PT95059B

PT95059B - Processo para a preparacao de compostos de glicina n-substituida (d- ou l-) triptil n'dissubstituida ou seus derivados de amida n-substituida (d- ou l-) triptil n'-dissubstituida, antagonistas da colecistoquinina (cck)

Info

Publication number: PT95059B
Application number: PT95059A
Authority: PT
Original assignee: Biomeasure Inc
Priority date: 1989-08-21
Filing date: 1990-08-21
Publication date: 1997-12-31
Also published as: GR1001001B; CA2064897A1; GR900100625A; DE69029198T2; IE903009A1; ATE145405T1; DE69029198D1; WO1991002719A3; NO920677D0; JPH05500049A; EP0489767B1; DK0489767T3; ES2095878T3; WO1991002719A2; PT95059A; EP0489767A1; EP0489767A4; NO920677L; US5010089A

Description

O presente invento refere-se a um processo pa ra a preparação de compostos de antagonistas da colecistoqui. nina (CCK).

Chang e al. , 230 Science 177 (1985), descrevem a CCK como um regulador hormonal da secreção pancreátic i e gástrica, contracção da bexiga e motilidade intestinal e declaram que a CCK existe também no cérebro e pode ter um papel igualmente importante como transmissor do sistema nervoso central. Chang e al. mencionam ainda que os antagonistas da CCK têm utilidade terapêutica potencial e descrevem

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Ref: BIOMEASURE-CCK ANTAGONIST CIP3

em que R inclui grupos fenilo mono e poli substituidos e R inclui hidroxilo, um grupo anilina substituido na posição pa ra por um ácido carboxílico ou seu éster, um grupo amino subs tituído por ácido fenilacêtico ou seu éster derivado , ou um grupo alcoxi que termina num grupo amino. Os compostos são descritos como tendo um efeito anti-espástico sobre os museu los lisos da região gastro-enterica, como reguladores da secreção gástrica e como protectores da mucosa gastro-estérica

De uma forma geral o presente invento apresen ta compostos com a fórmula:

Ar ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que AR é um in dolilo, quinolilo, naftilo; m é um número inteiro situado en t_re 0

II 2 e 2, inclusivé; e A é - (CH₉) -C-R , em que n é um número

Π 2 inteiro entre 1 e 5, inclusivé e ά é hidroxi, um grupo alco xi com 1 a 5, inclusivé, átomos de carbono, aralcoxi (por

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21AGO. 1990¾ exemplo, benziloxi), ou aralquilo (por exemplo, benzilo).

Em formas de realização preferidas do invento, o resíduo triptofan é da configuração L ou da configuração D. m é 2 e R é um grupo alcoxi ou hidroxi.

Os compostos preferidos incluem ^ft—N-(2-indolilcarbonil)-L-triptil-N’-feniletilglicina, ^-N-ÍZ-lndolilcarbonil)-D-triptil-N’-feniletilglicina, ^-N-ÍZ-indolilcarbonil)-L-triptil-N’-feniletilglicina-etiles, ter, °—N-(2-quinolilcarbonil)-L-triptil-N’-feniletilglicina, °~-N-(3-quinolilcarbonil)-L-triptil-N’-feniletilglicina, ^Q--N-(2-naftilcarbonil)-L-triptil-N’-feniletilglicina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Noutras formas de realização preferidas, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto terapêutico e uma substância portadora farmaceuticamente aceitável, por exemplo, carbonato de magnésio ou lactose, formam uma con posição terapêutica, por exemplo, uma pílula, comprimido, cápsula ou líquido para administração oral a um paciente; um líquido ou um unguento próprio para ser administrado transdermicamente, pelo nariz, rectalmente ou sublingualmente; um líquido que possa ser administrado intravenosamente, parent£ ricamente, subcutaneamente ou intraperitoneamente; ou uma formulação oral ou parentericamente de libertação retaredada, Um exemplo de uma formulação líquida para administração oral compreende uma quantidade terapêutica do composto do invento, polietileno glicol 400, propileno glicol e água, em proporções ajustadas para a solubilidade.

