ITTO20000127A1 - Nuovi derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. - Google Patents

Nuovi derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. Download PDF

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ITTO20000127A1
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Walter Peris
Lucio Rovati
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Description

Descrizione dell'invenzione Industriale dal titolo: "Nuovo derivati della tirosina ad attività anti leucotrienica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico".
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto nuovi derivati della tirosina che possono essere rappresentati dalla formula generale (I) sotto indicata ed in cui:
- R1 ed R2 sono scelti indipendentemente tra idrogeno; un gruppo alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio; un gruppo alogeno come fluoro, cloro oppure bromo; il gruppo metossile; il gruppo ciano oppure il gruppo trifluorometile.
- R3 è scelto indipendentemente tra un gruppo fenile 0 2-(oppure 3, 4) piridile, semplici, mono o bisostituiti con un gruppo alchile o alcossi avente da 1 a 4 atomi carbonio o con un alogeno come fluoro oppure cloro o con il gruppo trifluorometile o con il gruppo ciano, o con il gruppo nitro o con il gruppo ammino o con il gruppo fenile; un gruppo 1 (oppure 2)-naftile; un gruppo 2 (oppure 3)-indolile semplice oppure N-alchilato con un gruppo alchilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio; un gruppo 2-(oppure 3, 4, 5, 6, 7, 8) chinolile oppure un gruppo 1- (oppure 3, 4, 5, 6, 7, 8) isochinolile semplici, mono o bisostituiti con un gruppo scelto indipendentemente tra il gruppo metile, etile, propile, isopropile, metossi, fluoro, cloro, trifluorometile, ciano, ammino, nitro; un gruppo 2- (oppure 5, 6) chinossalile; un gruppo 3- (oppure 4, 5, 6, 7, 8) cinnolile; un gruppo 2- (oppure 4, 5, 6, 7) benzimidazolile .
La configurazione del centro chirale segnato con (*) nella formula generale (I) può essere, indipendentemente, L, D oppure DL (racemo).
Preferibilmente R1 è il gruppo idrogeno; R2 è idrogeno oppure il gruppo 7-metile o il gruppo 7-fluoro; R3 è il gruppo 2-chinolinile oppure il gruppo 3-isochinolinile .
I composti della presente invenzione dimostrano di essere dei potenti antagonisti recettoriali dei cisteinil-leucotrieni (o peptido-leucotrieni LTD4 qui di seguito indicati come leucotrieni).
I leucotrieni sono sintetizzati «de novo» a partire dall'acido arachidonico associato alle membrane cellulari. Essi sono prodotti da una ampia varietà di cellule infiammatorie come i mastociti, i basofili, gli eosinofili ed i macrofagi. Questi composti sono considerati tra i principali mediatori chimici inducenti l'asma bronchiale nell'uomo; ciò appare ampiamente giustificato dal fatto che parenchima polmonare, epitelio e muscolatura liscia bronchiale dell'uomo sono particolarmente ricchi di recettori leucotrienici . La stimolazione recettoriale indotta dai leucotrieni peptidici produce una immediata contrazione della muscolatura liscia ed aumento della secrezione mucosale da parte delle cellule epiteliali. Si può pertanto ritenere che i composti oggetto della presente invenzione possano essere usati con vantaggio nella terapia di diverse malattie dell'uomo indotte da una iperstimolazione leucotrienica, come ad esempio, nell'apparato respiratorio l'asma bronchiale, le malattie ostruttive dei polmoni, febbre da fieno, riniti così come nelle congiuntiviti allergiche oppure in altre forme patologiche di altri organi o distretti, come ad esempio nell'apparato gastrointestinale la colite ulcerosa, la malattia di Crohn o le allergie e le intolleranze alimentari oppure nel trattamento di patologie del sistema cardiovascolare a base infiammatoria o aterosclerotica sensibili all'inibizione dei leucotrieni.
