ES2299184T3

ES2299184T3 - Derivados de diamidas de acido antranilico, su preparacion y uso farmaceutico como agentes anti-gastrina.

Info

Publication number: ES2299184T3
Application number: ES97929297T
Authority: ES
Inventors: Francesco Makovec; Walter Peris; Lucio Claudio Rovati; Luigi Angelo Rovati
Original assignee: Rottapharm SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1996-07-02
Filing date: 1997-06-26
Publication date: 2008-05-16
Anticipated expiration: 2017-06-26
Also published as: ZA975898B; US6075033A; DE69738349T2; ATE380178T1; DK0918754T3; AU3344897A; DE69738349D1; EP0918754B1; ITTO960564A0; CA2259345A1; PT918754E; JP2000515497A; IT1286141B1; WO1998000404A1; AU724814B2; EP0918754A1; ITTO960564A1; CA2259345C

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS QUE PUEDEN SER REPRESENTADOS POR LA FORMULA (I) INDICADA ABAJO, EN LA CUAL EL CICLO AROMATICO DEL ACIDO ANTRANILICO PUEDE ESTAR MONO- O DISUSTITUIDO POR EL GRUPO R 1 SELECCIONADO INDEPENDIENTEMENTE A PARTIR DE HIDROGENO, METILO Y CLORO. EN DICHA FORMULA LOS SUSTITUYENTES EN EL CENTRO QUIRAL (MARCADO CON UN ASTERISCO EN LA FORMULA (I)) TIENEN LA CONFIGURACION R (RECTUS).

Description

Derivados de diamidas de ácido antranílico, su preparación y uso farmacéutico como agentes anti-gastrina.

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de ácido antranílico y a un procedimiento enantio-selectivo para preparar derivados de ácido antranílico.

La materia objeto de la invención está definida por las reivindicaciones anejas.

El procedimiento de la invención es aplicado a la preparación de derivados de ácido antranílico representados por la fórmula general (I)

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en la que el anillo aromático del ácido antranílico puede estar mono- o di-sustituido con el grupo R_{1}, que puede ser seleccionado independientemente entre hidrógeno, metilo y cloro, y en el que los sustituyentes en el centro quiral (marcado con un asterisco en la fórmula (I)) tiene la configuración R (Recta).

El anillo aromático de ácido antranílico está preferentemente di-sustituido con el grupo metilo en las posiciones 3, 5 o con el grupo cloro en posición 3 y el grupo metilo en posición 5.

Los compuestos con la configuración R anteriormente mencionada se ha encontrado que son ponentes antagonistas de receptores de gastrina a nivel periférico, es decir, al nivel del sistema gastrointestinal, y potentes antagonistas de receptores de colecistoquinina (CCK) a nivel del sistema nervioso central (antagonistas de CCK-B).

Por lo tanto, se puede considerar que pueden ser usados ventajosamente en el tratamiento de diversas enfermedades en el hombre relacionadas con desequilibrios en los niveles fisiológicos de gastrina y de CCK o de otros polipéptidos bioactivos correlacionados con las mismas, tanto a nivel del sistema gastrointestinal como al nivel del sistema nervioso central (SNC), de los órganos sensoriales o de otros órganos o sistemas en los que estos péptidos bioactivos desempeñan una función fisiológica o patológica. Por ejemplo, el uso ventajoso de estos compuestos puede ser predicho así para el tratamiento, al nivel gastrointestinal, de enfermedades relacionadas con trastornos de la movilidad y de trofismo de la membrana mucosa tales como, por ejemplo, gastritis, úlceras pépticas, colitis o ciertos tumores gastrointestinales sostenidos por gastrina u hormonas de polipéptidos correlacionadas con los mismos y, al nivel del SNC, para el tratamiento de trastornos psíquicos tales como, por ejemplo, ansiedad, ataques de pánico, psicosis tales como, por ejemplo, esquizofrenia, depresión, anorexia, etc. Las formas farmacéuticas de los compuestos (R) tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, suspensiones, soluciones, supositorios o parches, pueden ser preparadas de acuerdo con técnicas convencionales y pueden ser administradas por vías oral, parenteral o rectal, a través de la piel o la membrana mucosa o por otros medios adecuados para conseguir el efecto terapéutico tales como, por ejemplo, preparaciones sólidas para un uso oral con acción retardada, que permiten la liberación controlada de la sustancia activa a lo largo del tiempo.