Os compostos do invento são eficazes antagonistas da colecistoquinina e como tais são eficazes na prevenção das doenças que envolvem a CCK. Exemplos de tais desor dens incluem as doenças gastro-lntestinais, por exemplo, as que envolvem a motilidade gastro-intestinal, por exemplo, refluxo gastroesofágico, gastrite, gastroparesia, disquinésiu biliar, síndroma de intestino irritável, colicistite obstrutiva aguda ou colite; ou que envolvem a motibilidade do co3

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/ /

lon; ou que envolvem a secreção pancreática e/ou gástrica, por exemplo, pancreatite aguda ou crónica, hiperinsulinémia ou sindroma de Zollinger-Ellison; hiperplasia da célula antral G; ou desordens do sistema nervoso central, provocadas pelas interaeções da CCK com a dopamina, tais como as desordens neurolépticas, disquinésia lenta, doença de Parkinson, psicose ou sindroma de Gilles de la Tourette; desordens dos sistemas reguladores do apetite; ou dores (potenciação da analgesia dos opiatos) . Sã-θ', igualmente eficazes, isolados ou em combinação :om outros agentes quimioterãpicos, no tratamento das doenças auto-proliferantes, tais como o cancro pancreãtico ou a hiper ,plasia; crê-se que esta actividade se verifica devido ao antagonismo para com a acção da colecistoquinina ao provocar a hiperplasia pancreática em presença de. carcinogenos conhecidos, por exemplo, nitrosamina. Os compostos são estáveis, de fabrico barato e não tóxicos.

Outras caractéristicas e vantagens do invento tornar-se-ão aparentes a partir da descrição seguinte das ;suas formas de realização preferidas e das reivindicações. Descrição de formas de realização preferidas

Descreve-se agora a estrutura, síntese e utili zação de formas de realização preferidas do invento.

Estrutura

Os compostos do invento têm a forma geral indi-r cada no sumário do invento, acima. Exemplos de compostos preferi dos, dentro desta fórmula são referidos acima como formas de realização preferidas.

Os compostoé do invento são glicina N-substitçâ da (D- ou L-) triptil Ν’-dissubstituida ou seus derivados de amida N-substituida (D- ou L-)triptil Ν’-dissubstituida.

Os compostos do invento incluem todos os estereo-isómeros dos compostos.

Os compostos podem igualmente ser proporciona4

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Ref: BIOMEASURE-CCK ANTAGONIST CIP3

AÇQ.19W

/ dos sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais adequados incluem od formados com os ácidos cio rídrico, brómico, sulfúrico, maleico, acético ou fumárico; hidróxidos de potássio, sódio, magnésio, cálcio ou aliminio; ou diciclo-hexilamina.

Sintese

Os compostos acima indicados podem ser sintetizados como segue.

Primeiro, um composto da fórmula (2)

CH

CH.

NH (2)

Ar onde X representa um grupo activador de ácido hidroxilico ou carboxilico, por exemplo, um halogénio tal como o cloro e AR é definido conforme acima, é condensado com um composto amino secundário de fórmula (3)

(3)

HN -A onde m e A são definidos como antes.

São então preparados os ácidos correspondentes a partir desses esteres por hidrolização dos esteres com uma

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base aquosa. Os amidos podem ser preparados tratando-se os esteres correspondentes com amónia ou uma amina.

Os compostos abrangidos pelas fórmulas (2) e (3) encontram-se disponíveis no mercado; alternativamente p£ dem ser sintetizados de acordo com métodos normalizados, por exemplo, conforme descrito em Greenstein e al., Chemistry of the Amino Acids,Vols.1-3, J-Wiley, New York (1961); J.Pharm. Sei.., 51; 1058 (1962); Org,Reaction, 5: 301 (1949); J,Chem. Soc. (c) , 2223 (1969); e J.Org.Chem. : 37., 1673 (1972).

De preferência, as reacções de condensação são levadas a efeito num solvente orgânico inerte, por exemplo, dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, ben zeno ou acetonitrilo, utilizando-se um agente condensador suave adequado, por exemplo, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou dlclorohexilcarbodiimida (DCC) e facultativamente um catalisador, por exemplo, 1-hidroxígenozotriazolo (HOBT).

A temperatura de reacção é mantida abaixo da temperatura ambiente (-15⁹C à temperatura ambiente) a fim de se minimizarem as reacções secundárias. Processos de condensação tipicos são descritos em Scvhroeder e al., The Peptides, Vols.

1-2 (1965, 1966) e Gross e al., The Peptides, Vols. 1-3 (1979, 1980, 1981).

