CN1829693A - 慢性闭塞性肺病治疗剂与使用该治疗剂的慢性闭塞性肺病的治疗方法 - Google Patents

慢性闭塞性肺病治疗剂与使用该治疗剂的慢性闭塞性肺病的治疗方法 Download PDF

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Abstract

一种慢性闭塞性肺病治疗剂，以通式(I)(式中，R1是氢原子或烷基，R2与R3分别是选自氢原子、酰基、烷基或链烯基的基，R4与R5分别是选自氢原子、酰基、烷基、链烯基或芳烷基的基。)表示7－氨基喹啉酮衍生物及其生理学容许的盐的至少一方为有效成分。

Description

慢性闭塞性肺病治疗剂与使用该 治疗剂的慢性闭塞性肺病的治疗方法
技术领域
本发明涉及对治疗慢性闭塞性肺病有效的含有7-氨基喹啉酮衍生物及其生理学上容许的盐为有效成分的慢性闭塞性肺病治疗剂与使用该治疗剂的慢性闭塞性肺病的治疗方法。
技术背景
过去，对喹啉酮衍生物熟知一般的3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-甲氧基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮等(例如，参照非专利文献1：“杂环化学杂志22.1087-1088页、1985年(J.Heterocyclic Chem.，22，1985)”。然而所述文献对使用这些的化合物作为特定的治疗剂没有任何记载。
另外，还知道与3位及4位的碳直接结合氧、在7位有氨基的喹啉酮衍生物(例如参照专利文献1：美国专利5942521号说明书及专利文献2：美国专利6136822号说明书)。这些文献虽然对有氨基的喹啉酮衍生物在抗过敏作用及治疗哮喘作用方面进行了研究，但对不介入抗原抗体反应的慢性闭塞性肺病这种特异性症状的治疗作用却没有进行研究，对所述的喹啉酮衍生物作为慢性闭塞性肺病治疗剂有效这一事实都一概不知。
本发明要解决的课题在于提供安全性高、对慢性闭塞性肺病有效，而且显示极好药效的慢性闭塞性肺病治疗剂，及使用该治疗剂的慢性闭塞性肺病的治疗方法。
发明内容
本发明人为了完成上述的课题，合成了许多的化合物，对这些化合物的药效及安全性进行评价的结果，发现特定的氨基喹啉酮衍生物作为慢性闭塞性肺病治疗剂极为有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及通式(I)表示的7-氨基喹啉酮衍生物，及其生理学上容许的盐的至少一方为有效成分的慢性闭塞性肺病治疗剂。
通式(I)
(式中，R1是氢原子或烷基，R2与R3分别是选自氢原子、酰基、烷基或链烯基的基，R4与R5分别是选自氢原子、酰基、烷基、链烯基或芳烷基的基。)
即，本发明涉及治疗慢性闭塞性肺病用的、所述7-氨基喹啉酮衍生物，及其生理学上容许的盐的至少一方的使用。
另外，本发明涉及的慢性闭塞肺病是慢性支气管炎、肺气肿为特征的上述通式(I)的7-氨基喹啉酮衍生物、及其生理学上容许的盐为有效成分的慢性闭塞性肺病治疗剂。即，本发明涉及治疗慢性支气管炎及肺气肿用的所述7-氨基喹啉酮衍生物，及其生理学上容许的盐的至少一方的使用。
此外，本发明还涉及使用上述7-氨基喹啉酮衍生物、及其生理学上容许盐的慢性闭塞性肺病的治疗方法。
根据本发明，通过以特定的7-氨基喹啉酮衍生物，及其生理学上容许的盐的至少一方为有效成分，可提供安全性高，而且对慢性闭塞性肺病显示极好药效的慢性闭塞性肺病治疗剂。即，本发明中，上述7-氨基喹啉酮衍生物，及其生理学上容许的盐的至少一方对慢性闭塞性肺病的治疗有效。
具体实施方式
本发明的通式(I)
Figure A20048002171300061
表示的7-氨基喹啉酮中的R1是氢原子或烷基。R1中的烷基可以是直链状烷基，也可以是支链状烷基。
具体地，例如，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、己基、辛基、癸基等，优选举出C1-10、更优选C1-8的烷基。
通式(I)的R2与R3是氢原子、酰基、烷基或链烯基。作为酰基的例，例如可举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等表示的烷酰基、苯酰基等。作为苯酰基也可以有置换基，例如，可举出对羟基苯酰基、对甲氧基苯酰基、2，4-二羟基苯酰基、2，4-二甲氧基苯酰基等。优选是烷酰基，特优选是乙酰基。
作为R2与R3的烷基的例，可以是直链状烷基也可以是支链状烷基，例如，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、己基、辛基、癸基等，优选举出C1-10的烷基、更优选举出C1-8的烷基。
作为R2与R3的链烯基的例，可以是直链状的链烯基也可以是支链状的链烯基，例如可举出乙烯基、丙烯基、己烯基、辛烯基、普楞烯基、牻牛儿基等，优选举出C2-10的链烯基。
另外，在通式(I)中，R4与R5相同或不同，是氢原子、酰基、烷基、链烯基、或芳烷基。作为酰基的例子，例如可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等所表示的烷酰基、苯酰基、取代的苯酰基、或取代也可以的肉桂酰基。
取代的苯酰基为，例如，对羟基苯酰基、对甲氧基苯酰基、2，4-二羟基苯酰基、2，4-二甲氧基苯酰基等，取代也可以的肉桂酰基可举出，例如，肉桂酰基、2-羟基肉桂酰基、3-羟基肉桂酰基、4-羟基肉桂酰基、3，4-二羟基肉桂酰基、4-羟基-3-甲氧基肉桂酰基、3-羟基-4-甲氧基肉桂酰基、3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基等。优选可举出取代也可以的肉桂酰基。
作为通式(I)中的R4与R5的烷基，可以是直链状的也可以是支链状的烷基，例如，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、己基、辛基、癸基等，优选举出C1-10的烷基，更优选举出C1-8的烷基。
作为R4与R5的链烯基的例，可以是直链状的链烯基也可以是支链状的链烯基，例如可举出乙烯基、丙烯基、己烯基、辛烯基、普楞烯基、牻牛儿基等，优选举出C2-10的链烯基。
作为R4与R5的芳烷基的例，可举出苄基、置换的苄基(例如，对甲氧基苄基、对羟基苄基等)的芳烷基。本发明包含通式(I)表示的7-氨基喹啉酮衍生物的R4与R5的置换基是相同置换基的7-氨基喹啉酮衍生物，也包含选自上述群中置换基不同的组合构成的7-氨基喹啉衍生物。
作为本发明慢性闭塞性肺病治疗剂有效成分的7-氨基喹啉衍生物的制造，可利用作为目的的7-氨基喹啉酮衍生物，选择适宜优选的制造法进行，例如可采用专利第2943725号公报、或美国专利6136822号公报所述的制造法进行。
对美国专利6136822号公报的方法作为一例进行说明。
使通式(II)
Figure A20048002171300071
表示的酰氨衍生物与碱性物质反应，如下式所示进行分子内环化反应。
(式中，R6是氢原子、烷基、有羟基的烷基、链烯基、或芳基，R7是烷基、链烯基、芳基或芳烷基，R8是反应性羧基，R9、R10及R12是氢原子，R11表示R13R14N-(这里，R13或R14分别单独表示氢原子、烷基、链烯基、芳烷基或酰基))。
作为上述碱性物质，例如，碱金属、烷氧基碱金属、烷氧基碱土类金属、碱金属氢化物、碱土类金属氢化物、氨基碱金属等种种的化合物。
例如，作为碱金属，可举出钠、钾等的碱金属，作为烷氧基碱金属，可举出甲氧基钠、乙氧基钠、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾等的碱性物质，作为烷氧基碱土类金属，可举出甲氧基镁、乙氧基镁、叔丁氧基镁、甲氧基钙、乙氧基钙、叔丁氧基钙、甲氧基钡、乙氧基钡、叔丁氧基钡等。
另外，作为碱金属氢化物，可举出氢化锂、氢化钠、氢化钾等的碱金属氢化物，作为碱土类氢化物，可举出氢化钙等的碱土类金属氢化物。此外，作为氨基碱金属，可举出氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等。
另外，环化反应需要的碱性物质的量，通常相对于反应的酰氨衍生物，可以使用1-5倍摩尔，优选2-3倍摩尔。例如，作为碱性物质使用氢化钠，或叔丁氧基钾，或二异丙基氨基钾的场合，相对于酰氨衍生物，通常可以使用2倍摩尔。
上述7-氨基喹啉衍生物制备方法中的反应，在不妨碍反应的有机溶剂中进行。作为此时的有机溶剂，例如，可举出苯、甲苯等的烃类溶剂，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇等的醇类溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺类溶剂。
优选的有机溶剂也根据所用碱性物质的种类而不同，例如，烷氧基碱金属的场合，一般优选醇类溶剂，使用作为氨基碱金属的氨基锂、氨基钠、氨基钾时，可以使用氨为溶剂。
反应温度也根据所用的碱性物质，及反应溶剂的种类而不同，但一般是-80℃-100℃、优选是-50℃-50℃，反应时间通常是1-5小时。
作为这样制得的本发明的通式(I)表示的7-氨基喹啉衍生物的具体例，例如可举出下述表1-表17表示的化合物。
表1
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  1   H   乙酰基   甲基   H   H
  2   H   乙酰基   丁基   H   H
  3   H   乙酰基   己基   H   H
  4   H   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  5   H   乙酰基   牻牛儿基   H   H
  6   H   乙酰基   H   H   H
  7   H   甲酰基   甲基   H   H
  8   H   甲酰基   丁基   H   H
  9   H   甲酰基   己基   H   H
  10   H   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  11   H   甲酰基   牻牛儿基   H   H
  12   H   甲酰基   H   H   H
  13   H   甲基   甲基   H   H
  14   H   甲基   丁基   H   H
  15   H   甲基   己基   H   H
  16   H   甲基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  17   H   甲基   牻牛儿基   H   H
  18   H   甲基   H   H   H
  19   H   异丙基   H   H   H
  20   H   丁基   H   H   H
  21   H   己基   H   H   H
  22   H   2-甲基戊基   H   H   H
  23   H   辛基   H   H   H
  24   H   2-丙烯基   H   H   H
  25   H   牻牛儿基   H   H   H
  26   H   H   H   H   H
  27   H   H   甲基   H   H
  28   H   H   丁基   H   H