El ingrediente activo es normalmente administrado al paciente con una dosis de referencia variable de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por dosis. Para una administración parenteral, es preferible el uso de una sal soluble en agua de los compuestos, tal como la sal de sodio u otra sal no tóxica y farmacéuticamente aceptable. Sustancias comúnmente usadas en farmacología como excipientes, aglutinantes, aromatizantes, dispersantes, colorantes, humectantes, etc. pueden ser usadas como ingredientes inactivos.

El método de la invención para la preparación de los derivados es un método enantio-selectivo que hace posible que sean obtenidos los derivados de fórmula (I) en la forma R (recta) ópticamente activa, que es la forma enantiómera farmacológicamente activa.

El método comprende las siguientes etapas:

a) hacer reaccionar anhídrido isatoico, adecuadamente sustituido con R_{1}, en que R_{1} tiene el significado anteriormente proporcionado, con hidrocloruro de azaespiro[4.5]decano en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, en un disolvente anhidro inerte a una temperatura entre 20ºC y el punto de ebullición del disolvente, para proporcionar benzamidas de fórmula (V),

b) hacer reaccionar anhídrido 3-(1-naftil)glutárico que contiene un átomo de carbono proquiral con metanol, preferentemente en un ligero exceso, en un disolvente inerte, preferentemente tolueno, a temperatura ambiente, durante un período de entre 8 y 24 horas, en presencia de una cantidad semi-catalítica de una base terciaria asimétrica, preferentemente cinconina o quinidina, para proporcionar el éster monometílico de ácido (R)-3-(1-naftil)glutárico de fórmula (IV),

c) hacer reaccionar el éster metílico de fórmula (IV) con cloruro de tionilo con ebullición durante un período de entre 1 y 4 horas, para proporcionar el correspondiente cloruro de fórmula (III),

d) hacer reaccionar la benzamida de fórmula (V) con el cloruro de fórmula (III) en presencia de dos moles de una base terciara, preferentemente trietilamina, en un disolvente anhidro inerte, a una temperatura de entre 20ºC y 80ºC, durante un período de entre 4 y 24 horas, para proporcionar los amido-ésteres de fórmula (II) en la que R_{1} tiene el significado anteriormente proporcionado,

e) hidrolizar los compuestos de fórmula (II) disueltos en un disolvente inerte o en una mezcla de disolventes inertes tales como, por ejemplo, metanol y diclorometano con una solución acuosa de hidróxido de sodio a temperatura ambiente durante un período de entre 12 y 72 horas. Después de una evaporación de los disolventes y una acidificación del residuo aceitoso, recuperación de la masa de reacción por métodos convencionales de diamidas de ácido antranílico de fórmula de fórmula (I) en la que R_{1} tiene el significado anteriormente proporcionado con el centro quiral en la configuración R (recta).

La serie de etapas del método de acuerdo con la invención se ilustra en su conjunto en el siguiente esquema (Esquema 1):

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Esquema 1

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invención.

Ejemplo 1 Preparación de 2-amino-3,5-dimetil(azaespiro[4.5]-decan-8-il)benzamida (V)

Se añadieron 60 g de anhídrido 3,5-dimetilisatoico (0,134 moles), 55,1 g de hidrocloruro de azaespiro[4.5]decano (0,314 moles) y 87,5 ml de trietilamina (0,628 moles) a 500 ml de tolueno. La solución resultante se calentó durante 2 horas con reflujo y seguidamente se enfrió y la fase orgánica se lavó con una solución de bisulfato de potasio (pH 4) y seguidamente con carbonato de sodio diluido y finalmente hasta neutralidad con H_{2}O. Después de una deshidratación y evaporación del disolvente se obtuvo un residuo sólido y se recogió con éter de petróleo y se filtró. Después de secar a 50ºC bajo vacío, se obtuvieron 69 g de producto.