Os produtos intermédios e finais são isolados e purificados por meio de processos normalizados, por exemplo, cromatografia em coluna ou cristalização. A pureza é determinada utilizando-se análises cromatográficas, espectro^ cópicas e químicas.

Os compostos específicos são feitos como segue.

ter primeiro passo é a preparação de ®.-N-(2-indolilcarbonil)-L-triptofano, como segue. A uma solução arrefecida com gelo de metilester de L-triptofano UC1 (1,0 g), ácido indole-2-carboxillco (0,63 g) e dietllcianofosfonato (0,71 g) em 10 ml de dimetilformamida, é adicionado gota a

- 6 62.607

Ref: BIOMEASURE-CCK ANTAGONIST CIP3 gota 1,65 ml de trietilamina e a mistura de reacção é agitada a 0,5²C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. As substâncias voláteis são removidas in vácuo e o resíduo é subdividido entre clorofórmio e água. 0 precipitado (1.2 g) é recolhido por filtração, lavado com clorofórmio e depois seco. (TLC: gel de CHClo/MeOH = 9:1; Rf = 0,71).

A uma suspensão de metilester de 0L-N-(2-indolilcarbonil)-L-triptofano (1 g) em 20 ml de etanol são adiciona^ dos 3 ml de IN NaOH e depois de 1 hora de agitação à tempera tura ambiente, o solvente é removido in vácuo até um pequeno volume (1-5 ml). A solução resultante é diluida com água e acidificada com HC1 diluído para pH 2-3. É recolhido um sólido cor-de-rosa pálido (950 mg) por meio de filtração, lava do com água e depois seco. (TLC: sílica gel;CHCl^/MeOH/HOAC = 9:1:0,1; Rf = 0,32.) ácido é então condensado com o ester de N’-feniletll substituído etilo de glicina, como segue. A uma solu ção de 1,25 ml de feniletilamina em 10 ml de clorofórmio, são adicionados com agitação 0,56 ml de etilbromoacetato. Passadas duas horas, o precipitado é filtrado e o solvente é removido in vácuo até à secura. 0 resíduo é subsquentemente triturado com éter, o precipitado é filtrado e o filtrado é concentrado in vácuo para dar 1,0 g do produto sob a forma de um óleo. (TLC: sílica gel.; CHCl^/acetonas = 9:1; Rf = 0,29.)

A uma solução arrefecida com gelo de e>-N-(2-indolllcarbonil)-L-triptofano (0,8 g), 1-hldroxibenzotrlazola (0,65 g) e N-feniletilglicina-etilester (0,51 g) em dimetilformamlda-diclorometano (1:1, 20 ml), é adicionada uma solução fria de dicicloexilcarbodiimida (0,55 g) em 1 ml de diclorometano. A mistura é agitada a 0,5²C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro.

A mistura é então filtrada e os solventes são evaporados in vacuo até à secura. 0 resíduo é dissolvido em clorofórmio, lavado com NaHCO aquoso a 5% e água e seco so7

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Ref: BIOMEASURE-CCK ANTAGONIST CIP3

bre MgSO anidro. Após evaporação do solvente, o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica (45 g) utilizando-se clorofórmio-acetona (9:1) como eluente. As fracções apropriadas são juntas e o solvente removido in vácuo até à secura. 0 scj lido amarelo claro é recristalizado a partir de etanol para formar um sólido incolor (0,44 g).

(TLC: gel de sílica; CHCl^/acetona = 9:1; Rf = 0,34.) °--N-(2-indol;llcarbonil)-L-triptil-N³-feniletilglicina

A uma suspensão de etilester de a--N-(2-indolilcar bonil)-L-triptil-N’-feniletilglicina (200 mg) em 2ml de etanol, é adicionado 1 ml de 2N NaOH. Passada 1 hora de agitação à temperatura ambiente, a maior parte do etanol é removida no vácuo. A solução é então acidificada com HC1 diluido para pH 2-3. 0 sólido incolor (130 mg) é recolhido por filtração, lavado com água e depois seco. (TLC; gel de sílica; HCl₃/Me0H/H0AC = 9:1:01; Rf = 0,55).

