성한다. 모든 이러한 염, 예를 들면, 디-염은 본 발명의 범주 안에 있고 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 산성 및 염기성 형태를 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성인 매질중에 접촉시켜 간단히 제조할 수 있다. 염은 여과, 용매로 침적 후 여과, 용매의 증발에 의해, 또는 수용액의 경우 동결건조에 의해 적절히 회수된다.
화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨/양자(Na＋/H＋) 교환 운반 시스템을 억제하므로 나트륨/양자(Na＋/H＋) 교환 운반 시스템의 촉진에 의해 야기된 질환, 예를 들면, 하기 열거한 질환들에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다: 심혈관 질환[예를 들면, 동맥경화, 고혈압, 부정맥(예: 허혈성 부정맥, 심근 경색으로 인한 부정맥, PTCA 후 또는 혈전용해 후 부정맥 등), 협심증, 심장 비대증, 심근 경색, 심부전(예: 울혈성 심부전, 급성 심부전, 심장 비대증 등), PTCA 후 재협착, 쇼크(예: 출혈성 쇼크, 내독소 쇼크 등)], 신장 질환(예를 들면, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 허혈성 급성 신부전 등), 허혈 또는 허혈성 재관류와 관련된 기관 장애[예를 들면, 심근 허혈성 재관류 관련 장애, 급성 신부전, 또는 관상 동맥 바이패스 이식(CABG) 수술, 혈관 수술, 장기 이식, 비-심장 수술 또는 경피적 경관 관상동맥 성형술(PTCA)과 같은 수술 치료에 의해 유도된 장애], 뇌혈관 질환(예를 들면, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중 등), 뇌 허혈성 장애(예를 들면, 뇌경색과 관련된 장애, 후유증으로 뇌졸중후 야기된 장애 또는 뇌부종). 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 관상 동맥 바이패스 이식(CABG) 수술, 혈관 수술, 경피적 경관 관상동맥 성형술(PTCA), 장기 이식 또는 비-심장 수술 중 심근 보호를 위한 약제로 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 관상 동맥 바이패스 이식(CABG) 수술, 혈관 수술, 경피적 경관 관상동맥 성형술(PTCA), 장기 이식 또는 비-심장 수술 전, 수술 중 또는 수술 후에 심근 보호를 위한 약제로 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 심장 허혈(급성 관상 증후군, 예를 들면, 심근 경색 또는 불안정 협심증) 또는 뇌 허혈 상태(예를 들면, 뇌졸중)가 진행중인 환자에서 심근 보호를 위한 약제로 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 관상 심장 질환을 진단받은 환자(예를 들면, 이전의 심근 경색 또는 불안정 협심증) 또는 심근 경색에 대한 위험성이 높은(예를 들면, 65세 이상의 연령 및 관상 심장 질환에 대한 두가지 이상의 위험 인자) 환자에서 장기간의 심근 보호를 위한 약제로 사용될 수 있다.
그 외에, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 세포의 증식, 예를 들면, 섬유아세포의 증식 및 혈관의 평활근 세포의 증식에 대한 그의 강한 억제 효과로 인해 주목할 만하다. 이러한 이유로, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 세포 증식이 주원인 또는 부차적인 원인인 질환에 사용하기에 유용한 치료제이므로, 항아테롬성경화약으로서, 및 당뇨 말기 합병증, 암 질환, 섬유조직 질환, 예를 들어, 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 사구체 신경화증, 장기 비대증 또는 과다형성, 특히 전립선의 과다형성 또는 비대, 폐 섬유증, 당뇨 합병증 또는 PTCA 후의 재발성 협착, 또는 내피 세포 손상에 의해 야기된 질환에 대한 약제로서 사용될 수 있다.
포유동물(예를 들면, 인간)에서 본원에 상술한 바와 같은 질환의 치료에 있어 약제로서 본 발명 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 유용성, 예를 들면, 수술 중 심근 보호, 또는 심장 또는 뇌 허혈 상태가 진행중인 환자에서의 심근 보호, 또는 관상 신장 질환을 진단받은 환자에서의 장기간의 심장 보호는 통상적인 생체외 및 기타 임상전의 심장 보호 분석에서 본 발명 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 활성에 의해 입증된다(생체내 분석은 문헌 [Klein, H. et al.,Circulation,92:912-917, 1995]; 분리된 심장 분석은 문헌 [Scholz, W. et al.,Cardiovascular Research,29:260-268, 1995]; 부정맥 분석은 문헌 [Yasutake M. et al.,Am. J. Physiol.,36:H2430-H2440, 1994]; NMR 분석은 문헌 [Kolke et al.,J. Thorac. Cardiovasc. Surg.,112:765-775, 1996]을 참조). 상기 분석들은 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 활성을 다른 공지된 화합물의 활성과비교할 수 있게 하는 수단을 제공한다. 이러한 비교의 결과들은 인간을 포함한 포유동물에서 상기 질환들의 치료를 위한 투여 수준을 결정하는데 유용하다.