  29   H   H   己基   H   H
  30   H   H   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  31   H   H   牻牛儿基   H   H
  32   甲基   乙酰基   甲基   H   H
  32   甲基   乙酰基   乙基   H   H
  34   甲基   乙酰基   丁基   H   H
  35   甲基   乙酰基   己基   H   H
  36   甲基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  37   甲基   乙酰基   牻牛儿基   H   H
  38   甲基   乙酰基   H   H   H
  39   甲基   甲酰基   甲基   H   H
  40   甲基   甲酰基   丁基   H   H
表2
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  41   甲基   甲酰基   己基   H   H
  42   甲基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  43   甲基   甲酰基   牻牛儿基   H   H
  44   甲基   甲酰基   H   H   H
  45   甲基   甲基   甲基   H   H
  46   甲基   甲基   丁基   H   H
  47   甲基   甲基   己基   H   H
  48   甲基   甲基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  49   甲基   甲基   牻牛儿基   H   H
  50   甲基   甲基   H   H   H
  51   甲基   异丙基   H   H   H
  52   甲基   丁基   H   H   H
  53   甲基   己基   H   H   H
  54   甲基   2-甲基戊基   H   H   H
  55   甲基   辛基   H   H   H
  56   甲基   2-丙烯基   H   H   H
  57   甲基   牻牛儿基   H   H   H
  58   甲基   H   甲基   H   H
  59   甲基   H   丁基   H   H
  60   甲基   H   己基   H   H
  61   甲基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  62   甲基   H   牻牛儿基   H   H
  63   甲基   H   H   H   H
  64   乙基   乙酰基   甲基   H   H
  65   乙基   乙酰基   乙基   H   H
  66   乙基   乙酰基   丁基   H   H
  67   乙基   乙酰基   己基   H   H
  68   乙基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  69   乙基   乙酰基   牻牛儿基   H   H
  70   乙基   乙酰基   H   H   H
  71   乙基   甲酰基   甲基   H   H
  72   乙基   甲酰基   丁基   H   H
  73   乙基   甲酰基   己基   H   H
  74   乙基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  75   乙基   甲酰基   牻牛儿基   H   H
  76   乙基   甲酰基   H   H   H
  77   乙基   甲基   甲基   H   H
  78   乙基   甲基   丁基   H   H
  79   乙基   甲基   己基   H   H
  80   乙基   甲基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
表3
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  81   乙基   甲基   牻牛儿基   H   H
  82   乙基   甲基   H   H   H
  83   乙基   异丙基   H   H   H
  84   乙基   丁基   H   H   H
  85   乙基   己基   H   H   H
  86   乙基   2-甲基戊基   H   H   H
  87   乙基   辛基   H   H   H
  88   乙基   2-丙烯基   H   H   H
  89   乙基   牻牛儿基   H   H   H
  90   乙基   H   甲基   H   H
  91   乙基   H   丁基   H   H
  92   乙基   H   己基   H   H
  93   乙基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  94   乙基   H   牻牛儿基   H   H
  95   乙基   H   H   H   H
  96   丙基   H   甲基   H   H
  97   丙基   H   丙基   H   H
  98   丙基   H   丁基   H   H
  99   丙基   H   癸基   H   H
  100   丁基   乙酰基   甲基   H   H
  101   丁基   乙酰基   乙基   H   H
  102   丁基   乙酰基   丁基   H   H
  103   丁基   乙酰基   己基   H   H
  104   丁基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  105   丁基   乙酰基   牻牛儿基   H   H
  106   丁基   乙酰基   H   H   H
  107   丁基   甲酰基   甲基   H   H
  108   丁基   甲酰基   丁基   H   H
  109   丁基   甲酰基   己基   H   H
  110   丁基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  111   丁基   甲酰基   牻牛儿基   H   H
  112   丁基   甲酰基   H   H   H
  113   丁基   甲基   甲基   H   H
  114   丁基   甲基   丁基   H   H
  115   丁基   甲基   H   H   H
  116   丁基   异丙基   H   H   H
  117   丁基   丁基   H   H   H
  118   丁基   己基   H   H   H
  119   丁基   2-甲基戊基   H   H   H
  120   丁基   辛基   H   H   H
表4
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  121   丁基   2-丙烯基   H   H   H
  122   丁基   牻牛儿基   H   H   H
  123   丁基   H   甲基   H   H
  124   丁基   H   丁基   H   H
  125   丁基   H   己基   H   H
  126   丁基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  127   丁基   H   牻牛儿基   H   H
  128   丁基   H   H   H   H
  129   己基   乙酰基   甲基   H   H
  130   己基   乙酰基   乙基   H   H
  131   己基   乙酰基   丁基   H   H
  132   己基   乙酰基   己基   H   H
  133   己基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  134   己基   乙酰基   牻牛儿基   H   H
  135   己基   乙酰基   H   H   H
  136   己基   甲酰基   甲基   H   H
  137   己基   甲酰基   丁基   H   H
  138   己基   甲酰基   己基   H   H
  139   己基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  140   己基   甲酰基   牻牛儿基   H   H
  141   己基   甲酰基   H   H   H
  142   己基   甲基   甲基   H   H
  143   己基   甲基   丁基   H   H
  144   己基   甲基   H   H   H
  145   己基   异丙基   H   H   H
  146   己基   丁基   H   H   H
  147   己基   己基   H   H   H
  148   己基   2-甲基戊基   H   H   H
  149   己基   辛基   H   H   H
  150   己基   2-丙烯基   H   H   H
  151   己基   牻牛儿基   H   H   H
  152   己基   H   甲基   H   H
  153   己基   H   丁基   H   H
  154   己基   H   己基   H   H
  155   己基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  156   己基   H   牻牛儿基   H   H
  157   己基   H   H   H   H
  158   辛基   乙酰基   甲基   H   H
  159   辛基   乙酰基   乙基   H   H
  160   辛基   乙酰基   丁基   H   H
表5
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  161   辛基   乙酰基   己基   H   H
  162   辛基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  163   辛基   乙酰基   牻牛儿基   H   H
  164   辛基   乙酰基   H   H   H
  165   辛基   甲酰基   甲基   H   H
  166   辛基   甲酰基   丁基   H   H
  167   辛基   甲酰基   己基   H   H
  168   辛基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  169   辛基   甲酰基   牻牛儿基   H   H