Compostos Adicionais

Compostos adicionais do invento podem ser sinteti. zados de uma forma análoga. Os dados obtidos para alguns de_s ses compostos adicionais são como segue:

'L-N-O-quinolilcarboniD-L-triptil-^-feniletilgliciba (TLC: gelde sílica, HCl₃/Me0H/H0AC = 6:1:0,3; Rf = 0,61; Análise elementar: experimental C 68.34/H 5,58/N 10,44, valores calculados para C₃q Η₂θ N^ 0^, C 68,10/H 5,53/N 10,25); *-N-(2-haftilcarbonil)-L-trlptil-N’-fenlletilglicina (TLC: gel de sílica, CHl₃/MeOH/HOAC = 9:1:0,2; Rf = 0,48; Análise elementar: experimental, C 72,06/H 5,66/N 7,63, volumes calculados para C₃₂ H^g ₃ 0^ 2/3 H₂0, C 72,43/H 5,33/N 7,91);e ^c‘--N-(2-indolllcarbonil)-D-triptil-N’ -fenlletiglicina (TLC: gel de sílica, CHl₃/Me0H/H0AC = 9:1:0,2; Rf = 0,48; Análise elementar: experimental, C 69,33/H 5,65/N 10,63, valores caJL culados para C_3Q H_2g N^ 0^ 1/2 Η_£ 0, C 69,61/H 5,64/N 10,82)

0s compostos do invento são estáveis, de fabrico barato e não tóxicos.

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Ref: BIOMEASURE-CCK ANTAGONIST CIP3

Estudos de inibição da CCK por meio de compostos específicos do presente invento foram levados a efeito como segue. Ratos machos da raça Sprague-Dawley foram secrificados por decapitação e o pancreas ou o cérebro doram remo vidos e homogeneizados por meio de um Brinkman Polytron (posição 6, 15 segundos). Os homogenatos foram centrifugados du as vezes a 39.000, g durante 10 minutos (4²C), com uma resus pensão intermédia num tampão fresco. As esferas finais foram resuspensas no tampão seguinte para o ensaio de fixação de /5^^l7CCK8, foram adicionadas alíquotas das preparações de membrana a tubos plásticos de cultura contendo 0,05 de nM (2200 Ci/mmol, New England Nuclear Corp.) e várias concentrações dos compostos de ensaio num volume final de 0,5 ml. 0 período de incubação foi de 90 min (25²C). A reacção de fixação foi terminada por meio da adição de 4 ml de tampão gelado, seguida por filtração através de filtros Whatman GF/B que tinham sido previamente embebidos em albumina de soro bovino a 2%. Cada um dos tubos e filtros foi en tão lavado três vezes com 4 ml de alíquotas de tampão gelado. A radioactividade retida nos filtros foi contada num con tador LKB Clini Gamma. A fixação especifica foi definida co125 mo a fixação [ I7XXK8 total, menos essa fixação em presença de IpM de CCK8 não marcada.

Quadro 1 apresenta dados de estudos de inibi ção da CCK por compostos específicos do presente invento em

que Ar, m e A	são	definidos conforme apresentado abaixo:
		QUADRO	1	Receptor IC	⁵⁰ da CCK
Ar	m	A		Pancreática les)	(micromo·
2-quinolilo	2	^CH2 ^C02	H	0,17
2-naftilo	2	^CIÍ2 ^C02	H	0,5
2-indolilo (D-Trp)	2	ch₉ co₉	H	0,03