In aggiunta agli antagonisti recettoriali leucotrienici entrati recentemente in terapia per il trattamento dell'asma, quali il montelukast (EP 480717 Bl), il pranlukast (US 4780469) e lo zafirlukast (US 4859692), numerose pubblicazioni e brevetti descrivono nuovi composti ad attività antileucotrienica . Così ad esempio il brevetto US 5508408 descrive dei derivati chinolinici dotati di attività leucotrieno-antagonista, tra cui il composto iralukast (CGP 45715A); il brevetto europeo 335 315 B1 descrive dei derivati alcanofenonici; il brevetto WO 96/33181 descrive dei derivati etiniltiazolici. In un lavoro monografico pubblicato su J. Med. Chem. (1996), 39 (2629-2654) vengono inoltre descritte le strutture chimiche e le attività farmacologiche di numerosi antagonisti recettoriali dei cisteinilleucotrieni tra cui, oltre a quelli già citati anche altri come ad esempio i composti tomelukast, sulukast, ritolukast, verlukast ed ablukast. Recentemente è stato pubblicato un lavoro monografico su due antagonisti strutturalmente correlati agli agonisti recettoriali, il pobilukast ed il SKF 106203 (Novel inhibitors of leukotrienes, G. Folco, B. Samuelsson, R.C. Murphy Eds ., Birkhàuser Verlag, 1999, p. 317), Tutte queste ricerche dimostrano come vi sia una forte richiesta terapeutica per trovare nuovi farmaci ad attività leucotrieno-antagonista sempre più potenti, selettivi e meglio tollerati. In accordo con tale necessità, l'oggetto della presente invenzione è quello di mettere a disposizione della terapia nuovi farmaci dotati di una potente e selettiva attività leucotrieno-antagonista per il trattamento di tutte quelle forme patologiche in cui una elevata sintesi e liberazione di peptidoleucotrieni può assumere un ruolo primario, come nel caso delle malattie allergiche in generale e nell'asma bronchiale in particolare.
Forme farmaceutiche dei composti oggetto dell'invenzione possono essere preparate secondo tecniche convenzionali come ad esempio compresse, capsule, sospensioni, soluzioni , aerosoli o cerotti e possono essere somministrate per via orale, parenterale, inalatoria, transdermica o transmucosale od altre forme adeguate per ottenere l'effetto terapeutico, come ad esempio preparazioni solide per uso orale ad azione protratta che permettano il rilascio controllato nel tempo della sostanza attiva.
L'ingrediente attivo viene somministrato al paziente di norma con una dose di riferimento variabile da 0,01 a 1 mg/kg di peso corporeo per dose. Per la somministrazione per via parenterale è preferibile l'impiego di un sale idrosolubile dei composti in oggetto come il sale sodico oppure un altro sale non tossico e farmaceuticamente accettabile. Anche per la via inalatoria è preferibile la somministrazione di un sale idrosolubile come ad esempio il sale sodico; inoltre per questa via è preferibile dispensare il principio attivo sotto forma di polvere micronizzata fine, avente un diametro particellare medio compreso preferibilmente tra 1 e 3 microns.
Come ingredienti inattivi si possono usare sostanze comunemente impiegate in tecnica farmaceutica come eccipienti, leganti, aromatizzanti, disaggreganti, sostanze stimolanti l'assorbimento transdermico e transmucosale, coloranti, umettanti ecc. e nel caso della dispensazione per via inalatoria tramite aerosol pressurizzato si impiegano inoltre propellenti o miscele di propellenti ecologicamente accettabili.
Il procedimento per la preparazione dei derivati oggetto dell'invenzione consiste in una serie di reazioni che comprende:
a) far reagire la tìrosina metil estere nella conf igurazione desiderata con l'acido aromatico od eterociclico di formula (V):
R3-COOH (V)
in cui R3 ha il significato sopra riportato, secondo il metodo dell'anidride mista, in un solvente inerte anidro ed ad una temperatura compresa tra -50C e 15DC, a dare gli N-acil derivati della tirosina di formula (IV) (vedasi lo schema generale di sintesi, passaggio 1);
b) far reagire i composti di formula IV con una alogenometilchinolina di formula (III):
in cui R1 ed R2 hanno il significato sopra riportato, mentre X può essere cloro o bromo, in presenza di una base, come ad esempio il potassio carbonato, in un solvente inerte, come ad esempio la N,N-dimetilformammide (DMF) ed ad una temperatura compresa tra i 20DC e quella di reflusso del solvente impiegato a dare gli esteri di formula (II), in cui R1, R2 ed R3 hanno il significato sopra riportato (vedasi lo schema generale di sintesi, passaggio 2); c) idrolizzare gli esteri di formula (II):
sciolti in un solvente inerte, come ad esempio metanolo, con una base inorganica, come ad esempio sodio idrossido, in un rapporto molare da 1 a 1.5, a dare i corrispondenti derivati finali di formula (I), in cui R1, R2 ed R3 hanno il significato sopra riportato, secondo lo schema generale di sintesi, passaggio 3.