사람 NHE-1 억제 활성의 측정
사람 NHE-1 활성 및 억제능의 측정을 위한 방법은 문헌[Watson 등, Am. J. Physiol., 24: G229-G238,1991)]에 공개된 것을 기본으로 하되, 세포내 pH의 NHE-매개된 회복은 세포내 산성화에 따라 측정한다. 따라서, 사람 NHE-1를 안정하게 발현하는 섬유모세포(Counillon, L. 등, Mol. Pharmacol., 44: 1041-1045 (1993))를 콜라겐 코팅된 96개의 웰 플레이트(well plate)에 깔고(50,000/웰) 성장 배지중에 성장하여 융합된다(DMEM 고급 글루코즈, 10% 소 태아 혈청, 50 u/ml 페니실린 및 스트렙토마이신). 융합판을 pH 민감성 형광 탐침 BCECF(5 μM; 분자탐침, Eugene, OR)로 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. BCECF 적재된 세포를 산성 적재 배지(70 mM 콜린 클로라이드, 50 mM NHCl4, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5 mM 글루코즈, 10 mM HEPES, pH 7.5)중 37℃에서 30분 동안 항온처리하고, 플루오레센트 이미징 플레이트 리더(Fluorescent Imaging Plate Reader, Molecular Devices, CA)중에 둔다. BCECF 형광을 각각 485nM 및 525nM의 여기 및 발광 파장을 사용하여 모니터한다. 세포내 산성화가 산성 적재 배지를 회복 배지(120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5 mM 글루코즈, 10 mM HEPES, pH 7.5) ±시험 화합물로 신속하게 교체하여 개시하고, 세포내 pH의 NHE-매개된 회복을 후속적인 경시적 증가 BCECF 형광에 따라 모니터한다. 사람 NHE-1 억제제의 능력을세포내 pH의 회복률을 50% 감소시키는 농도(IC50)에 따라 계산한다. 이러한 조건하에서, 참고용 NHE 억제제 아밀로라이드 및 HOE-642는 각각 50 μM 및 0.5 μM의 사람 NHE-1에 대해 IC50값을 가졌다. 화학식 I의 화합물은 상기 평가에서 200 nM의 IC50값을 나타냈다.
짧은 기간의 심근 허혈 후 관상동맥 재관류는 심장이 후속적으로 심한 심근 허혈증에 걸리는 것을 막는 것으로 기록되어 있다(Murry 등, Circulation 74: 1124-1136,1986). 이러한 현상은 허혈성 프리컨디셔닝(ischemic preconditioning)으로서 공지되어 있다.
허혈성 손상으로부터 비롯된 심장조직 손상을 방지하는데 있어서 본 발명의 화합물의 치료학적 효과는 본원에서 구체적으로 설명한 바와 같이, 리우(Liu) 등이 발표한 바에 따라 시험관내에서 입증될 수 있다(Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061,1994). 경색된 심근의 감소에 의해 지시되는 심장보호는 심근 허혈성 프리컨디셔닝의 시험관 모델로서 분리되고 역으로 관류된 래빗 심장중 아데노신 수용체 작용물질을 사용하여 약리학적으로 유도될 수 있다(리우 등, Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061,1994). 이하 설명하는 시험관 시험은 활성 시험 화합물이 또한 래빗 분리된 심장에 투여될 때 심장 보호(즉, 심근 경색 크기를 감소시킴)를 약학적으로 유도함을 입증한다. 시험 화합물의 효과를 허혈성 프리컨디셔닝 및 A1/A3 아데노신 작용물질, 즉 APNEA (N6-[2-(4-아미노페닐)에틸]아데노신)과 비교하고, 후자는 래빗 분리된 심장중 심장보호를 약학적으로 유도하는 것으로 나타났다(리우 등,Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061,1994). 정확한 방법은 이하에서 설명한다.