Fórmula C_{19}H_{26}N_{2}O. Rendimiento (77%).

TLC (cloroformo/acetato de etilo 7:3) rf 0,54. PF 91ºC.

Todos los compuestos intermedios de fórmula (V) fueron sintetizados usando el mismo método (véase el Esquema 1, etapa 1).

Ejemplo 2 Preparación de éster monometílico de ácido (R)-3-(1-naftil)glutárico (IV)

Se añadieron 50 g de anhídrido 3-(1-naftil)glutárico (0,208 moles), 14,7 g de cinconina (0,05 moles) y 10 ml de metanol (0,25 moles) a 1 litro de tolueno. La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 24 horas con agitación. La solución se lavó con ácido clorhídrico diluido y hasta neutralidad con agua. Después de una deshidratación y evaporación del disolvente, el residuo se recogió con 150 ml de isopropil-éter. Después de dos horas el precipitado formado, que era una mezcla de aproximadamente 50% de isómero (R) e isómero (S), se separó por filtración y se desechó. La solución etérea titulada que contenía el enantiómero (R) soluble en éter se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Se obtuvieron 0,13 moles de producto, determinados mediante titulación de la solución etérea pero no aislados.

Fórmula C_{16}H_{16}O_{4}. Rendimiento 62%.

TLC (alcohol isoamílico-acetona-H_{2}O 5:2:2) Rf. 0,65 (N.B.: el ácido 3-(1-naftil)glutárico tiene un Rf. de 0,52 en el mismo eluyente).

Ejemplo 3 Preparación del cloruro de éster monometílico de ácido (R)-3-(1-naftil)glutárico (III)

Se añadieron 8,7 ml (0,12 moles) de cloruro de tionilo a una solución etérea que contenía 0,10 moles de compuesto (IV) preparado como se describió en el Ejemplo 2. La solución resultante se calentó durante 3 horas con reflujo y seguidamente se enfrió y los disolventes se evaporaron bajo vacío. El residuo aceitoso se disolvió en 100 ml de tolueno y se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Fórmula C_{16}H_{15}ClO_{3}. Rendimiento 100% (puramente teórico).

Ejemplo 4 Preparación de éster metílico de ácido 3-(R)-(1-naftil)-5-[1'-[carbamoil-8-azaespiro[4.5]decan-8-il]-3',5'-dimetil-2'-fenilamino]-5-oxopentanoico (II)

Se añadieron 28 ml (0,2 moles) de trietilamina a 200 ml de una solución en tolueno de 28,6 g (0,1 mol) de amina (V) preparada como se describió en el Ejemplo 1, y seguidamente se añadió lentamente una solución en tolueno de 0,1 moles del cloruro (III) preparado como se describió en el Ejemplo 3 de forma que no se sobrepasaran los 60ºC.

Tras completar la adición, la mezcla se calentó a 60ºC durante 5 horas adicionales. La mezcla se enfrió, el precipitado (trietilamina x HCl) se desechó por filtración, el disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo aceitoso se recogió con etil-éter y se filtró.

Después de secar a 50ºC bajo vacío, se obtuvieron 47,6 g de producto.

Fórmula C_{34}H_{40}N_{2}O_{4}. Rendimiento (88%).

TLC (cloroformo/acetato de etilo 7:3) Rf. 0,40. PF 149ºC.

Poder rotatorio [\alpha]^{21}_{D} = 39º (1% en metanol).

Todos los compuestos intermedios de fórmula (II) fueron sintetizados usando el mismo método (véase Esquema 1, etapa 4).

