CN1278729A - 5－HT再摄取抑制剂与h5－HT1B拮抗剂或部分激动剂的组合物 - Google Patents

5－HT再摄取抑制剂与h5－HT1B拮抗剂或部分激动剂的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及组合物,其第一种组分(a)为5－HT再摄取抑制剂,而第二组分(b)其为外消旋体、R－对映异构体或S－对映异构体形式的具有式Ⅰ结构的选择性的h5－HT1B;拮抗剂或部分激动剂,其中X是CH2、O;Y是CONH、NHCO;R1是H、C1－C6烷基、C3－C6环烷基;R2是H、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、卤素;R3是(1)、(2)、(3)、CF3;R4和R5相互独立地为H或C1－C4烷基,而且所述组分(a)和(b)以游离碱、溶剂化物或药学上可接受的盐的形式存在,本发明涉及它们的制备、含有所述组合物的药用制剂、采用所述组合物治疗情感障碍如抑郁、焦虑和OCD的方法以及含有所述组合物的试剂盒。

Description

5－HT再摄取抑制剂与h5－HT1B拮抗剂或部分激动剂的组合物 本发明领域
本发明涉及一种产品，其包含5－HT再摄取抑制剂(SSRI)和选择性h5－HT1B受体拮抗剂或部分激动剂、更具体地讲为哌啶基－或哌嗪基－取代的1，2，3，4－四氢萘或－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃衍生物的组合物，其中各组分以游离碱、溶剂化物或其药学上可接受的盐的形式存在。本发明还涉及本发明的组合物、包含所述组合物的药用制剂的制备方法、以及采用同时给予或分别给予应用所述组合物以改善情感障碍如抑郁症、焦虑症、强迫性障碍(OCD)等病症的治疗。
本发明背景
现在，一般认为抗抑郁症药，包括选择性的血清素(5－HT)再摄取抑制剂(SSRI)，需2－4周的时间才达到其充分的临床效果。相反地，其副作用却立刻发生。这样，抗抑郁症药起效缓慢导致患者的易伤阶段，此间他们承受副作用，但没有药物的治疗作用。治疗医生常在很重的压力下说服患者在此阶段继续接受治疗。而且，对于自杀患者，因为药物是逐渐起效的，所以他们在症状没有完全逆转时可能重现自杀欲望，导致有自杀危险的时段和频繁的住院治疗要求。迅速起效的抗抑郁症药将不仅因症状迅速减退而有利，而且更容易被患者和医生接受，以及减少住院治疗的需要和住院治疗时间。在治疗其它的情感障碍如焦虑症和OCD时已发现在同样长的时间里达到充足的临床效果。
本发明概述
本发明部分地涉及SSRI和5HT1B受体拮抗剂的组合物。
最好是，用所述组合物的治疗导致突触内5HT的浓度升高。SSRI通过部分地由末端h5－HT1B受体介导的负反馈反应，而减少5－HT神经元内5－HT的释放。通过抑制末端h5－HT1B自身受体，选择性的受体拮抗剂中和了由5－HT再摄取抑制剂导致的5－HT释放的减少。这表明，h5－HT1B拮抗剂阻断末端自身受体可能具有潜在的临床作用，以改善5－HT再摄取抑制剂(SSRI)的效力，并为情感作用、例如抗抑郁症药物作用的迅速起效提供新的理论。组合物
因此，将组分为5－HT再摄取抑制剂的第一种组分(a)与组分为外消旋体、R－对映异构体或S－对映异构体形式的具有式Ⅰ的选择性h5－HT1B拮抗剂或部分激动剂的第二组分(b)联合
Figure 9881120600071
其中X是CH2、O；
Y是CONH、NHCO；
R1是H、C1－C6烷基、C3－C6环烷基；
R2是H、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、卤素；
R3是
R4和R5相互独立地为H或C1－C4烷基；且组分(a)和(b)以游离碱、溶剂化物、优选水合物或其药学上可接受的盐的形式存在，其作用将迅速起效，并且随后对患者产生更好的疗效。
在其它优选的实施方案中，第二种组分(b)是化合物中的X为CH2、和化合物中的Y为NHCO、以及化合物中的R3为吗啉基的式Ⅰ化合物。优选R1为氢、甲基或乙基以及R2为氢、甲基、乙基、甲氧基或溴的化合物。
优选的具有式Ⅰ结构的化合物有：(R)－N－[8－(哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(R)－N－[8－(4－乙基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(R)－N－[8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(R)－N－[5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(R)－N－[5－乙基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(R)－N－[5－乙基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－(4－吗啉代羰基)苯甲酰胺；(R)－N－[5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代羰基苯甲酰胺；(R)－N－[5－溴－8－(哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；N－[5－溴－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