본 실험에 사용된 프로토콜은 철저하게 문헌[리우 등, Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061,1994]에 개시된 바를 따른다. 숫컷 뉴질랜드산 화이트 래빗(3-4 kg)을 나트륨 펜토바비톨(30 mg/kg, i.v.)로 마취시킨다. 마취가 깊게 이루어진 후(눈깜빡임 반사가 없는 것으로 판단함), 동물에 관을 삽입하고 양압 통풍관을 사용하여 100% 02가 통하게 하였다. 좌측 개흉을 실시하고, 심장을 노출시키고, 올가미(2-0 실크)를 좌측 관상동맥의 주류 주위로 대략 심장의 정점을 향하는 거리의 2/3 지점에 느슨하게 놓는다. 심장을 흉부로부터 제거하고 신속하게(30초 안에) 란젠도르프(Langendorff) 기구상에 고정시킨다. 심장을 개질된 크랩(Krebs) 용액[ NaCl 118.5 mM, KCI 4.7 mM, Mg S041.2 mM, KH2PO41.2 mM, NaHCO324.8 mM, CaCl22.5 mM, 및 글루코즈 10 mM)]을 사용하여 80 mmHg의 일정한 압력 및 37℃의 온도에서 비순환식 방법으로 역행적으로 관류시킨다. 관류물 pH는 95% 02/5% CO2로 버블링하여 7.4 내지 7.5에서 유지한다. 심장 온도는 관류 튜빙 및 분리된 심장 모두의 둘레로 약리학적 용액 및 물 자켓팅을 위한 가열된 수용기를 사용하여 엄격하게 조절한다. 심박수 및 좌심실 압력은 좌심실에 삽입되어 스테인레스 강 튜빙에 의해 압력 변환기에 연결된 라텍스 풍선을 통해 측정한다. 심실내 풍선을 팽창시켜서 80-100 mmHg의 수축압 및 10 mmHg 이하의 심장 확장압을 제공한다. 총 관혈류는 또한 인-라인 유동 탐침을 사용하여 연속적으로 모니터하고 심장 중량에 대해 정규화한다.
심장을 30분 동안 평형에 달하게 하고, 이 시간에 걸쳐 심장은 상기 약술한 인자 안에서 안정한 좌심실 압력을 나타내야 한다. 심박수가 30분의 국소 허혈 전 임의의 시간에서 180bpm 아래로 떨어지면, 심장을 나머지 실험시간 동안 약 200 bpm에서 속도를 유지한다. 허혈성 프리컨디셔닝을 심장 관류(전 허혈성)를 5분 동안 완전히 멈추게 한 후 10분 동안 재관류하여 유도한다. 국소 허혈증은 관상동맥 가지 주위에 올가미를 조여서 제공한다. 30분 국소 허혈에 이어서, 올가미를 풀고 심장을 추가로 120분 동안 재관류시켰다.
약리학적 심장보호는 30분 국소 허혈 전 30분부터 시작하여 120분 재관류 말기까지 시험 화합물을 소정의 농도에서 주입하여 계속 유도한다. 시험 화합물을 수용하는 심장은 허혈성 프리컨디셔닝 기간을 거치지 않는다. 참고 화합물, 즉 APNEA (500 nM)을 심장(시험 화합물을 수용하지 않음)을 통해 5분 동안 관류시키고 30분 국소 허혈 전 10분에 끝낸다.
120분 재관류 기간 말기에, 관상동맥 올가미를 조이고 형광 아연 카드뮴 설페이트 입자(1-10 μM)의 0.5% 현탁액[듀크 사이언티픽 코퍼레이티드(Duke Scientific Corp.; Palo Alto, CA]을 심장을 통해 관류하고, 이는 모든 심근을 경색 발전에 대한 위험 영역(위험영역)을 제외하고는 모두 오염시킨다. 심장을 란젠도르프 기구로부터 제거하고 압지하여 건조시키고 알루미늄 호일에 싸고 -20℃에서 밤새 저장하였다. 다음날, 심장을 심실의 정점으로부터 정상까지 2mm 횡방향 섹션으로 잘게 썰었다. 슬라이스를 37℃에서 20분 동안 포스페이트-완충된 염수중 1% 트리페닐 테트라졸륨 클로라이드(TTC)로 염색한다. TTC가 생조직(NAD-의존성 데하이드로게나제를 함유)과 반응하기 때문에, 이는 생(적색 염색됨) 조직과 사조직(염색되지 않은 경색 조직)을 차별되게 염색한다. 경색된 면적(염색 안됨)과 위험 면적(형광 입자 없음)을 미리 검정된 상 분리기를 사용하여 좌심실의 각 슬라이스에 대해 계산한다. 심장 사이 위험 영역에서 차이에 대한 허혈성 손상을 정규화하기 위해, 데이터를 경색 면적대 위험 면적의 비율(%IA/AAR)로서 표현한다. 모든 데이터는 평균±SE로서 표현하고 만-휘트니(Mann-Whitney) 비-인자성 시험을 사용하여 복합 비교를 위해 본페로니 보정값(Bonferroni correction)과 통계적으로 비교하였다. 유의수준은 p < 0.05인 것으로 간주된다.