Gli acidi aromatici od eterociclici di formula (V), così come le alogenometilchinoline di formula (III), sono reperibili in commercio oppure sono stati preparati con metodi convenzionali secondo la letteratura esistente.
A seconda se si parte da L, D oppure DL tirosina, si ottengono rispettivamente i derivati finali di formula (I) nelle forme L, D oppure DL (racemo).
Schema generale di sintesi (Schema 1)
I seguenti esempi vengono qui di seguito riportati per meglio illustrare l'invenzione.
Esempio 1
Preparazione della N-chinaldoil-D,L-tirosina metil estere .
20 g di acido chinaldico (0.115 moli) sono sciolti in 200 mi di tetraidrofurano. Si raffredda la soluzione a -10DC e si aggiungono, sotto agitazione, 16.4 mi di trietilammina (0.1178 moli). Sempre sotto agitazione si gocciola una soluzione di 11.3 mi di etile cloroformiato (0.1178 moli). Al termine si tiene in agitazione a -10DC circa per altri 15 minuti
e quindi si gocciola una soluzione di 25.0 g di D,L-tirosina metile estere (0.127 moli) in 50 mi di tetraidrofurano e poi si lascia salire la temperatura a quella ambiente e si continua ad agitare per una notte. La sospensione viene concentrata sotto vuoto, il residuo è recuperato con acido citrico 1M ed etere etilico, filtrato, lavato con acqua ed etere etilico ed essiccato, ottenendo 32.5 g.
Formula: (P.m. 350.4). Resa 80%..
TLC: (Toluene/Etile Acetato 7/3) rf 0.28; (Etile Acetato/MetOH 9/1) rf 0.85. P.f.: 218DC.
Tutti i composti di formula (IV) vengono sintetizzati impiegando la medesima procedura (vedi Schema 1, Passaggio 1).
Esempio 2
Preparazione della O-(2-chinolinilmetil)-N-chinaldoil-D ,L-tirosina metil estere.
16 g di N-chinaldoil-D,L-tirosina metil estere (0.046 moli), 11 g di 2- clorometilchinolina cloridrato (0.05 moli) e 19 g di potassio carbonato (0.137 moli) sono sospesi in 300 mi di DMF. La sospensione viene riscaldata sotto agitazione per 8 ore a 8Ode. Si raffredda a temperatura ambiente, si versa in ghiaccio e si acidifica con acido citrico.
Si estrae con etile acetato e la fase organica è lavata con acqua e riestratta con acido cloridrico 2N. La fase acquosa acida è lavata con etere, basificata con NaHC0 e riestratta con etile acetato. La fase organica viene lavata con acqua, acidificata ed evaporata sotto vuoto. Si ottengono 20 g di un olio denso che viene utilizzato tal quale nel passaggio successivo senza ulteriore purificazione. Formula: (P.m. 491.5). Resa 90%.
TLC: (Etile Acetato/MetOH 9/1) rf 0.84.
Tutti i composti intermedi di formula (II) vengono sintetizzati impiegando la medesima procedura (vedi Schema 1, Passaggio 2).
Esempio 3
Preparazione della O- (2-chinolini Imeti1) -N-chinaldoil-D ,L-tirosina . (Composto 1 di Tabella 1).
tirosina metil estere (0.026 moli) sono sciolti in 260 mi di metanolo cui si aggiungono sotto agitazione, a temperatura ambiente, 15 mi di sodio idrossido 2N (0.030 moli). Dopo 4 ore la soluzione viene concentrata sotto vuoto, il residuo ripreso con acqua viene acidificato con acido citrico fino a pH acido, filtrato, lavato con acqua, etere etilico e ricristallizzato da una miscela acetonitrile/isopropanolo 1/1 (v/v). Ottenuti 9.9 g. Formula: (P.m. 477.5). Resa 80%.
TLC: Alcol isoamilico/Acetone/Acqua 5/2/1) rf 0.49; (Etile Acetato/MetOH 9/1) rf 0.08. P.f.: 235DC.
HPLC: tempo di ritenzione (rt) 10.010.5 minuti.
Condizioni HPLC: colonna. Symmetry C8, 4.6x150 mm, eluente KH2P04 O.OlM/MetOH 35/65 (pH 4.1), flusso 1 mL/min, detector UV a 233 nm.
Esempio 4
Preparazione della O-(7-fluoro-2-chinolinilmetil) -N-chinaldoil-D,L-tirosina. (Composto 17 di Tabella 1).