(R)－N－[5－溴－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－三氟甲基苯甲酰胺；(R)－N－[5－甲基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；N－(4－吗啉代苯基)－8－(4－甲基哌嗪基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺；(R)－N－(4－吗啉代苯基)－8－(4－甲基哌嗪基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺；(S)－N－(4－吗啉代苯基)－8－(4－甲基哌嗪基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺；(R)－N－(吗啉羰基苯基)－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺；(S)－N－[5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(S)－N－[5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－基]－4－(4－哌啶子－1－基)苯甲酰胺；(S)－N－[8－甲基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－基]－4－(二甲基氨基羰基)苯甲酰胺；N－[4－(4－吗啉基)苯基]－8－甲氧基－5－(4－甲基－哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－甲酰胺；
特别优选的化合物是(R)－N－[8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺、(R)－N－[5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺和(R)－N－[5－甲基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺。
作为(R)－对映异构体、(S)－对映异构体或外消旋体的式Ⅰ化合物可以以游离碱或药学上可接受的盐或其水合物形式存在。
本说明书中，C1－C6烷基可以是直链或支链的。C1－C6烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基。优选C1－C4烷基并且特别优选甲基和乙基。
本说明书中，C1－C4烷基可以是直链或支链的。C1－C4烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。甲基和乙基是优选的。
本说明书中C3－C6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本说明书中C1－C6烷氧基可以是直链或支链的。C1－C6烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基或异己氧基。优选C1－C4烷氧基并且特别优选甲氧基。
本说明书中，卤素可以是氟、氯、溴或碘，其中溴是优选的。
已知适合使用的5－HT再摄取抑制剂(SSRI)有去甲苯吡烯胺(norzimeldine)、氟苯氧丙胺、氟苯哌苯醚、西酞普兰、氯丙咪嗪、舍曲林、三氟戊肟胺、丙氨苯丁酯，优选西酞普兰或氟苯哌苯醚，但是根据本发明组合物中的组分(a)不仅仅限于这些SSRI。
根据本发明的组合物可以以同时含有第一种活性组分(a)和第二种活性组分(b)的一种药用制剂存在，或者以两种不同的药用制剂存在，一种是第一种活性组分(a)的制剂，一种是第二种活性组分(b)的制剂。药用制剂的剂型可以是片剂或胶囊剂、粉剂、合剂、溶液或其它合适的药用制剂的剂型。
制备本发明的组合物可以通过将5－HT再摄取抑制剂与前文定义的选择性h5－HT1B拮抗剂加入同一制剂中，例如通过常规方法混合。
本发明还包括通过同时给予第一种组分(a)和第二种组分(b)的组合物以改进治疗作用起效的方法，其中第一种组分(a)为5－HT再摄取抑制剂，而第二种组分(b)为前文定义的选择性的h5－HT1B拮抗剂。
本发明的又一实施方案是含有第一种组分(a)和第二种组分(b)的组合物的试剂盒，其中第一种组分(a)为5－HT再摄取抑制剂，而第二种组分(b)为前文定义的选择性的h5－HT1B拮抗剂。该药剂盒可以包括使用说明书。药用制剂
根据本发明，组合物中的化合物通常口服、直肠内或注射给药，其药用制剂形式为含有所述活性组分的游离碱、溶剂化物如水化物或药学上可接受的无毒酸加合盐如盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐等类似盐的药学上可接受的剂型。其剂型可以是固体、半固体或液体制剂。活性物质通常构成注射用制剂重量的0．1至99％，更特别地为0．5至20％(重量)，及构成适用于口服制剂重量的0．2至50％(重量)。
所述药用制剂包含所述活性成份并任选结合辅药、稀释剂、赋形剂和／或惰性载体。