상기 시험관 시험으로부터의 결과를 사용하여 본 발명의 화합물이 대조군에 비해 상당한 심장보호를 유도함을 입증한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것은 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 목적하는 조직(예를 들면, 간 및/또는 심장 조직)에 우선적으로 전달하는 임의의 방법에 의할 수 있다. 이러한 방법으로는 경구적 경로, 비경구, 십이지장내 경로 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 단일(예를 들면, 하루에 한번) 용량 또는 다중 용량으로, 또는 예를 들면, 등장성 식염수액 중에 일정한 주입을 통해 투여된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 허혈 상태(예를 들면, 심근 경색)의 결과로서 허혈/재관류 손상을 받기 쉬울 수 있는 임의의 조직(예를 들면, 심장, 뇌, 폐, 신장, 간, 소화관, 골격근, 망막)에 직접 가해진 손상을 경감시키거나 최소화하는데 유용하다. 그러므로, 상기 활성 화합물은 허혈(예를 들면, 심근 허혈)에 대한 위험성이 있는 환자에서 조직 손상(예를 들면, 심근 조직)을 예방적으로 방지하기 위해, 즉, (미리 또는 예방적으로) 둔화시키거나 저지하기 위해 유용하게 이용된다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 경구, 또는 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 척수내)로 투여된다. 예를 들면, 환자가 위장관 장애를 앓고 있는 경우 또는 약물을 주치의가 결정하는 바와 같은 조직 또는 장기의 표면에 적용하는 것이 가장 좋은 경우, 국소 투여도 또한 언급할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량 및 투여 시간은 치료되는 대상, 고통의 심한 정도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것임은 물론이다. 따라서, 환자마다의 가변성으로 인해, 하기에 나타낸 투여량은 지침일 뿐이며, 의사가 환자에 적절하다고 간주하는 치료를 달성하기 위한 약물의 용량을 적정할 수 있다. 목적하는 치료 정도를 고려할 때, 의사는 환자의 연령, 기존 질환의 존재여부 뿐 아니라, 다른 질환(예를 들면, 심혈관 질환)의 존재여부와 같은 다양한 요인들을 가늠해야 한다.
일반적으로 허혈 보호를 위해 효과적인 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 사용된다. 바람직한 투여량은 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 약 0.001 내지 약 100 ㎎/㎏/day이다. 특히 바람직한 투여량은 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염 약 0.01 내지 50 ㎎/㎏/day이다.
하나의 투여 방식으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 심근 허혈의 위험이 있는 심장 수술 직전에(예를 들면, 수술 전 24 시간 이내에), 심장 수술 중이나 후에(예를 들면, 수술 후 24 시간 이내에) 투여될 수 있다. 특히 바람직한 방식으로는, 수술하기 전에 약 1 분 내지 약 1 시간 동안 약 1 내지 약 300 ㎎의 부하 용량으로 주입액을 투여한 다음, 예를 들면, 약 2 내지 약 7 일의 수술후 치료를 포함하여 남은 수술전, 수술중 및 수술후 기간동안 약 1 내지 약 100 ㎎/㎏/day의 일정한 주입을 수행한다. 본 발명의 화합물은 또한 장기간에 걸친 일일 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 통상적인 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여형으로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태일 수 있다. 나트륨 시트레이트, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께, 다양한 붕해제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 실리케이트 착화합물과 함께 사용된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 황산 나트륨 라우릴 및 활석과 같은 윤활제도 종종 타정 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물도 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용되며; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 향료, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제 뿐 아니라, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 유사 혼합물과 같은 희석제와 혼합될 수 있다.
비경구 투여를 목적하는 경우, 예를 들면, 호마유 또는 낙화생유 중의 용액 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액 뿐 아니라, 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액을 사용할 수 있다. 상기 수용액은 필요한 경우 적절히 완충될 수 있으며, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코즈로 등장성으로 만든다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 표준 기술에 의해용이하게 수득된다.
경피(예를 들면, 국소) 투여의 경우, 묽은 멸균 수용액 또는 부분 수용액(통상적으로 약 0.1 내지 5% 농도), 아니면 상기 비경구용 용액과 유사한 수용액을 제조한다.
특정량의 활성 성분을 사용하여 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있거나 또는 본 개시내용에 비추어 명백할 것이다. 약학 조성물을 제조하는 방법의 예에 대해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition, 1975]을 참조하시오.
본 발명에 따른 약학 조성물은, 예를 들면, 0.0001 내지 95%의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염(들)을 함유할 수 있다. 어쨌든, 투여될 조성물 또는 제형은 치료될 대상의 질환/증상을 치료하기에 효과적인 소정량으로 함유될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 편리한 제형으로 투여될 것이다. 하기 제형예들은 단지 예시하는 것이며 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
하기 제형들에서, "활성 성분"은 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염(들)을 의미한다.
제형 1: 젤라틴 캡슐
다음 성분들을 이용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
성분 양(㎎/캡슐)
활성 성분 0.25-100
전분(NF) 0-650
전분(유동성 분말) 0-50
실리콘 유체(350 센티스톡) 0-15
하기 성분들을 이용하여 정제 제형을 제조한다:
제형 2: 정제
성분 양(㎎/정제)
활성 성분 0.25-100
미세결정질 셀룰로즈 200-650
발연 이산화 규소 10-650
스테아르산 5-15
성분들을 블렌딩하고 압착하여 정제를 제조한다.