Ejemplo 5 Preparación de ácido 3-(R)-(1-naftil)-5-[1'-carbamoil-(8-azaespiro[4.5]decan-8-il)]-3',5'-dimetil-2'-fenilamino]-5-oxopentanoico (compuesto 1)

Se disolvieron 75 g (0,139 moles) de éster metílico (II) preparado como se describió en el Ejemplo 4 en 1 litro de una mezcla 1:1 de metanol/cloruro de metilo. Se añadieron 150 ml de NaOH 1 N (0,15 moles) y la mezcla se dejó reaccionar con agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. Los disolventes se evaporaron bajo vacío y el residuo aceitoso se recogió con 300 ml de una mezcla (4:1) de cloruro de metileno/acetato de etilo. Esta mezcla se dejó durante 12 horas con agitación y se separaron por filtración 12 g de precipitado constituido por una mezcla 1:1 de los enantiómeros (1-R) y (1-S). El disolvente de filtración se lavó con 200 ml de HCl 1 N y seguidamente hasta neutralidad con H_{2}O. Después de una deshidratación y evaporación de los disolventes bajo vacío, se obtuvo un residuo semi-sólido y se cristalizó mediante tratamiento con isopropil-éter. Después de secar a 50ºC bajo vacío, se obtuvieron 57 g de producto.

PF 182ºC (cristalizado en acetato de etilo).

Fórmula C_{33}H_{38}N_{2}O_{4}. Rendimiento 78%.

HPLC: rt 12,4 min.

Condiciones de HPLC: Columna Adsorbosphere C18, longitud 25 cm, eluyente KH_{2}PO_{4} 0,01 M/metanol 25/75 (pH 2,85), flujo 0,9 ml/min, UV a 224 nm.

Poder rotatorio [\alpha]^{21}_{D} = 31,5º (metanol/cloroformo 75/25).

Pureza óptica [EC = electroforesis de capilaridad] = 97%.

Condiciones analíticas para análisis EC: columna de 82,7 cm de capilaridad de sílice fusionada no revestida; diámetro de capilaridad 50 mm; temperatura 35,0ºC; voltaje 22 kV (266 V/cm); detector UV a 225 nm; muestra: 0,2 mg/ml en 500 ml de metanol + Na_{2}B_{4}O_{7} 20 mM a 5 ml; volumen inyectado de aproximadamente 13 nl (igual a aproximadamente 3,8 ng); tampón de elución: Na_{2}B_{4}O_{7} 60 nM + ácido ursodesoxicólico a pH 9,2; tiempo de migración: 17,0 minutos frente a 17,3 del enantiómero S.

Todos los compuestos de fórmula I fueron sintetizados usando el método descrito a modo de ejemplo par el Compuesto 1 (véase Esquema 1, etapa 5).

Algunos derivados de fórmula (I) así obtenidos de acuerdo con la invención se proporcionan en la Tabla 1 siguiente con algunas características químicas y físicas identificadoras.

Para la síntesis de los enantiómeros de la serie S, que no son objeto de la invención pero se proporcionan a modo de ejemplo en la Tabla 1, y que fueron preparados para fines de comparación, se usó el método descrito en el Esquema 1 con la única excepción de la etapa 2, en la que se usó quinina en lugar de cinconina como inductor de síntesis asimétrico.

TABLA 1 Compuestos de fórmula (I)

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Descripción de la actividad farmacológica 1) Actividad anti-colecistoquinina (anti-CCK-B) in vitro

Se usó [3-H][pBC264]CCK-7 para evaluar la capacidad de los compuestos de fórmula (I) para interaccionar con el receptor de CCK-B central. Este ligando se ha mostrado que es selectivo para los receptores de CCK-B ya que tiene una afinidad por los receptores de cortezas (CCK-B) de 3 órdenes logarítmicos de magnitud mayor que los del páncreas (CCK-A) en cobayas (C. Durieux et al. Eur. J. Pharmacol. 168 (1989 página 269).

Por lo tanto, fueron usadas cortezas cerebrales de cobayas machos con el método anteriormente proporcionado para obtener un contenido de membrana correspondiente a aproximadamente 300 mcg de proteínas/ml incubadas con una concentración final de 0,2 nM de radioligando.