La procedura seguita per la preparazione del composto è analoga a quella descritta negli Esempi 1-3 ed in accordo con lo schema 1. Si è utilizzato al posto della 2-clorometilchinolina (esempio 2) la 7-fluoro-2-clorometilchinolina . La resa complessiva è stata del 55%.
Formula: (P.m. 495.5). P.f.: 2480C.
HPLC: rt 10.8±0.2 minuti.
Condizioni cromatografiche identiche a quanto
riportato all'esempio 3.
Esempio 5
Preparazione della O-(7-fluoro-2-chinolinilmetil) -N-chinaldoil-L-tirosina . (Composto 18 di Tabella 1).
La procedura seguita per la preparazione del composto è analoga a quella descritta per l'esempio 4, usando la L-tirosina al posto della D,L tirosina. La resa complessiva è stata del 49%.
Formula; (P.m. 495.5). P.f.: 229DC.
Potere rotatorio [□]21D = -40DC (DMF).
Purezza ottica (HPLC dopo derivatizzazione) : >90%. ' Condizioni analitiche per la derivatizzazione: Si prepara una soluzione del prodotto in esame alla concentrazione di 0.5 mg/mL in una soluzione di trietilammina in MeCN (7 DL in 10 mL); 0.4 mL di questa soluzione sono raffreddati a -5/-10DC. Dopo circa 5 minuti si aggiungono 0.2 mL di una soluzione di etilcloroformiato in MeCN (56 DL in 10 mL di MeCN) e si lascia reagire a freddo per 10 minuti. Si aggiungono quindi 0.2 mL di una soluzione di 1-fenilalaninammide in MeCN (170 mg in 5 mL di MeCN) e
si lascia reagire a freddo per 20 minuti. Si diluisce con 5 mL di acqua e si porta al volume di 10 mL con MeOH . Dopo derivatizzazione il composto è iniettato in colonna (50 DL) nelle condizioni descritte per l'HPLC achirale (vedi esempio 3).
Tempo di ritenzione: 22.610.7 minuti.
Esempio 6
Preparazione della O-(7-fluoro-2-chinolinilmetil)-N-chinaldoil-D-tirosina. (Composto 19 di Tabella 1).
La procedura seguita per la preparazione del composto è analoga a quella descritta per l'esempio 4, usando la D-tirosina al posto della D,L tirosina. La resa complessiva è stata del 45%.
Formula: (P.m. 495.5). P.f.: 227DC.
Potere rotatorio [D] 21D = 44DC (DMF) .
Purezza ottica (HPLC dopo derivatizzazione): D90%. Il metodo di derivatizzazione e le condizioni cromatografiche sono identiche a quanto descritto per il Composto 18 (Esempio 5).
Tempo di ritenzione: 23.810.7 minuti.
Nella seguente Tabella 1 vengono riportati alcuni derivati di formula (I), ottenuti secondo l'invenzione, con alcune caratteristiche chimico-fisiche che li identificano, senza che per questo essi limitino in alcun modo lo spirito e lo scopo dell'invenzione stessa.
DESCRIZIONE DELL'ATTIVITÀ' FARMACOLOGICA
a) L'attività antagonista a livello del recettore peptido-leucotrienico da parte dei composti oggetto dell'invenzione è stata valutata come capacità di inibire il legame (binding) dell'agonista specifico [3H]-LTD4 alle membrane di polmone di cavia. Si è seguito il metodo descritto da Frey et al. [Eur. J. Pharmacol. 244 (1993): 239-250] con lievi modifiche.
La concentrazione utilizzata di radioligando [<3>H]-LTD4 è stata la 0.3 nM, con un contenuto di membrane corrispondenti a una concentrazione proteica di 100-120 Og di proteine per campione; tempo di incubazione 30 minuti a 25DC. La separazione del legato (bound) del non-legato (free) è stata eseguita per rapida filtrazione su filtri di carta Whatman GF/B. I risultati ottenuti sono mostrati in Tabella 2 in cui viene riportata, per alcuni dei composti oggetto dell'invenzione e già esemplificati in Tabella 1, la IC50, cioè la concentrazione (nanomolare) di antagonista capace di spiazzare per il 50% il ligando [<3>H]-LTD4 dal recettore.