또는, 다음과 같이 0.25 내지 100 ㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 정제를 제조한다:
제형 3: 정제
성분 양(㎎/정제)
활성 성분 0.25-100
전분 45
미세결정질 셀룰로즈 35
폴리비닐피롤리돈(수중 10% 용액으로) 4
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활석 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 US 45번 메쉬 체에 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이것은 이어서 US 14번 메쉬 체에 통과시킨다. 상기와 같이 생성된 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조하고 US 18번 메쉬 체에 통과시킨다. 이어서, US 60번 메쉬 체에 미리 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 가하고, 혼합한 후에 타정기 상에서 압착하여 정제를 수득한다.
5 ㎖ 용량 당 0.25 내지 100 ㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조한다:
제형 4: 현탁액
성분 양(㎎/5 ㎖)
활성 성분 0.25-100 ㎎
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 50 ㎎
시럽 1.25 ㎎
벤조산 용액 0.10 ㎖
향료 참조
착색제 참조
5 ㎖가 되기 위한 정제수
활성 성분을 US 45번 메쉬 체에 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 생성한다. 벤조산 용액, 향료 및 착색제를 약간의 물로 희석하고 교반하면서 가한다. 이어서, 충분한 물을 가하여 필요한 부피를 만든다.
하기 성분들을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다:
제형 5: 에어로졸
성분 양(중량%)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
추진제 22(클로로디플루오로메탄) 74.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 30 ℃로 냉각시킨 추진제 22 일부에 가하고 충전 장치로 옮긴다. 이어서, 필요량을 스테인리스 스틸 용기에 공급하고 남은 추진제로 희석한다. 이어서, 밸브 유니트를 용기에 장착한다.
좌약은 다음과 같이 제조한다:
제형 6: 좌약
성분 양(㎎/좌약)
활성 성분 250
포화 지방산 글리세라이드 2,000
활성 성분을 US 60번 메쉬 체에 통과시키고, 최소 필요열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2 g 용량의 좌약 주형에 붓고 냉각시킨다.
정맥내 제형은 다음과 같이 제조한다:
제형 7: 정맥내 용액
성분 양
활성 성분 25 ㎎
등장성 식염수 1,000 ㎖
상기 성분들의 용액을 환자에게 정맥내 투여한다.
일반적인 실험 절차
300 및 400 MHz1H NMR 스펙트럼을 2개의 RF 채널, 간접 감지기, 및 펄스-필드 구배(Z-축만)을 장착한 배리언 유니티(Varian Unity)+ 300 또는 400 분광계(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 배리언 캄파니(Varian Co.))상에 기록하였다. 스펙트럼은 일반적으로 실온(21℃) 가까이에서 수득되었고, 표준 오토-락 및 오토-심 루틴을 샘플을 보정하기 위해 사용하였다. 화학적 이동이 트리메틸실란으로부터 다운필드에서 ppm으로 표현되었다. 피크 모양은 다음과 같다:
s, 일중선 ; d, 이중선 ; t, 삼중선, q, 사중선; m, 다중선 ; bs, 넓은 일중선.
교환가능한 것으로 나타낸 공명은 별도의 NMR 실험에서 나타나지 않았고, 이 실험에서 샘플을 몇방울의 D20와 함께 동일한 용매중에서 진탕하였다. 대기압 화학적 이온화 질량 스펙트럼(APCIMS)을 피슨스 플랫폼 II(Fisons Platform II) 또는 마이크로매스 ZMD(Micromass ZMD) 분광계(Microsmass, 영국 맨체스터 소재)상에서 수득하였다. 염소 또는 브롬-함유 이온의 강도가 개시되는 곳에, 예상되는 강도 비율을 관찰하고(35Cl/37Cl-함유 이온에 대해 대략 3:1이고79Br/81Br-함유 이온에 대해 1:1) M은35CI 및79Br을 기준으로 한다. 몇가지 경우 대표적인1H NMR 및 APCIMS 피크만이 주어진다.