Los resultados obtenidos para algunos de los compuestos de fórmula (I) se muestran en la Tabla 2 en la que la se proporciona la IC_{50}, es decir, la concentración (en micromoles/litro) del antagonista que puede desplazar un 50% de [3-H][pBC264]CCK-7 del receptor.

TABLA 2 Inhibición de la unión de [H^{3}]-[pBC264]CCK-7 a membranas de corteza de cobayas

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Los compuestos 4 y 5, que son los enantiómeros (S) de los compuestos 1 y 2 respectivamente, han sido proporcionados a modo de ejemplo y, como promedio, son 10 veces menos activos que los correspondientes derivados (R).

Se puede observar a partir de los datos proporcionados en la Tabla 2 que algunos de los compuestos preparados de acuerdo con el procedimiento de la invención son inhibidores extremadamente potentes de la unión de [pBC264]CCK-7 para receptores de membranas de cortezas de cobayas, mostrando que en este modelo experimental tiene la misma afinidad por el receptor de CCK central (CCK_{s}) que el agonista específico, pentagastrina.

2) Actividad anti-gastrina (periférica) in vitro en células de membranas de mucosa gástrica de conejos

Las células parietales de la membrana mucosa gástrica son responsables de la secreción de HCl. Tienen receptores específicos de membranas que pueden ser activados por gastrina y que han sido definidos como gastrina de tipo B (CCK-B) o receptores de colecistoquinina.

Como se ha observado que la activación de receptores de CCK-B por gastrina conduce a un aumento del nivel de iiones de calcio de citosol, se usó una técnica de medición del aumento de calcio intracelular inducido por gastrina en presencia y ausencia de los compuestos como una indicación de la actividad anti-gastrina de los compuestos.

Se prepararon suspensiones (0,8 x 10^{6}/ml) de células de membrana de mucosa gástrica de conejo mediante técnicas convencionales usando colagenasa y pronasa como enzimas digestivas; los valores basales de [Ca^{2+}]_{i}, es decir, los alcanzados después de una estimulación del sistema celular, fueron estimados de acuerdo con Grynkiewicz et al [J. Biol. Chem. 260 (1985), 3440]. En las muestras testigos, las células fueron estimuladas con 5 x 10^{-8} de gastrina, mientras que en las muestras en las que se evaluó el efecto de los compuestos de la invención, las células fueron incubadas con estos compuestos antes de la estimulación con gastrina. Los resultados son expresados como aumentos porcentuales de [Ca^{2+}]_{i} con referencia al valor testigo. La actividad anti-gastrina de los compuestos fue expresada como el valor de IC_{50}, es decir, la concentración (en micromoles/litro) a la que la respuesta al estímulo inducido por gastrina se redujo en un 50%. Los resultados obtenidos de este modo para algunos compuestos de fórmula general (I) se dan en la Tabla 3.

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TABLA 3 Inhibición del aumento de calcio de citosol inducido por gastrina en células de membrana de mucosa gástrica de conejo

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Se puede observar a partir de los datos proporcionados en la Tabla 3 que los compuestos (R) son inhibidores extremadamente potentes del aumento en calcio de citosol inducido por gastrina en células de membrana de mucosa gástrica de conejo. La actividad anti-gastrina periférica concuerda esencialmente bien con la actividad anti-gastrina centralmente obtenida mediante las investigaciones de unión anteriormente descritas en la Tabla 2. De hecho, los compuestos 1-3 fueron activos también en un intervalo nanomolar de concentraciones en este caso. En general, los compuestos (R) muestran actividad anti-gastrina en este modelo a concentraciones aproximadamente 20 veces inferiores a las obtenidas con los correspondientes enantiómeros de la serie (S) (es decir, los compuestos 4-5).