  170   辛基   甲酰基   H   H   H
  171   辛基   甲基   甲基   H   H
  172   辛基   甲基   丁基   H   H
  173   辛基   甲基   H   H   H
  174   辛基   异丙基   H   H   H
  175   辛基   丁基   H   H   H
  176   辛基   己基   H   H   H
  177   辛基   2-甲基戊基   H   H   H
  178   辛基   辛基   H   H   H
  179   辛基   2-丙烯基   H   H   H
  180   辛基   牻牛儿基   H   H   H
  181   辛基   H   甲基   H   H
182 辛基 H 丁基 H   H
  183   辛基   H   己基   H   H
  184   辛基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   H
  185   辛基   H   牻牛儿基   H   H
  186   辛基   H   H   H   H
  187   H   乙酰基   甲基   H   己基
  188   H   乙酰基   丁基   H   己基
  189   H   乙酰基   己基   H   己基
  190   H   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   己基
  191   H   乙酰基   牻牛儿基   H   己基
  192   H   乙酰基   H   H   己基
  193   H   甲酰基   甲基   H   己基
  194   H   甲酰基   丁基   H   己基
  195   H   甲酰基   己基   H   己基
  196   H   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   己基
  197   H   甲酰基   牻牛儿基   H   己基
  198   H   甲酰基   H   H   己基
  199   H   甲基   甲基   H   己基
  200   H   甲基   丁基   H   己基
表6
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  201   H   甲基   己基   H   己基
  202   H   甲基   3-甲基-2-丁烯基   H   己基
  203   H   甲基   牻牛儿基   H   己基
  204   H   甲基   H   H   己基
  205   H   异丙基   H   H   己基
  206   H   丁基   H   H   己基
  207   H   己基   H   H   己基
  208   H   2-甲基戊基   H   H   己基
  209   H   辛基   H   H   己基
  210   H   2-丙烯基   H   H   己基
  211   H   牻牛儿氧基   H   H   辛基
  212   H   H   H   H   辛基
  213   H   H   甲基   H   辛基
  214   H   H   丁基   H   辛基
  215   H   H   己基   H   辛基
  216   H   H   3-甲基-2-丁烯基   H   辛基
  217   H   H   牻牛儿基   H   辛基
  218   甲基   乙酰基   甲基   H   乙基
  219   甲基   乙酰基   乙基   H   乙基
  220   甲基   乙酰基   丁基   H   乙基
  221   甲基   乙酰基   己基   H   乙基
  222   甲基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   乙基
  223   甲基   乙酰基   牻牛儿基   H   乙基
  224   甲基   乙酰基   H   H   乙基
  225   甲基   甲酰基   甲基   H   乙基
  226   甲基   甲酰基   丁基   H   乙基
  227   甲基   甲酰基   己基   H   乙基
  228   甲基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   乙基
  229   甲基   甲酰基   牻牛儿基   H   乙基
  230   甲基   甲酰基   H   H   乙基
  231   甲基   甲基   甲基   H   乙基
  232   甲基   甲基   丁基   H   乙基
  233   甲基   甲基   己基   H   乙基
  234   甲基   甲基   3-甲基-2-丁烯基   H   乙基
  235   甲基   甲基   牻牛儿基   H   乙基
  236   甲基   甲基   H   H   乙基
  237   甲基   异丙基   H   H   乙基
  238   甲基   丁基   H   H   乙基
  239   甲基   己基   H   H   乙基
  240   甲基   2-甲基戊基   H   H   乙基
表7
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  241   甲基   辛基   H   H   乙基
  242   甲基   2-丙烯基   H   H   乙基
  243   甲基   牻牛儿基   H   H   乙基
  244   甲基   H   甲基   H   乙基
  245   甲基   H   丁基   H   乙基
  246   甲基   H   己基   H   乙基
  247   甲基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   乙基
  248   甲基   H   牻牛儿基   H   乙基
  249   甲基   H   H   H   乙基
  250   乙基   乙酰基   甲基   H   丁基
  251   乙基   乙酰基   乙基   H   丁基
  252   乙基   乙酰基   丁基   H   丁基
  253   乙基   乙酰基   己基   H   丁基
  254   乙基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   丁基
  255   乙基   乙酰基   牻牛儿基   H   丁基
  256   乙基   乙酰基   H   H   丁基
  257   乙基   甲酰基   甲基   H   丁基
  258   乙基   甲酰基   丁基   H   丁基
  259   乙基   甲酰基   己基   H   丁基
  260   乙基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   丁基
  261   乙基   甲酰基   牻牛儿基   H   丁基
262 乙基 甲酰基 H H 丁基
  263   乙基   甲基   甲基   H   丁基
  264   乙基   甲基   丁基   H   丁基
  265   乙基   甲基   己基   H   丁基
  266   乙基   甲基   3-甲基-2-丁烯基   H   丁基
  267   乙基   甲基   牻牛儿基   H   丁基
  268   乙基   甲基   H   H   丁基
  269   乙基   异丙基   H   H   丁基
  270   乙基   丁基   H   H   丁基
  271   乙基   己基   H   H   丁基
  272   乙基   2-甲基戊基   H   H   丁基
  273   乙基   辛基   H   H   丁基
  274   乙基   2-丙烯基   H   H   丁基
  275   乙基   牻牛儿基   H   H   丁基
  276   乙基   H   甲基   H   丁基
  277   乙基   H   丁基   H   丁基
  278   乙基   H   己基   H   丁基
  279   乙基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   丁基
  280   乙基   H   牻牛儿基   H   丁基
表8
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  281   乙基   H   H   H   丁基
  282   丙基   H   甲基   H   丁基
  283   丙基   H   丙基   H   丁基
  284   丙基   H   丁基   H   丁基
  285   丙基   H   癸基   H   丁基
  286   丁基   乙酰基   甲基   H   甲基
  287   丁基   乙酰基   乙基   H   甲基
  288   丁基   乙酰基   丁基   H   甲基
  289   丁基   乙酰基   己基   H   甲基
  290   丁基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   甲基
  291   丁基   乙酰基   牻牛儿基   H   甲基
  292   丁基   乙酰基   H   H   甲基
  293   丁基   甲酰基   甲基   H   甲基
  294   丁基   甲酰基   丁基   H   甲基
  295   丁基   甲酰基   己基   H   甲基
  296   丁基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   甲基
  297   丁基   甲酰基   牻牛儿基   H   甲基
  298   丁基   甲酰基   H   H   甲基
  299   丁基   甲基   甲基   H   甲基
  300   丁基   甲基   丁基   H   甲基
  301   丁基   甲基   H   甲基   甲基
302 丁基 异丙基 H 甲基 甲基
  303   丁基   丁基   H   甲基   甲基
  304   丁基   己基   H   甲基   甲基
  305   丁基   2-甲基戊基   H   甲基   甲基
  306   丁基   辛基   H   甲基   甲基
  307   丁基   2-丙烯基   H   甲基   甲基
  308   丁基   牻牛儿基   H   甲基   甲基
  309   丁基   H   甲基   甲基   甲基
  310   丁基   H   丁基   甲基   甲基
  311   丁基   H   己基   甲基   甲基
  312   丁基   H   3-甲基-2-丁烯基   甲基   甲基