칼럼 크로마토그래피를 낮은 질소압하에 유리 칼럼 또는 플래시 12, 40 또는 75 (바이오티지)(Charlottesville, VA) 칼럼중 베이커 실리카 겔(Baker Silica Gel) (40 ㎛) (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J.) 또는 실리카 겔 60(EM Sciences, Gibbstown, N.J.)으로 수행하였다. 방사성 크로마토그래피를 크로마토트론(Chromatotron, Harrison Research, Palo Alto, CA.)을 사용하여 수행하였따. 달리 구체화되지 않으면, 시약을 상업적 공급원으로부터 수득하여 사용하였다. 디메틸포름아미드, 2-프로판올, 메탄올, 디메틸설폭사이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄 및 기타 반응 용매는 알드리치 케미칼 캄파니(미국 위스콘신주 밀워키 소재)에 의해 공급된 무수 등급이었다. 미국 뉴욕주우드사이드 소재의 슈발즈코프 마이크로애널리틱칼 래보라토리(Schwarzkopf Microanalytical Laboratory)에 의해 미세 분석을 행하였다. "진공중 농축된" 및 "진공중 제거된"이란 용어는 90℃ 미만의 욕 온도로 회전 증발기상에서 감압하에 용매를 제거하는 것을 말한다. "0 내지 20℃" 또는 "0 내지 25℃"에서 수행된 반응은 절연된 빙욕조중 용기의 초기 냉각으로 수행되고 이를 수시간에 걸쳐 실온까지 가열하였다. "min" 및 "h"란 약어는 각각 "분" 및 "시간"을 의미한다.
실시예 1
5-아미노-2-퀴놀론 하이드로클로라이드
질소 대기하에 EtOH(176 mL)중 5-니트로-2-퀴놀론(12.37 g, 65 mmol) (문헌에 개시된 바와 같이 제조됨; Capps, J. D.; Hamilton, C. S. J. Am. Chem. Soc. 1938,60,2104) 용액을 SnCl2-2H2O(73.4 g, 325 mmol)로 처리하였다. 불균일 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하고 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 불균일 혼합물을 23℃까지 냉각하고 여과하였다. 고형 물질을 1시간 동안 환류하에 HCl(1 M 수성, 78 mL, 78 mmol)중에 분쇄하고, 23℃까지 냉각하고 여과하여 목적하는 생성물 10.08 g을 수득하였다(78 % 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ6.42 (d, J=10,1H), 6.71 (d, J=7.6,1H), 6.81 (d, J=8,1 H), 7.27 (d, J=8, 1H), 8.04 (d, J=10, 1H), 11.71 (bs, 1H).
APCIMS 161 [M+1]+
실시예 2
5-하이드라지노-2-퀴놀론 하이드로클로라이드
0℃에서 HCl(진함, 42.7 mL) 및 H20(18.2 mL)중 5-아미노-2-퀴놀론 하이드로클로라이드(10.08g, 51.2mmol)의 용액을 H20(26.4 mL)중 NaN02(3.53 g, 51.2 mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하고 동시에 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. 생성된 적색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.
기계적 교반기가 장착된 별도의 3구 둥근바닥 플라스크에, HCl(진함, 34.2 mL) 및 H20 (93.9 mL)중 SnCl2·2H2O (25.41 g, 112.6 mmol)의 슬러리를 0℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 상기 제조된 적색 디아조늄 염 현탁액을 적가하면서 처리하고, 동시에 온도는 5℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 23℃까지 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 수거된 고형물을 30분 동안 23℃에서 HCl(1M 수성, 61.4㎖, 61.4mmol)로 분쇄하였다. 상기 고형물을 여과에 의해 수거하고 목적하는 생성물 7.88 g을 수득하였다.(73% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 6.43 (d, J= 10,1H), 6.63 (d, J=8,1H), 6.88 (d, J=8,1H), 7.38 (t, J=8,1H), 7.98 (d, J=10, 1H), 8.97(bs, 1H), 10.40(bs, 1 H), 11.77 (bs, 1 H).
APCIMS 176 [M+1]+
실시예 3
메틸 5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
EtOH(257 mL)중 메틸 3-사이클로프로필-2-(디메틸아미노메틸렌)-3-옥소프로파노에이트(7.85 g, 39.8 mmol)의 용액을 트리에틸아민(7.77 mL, 55.8 mmol)로 질소 분위기하에 처리한 후 5-하이드라지노-2-퀴놀론 하이드로클로라이드(7.88 g, 37.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 불균일 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하고 23℃에서 냉각하였다. 밝은 황색 고형물이 침전하였고 여과에 의해 수거하여 목적 생성물 5.06g을 수득하였다(44% 수율).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.59-0.73 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 3.79 (s,1H), 6.54 (d, J=10, 1H), 7.17 (d, J=10, 1H), 7.34 (d, J= 7.5,1H), 7.49 (d, J=8,1H), 7.66 (t, J=8, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.10 (bs, 1H).