- 9 62.607

Ref: BIOMEASURE-CCK ANTAGONIST CIP3

21. AG0.199Q3/ /

/

Estudos in vivo foram efectuados para ensaiar o efeito terapêutico dos «--N-(2-indolilcarbonil)-L-triptil-N’feniletilglicina (BIM-18216), *--N-(3-quinolilcarbonil)-L-tri. ptil-N’-feniletiglicina (BIM-18225), <L-N-(2-naftilcarbonil)-L-triptil-N’-feniletilglicina (BIM-18226) e A.-N-(2-indolilcarbonil)-D-triptil-N’-feniletilglicina (BIM-18227). 0 efeito dos compostos anteriores sobre o esvaziamento gástrico, foi medido como a percentagem de actividade anti-espasmódica. Fo. ram efectuados ensaios em ratinhos fêmea CFj, como segue. Ra tinhos pesando aproximadamente 20 g foram deixados em jejum de um dia para o outro. Os compostos do ensaio foram admini^ trados de uma de quatro maneiras: intraperitonealmente (i.p. ¹subscutaneamente (s.c.), intravenosamente (i.v.) ou oralmente (p.o.). Os compostos de ensaio administrados oralmente fo, ram dissolvidos numa mistura de 75% em volume de polietileno glicol 400 NF, 15% em volume de 0 USP. Para outras formas de administração, os compostos de ensaio foram dissol, vidos numa solução salina contendo 10% de DMSO (em volume) para administração i.v.; e numa solução salina contendo 10% de DMSO (em volume) e 0,25% e 0,25% de metilcelulose (em peso) para administração s.c. ou i.p.. Os compostos de ensaio foram administrados aos ratinhos 15 minutos antes da adminis. tração da CCK-8 (40jig/Kg, s.c.). Foi dada oralmente aos ratinhos uma farinha de carvão vegetal, 5 minutos depois da in jecção de CCK e os animais doram sacrificados 5 minutos mais tarde. Foram medidos os comprimentos dos intestinos cheios com o carvão e a percentagem da actividade anti-espasmóidica foi calculada com base nesses comprimentos de acordo com a fórmula seguinte:

Comprimento (Grupo de Ensaio - Comprimento (Grupo CCK)x 100 Comprimento (Grupo Controlo) - Comprimento (Grupo CCK)

Quadro 2, abaixo contem dados sobre a actividade antiespasmóidica dos compostos ensaiados para administração oral.

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Ref: BIOMEASURE-CCK ANTAGONIST CIP3 tf

QUADRO 2

Composto	Dose (MG/KG)	Via de Administração	% de Actividade Anti-espasmo
BIM-18216	125	P.O.	78
BIM-18225	125	P.O.	22
BIM-18226	125	P.O.	88
	100	P.O.	35
BIM-18227	125	P.O.	60
	100	P.O.	24
0	Quadro 3,	abaixo, contendo	dados para o compos-
to de ensaio	BIM-18216,	administrado de	cada uma das quatro

diferentes formas discutidas acima.

QUADRO 3

Composto	Dose (mg/Kg)	Via de Administração	% Actividade
Antí-espas- móidica	ED₅₀
BIM-18216	25	i.p.	91
	5	i.P	45	5.8 mg/kg
	1	i.p.	1
	50	s.c.	112
	25	s.c.	108
	10	s. c	75	4.5 mg/kg
	5	s.c.	53
	1	s.c.	1
	25	i. V.	123
	10	i. V.	70	6.6 mg/kg
	5	i. V.	36

- 11 62.607

Ref: BIOMEASURE-CCK ANTAGONIST CIP3

QUADRO 3 (Continuação)

Dose

Composto (mg/kg)

Via de % Actividade

Administração Anti-espas- ED^q móidica

500	p. 0 .	105
250	p.o.	88
125	p.o.	81
100	p.o.	56
75	p.o.	47
50	p.o.	10

96.7 mg/kg

Utilização PS

Quando administrados a um paciente (por exemplo, oralmente, intravenosamente, parentericamente, nasalmen te ou por supositório), os compostos são antagonistas efica^ zes da colecistoquinina e como tal são eficazes no tratamento e prevenção das desordens que envolvem a CCK. Exemplos de tais desordens incluem as doenças gastro-intestinais, por exemplo as que envolvei a motilidade gastro-intestinal, por exemplo, refluxo gastro-esofágico, gastrite, gastroparesia, disquinésia biliar, síndrome do intestino irritável, colecistite obstrutiva aguda ou colite; ou que envolvei a motili. dade do colon; ou que envolvem a secreção pancreática e/ou gástrica, por exemplo, pancreatite aguda ou crónica, hiperinsulinémia ou síndrome de Zollinger-Ellison; hiperplasia da célula G antral; ou desordens do sistema nervoso cenrtal provocadas pelas interacçoes CCD com a dopamina, tais como as desordens neurolépticas, disquinésia lenta, doença de Parkinson, psicose ou síndroma de Gilles de la Tourette; de sodens dos sistemas reguladores do apetite; ou dores (potenciação da analgesia dos apiatos). Eles são igualmente efica- 12 62.607

Ref: EIOMEASURE-CCK Antagonist CIP3

zes, isolados ou em combinação com outros agentes quimioterãpicos, no tra tamento de desordens auto-proliferantes, tais como o cancro ou a hiperpla sia do pancreas; crê-se que esta actividade se regista devido ao antagonismo em relação â acção da colecistoquinina na provocação da hiperplasia pancreãtica em presença de carcinogenos conhecidos, por exemplo, nitrosamina.