  313   丁基   H   牻牛儿基   甲基   甲基
  314   丁基   H   H   甲基   甲基
  315   己基   乙酰基   甲基   H   乙基
  316   己基   乙酰基   乙基   H   乙基
  317   己基   乙酰基   丁基   H   乙基
  318   己基   乙酰基   己基   H   乙基
  319   己基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   乙基
  320   己基   乙酰基   牻牛儿基   H   乙基
表9
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  321   己基   乙酰基   H   H   乙基
  322   己基   甲酰基   甲基   H   乙基
  323   己基   甲酰基   丁基   H   乙基
  324   己基   甲酰基   己基   H   乙基
  325   己基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   乙基
  326   己基   甲酰基   牻牛儿基   H   乙基
  327   己基   甲酰基   H   H   乙基
  328   己基   甲基   甲基   H   乙基
  329   己基   甲基   丁基   H   乙基
  330   己基   甲基   H   H   乙基
  331   己基   异丙基   H   H   乙基
  332   己基   丁基   H   H   乙基
  333   己基   己基   H   H   乙基
  334   己基   2-甲基戊基   H   H   乙基
  335   己基   辛基   H   H   乙基
  336   己基   2-丙烯基   H   H   乙基
  337   己基   牻牛儿基   H   H   乙基
  338   己基   H   甲基   H   乙基
  339   己基   H   丁基   H   乙基
  340   己基   H   己基   H   乙基
  341   己基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   乙基
  342   己基   H   牻牛儿基   H   乙基
  343   己基   H   H   H   乙基
  344   辛基   乙酰基   甲基   H   乙基
  345   辛基   乙酰基   乙基   H   乙基
  346   辛基   乙酰基   丁基   H   乙基
  347   辛基   乙酰基   己基   H   乙基
  348   辛基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   乙基
  349   辛基   乙酰基   牻牛儿基   H   乙基
  350   辛基   乙酰基   H   H   乙基
  351   辛基   甲酰基   甲基   H   乙基
  352   辛基   甲酰基   丁基   H   乙基
  353   辛基   甲酰基   己基   H   乙基
  354   辛基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   乙基
  355   辛基   甲酰基   牻牛儿基   H   乙基
  356   辛基   甲酰基   H   H   乙基
  357   辛基   甲基   甲基   H   乙基
  358   辛基   甲基   丁基   H   乙基
  359   辛基   甲基   H   H   乙基
  360   辛基   异丙基   H   H   乙基
表10
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  361   辛基   丁基   H   H   乙基
  362   辛基   己基   H   H   乙基
  363   辛基   2-甲基戊基   H   H   乙基
  364   辛基   辛基   H   H   乙基
  365   辛基   2-丙烯基   H   H   乙基
  366   辛基   牻牛儿基   H   H   乙基
  367   辛基   H   甲基   H   乙基
  368   辛基   H   丁基   H   乙基
  369   辛基   H   己基   H   乙基
  370   辛基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   乙基
  371   辛基   H   牻牛儿基   H   乙基
  372   辛基   H   H   H   乙基
  373   甲基   乙酰基   甲基   乙酰基   乙基
  374   甲基   乙酰基   乙基   乙酰基   乙基
  375   甲基   乙酰基   丁基   乙酰基   乙基
  376   甲基   乙酰基   己基   乙酰基   乙基
  377   甲基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   乙酰基   乙基
  378   甲基   乙酰基   牻牛儿基   乙酰基   乙基
  379   甲基   乙酰基   H   乙酰基   乙基
  380   甲基   甲酰基   甲基   乙酰基   乙基
  381   甲基   甲酰基   丁基   乙酰基   乙基
  382   甲基   甲酰基   己基   乙酰基   乙基
  383   甲基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   乙酰基   乙基
  384   甲基   甲酰基   牻牛儿基   乙酰基   乙基
  385   甲基   甲酰基   H   乙酰基   乙基
  386   甲基   甲基   甲基   H   乙酰基
  387   甲基   甲基   丁基   H   乙酰基
  388   甲基   甲基   己基   H   乙酰基
  389   甲基   甲基   3-甲基-2-丁烯基   H   乙酰基
  390   甲基   甲基   牻牛儿基   H   乙酰基
  391   甲基   甲基   H   H   乙酰基
  392   甲基   异丙基   H   H   乙酰基
  393   甲基   丁基   H   H   乙酰基
  394   甲基   己基   H   H   乙酰基
  395   甲基   2-甲基戊基   H   H   乙酰基
  396   甲基   辛基   H   H   乙酰基
  397   甲基   2-丙烯基   H   H   乙酰基
  398   甲基   牻牛儿基   H   H   乙酰基
  399   甲基   H   甲基   H   乙酰基
  400   甲基   H   丁基   H   乙酰基
表11
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  401   甲基   H   己基   H   乙酰基
  402   甲基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   乙酰基
  403   甲基   H   牻牛儿基   H   乙酰基
  404   甲基   H   H   H   乙酰基
  405   乙基   乙酰基   甲基   H   乙酰基
  406   乙基   乙酰基   乙基   H   乙酰基
  407   乙基   乙酰基   丁基   H   乙酰基
  408   乙基   乙酰基   己基   H   乙酰基
  409   乙基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   乙酰基
  410   乙基   乙酰基   牻牛儿基   H   乙酰基
  411   乙基   乙酰基   H   H   乙酰基
  412   乙基   甲酰基   甲基   H   乙酰基
  413   乙基   甲酰基   丁基   H   乙酰基
  414   乙基   甲酰基   己基   H   乙酰基
  415   乙基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   乙酰基
  416   乙基   甲酰基   牻牛儿基   H   乙酰基
  417   乙基   甲酰基   H   H   乙酰基
  418   乙基   甲基   甲基   H   乙酰基
  419   乙基   甲基   丁基   H   乙酰基
  420   乙基   甲基   己基   H   乙酰基
  421   乙基   甲基   3-甲基-2-丁烯基   H   乙酰基
  422   乙基   甲基   牻牛儿基   H   乙酰基
  423   乙基   甲基   H   H   乙酰基
  424   乙基   异丙基   H   H   乙酰基
  425   乙基   丁基   H   H   乙酰基
  426   乙基   己基   H   H   乙酰基
  427   乙基   2-甲基戊基   H   H   乙酰基
  428   乙基   辛基   H   H   乙酰基
  429   乙基   2-丙烯基   H   H   乙酰基
  430   乙基   牻牛儿基   H   H   乙酰基
  431   乙基   H   甲基   H   乙酰基
  432   乙基   H   丁基   H   乙酰基
  433   乙基   H   己基   H   乙酰基
  434   乙基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   乙酰基
  435   乙基   H   牻牛儿基   H   乙酰基
  436   乙基   H   H   H   乙酰基
  437   丙基   H   甲基   H   乙酰基
  438   丙基   H   丙基   H   乙酰基
  439   丙基   H   丁基   H   乙酰基
  440   丙基   H   癸基   H   乙酰基
表12
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  441   丁基   乙酰基   甲基   H   甲酰基
  442   丁基   乙酰基   乙基   H   甲酰基
  443   丁基   乙酰基   丁基   H   甲酰基
  444   丁基   乙酰基   己基   H   甲酰基
  445   丁基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   甲酰基
  446   丁基   乙酰基   牻牛儿基   H   甲酰基