APCIMS 310 [M+1]+
실시예 4
5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카복실산
THF(81.8 mL) 및 MeOH(40.9 mL)중 메틸 5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(5.06 g, 16.4 mmol)의 슬러리를 LiOH (1 M aqueous, 81.8 mL, 81.8 mmol)로 처리하고 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 불균일 혼합물을 23℃까지 냉각시켰다. MeOH 및 THF를 진공중에 제거하였다. 생성된 슬러리를 0℃까지 냉각시키고 pH 3 내지 4까지 HCl(진한)을 사용하여 산성화하였다. 혼합물을 여과하였다. 고형물을 건조시켜 목적 생성물 4.94 g을 수득하였다(100% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.58 (d, J=4.4,2H), 0.64 (d, J=8,2H), 1.82 (m, 1H), 6.50 (d, J=10, 1H), 7.12 (d, J=10, 1H), 7.27 (d, J=7.6,1H), 7.44 (d, J=8.4, 1 H), 7.60 (t, J=8,1H), 7.97 (s, 1H), 12.03 (bs, 1H), 12.38 (bs, 1H).
APCIMS 296 [M+1]+
실시예 5
[5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘 하이드로클로라이드
SOC12(60 mL)중 5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카복실산(13.27 g, 45.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 과량의 SOC12을 진공중에 제거하였다. 잔사를 무수 톨루엔으로 처리하고 진공중에 농축하였다. THF (50 mL)중 고형 잔사의 용액을 질소 대기하에 NaOH (2 M aqueous, 162 mL, 324 mmol)중 구아니딘 하이드로클로라이드(15.47g, 162mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 진공중에 농축하여 THF를 제거하였다. 수성층을 0℃까지 냉각시키고 pH 9까지 산성화하였다. 밝은 황색 고형물을 침전시키고 목적 화합물의 유리 염기 11.41 g을 수득하였다. MeOH (700 mL)중고형물의 용액을 HCl(1M/에테르, 84.9 mL, 84.9 mmol)로 처리하였다. 용매 체적이 진공중에 감소하였다. 생성된 밝은 갈색 침전물을 수거하여 8.49g(51% 수율)를 수득하였다(유리 염기로서 부가적인 생성물은 EtOAc-THF (1: 1)을 사용하여 수성층의 추출에 의해 수득할 수 있다).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.51 (m, 2H), 0.70 (dd, J=2,8.4,2H), 1.92 (m, 1H), 6.53 (dd, J=1.6,10,1H), 7.17 (d, J=10, 1H), 7.32 (d, J=7,1H), 7.48 (d,
J=8.4,1H), 7.64 (t, J=8.2,1H), 8.34 (bs, 2H), 8.60 (bs, 3H), 11.64 (s, 1H), 12.10 (s, 1H).
APCIMS 337 [M+1]+
실시예 6
액체 크로마토그래피(LC)/질량 분광계(MS)/MS 및 LC/NMR에 의해 사람 플라즈마 샘플중 [5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘의 확인
사람 개체에 [5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘 모노하이드로클로라이드 일수화물을 정맥내 투여하였다. 사람 플라즈마 샘플을 함께 고이게 하고 단백질을 아세토니트릴을 2회 가하여 침전시켰다. 원심분리 후, 상청액을 수조중에 N2로 40℃에서 농축하였다.
농축 샘플의 분취액((100 μL 또는 50 μL)을 Zorbax Rx-C8 4.6 x 150 mm 칼럼이 장착된 LC/MS/MS 기기로 주입하고 PE Sciex API 2000 또는 Finnigan LCQ 질량분광계상에서 분석하고 254nm에서 UV 검출기에 의해 모니터하였다. 칼럼으로부터 용리액을 용리액의 5%가 질량 분광계로 흐르고 나머지는 UV 검출기로 통과하도록 나누었다. 1㎖/분의 이동상 유동률을 사용하여 분석을 수행하되, 상기 이동상은 용매 A로서 5mM 암모늄 포르메이트(pH 3.0) 및 용매 B로서 아세토니트릴로 구성된다. 구배액은 3시간 동안 초기 유지 후 20분에 걸쳐 B/A의 5/95 내지 40/60을 포함하였다. 이들 LC 조건하에 대사산물을 11.8분의 보유 시간에서 검출하였다([5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘은 13.7분에서 검출됨). 사람 플라즈마중 5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘(m/z 321) 및 대사산물(m/z 337) 사이의 16 질량 단위 차이는 이것이 산화를 통해 형성된 것임을 제안하였다. m/z 337 ([M+H]+)에서 양자화 대사산물의 LC/MS/MS 생성물 이온 스펙트럼은 m/z 278,260,250,236,223 및 208에서 분획 이온을 나타냈다.