Dai dati riportati in Tabella 2 si osserva che alcuni dei composti oggetto dell'invenzione sono dei potenti inibitori del binding del [<3>H]-LTD4 ai recettori delle membrane di polmone di cavia. Così ad esempio i composti 17, 18 e 22 hanno su questo modello sperimentale un'affinità comparabile, a livello nanomolare, a quella dell'agonista specifico LTD4.
b) Per alcuni dei composti più attivi nell'inibire il binding del [3H]-LTD4 alle membrane polmonari di cavia, si è voluto valutare la loro attività antileucotrienica contro LTD4 in un test funzionale, utilizzando la trachea isolata di cavia, secondo il metodo di Jones et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol.
67 (1989): 17-28], con lievi modifiche. Si sono effettuare curve cumulative dose-risposta di LTD4 in assenza (preparato controllo) ed in presenza di antagonista aggiunto al bagno per organi isolati 15 minuti prima di effettuare la curva cumulativa di LTD4. I risultati sono espressi come effetto percentuale rispetto la contrazione massimale indotta da acetilcolina 300 DM. I risultati così ottenuti sono riportati in Tabella 3.
I composti oggetto dell'invenzione esaminati hanno prodotto uno spostamento a destra concentrazionedipendente delle curve cumulative dose-risposta di contrazione indotta da LTD4 sugli strips di trachea di cavia. Dall'analisi secondo Schild delle curve così ottenute, che ha permesso di calcolare le pA2 relative, si evince che anche in questo test funzionale i composti esaminati ed oggetto dell'invenzione hanno dimostrato di essere dei potenti antagonisti dei leucotrieni: ad esempio il Composto 22 ha una pA2 calcolata di 8.76 equivalente ad un valore di Kb di 1.73 nM.
Attività in vivo
Oltre alla potenza esplicata in vitro sui modelli precedentemente esemplificati, caratteristica vantaggiosa ed importante dei composti oggetto della presente invenzione è la loro ottima biodisponibilità orale. Così ad esempio il composto 1 somministrato nel ratto alla dose di 20 mg/kg ha fornito una concentrazione piasmatica massimale (CMAX) di circa 20 mcg/ml dopo 1 ora di somministrazione. La AUC calcolata era di circa 50 mcg/mlOh ed ancora dopo 8 h dalla somministrazione i livelli plasmatici davano una concentrazione superiore ai 2 mcg/ml.
Entrambe queste caratteristiche, cioè l'ottima biodisponibilità e la potenza esplicata nei tests in vitro, spiegano l'elevata attività in vivo da parte di alcuni dei composti oggetto dell'invenzione. Così ad esempio il Composto 17 alla dose di 0.3 mg/kg per via orale, somministrato 30 minuti prima del challenge effettuato con ovalbumina aerosolizzata (0.5% w/v in salina) in cavie previamente sensibilizzate secondo il metodo descritto da Makovec et al. [J. Med. Chem. 35 (1992), 3633-3640], inibisce completamente i segni di broncocostrizione registrati come prima comparsa di contrazioni addominali.
I composti secondo l'invenzione presentano anche un basso profilo di tossicità. Così ad esempio lo stesso composto 17, capace di esplicare, come visto, la sua attività orale alla dose di 0.3 mg/kg, ha una tossicità acuta nel topo (DL50) superiore ai 50 mg/kg per via endovenosa e superiore ai 300mg/kg per via orale. Il fatto che la dose tossica acuta nel topo per via orale sìa più di 1000 volte maggiore della dose farmacologicamente efficace, fa prevedere che il composto 17 così come altri oggetto dell'invenzione possano esibire un profilo terapeutico estremamente favorevole .

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti che possono essere rappresentati dalla formula generale (I) sotto indicata ed in cui:
    R1 ed R2 sono scelti indipendentemente tra idrogeno; un gruppo alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio; un gruppo alogeno come fluoro, cloro oppure bromo; il gruppo metossile; il gruppo ciano oppure il gruppo trifluorometile . - R3 è scelto indipendentemente tra un gruppo fenile 0 2- (oppure 3, 4) piridile, semplici, mono o bisostituiti con un gruppo alchile o alcossi avente da 1 a 4 atomi carbonio o con un alogeno come fluoro oppure cloro o con il gruppo trifluorometile o con il gruppo ciano, o con il gruppo nitro o con il gruppo ammino o con il gruppo fenile; un gruppo 1 (oppure 2)-naftile; un gruppo 2 (oppure 3)-indolile semplice oppure N-alchilato con un gruppo alchilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio; un gruppo 2-(oppure 3, 4, 5, 6, 7, 8) chinolile oppure un gruppo 1- (oppure 3, 4, 5, 6, 7, 8) isochinolile semplici, mono o bisostituiti con un gruppo scelto indipendentemente tra il gruppo metile, etile, propile, isopropile, metossi, fluoro, cloro, trifluorometile, ciano, ammino, nitro; un gruppo 2- (oppure 5, 6) chinossalile; un gruppo 3- (oppure 4, 5, 6, 7, 8) cinnolile; un gruppo 2- (oppure 4, 5, 6, 7) benzimidazolìle ed ove la configurazione del centro chirale segnato con (*) nella formula generale (I) può essere, indipendentemente, L, D oppure DL (racemo) .