  447   丁基   乙酰基   H   H   甲酰基
  448   丁基   甲酰基   甲基   H   甲酰基
  449   丁基   甲酰基   丁基   H   甲酰基
  450   丁基   甲酰基   己基   H   甲酰基
  451   丁基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   甲酰基
  452   丁基   甲酰基   牻牛儿基   H   甲酰基
  453   丁基   甲酰基   H   H   甲酰基
  454   丁基   甲基   甲基   H   甲酰基
  455   丁基   甲基   丁基   H   甲酰基
  456   丁基   甲基   H   H   甲酰基
  457   丁基   异丙基   H   H   甲酰基
  458   丁基   丁基   H   H   甲酰基
  459   丁基   己基   H   H   甲酰基
  460   丁基   2-甲基戊基   H   H   甲酰基
  461   丁基   辛基   H   H   甲酰基
  462   丁基   2-丙烯基   H   H   甲酰基
  463   丁基   牻牛儿基   H   H   甲酰基
  464   丁基   H   甲基   H   甲酰基
  465   丁基   H   乙基   H   甲酰基
  466   丁基   H   丁基   H   甲酰基
  467   丁基   H   己基   H   甲酰基
  468   丁基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   甲酰基
  469   丁基   H   牻牛儿基   H   甲酰基
  470   己基   乙酰基   H   H   丙酰基
  471   己基   乙酰基   甲基   H   丙酰基
  472   己基   乙酰基   丁基   H   丙酰基
  473   己基   乙酰基   己基   H   丙酰基
  474   己基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   丙酰基
  475   己基   乙酰基   牻牛儿基   H   丙酰基
  476   己基   乙酰基   H   H   丙酰基
  477   己基   甲酰基   甲基   H   丙酰基
  478   己基   甲酰基   丁基   H   丙酰基
  479   己基   甲酰基   己基   H   丙酰基
  480   己基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   丙酰基
表13
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  481   己基   甲酰基   牻牛儿基   H   丙酰基
  482   己基   甲酰基   H   H   丙酰基
  483   己基   甲基   甲基   H   丙酰基
  484   己基   甲基   丁基   H   丙酰基
  485   己基   甲基   H   H   丙酰基
  486   己基   异丙基   H   H   丙酰基
  487   己基   丁基   H   H   丙酰基
  488   己基   己基   H   H   丙酰基
  489   己基   2-甲基戊基   H   H   丙酰基
  490   己基   辛基   H   H   丙酰基
  491   己基   2-丙烯基   H   H   丙酰基
  492   己基   牻牛儿基   H   H   丙酰基
  493   己基   H   甲基   H   丙酰基
  494   己基   H   丁基   H   丙酰基
  495   己基   H   己基   H   丙酰基
  496   己基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   丙酰基
  497   己基   H   牻牛儿基   H   丙酰基
  498   己基   H   H   H   丙酰基
  499   辛基   乙酰基   甲基   H   丙酰基
  500   辛基   乙酰基   乙基   H   苯酰基
  501   辛基   乙酰基   丁基   H   苯酰基
  502   辛基   乙酰基   己基   H   苯酰基
  503   辛基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   苯酰基
  504   辛基   乙酰基   牻牛儿基   H   苯酰基
  505   辛基   乙酰基   H   H   苯酰基
  506   辛基   甲酰基   甲基   H   苯酰基
  507   辛基   甲酰基   丁基   H   苯酰基
  508   辛基   甲酰基   己基   H   苯酰基
  509   辛基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   苯酰基
  510   辛基   甲酰基   牻牛儿基   H   苯酰基
  511   辛基   甲酰基   H   H   苯酰基
  512   辛基   甲基   甲基   H   苯酰基
  513   辛基   甲基   丁基   H   苯酰基
  514   甲基   甲基   H   H   苯酰基
  515   甲基   异丙基   H   H   苯酰基
  516   甲基   丁基   H   H   苯酰基
  517   甲基   己基   H   H   苯酰基
  518   甲基   2-甲基戊基   H   H   苯酰基
  519   甲基   辛基   H   H   苯酰基
  520   甲基   2-丙烯基   H   H   苯酰基
表14
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  521   甲基   牻牛儿基   H   H   苯酰基
  522   丁基   H   甲基   H   苯酰基
  523   丁基   H   丁基   H   苯酰基
  524   丁基   H   己基   H   苯酰基
  525   丁基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   苯酰基
  526   丁基   H   牻牛儿基   H   苯酰基
  527   丁基   H   H   H   苯酰基
  528   甲基   乙酰基   甲基   H   肉桂酰基
  529   甲基   乙酰基   乙基   H   肉桂酰基
  530   甲基   乙酰基   丁基   H   肉桂酰基
  531   甲基   乙酰基   己基   H   肉桂酰基
  532   甲基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   肉桂酰基
  533   甲基   乙酰基   牻牛儿基   H   肉桂酰基
  534   甲基   乙酰基   H   H   肉桂酰基
  535   甲基   H   甲基   H   肉桂酰基
  536   甲基   H   丁基   H   肉桂酰基
  537   甲基   H   己基   H   肉桂酰基
  538   甲基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   肉桂酰基
  539   甲基   H   牻牛儿基   H   肉桂酰基
  540   甲基   H   H   H   肉桂酰基
  541   甲基   甲基   甲基   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  542   甲基   甲基   丁基   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  543   甲基   甲基   己基   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  544   甲基   甲基   3-甲基-2-丁烯基   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  545   甲基   甲基   牻牛儿基   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  546   甲基   甲基   H   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  547   甲基   异丙基   H   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  548   甲基   丁基   H   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  549   甲基   己基   H   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  550   甲基   2-甲基戊基   H   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
表15
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  551   甲基   辛基   H   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  552   甲基   2-丙烯基   H   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  553   甲基   牻牛儿基   H   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  554   甲基   H   甲基   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  555   甲基   H   丁基   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  556   甲基   H   己基   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  557   甲基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  558   甲基   H   牻牛儿基   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  559   甲基   H   H   H   3，5-二甲氧基-4-羟肉桂酰基