상기 염을 고형 상 추출에 의해 상기 농축된 샘플로부터 제거하였다. 샘플을 대사산물의 대략 5 내지 10㎍으로 농축하였다. 이러한 샘플 50 ㎕를 Zorbax Rx-C8 4.6 x 150 mm 칼럼이 장착된 LC/NMR 기기상으로 주입하고 Bruker 500 MHz NMR 분광계상에서 분석하고 235 nm에서 UV 검출기로 모니터하였다. 1㎖/min의 이동상 유속을 사용하여 분석을 수행하고, 이때 이동상은 용매 C로서 D2O중 중수소화 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 pH 3.3으로 조절된 15 mM 중수소화 포름산 및 용매 D로서 아세토니트릴-d3으로 구성된다. 구배액은 3시간 동안 초기 유지 후 17분에 걸쳐 5/95 내지 20/80의 D/C를 포함하였다. 목적 대사산물을 13.6분에서 피크상의 스톱 흐름 기술을 사용하여 NMR 탐침중에 잡았다. 사람 대사산물의 양자 NMR 스펙트럼 및 COSY 스펙트럼은 2개의 이중선(6.64 및 7.41 ppm)을 포함하였고 이는 서로로 커플링되었지만 임의의 다른 피크로는 커플링되지 않았다. [5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘중에는 존재하는 8.92ppm에서의 다운필드 피크가 존재하지 않는다는 것은 퀴놀린 환상의 2-위치가 산화자리였음을 제안한다. 이러한 데이터를 기초로, 대사산물의 구조는 [5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘으로 해석되었다. 대사산물의1H LC/NMR 스펙트럼을 합성 표준인 실시예 5에 개시된 바와 같이 제조된 [5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘 하이드로클로라이드와 비교하여 구조를 확인하였다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I을 갖되, [5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘은 제외한 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
  2. [5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 치료 효과량의 제1항의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈 또는 저산소증으로부터 야기된 조직 손상을 경감시키는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    조직이 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 소화관, 골격근, 비장, 췌장, 신경, 척수, 망막 조직, 혈관 또는 장 조직인 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    치료 효과량의 제1항의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 약 0.01 내지 약 50mg/㎏/day인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    포유동물이 여성 또는 남성 사람인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 조직이 심장 조직인 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 조직이 뇌 조직인 방법.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 조직이 간 조직인 방법.
  10. 제 6 항에 있어서,
    상기 조직이 신장 조직인 방법.
  11. 제 6 항에 있어서,
    상기 조직이 폐 조직인 방법.
  12. 제 6 항에 있어서,
    상기 조직이 소화관 조직인 방법.
  13. 제 6 항에 있어서,
    상기 조직이 골격근 조직인 방법.
  14. 제 6 항에 있어서,
    상기 조직이 비장 조직인 방법.
  15. 제 6 항에 있어서,
    상기 조직이 췌장 조직인 방법.
  16. 제 6 항에 있어서,
    상기 조직이 망막 조직인 방법.
  17. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 예방적으로 투여되는 방법.
  18. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 수술전에 투여되는 방법.
  19. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 심장 수술 전에 투여되는 방법.
  20. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 수술중에 투여되는 방법.
  21. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 심장 수술중에 투여되는 방법.
  22. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 수술 후 24시간 이내에 투여되는 방법.
  23. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 심장 수술 후 24시간 이내에 투여되는 방법.
  24. 제 6 항에 있어서,
    상기 허혈로부터 야기되는 조직손상이 허혈성 손상이고 기관 이식중에 발생하는 방법.
  25. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 수술환경에서 심근 허혈성 손상을 예방하기 위해 투여되는 방법.
  26. 소정량의 제1항의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  27. 치료 효과량의 제1항의 화합물, 그의 전구체, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석체를 포함하는, 허혈 또는 저산소증으로부터 야기된 조직 손상을 경감시키기 위한 약학 조성물.
  28. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 수술 전, 수술 중 및 수술 후에 투여되는 방법.
  29. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 심장 수술전, 수술중 및 수술 후에 투여되는 방법.
  30. [5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘을 사람에게 투여함으로써 [5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘을 제조하는 방법.
  31. 실질적으로 순수한 [5-사이클로프로필-1-(2-퀴놀론-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU51903A (sh) * 2001-01-31 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Enolati inhibitora izmene natrijum-vodonik tipa-1
CA2469305A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Frank Robert Busch Methods for preparing sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitors
MXPA04008646A (es) * 2002-05-02 2004-12-06 Pfizer Prod Inc Tratamiento para la diabetes y complicaciones diabeticas con inhibidores del nhe-1.
FR2840302B1 (fr) * 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2220185B1 (es) * 2002-07-16 2006-04-01 Consejo Sup. De Investig. Cientificas Nuevo peptido inhibidor del intercambiador na+/h+ (pinhe), y sus aplicaciones.
PL378111A1 (pl) * 2003-02-14 2006-03-06 Smithkline Beecham Corporation Nowe związki
RU2518741C1 (ru) * 2013-03-22 2014-06-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030083004A (ko) * 1998-02-27 2003-10-23 화이자 프로덕츠 인크. 허혈 치료용 ｎ-[(치환된 5원 디아자 이불포화고리)카르보닐] 구아니딘 유도체

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