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1 di formula generale (I) in cui R1 è idrogeno (H), R2 è H oppure il gruppo 7-metile oppure il gruppo 7-fluoro, R3 è il gruppo 2-chinolinile oppure il gruppo 3-isochinolinile e la stereochimica del centro chiralico segnato con (*) in (I) è L, D oppure DL (racemo) .
  3. 3. Preparato farmaceutico comprendente come sostanza attiva almeno uno dei composti secondo la rivendicazione 1 o un loro sale farmaceuticamente accettabile .
  4. 4. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 3 per l'impiego nel trattamento terapeutico di situazioni patologiche sensibili all'inibizione dei leucotrieni.
  5. 5. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 3 per l'impiego nel trattamento terapeutico di situazioni patologiche del sistema respiratorio legate a fenomeni allergici o infiammatori quali ad esempio asma bronchiale, malattie ostruttive dei polmoni, febbre da fieno, riniti allergiche, oppure nella terapia di forme irritative dell'occhio quali ad esempio le congiuntiviti allergiche.
  6. 6. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 3 per l'impiego nel trattamento terapeutico di situazioni patologiche del tratto gastro-intestinale quali ad esempio la colite ulcerosa, la malattia di Crohn, le allergie e le intolleranze alimentari.
  7. 7. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 3 per l'impiego nel trattamento terapeutico di situazioni patologiche del sistema cardiovascolare a base infiammatoria o aterosclerotica sensibili all'inibizione dei leucotrieni.
  8. 8 . Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 3 comprendente inoltre ingredienti inattivi farmaceuticamente accettabili, scelti dal gruppo che consiste di veicoli, leganti, aromatizzanti, edulcoranti, disgreganti, conservanti, umettanti e miscele di questi, o ingredienti che facilitano l'assorbimento transdermico o transmucosale o che permettano il rilascio controllato nel tempo della sostanza attiva o come nel caso della dispensazione per via inalatoria tramite aerosol pressurizzato, propellenti o miscele di propellenti ecologicamente accettabili.
  9. 9. Procedimento per la preparazione di un derivato di formula generale (I) in cui R1, R2 ed R3 hanno il significato riportato nella rivendicazione 1 ed in cui i sostituenti sul centro chiralico asteriscato con (*) hanno la configurazione L, D, oppure DL (racemo), che comprende le operazioni di: a) far reagire la tirosina metil estere nella configurazione desiderata con l'acido aromatico od eterociclico di formula (V): Ra-COOH (V) in cui R3 ha il significato sopra riportato, secondo il metodo dell'anidride mista, in un solvente inerte ed ad una temperatura compresa tra -5°C e 15°C, a dare gli N-acil derivati della tirosina di formula (IV) :
    b) far reagire i composti di formula IV con una alogenometilchinolina di formula (III):
    in cui Ri ed R2 hanno il significato sopra riportato, mentre X può essere cloro o bromo, in presenza di una base, come ad esempio il potassio carbonato, in un solvente inerte, come ad esempio la N,N-dimetilformammide (DMF) ed ad una temperatura compresa tra i 20°C e quella di reflusso del solvente impiegato a dare gli esteri di formula (II), in cui R1, R2 ed R3 hanno il significato sopra riportato; c) idrolizzare gli esteri di formula (II):
    sciolti in un solvente inerte, come ad esempio metanolo, con una base inorganica, come ad esempio sodio idrossido, in un rapporto molare da 1 a 1.5, a dare i corrispondenti derivati finali di formula (I):
    in cui R1, R2 ed R3 hanno il significato sopra riportato. I composti finali di formula (I) vengono recuperati dalla massa di reazione come tali oppure come sali farmaceuticamente accettabili e purificati con metodi convenzionali.
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