  560   乙基   乙酰基   甲基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  561   乙基   乙酰基   乙基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  562   乙基   乙酰基   丁基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  563   乙基   乙酰基   己基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  564   乙基   乙酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  565   乙基   乙酰基   牻牛儿基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  566   乙基   乙酰基   H   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  567   乙基   甲酰基   甲基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  568   乙基   甲酰基   丁基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  569   乙基   甲酰基   己基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  570   乙基   甲酰基   3-甲基-2-丁烯基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
表16
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  571   乙基   甲酰基   牻牛儿基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  572   乙基   甲酰基   H   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  573   甲基   甲基   甲基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  574   甲基   甲基   丁基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  575   甲基   甲基   己基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  576   甲基   甲基   3-甲基-2-丁烯基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  577   甲基   甲基   牻牛儿基   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  578   甲基   甲基   H   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  579   甲基   异丙基   H   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  580   甲基   丁基   H   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  581   甲基   己基   H   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  582   甲基   2-甲基戊基   H   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  583   甲基   辛基   H   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  584   甲基   2-丙烯基   H   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  585   甲基   牻牛儿基   H   H   4-羟基-3-甲氧肉桂酰基
  586   甲基   H   甲基   H   苯酰基
  587   甲基   H   丁基   H   苯酰基
  588   甲基   H   己基   H   苯酰基
  589   甲基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   苯酰基
  590   甲基   H   牻牛儿基   H   苯酰基
  591   甲基   H   H   H   苯酰基
  592   丙基   H   甲基   H   苯酰基
  593   丙基   H   丙基   H   苯酰基
  594   丙基   H   丁基   H   苯酰基
  595   丙基   H   癸基   H   苯酰基
表17
  化合物序号   R1   R2   R3   R4   R5
  596   甲基   甲基   H   H   2-丙烯基
  597   甲基   异丙基   H   H   2-丙烯基
  598   甲基   丁基   H   H   2-丙烯基
  599   甲基   己基   H   H   2-丙烯基
  600   甲基   2-甲基戊基   H   H   2-丙烯基
  601   甲基   辛基   H   H   2-丙烯基
  602   甲基   2-丙烯基   H   H   2-丙烯基
  603   甲基   牻牛儿基   H   H   2-丙烯基
  604   甲基   H   甲基   H   2-丙烯基
  605   甲基   H   丁基   H   2-丙烯基
  606   甲基   H   己基   H   2-丙烯基
  607   甲基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   2-丙烯基
  608   甲基   H   牻牛儿基   H   2-丙烯基
  609   甲基   H   H   H   2-丙烯基
  610   甲基   H   甲基   H   2-丙烯基
  611   甲基   H   丙基   H   2-丙烯基
  612   甲基   H   丁基   H   2-丙烯基
  613   甲基   H   癸基   H   2-丙烯基
  614   甲基   甲基   H   H   牻牛儿基
  615   甲基   异丙基   H   H   牻牛儿基
  616   甲基   丁基   H   H   牻牛儿基
  617   甲基   己基   H   H   牻牛儿基
  618   甲基   2-甲基戊基   H   H   牻牛儿基
  619   甲基   辛基   H   H   牻牛儿基
  620   甲基   2-丙烯基   H   H   牻牛儿基
  621   甲基   牻牛儿基   H   H   牻牛儿基
  622   甲基   H   甲基   H   牻牛儿基
  623   甲基   H   丁基   H   牻牛儿基
  624   甲基   H   己基   H   牻牛儿基
  625   甲基   H   3-甲基-2-丁烯基   H   牻牛儿基
  626   甲基   H   牻牛儿基   H   牻牛儿基
  627   甲基   H   H   H   牻牛儿基
  628   甲基   H   甲基   H   牻牛儿基
  929   甲基   H   丙基   H   牻牛儿基
  630   甲基   H   丁基   H   牻牛儿基
本发明也含这些化合物在生理学上容许的盐。所谓这里所说的生理上容许的盐，是在上述表示的化合物内有羟基的化合物，特别是在3位和/或4位有羟基的化合物，没有毒性的碱性加成盐，例如，可举出钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐、无毒性的胺盐等无毒的盐。这些可采用公知惯用的方法制造。
另外，有关没有羟基的化合物，可举出将芳基环的氨基使用无机酸、例如盐酸、硫酸、磷酸、或使用各种的有机酸、例如乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、富马酸、作为磺酸类的甲磺酸等制成无毒性的加成盐的化合物。这些可以采用公知惯用的方法制造。
本发明中7-氨基喹啉酮衍生物及其生理学上容许的盐，如后述的实施例所示，是低毒性、并且作为慢性闭塞性肺病治疗剂，对种种慢性闭塞性肺病的治疗或预防极为有用。
所谓本发明中所说的慢性闭塞性肺病，是包含慢性支气管炎与肺气肺的肺病，慢性闭塞性肺病一般带有进行性非可逆性气管闭塞的特征，多数的场合，也有伴随气管过敏性、部分可逆性的气管闭塞。慢性支气管炎，在连续的2年的各年中带有持续3个月以上慢性湿性咳嗽的特征。肺气肿是随着肺胞壁的破坏性变化、没有明显的纤维化症、距细支气管末稍远位的气腔异常持久的肿大。所谓破坏，定义为呼吸性气腔不规则的肿大，也有肺叶与其成分的规整的外观被破坏，丧失规整的外观。
如上述，慢性闭塞性肺病以非可逆性的气管闭塞为特征，具有与作为可逆性气管闭塞性疾病的哮喘不同的疾病概念。此外，作为对支气管哮喘的药物疗法，在作为世界性哮喘治疗法指南的Guideline forthe Diagnosis and Management of Asthma(NHLBI，2002)中，推荐吸入甾类化合物为第一选择药，被确认优异的用途，但对慢性闭塞性肺病来讲，在作为同样的世界指南的Global initiative for chronicobstructive lung disease(GOLD)；NHLBI/WHO，1998)中，甾类化合物的效果是有限的，不怎么推荐作用。在这种慢性闭塞性肺病和支气管哮喘中对药物的反应性也不同。
对慢性闭塞性肺病的主要治疗使用抗胆碱剂与β受容体作用药等促进支气管扩张的药物，进行暂时地缓和气管闭塞状态的对症疗法。最近，在进行长时间作用型的抗胆碱剂与β受体作用药的开发研究，但均是对症疗法的范畴。慢性闭塞性肺病的危害因子是吸烟与大气污染导致的有害微粒子，估计由于这些有害微粒子长期暴露在气管末稍与肺胞中成为慢性炎症状态是发病的原因。即，前述的GOLD中明确地阐明慢性闭塞性肺病出现肺中的中性白细胞性炎症的、作为炎症的原因、进展因子重要的是蛋白酶与蛋白酶抑制剂的不均衡和氧化应力造成的炎症。然而，现在缓和这些炎症可治疗慢性闭塞性肺病的药剂还没有上市。
本发明人着眼于称作慢性闭塞性肺病的重要发病因子的氧化应力导致的气管炎症，制作相当于慢性闭塞性肺病的动物模型，专心探索了可治疗该模型中气管炎症的药物。结果，发现了GOLD中将作为在可延续的生物体内生成的强氧化物的过亚硝酸盐(パ一オキシナイトライト)暴露在气管中，在诱发气管过敏性的模型中呈现强治疗效果的化合物。