3) Actividad anti-colecistoquinina (anti-CCK-A)

Con el fin de verificar la hipótesis de que los compuestos de la invención son antagonistas de CCK-B específicos, fueron ensayados también en cuanto a cualquier actividad antagonista de CCK-A. Vesícula biliar de cobayas estimulada in vitro mediante CCK-8 mediante el método descrito por Makovec et al [(Arzneim. Forsch./Drug. Res. 35 (7), 1048-1051 (1985)] se usó como modelo experimental.

Ninguno de los compuestos ensayados se encontró que poseyera una actividad antagonista de CCK-A más potente que 1 x 10^{-6} M.

Se puede llegar a la conclusión, a partir de una comparación de estas actividad con la actividad antagonista de CCK-B anteriormente mostrada en la Tabla 2, de que los compuestos (R) son antagonistas específicos para el receptor de CCK-B, exhibiendo los compuestos más potentes tales como, por ejemplo, el compuesto 1 una afinidad al menos 1000 veces mayor para el receptor de gastrina (CCK-B) que para el receptor de colecistoquinina (CCK-A).

4) Actividad ansiolítica

Entre las posibles actividades terapéuticas de los compuestos (R) sobre el sistema nervioso central en relación con los desequilibrios en los niveles neuronales fisiológicos de gastrina u otros péptidos correlacionados con la misma, su actividad ansiolítica potencial parece particular interesante.

De hecho, recientemente ha sido propuesta una función importante para el receptor de CCK-B central en la ansiedad. Esto está de acuerdo con estudios llevados a cabo también en el hombre, que han mostrado que los mecanismos centrales de CCK-B tienen una función importante en la mediación de ataques de pánico (Bradwejn, J. et al; J. Psychopharmacology 6 (1992), 345]. Con el fin de confirmar esta hipótesis, se evaluó la actividad ansiolítica de algunos de los antagonistas de CCK-B más potentes de la tabla 2 usando el método del "laberinto plus elevado" en ratas, llevado a cabo de acuerdo con Pellow et al [J. of Neurosc. Meth. 14 (1985), 149-167]. Se usó un laberinto en el que la longitud de los extremos transversales era de 45 cm y se colocó a una altura de 70 cm del suelo. En este modelo experimental, un compuesto que tiene una actividad ansiolítica produce un % de aumento en el tiempo transcurrido en los extremos abiertos y un % de aumento en el número de entradas en los extremos abiertos.

Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 4 siguiente, en la que se recogen las actividades obtenidas con diversas dosis de compuesto 1 administradas por vía intraperitoneal (IP) en comparación con un grupo de animales tratados con solución fisiológica por la misma vía.

TABLA 4 Actividad ansiolítica en ratas en el ensayo "laberinto plus"

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Puede apreciarse a partir de un examen de la Tabla 4 que el compuesto 1 muestra actividad ansiolítica.

De hecho, puede observarse que en el intervalo de dosis de 0,03-3 mg/kg I.P., el compuesto aumenta el % de entradas a los extremos abiertos sobre el número de entradas totales en comparación con los testigos.

Para la dosis media usada, es decir, 0,3 mg/kg i.p., el compuesto 1 aumenta también el % de tiempo transcurrido en los extremos abiertos; este aumento es significativo en comparación con el grupo testigo de animales tratados solamente con solución fisiológica.

La respuesta ansiolítica mostrada por el compuesto 1 tiene una curva en forma de campana que es típica de compuestos activos sobre el sistema nervioso central.

Claims

1. Un compuesto, representado por la fórmula general (I) indicada a continuación:

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en la que el anillo aromático del ácido antranílico está di-sustituido con R_{1}, en el que R_{1} es un grupo cloro en posición 3 y un grupo metilo en posición 5, y en el que la estereoquímica del centro quiral marcado con (*) en (I) es R (Recta).

2. Una preparación farmacéutica, que comprende, como una sustancia activa, el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéutico.

3. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para ser usada en un tratamiento relacionado con su actividad contra úlceras.

4. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para ser usada en el tratamiento de complicaciones del sistema gastrointestinal tales como gastritis, dispepsia no ulcerosa, hernia de hiato, disfunción del trofismo de la membrana de la mucosa gastrointestinal, irritación de colon y trastornos de movilidad.

5. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para ser usada en el tratamiento de tumores sostenidos por gastrina, por colecistoquinina y por otros polipéptidos bioactivos correlacionados con las mismas.

6. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para el tratamiento de estados patológicos del SNC asociados con desequilibrios en los niveles neuronales fisiológicos de gastrina u otros polipéptidos bioactivos correlacionados con la misma tales como, por ejemplo, ansiedad, ataques de pánico, psicosis, depresión, anorexia, etc. o con otros estados patológicos de los órganos sensoriales correlacionados con el mecanismo de acción de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.

7. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende también ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre el grupo de ingredientes aceptables para las diversas formas farmacéuticas, tales como aglutinantes, aromatizantes, dispersantes, conservantes, humectantes y sus mezclas, o ingredientes que facilitan la absorción a través de la piel o a través de las membranas de mucosas, y que permiten una liberación controlada de la sustancia activa a lo largo del tiempo.

8. Una preparación farmacéutica, que incluye un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} es un grupo metilo en las posiciones 3 y 5 y en la que la estereoquímica del centro quiral marcado con (*) en la fórmula (I) es R (Recta), con no menos de 97% de pureza óptica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéutico.

9. Un método para la preparación de un derivado de fórmula general (I), en el que el anillo aromático del ácido antranílico está mono- o di-sustituido con un grupo R_{1} que puede ser seleccionado independientemente entre hidrógeno, metilo y cloro, y en el que los sustituyentes en el centro quiral (marcado con un asterisco en la fórmula (I)) tienen la configuración R (Recta), que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar anhídrido isatoico de fórmula (VI):

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en el que R_{1} tiene el significado anteriormente proporcionado, con hidrocloruro de azaespiro[4.5]decano en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, en un disolvente anhidro inerte a una temperatura de entre 20ºC y el punto de ebullición del disolvente, para proporcionar benzamidas de fórmula (V),

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b) hacer reaccionar anhídrido 3-(1-naftil)glutárico que contiene un átomo de carbono proquiral con metanol, preferentemente en un ligero exceso, en un disolvente inerte, preferentemente tolueno, a temperatura ambiente, durante un período de entre 8 y 24 horas, en presencia de una cantidad semi-catalítica de una base terciaria asimétrica, preferentemente cinconina o quinidina, para proporcionar el éster monometílico de ácido (R)-3-(1-naftil)glutárico,

c) hacer reaccionar el éster monometílico de ácido (R)-3-(1-naftil)glutárico con cloruro de tionilo con ebullición durante un período de entre 1 y 4 horas, para proporcionar el correspondiente cloruro,

d) hacer reaccionar la benzamida de fórmula (V) en la que R_{1} tiene el significado anteriormente proporcionado con el cloruro éster monometílico de ácido (R)-3-(1-naftil)glutárico en presencia de dos moles de una base terciara, preferentemente trietilamina, en un disolvente anhidro, a una temperatura de entre 20ºC y 80ºC, durante un período de entre 4 y 24 horas, para proporcionar amido-ésteres de fórmula (II) en la que R_{1} tiene el significado anteriormente proporcionado,

e) hidrolizar los diamidoésteres de fórmula (II)

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en los que R_{1} tiene el significado anteriormente proporcionado, disueltos en un disolvente inerte o en una mezcla de disolventes inertes tales como, por ejemplo, metanol y diclorometano con una solución acuosa de hidróxido de sodio a temperatura ambiente durante un período de entre 12 y 72 horas; recuperando de la masa de reacción por métodos convencionales, después de una evaporación de los disolventes y una acidificación del residuo aceitoso, las diamidas de ácido antranílico de fórmula de fórmula (I) en las que R_{1} tiene el significado anteriormente proporcionado y en las que los sustituyentes en el centro quiral marcado con un asterisco (*) tienen la configuración R (recta).

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