Os compostos podem ser administrados a um paciente humane, numa dosagem de 0,1 - 50 mg/kg/dia, preferivelmente cerca de 0,1rog/kg/dia quando administrada parentericamente e cerca de 50 mg/kg/dia quando administrada oralmente.

Outras formas de realização encontram-se descritas nas reivindicações seguintes:

Claims

-REIVINDICAÇÕESlã. - Processo para a preparação de um composto antagonis ta da'colecistoquinina (CCK), da fórmula: 0 (2)

TI.

H

C= 0

Ar onde X representa um grupo activador de ãcido hidroxílico ou carboxílico, por exemplo, um halogéneo tal como o cloro e Ar é indolilo, quinolilo e naftilo, ou de um seu sal farmacêuticanente aceitável, caracterizado por a condensação ser realizada com um composto amino secundário da fórmula (CH₂)m (3)

HN-A onde m é -um número inteiro situado entre 0 e 2, inclusive e A é 0

-(CH₂)_n-C-R²

- - 2 em que n e um numero inteiro entre 1 e 5, inclusive e R e hidroxi, um grupo alcoxi ccm 1 a 5, inciusivé, átomos de carbono, aralcoxi (por exem pio, benziloxi) ou aralquilo (por exemplo, benzilo);

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Ref: BIOMEASURE-CCK Antagonist CIP3 os ácidos correspondentes serem preparados a partir dos ésteres por hidrolisação destes ccm uma base aquosa; e os amidos serem preparados com amónia ou uma amina.
2â. - Processo para a preparação de compostos da CCK, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o resíduo triptofan ser da configuração L, Ar ser 2-indolilo m ser 2, e A ser ?

-ch₂-c-oh , tendo os referidos compostos o nome q-N-(2-indolilcarbonil)-L-triptil-N'-feniletilglicina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3â. - Processo para a preparação de compostos antagonistas da CCK, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, de acordo com.

a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o resíduo triptof an ser da configuração D, Ar ser indolilo, m ser 2, e A ser θ

-ch₂-c-oh , tendo_: os referidos compostos o nome oQ-N-(2-indolilcarbonil)-D-triptil-N’-feniletilglicina; ou ura seu sal farmacêuticamente aceitável.
4ã. - Processo para a preparação de compostos antagonistas da CCK ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, de acordo ccm a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o resíduo triptof an ser da configuração L, 'Ar ser 2-indolilo, m ser 2 e A ser θ

-CEL-C -0-ru-ru tendo os referidos compostos o nome -M- (2-indolilcarBonil) -

-N'-feniletilglicina etiléster; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
5ã. Processo para a preparação de. compostos antagonistas da CCK ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável de acordo com a réi. vindicação 1, caracterizado pelo facto de o resíduo triptof an ser da configuração L, Ar ser 2-quinolilo, m ser 2, e A ser · θ

-CH^-C-QH , tendo os referidos compostos o nome- $-N-(2^quinolilcarbonil)-L-triptil-N'-fenil etilglicina; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
6ã. - Processo para a preparação de compostos

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Ref: BIOMEASURE-CCK ANTAGONIST CIP3 antagonistas do CCK ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o resíduo triptofan ser de configuração L, Ar ser

3-quinolil, m ser 2 e A ser CH.-g-OH, tendo os referidos co_apostos o nome de a-N-(2-quinolilcarbonil)-L-triptil-N’-felie^ tilglicina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7§. _ processo para a preparação de compostos antagonistas do CCK ou de um um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o resíduo triptofan^ser da configuração L, Ar ser 2-naftil, m ser 2 e A ser CH^-C-OH. tendo os referidos compostos o nome de a-N-(2-naftilcarbonil)-L-triptil-N’-feniletilglicina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
8- . - Processo para a preparação de compostos antagonistas do CCK ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe lo facto de m ser 2.
9- . - Processo para a preparação de compostos antagonistas do CCK ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe. lo facto de A ser íl 2 2

-(CH₉) —C—R , em que R ser hidroxi ou um grupo alcoxi com de 1 a 5, inclusivé, átomos de carbono.
10^§. - Processo para a preparação de compostos antagonistas do CCK ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de m ser 1.