另外，众知慢性闭塞性肺病也暗示与大气污染物质等有关，把作为大气污染物质之一的臭氧暴露在老鼠、豚鼠等的动物上时引发与气管过敏性亢进为主的慢性闭塞性肺病相类似的气管炎症。因此，本发明人通过使豚鼠吸入臭氧对气管过敏性亢进的实验模型确认本发明中的化合物有效性的结果，得到了与以往治疗剂同等或更好的疗效性，发现了作为慢性闭塞性肺病治疗剂非常有用的知识。
本发明的慢性闭塞性肺病治疗剂可以经口(内服或吸入)或非经口给与(例如静脉内给与、皮下给与、经皮给与和/或直肠内给与等)，可以制成给与时适于各种给与法的制剂形态。
所述的制剂，可以根据其用途制成锭剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、片剂、舌下片、栓剂、软膏剂、注射剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂等的制剂形态。
制造这些制剂时，例如可以使用这种药剂通常使用的无毒的赋形剂、粘合剂、崩解剂、光泽剂、保存剂、抗氧剂、等渗化剂、缓冲剂、涂层剂、包衣剂、溶解助剂、基剂、分散剂、稳定剂、着色剂等的添加剂采用公知的方法进行制剂化。以下列举这些无毒性添加剂的具体例。
首先，作为赋形剂，可举出淀粉及其衍生物(糊精、羧甲基淀粉等)、纤维素及其衍生物(甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、糖类(乳糖、白糖、葡萄糖等)、硅酸及硅酸盐类(天然硅酸铝、硅酸镁)、磷酸盐(碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠等)、氢氧化铝-镁、合成水滑石、聚氧乙烯衍生物、单硬脂酸甘油酯、单油酸山梨糖醇酐酯等。
作为粘合剂，可举出淀粉及其衍生物(α化淀粉、糊精等)、纤维素及其衍生物(乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等)、阿拉伯树脂、西黄蓍胶、明胶、糖类(葡萄糖、白糖等)、乙醇、聚乙烯醇等。
作为崩解剂，可举出淀粉及其衍生物(羧甲基淀粉、羟丙基淀粉等)、纤维素及其衍生物(羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸氢钙等)、西黄蓍胶、明胶、琼脂等。
作为光泽剂，可举出硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、硅酸及其盐类(轻质氧化硅、天然硅酸铝等)、氧化钛、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝凝胶、聚乙二醇等。
作为保存剂，可举出对羟基苯甲酸酯类、亚硫酸盐类(亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等)、磷酸盐类(磷酸钠、聚磷酸钙、聚磷酸钠、偏磷酸钠等)、醇类(氯丁醇、苯甲醇等)、氯苄烷铵、苯索氯铵、苯酚、甲酚、氯甲酚、脱氢醋酸、脱氢醋酸钠、山梨酸甘油酯、糖类等。
作为抗氧剂，可举出亚硫酸盐类(亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等)、雕白粉、赤藓酸、L-抗坏血酸、半胱氨酸、硫甘油、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酯、dl-α-生育酚等。
作业等渗剂，可举出氯化钠、硝酸钠、硝酸钾、糊精、甘油、葡萄糖等。而作为缓冲剂，可举出碳酸钠、盐酸、硼酸、磷酸盐(磷酸氢钠等)等。
作为包衣剂，可举出纤维素衍生物(羟丙基纤维素、乙酸酞酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯等)、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶类(聚-2-乙烯基吡啶、聚-2-乙烯基-5-乙基吡啶等)、聚乙烯基乙酰二乙基氨基乙酸酯、聚邻苯二甲酸乙烯醇酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物等。
作为矫味剂，可举出糖类(葡萄糖、白糖、乳糖等)、糖精钠、糖醇类等。而作为溶解助剂、可举出乙二胺、烟酸酰胺、糖精钠、柠檬酸、柠檬酸盐类、苯甲酸钠、皂类、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类、甘油、聚戊二醇、苯甲醇等。
作为基剂，可举出脂肪类(猪脂等)、植物油(橄榄油、芝麻油等)、动物油、含水羊毛脂酸、凡士林、石蜡、蜡、树脂、膨润土、甘油、乙二醇油、高级醇类(硬脂酸醇、十六烷醇等)等。
作为分散剂，可举出阿拉伯树脂、西黄蓍胶、纤维素衍生物(甲基纤维素等)、硬脂酸聚酯类、倍半油酸山梨糖醇酐酯、单硬脂酸铝、褐藻酸钠、聚山梨酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类等。而作为稳定剂，可举出亚硫酸盐类(亚硫酸氢钠等)、氮、二氧化碳等。
另外，所述制剂中的上述7-氨基喹啉酮衍生物及其生理学上容许盐的含量根据其剂型而不同，但一般优选按0.01～100重量％的浓度含有。
本发明的慢性闭塞性肺病治疗剂的给与量，可根据作为治疗对象人为主的恒温动物的种类、症状的轻重、医师的判断等在宽范围内变化，但一般作为有效成分，经口给与的场合，每1kg体重一天为0.01～50mg、优选是0.05～10mg。
而非经口给与的场合，每1kg体重一天为0.01～10mg，优选给与0.01-5mg。另外，上述给与量可以一天一次或分几次给与，可根据患者的症状的轻重，医师的诊断适宜地改变。
实施例
以下，根据实施例具体地说明本发明，但本发明的范围不受本实施例限定。
(实施例1)小鼠急性毒性试验
本实施例是为了确认本发明的喹啉酮衍生物的安全性而进行的试验。以下对试验方法进行说明。
(试验方法)
使用老鼠用胃探针把化合物32、53、55、56、58、87、147、173、181、204、236、276、303、309、330、359、396、401、459、514、519、546～556、581的7-氨基喹啉酮衍生物的1000及2000mg/kg强制经口给与一组5只小鼠(ICR系雄性体重20～25g)。
经口给与后，在箱内饲养7天，观察有无死亡动物及一般状态，由观察结束时小鼠的生存率推断50％致死量(LD50：mg/kg)。结果，试验的全部氨基喹啉酮衍生物的LD50是1000mg/kg以上，说明氨基喹啉酮衍生物安全性极高。
(实施例2)
本发明是为了确认因本发明的7-氨基喹啉酮衍生物在豚鼠中因吸入过亚硝酸盐诱发的气管过敏性亢进模型中的药理效果而进行的试验，以下对试验方法进行说明。
(气管过敏性亢进模型的制造)
豚鼠成为18小时以上绝食状态，在给与过亚硝酸盐1小时以前，经口给与试验物质(30mg/kg)、在醚麻醉下切开颈部、使气管露出。利用空气把1mmol/L过亚硝酸盐0.1mL压入气管仙而给与肺部、给与后缝合切开部进行消毒。
(对维生素的气管过敏性的测定)
气管过敏性的测定，以模型制作日为第0天、实施到第5天，豚鼠成为18小时以上绝食状态。肺阻力的测定(lung resistance；RLung)按照R.E.Giles等的方法(R.E.Giles，M.P.Finkel and J.Mazurowski：Use of an Analog On-Line Computer for the Evaluation ofPulmonary Resistance and Dynamic Compliance in the AnesthetizedDog.Arch.Int.Pharmacodyn.194，213-222(1971)进行。即，使用ネンブタ一ル(商标名：40mg/kg.i.v.戊巴比妥纳)进行麻醉，向食道、气管及颈静脉(给与组胺用)进行插管、将食道及气管插管与人工呼吸机(换气量6mL/kg、换气次数60次/分、SN-480-7)相连接，通过流量传感器(与Validyle DF45F(流速用)及DP45P(压力用)连接)，利用综合呼吸功能测定系统(PULMOS-II；M.I.P.S)测定生理食盐水及组胺(32μg/kg)、给与静脉内(给与液量0.1mL/kg)后的RLung。给与前的RLung为开始测定后从呼吸20分钟到3分钟、生理食盐液给与的RLung为给与生理食盐水后从呼吸5分钟到呼吸3分钟，给与组胺的RLung为给与组胺后呼吸20分钟以内的最大气管阻力值与其前后共呼吸3分钟的肺阻力的平均值。(再者，测定中动物的胎动造成的RLung的异常值不在这些计算中采用)。
此外，肺阻力的增加率采用以下的式计算。
肺阻力的增加率(％)＝([组胺给与后的RLung]-[给与前的RLung]/[给与前的RLung]×100
表18
肺阻力增加率(％)
  化合物   增加率(％)   化合物   增加率(％)
  32   435   359   431
  53   440   396   421
  55   425   401   420
  56   434   459   427
  58   423   514   434
  87   432   519   440
  147   429   546   422
  173   430   549   423
  181   425   551   416
  204   439   553   417
  236   428   556   426
  276   430   581   430
  303   427   对照群   759
  309   435   无刺激群   382
  330   417
由以上的结果，确认本发明的7-氨基喹啉酮衍生物与不给与试验物的对照群相比，可抑制阻力达到与无刺激群大致同等的程度，说明抑制吸入过亚硝酸盐引发的肺阻力的增加。
(实施例3)
本实施例是为了确认本发明中的7-氨基喹啉酮消去过亚硝酸盐能力、在试验系统中采用使用双氢若丹明123的过亚硝酸盐定量法，对试验物质的抗氧化作用进行评价的试验，本法是氧化氮、生物与化学、第1卷、145-157、1997年(NITRIC OXIDE：Biology and ChemistryVol.1，145～157，1997)所述的方法。
以下对试验方法进行说明。
(试验物质、试剂的制备)
1.试验物质的制备
秤取约10mg试验物质，在10％Tween80溶液中溶解，制成5×10-3mol/L。然后使用0.1mol/L磷酸缓冲液(pH＝7.4)稀释到5×10-4mol/L。再使用含1％Tween80的磷酸缓冲液阶段地稀释，调制成所需要的试验物质液浓度。在使用时进行调制。进行调制使试验物质的最终浓度为3×10-6、1×10-6、3×10-7、1×10-7、3×10-8mol/L。
2.过亚硝酸盐(パ一オキシナイトライト)溶液的制备
1)过亚硝酸盐浓度的测定
向过亚硝酸盐溶液(同仁化学研究所制)20μL中加入0.1mol/L氢氧化钠1980μL，稀释到100倍。使用紫外可见分光光度计测定300nm左右的极大吸收波长的吸光度，用以下的式算出浓度。
浓度(mmol/L)＝(吸光度/1670)×100×1000
以前项算出的浓度为基准，使用0.1mol/L氢氧化钠溶液进行稀释，制成10mmol/L。再取0.1mol/L氢氧化钠溶液990μL注入1.5mL埃彭管中，加入制成10mmol/L的溶液10μL，制得100μmol/L溶液。
3.双氢若丹明123溶液的制备
1)25mmol/L双氧若丹明123保存溶液
加二甲基亚砜1.155mL使之溶液，调制成25mmol/L的浓度。每20μL分别注入该溶液后，保存在生物制药冷冻机(约-20℃)中成为保存溶液。
2)500nmol/L双氢若丹明123溶液的制备
在含有0.02％Tween80的0.1mol/L磷酸缓冲液490μL中加入解冻的25mmol/L双氢若丹明123保存溶液10μL，成为500μmol/L。使用0.1mol/L磷酸缓冲液(pH＝7.4)将调制的溶液稀释到1000倍，制成500nmol/L双氢若丹明123溶液。
(过亚硝酸盐消去能力的测定)
1.反应操作
①在带有搅拌子的3.5mL容褐色管形瓶中添加500nmol/L双氢若丹明123溶液1470μL。然后添加试验物质液15μL。向空白与对照群中添加作为试验物质液溶剂的含有1％Tween80的0.1mol/L磷酸缓冲液15μL。添加后用搅拌器搅拌30分钟。
仍在搅拌状态下添加100μmol/L过亚硝酸盐123溶液15μL。向空白群中添加0.1mol/L氢氧化钠溶液15μL。搅拌15分钟后，测定荧光强度。
2.荧光强度测定
使用分光荧光光度计在以下的测定条件下测定反应液的荧光强度。
激发波长：500nm、荧光波长：536nm、测定次数：1次、影应值：1秒、光电倍增管电压：低、激发测光带宽：10nm、荧光侧光带宽：10nm
3.双氢若丹明123氧化率的算出
采用以下的计算式，以对照的双氢若丹明123氧化率为100，算出添加试验物质时的双氢若丹明123氧化率。
双氢若丹明123氧化率(％)＝(各群的测定值-空白的测定值)/(对照的测定值-空白的测定值)×100
氧化抑制浓度(IC50)的算出
由夹持氧化率50％的2点求直线，算出50％氧化浓度，即50％氧化抑制浓度(IC50)。
把结果示于以下的表。
表19
50％氧化抑制浓度(IC50)
  化合物   浓度(μmol/L)   化合物   浓度(μmol/L)
  32   0.96   330   0.79
  53   0.88   359   0.85
  55   0.96   396   0.94
  56   1.05   401   1.01
  58   0.81   459   0.94
  87   0.84   514   0.91
  147   0.79   519   0.83
  173   0.89   546   0.79
  181   0.94   549   0.80
  204   0.89   551   0.71
  236   0.88   553   0.98
  276   0.82   556   0.89
  303   0.84   581   0.76
  309   0.80
由以下的结果看出本发明的7-氨基喹啉酮衍生物均呈现在1μmol/L以下，或在其附近低浓度下的50％氧化抑制浓度，可确认抑制过亚硝酸盐造成的氧化反应。
(实施例4)
本实施例是为确认本发明的7-氨基喹啉酮衍生物在豚鼠中因吸入臭氧引发的气管过敏性亢进模型中的药理效果而进行的试验。以下对试验方法进行说明。
(气管过敏性亢进模型的制作)
豚鼠成为18小进以上绝食状态，在臭氧诱发1小时前给与试验物质(30mg/kg)及茶碱(100mg/kg)。此外对无刺激群及溶剂对照群同样地给与介质(5mL/kg)。
对放入丙烯酸制箱(29×19×25cm)内的动物导入臭氧发生器(EUV3-XU；荏原实业)发生的臭氧，暴露2小时。箱内的臭氧浓度为约3ppm、每隔30分钟利用臭氧监视器(EG-5000；荏原实业)确认暴露中是这种浓度(实测值；2.53～3.40ppm)。此外，无刺激群中同样地暴露混合气体(氧：95％、二氧化碳：5％)。对此时的臭氧浓度也同样地进行确认(容许浓度：0.01ppm以下、实测值：0.00～0.01ppm)。
(对乙酰甲基胆碱的气管过敏性的测定)
气管过敏性的测定在臭氧暴露结束5小时后实施，肺阻力的测定(Lung resistance；RLung)采用与(实施例2)同样的R.E.Giles等的方法。即，使用ネンブタ一ル(商标名：50mg/kg.i.p.戊巴比妥钠)进行麻醉，向食道及气管进行插管，将食道及气管插管与人工呼吸器(换气量6ml/kg、换气次数60次/分、SN-480-7)相连接，通过流量传感器(与Validyne DP45F(流速用)及DP45P(压力用)连接)、使用综合呼吸功能测定系统(PULMOS-II；M.I.P.S)，测定吸入乙酰甲基胆碱(100μg/mL、吸入1.5分钟)后的RLung。使用与人工呼吸器连接的超声波式喷雾器(NE-U17；オムロン松板剂)在人工呼吸下进行乙酰甲基碱的吸入。
采用的RLung在吸入前、乙酰甲基胆碱吸入均为从各测定开始后呼吸1分钟到呼吸30分钟的稳定值呼吸10分钟，算出该RLung的平均值。此外，测定中动物的胎动等造成的RLung的异常值不在这些的计算中采用。RLung的增加率按以下的式算出。
肺阻力的增加率(％)＝([吸入乙酰甲基胆碱后的RLung]-[给与前RLung])/[给与前的RLung]×100
表20
肺阻力增加率(％)
  化合物   增加率(％)   化合物   增加率(％))
  32   32   359   31
  53   29   396   22
  55   26   401   25
  56   30   459   26
  58   27   514   31
  87   29   519   26
  147   29   546   27
  173   30   549   28
  181   25   551   22
  204   37   553   28
  236   28   556   25
  276   30   581   30
  303   27   茶碱   26
  309   34   对照群   60
  330   22   无刺激群   0
由以上的结果确认尽管本发明的7-氨基喹啉酮衍生物(给与量：30mg/kg)给与量比已存药茶碱(给与量：100mg/kg)少，但效果大致相同或更好，表明抑制吸入臭氧引起的肺阻力的增加。
(实施例5)(5％散剂)
  本发明化合物   50mg
  乳糖   950mg
  1000mg
列举化合物32及53的散剂的制造例。使用研钵粉碎本发明化合物。然后向其中添加乳糖，使用乳棒边粉碎、边充分混合，制造化合物32及53的5％散剂。
(实施例6)(10％散剂)
  本发明化合物   100mg
  乳糖   900mg
  1000mg
列举化合物236及276的散剂的制造例。采用与实施例5同样的方法制造化合物236及276的10％散剂。
(实施例7)(10％颗粒剂)
  本发明化合物   300mg
  乳糖   2000mg
  淀粉   670mg
  明胶   30mg
  3000mg
列举化合物303、309、330及359的颗粒剂的制造例。在研钵内将本发明化合物与等量的淀粉进行混合粉碎。然后再加乳糖、淀粉的剩余部分进行混合。另外向30mg明胶中加入1ml精制水，加热溶解，冷后边搅混边向其中加1ml乙醇，制备成为明胶液的溶液，把明胶液添加到先前的混合物中进行混合、造粒后，干燥整粒，制得化合物303、309、330及359的颗粒剂。
(实施例8)(5mg锭)
  本发明化合物   5mg
  乳糖   62mg
  淀粉   30mg
  滑石   2mg
  硬脂酸镁   1mg
  100mg/锭
列举化合物514及519的锭剂的制造例。使用在研钵内上述配合20倍量制得5mg锭剂。即，将本发明化合物100mg的结晶进行粉碎，然后加入乳糖及淀粉进行混合。把10％淀粉糊加到上述配合物中混合，造粒。干燥后，混合滑石及硬脂酸镁，采用通常方法压锭，制得化合物514及519的锭剂。
(实施例9)(10mg胶囊剂)
  本发明化合物   300mg
  乳糖   2000mg
  淀粉   670mg
  明胶   30mg
  3000mg
列举化合物546、549、551及553的胶囊剂制造例。采用与实施例7同样的方法制造颗粒，把每100mg该颗粒填充在胶囊中，制得化合物546、549、551及553的胶囊剂。
产业上利用的可能性
以本发明的7-氨基喹啉酮衍生物、及其生理学上容许的盐的至少一方为有效成分的药剂，由于具有高的安全性，并且对慢性闭塞性肺病显示有效性，故可作为慢性闭塞性肺病治疗剂在医疗上利用。

Claims (16)

1.慢性闭塞性肺病治疗剂，其特征在于以通式(I)表示的7-氨基喹啉酮衍生物及其生理学上容许的盐的至少一方为有效成分，
Figure A2004800217130002C1
式中，R1是氢原子或烷基，R2与R3分别是选自氢原子、酰基、烷基或链烯基的基，R4与R5分别是选自氢原子、酰基、烷基、链烯基或芳烷基的基。
2.权利要求1所述的慢性闭塞性肺病治疗剂，其中R1是氢原子、或直链状或支链的C1-10的烷基。
3.权利要求1所述的慢性闭塞性肺病治疗剂，其中R2与R3分别是氢原子、酰基、直链状或支链的C1-10的烷基、或直链状或支链的C2-10的链烯基。
4.权利要求1所述的慢性闭塞性肺病治疗剂，其中R4与R5分别是氢原子、酰基、直链状或支链的C1-10的烷基、或直链状或支链的C2-10的链烯基、或芳烷基。
5.权利要求1所述的慢性闭塞性肺病治疗剂，其中R1是氢原子、或直链状或支链的C1-10的烷基，R2与R3分别是氢原子、酰基、直链状或支链状的C1-10的烷基、或直链状或支链的C2-10的链烯基，R4与R5分别是氢原子、酰基、直链状或支链的C1-10的烷基、或直链状或支链的C2-10的链烯基、或芳烷基。
6.权利要求5所述的慢性闭塞性肺病治疗剂，其中R2是氢原子，R3是直链状或支链的C1-10的烷基、或直链状或支链的C2-10的链烯基。
7.权利要求5所述的慢性闭塞性肺病治疗剂，其中R2是直链状或支链的C1-10的烷基，或直链状或支链的C2-10的链烯基，R3是氢原子。
8.权利要求6-7的任一项所述的慢性闭塞性肺病治疗剂，其中R4是氢原子，R5是氢原子、酰基、直链状或支链的C1-10的烷基、或直链状或支链的C2-10的链烯基、或芳烷基。
9.权利要求8所述的慢性闭塞性肺病治疗剂，其中R5是酰基。
10.权利要求9所述的慢性闭塞性肺病治疗剂，其中R5是可以有置换基的肉桂酰基构成的酰基。
11.权利要求10所述的慢性闭塞性肺病治疗剂，其中R5是4-羟基-3-甲氧基肉桂酰基、或3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基。
12.权利要求1所述的慢性闭塞性肺病治疗剂，其中慢性闭塞性肺病是慢性支气管炎。
13.权利要求1所述的慢性闭塞性肺病治疗剂，其中慢性闭塞性肺病是肺气肿。
14.治疗慢性闭塞性肺病用的权利要求1所述的慢性闭塞性肺病治疗剂的使用。
15.使用权利要求1所述的慢性闭塞性肺病治疗剂的慢性闭塞性肺病的治疗方法。
16.通式(I)表示的7-氨基喹啉酮衍生物及其生理学上容许的盐的至少一方在制造慢性闭塞性肺病治疗剂中的使用，
式中，R1是氢原子或烷基，R2与R3分别是选自氢原子、酰基、烷基或链烯基的基，R4与R5分别是选自氢原子、酰基、烷基、链烯基或芳烷基的基。
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