为制备本发明组合物的口服单位剂量形式的药用制剂，所选化合物可与固体赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物；粘合剂如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如羟乙酸淀粉、交联PVP、交联焦糖(cross－caramellose)钠；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡及类似物混合，然后压制成片剂。如需包衣片，片芯按上述制备，再以其中可含有如阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛及类似物的浓的糖溶液包衣。或者，片剂可采用本领域技术人员所知的聚合物包衣，其中所述聚合物溶解于快速挥发的有机溶剂或混合有机溶剂中。这些包衣中可加入着色剂，以便容易区分含有不同活性物质或不同量活性物质的片剂。
对于软明胶胶囊制剂，活性物质可与诸如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有活性物质颗粒并采用任何前述片剂赋形剂如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉(如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶。硬明胶胶囊也可以液体或半固体药物填充。
直肠用药的剂量单位可以是溶液、悬液，或可以制备成包含活性化合物与天然脂肪基质混合物的栓剂形式、或者包含活性物质与植物油或石蜡油混合物的明胶直肠胶囊。口服液体制剂可以是糖浆剂或悬液形式，例如溶液中含有约0．2％至约20％(重量)的本文所述活性物质，剩余部分为糖以及乙醇、水、甘油及聚乙二醇的混合物。这些液体制剂可任选含有着色剂、矫味剂、作为增稠剂的蔗糖和羧甲基纤维素或其它本领域技术人员所知的赋形剂。
以水溶性的活性化合物的药学上可接受的盐的水溶液制备胃肠外给药的注射溶液，优选浓度为0．5％－10％(重量)。这些溶液还可含有稳定剂和／或缓冲剂，并且以多种剂量单位的安瓿瓶方便地提供。
本发明的组合物中的活性化合物在人体治疗性治疗时合适的日剂量为口服约0．01－100mg／kg体重，而胃肠外给药为0．001－100mg／kg体重。活性h5－HT1B拮抗剂的日剂量与SSRI的日剂量可能有明显差别，但是两种活性化合物的剂量也可以相同。医用和药用
本发明的再一方面提供第一种组分(a)和第二种组分(b)的组合物的应用以及在治疗5－羟色胺介导的病症如情感障碍中的用途，其中第一种组分(a)为5－HT再摄取抑制剂，而第二种组分(b)为具有前文定义的式Ⅰ结构的选择性的h5－HT1B拮抗剂或部分激动剂，优选拮抗剂。情感障碍的实例是中枢神经系统失调如心境障碍(抑郁、严重抑郁发作、情绪不良、季节性情感障碍、双向性精神障碍的抑郁期)、精神焦虑症(强迫性障碍、具有／不具有广场恐怖的恐慌症、社会恐怖症、特殊恐怖症、普遍焦虑症、创伤后精神紧张性障碍)、人格障碍(冲动控制障碍、拔毛发狂症)。其它CNS失调如肥胖、厌食、食欲过盛、经前期综合症、性别障碍、酒精中毒、烟瘾、孤独癖、注意失能、多动症、偏头痛、记忆障碍(年龄相关的记忆减损、早老性和老年性痴呆)、病理性好斗、精神分裂症、内分泌失调(如血泌乳素过多)、中风、运动功能障碍、帕金森氏症、体温调节症、疼痛、高血压也可采用本文所述的组合物治疗。羟色胺介导的其它病症的实例有尿失禁、血管痉挛和控制肿瘤生长(例如肺癌)而本文所述组合物也可能治疗这些病症。中间体制备方法1    当Y为NHCO而X为CH2或O时
(ⅰ)由外消旋体或对映异构体形式的式Ⅱ化合物
Figure 9881120600131
获得式Ⅲ化合物的苄基化反应，可通过与适当的苄基化试剂(例如苄基卤如苄基溴或苄基氯)或活化醇(例如甲磺酸苄酯或甲苯磺酸苄酯)反应而进行。可以在含有适当的碱(如NaOH、NaHCO3、K2CO3或三烷基胺如三乙胺)的适当溶剂(如N，N－二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈)中，采用式Ⅱ化合物的盐或碱在+20℃至+150℃的温度下进行反应。存在适当的催化剂如碘化钾或碘化钠，可提高反应速度。在还原剂如氰基硼氢钠、硼氢化钠存在下用芳香醛进行烷基化还原反应，或在适当溶剂如四氢呋喃、二噁烷、甲醇或乙醇中，用H2和含钯、铂、铑或镍催化剂的催化进行，可以保护使式Ⅱ化合物中的氮原子。质子供体如对甲苯磺酸可用于催化亚胺／烯胺形成，而以适当的酸如乙酸调pH至微酸性可加速反应，得到化合物Ⅲ。
(ⅱ)式Ⅲ化合物脱甲基
Figure 9881120600141
得到式Ⅳ化合物的反应，可以在适当溶剂中以酸性试剂(如HBr、HI、HBr／CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶－HCl水溶液)或以碱性亲核试剂(如CH3C6H4S－或C2H5S－)处理该化合物而进行。合适的溶剂可以是二氯甲烷或氯仿，且反应可在－78℃和＋60℃之间进行。
(ⅲ)使式Ⅳ化合物转变成式Ⅴ化合物
Figure 9881120600142
可以通过与式Ⅵ化合物反应而进行，其中L代表离去基团，例如卤原子如氯、溴或碘或链烷－或芳烃磺酰氧基团(如对甲苯磺酰氧基)，而Ra和Rb为氢原子或低级烷基如甲基。可用通过与碱如K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、BuLi或NaH反应得到的式Ⅳ化合物的盐进行该步骤反应。可在适当的溶剂，例如在非质子溶剂如二噁烷、N，N－二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、苯或石油醚中，进行该反应，且可在+20℃和+150℃之间进行该反应。
(ⅳ)式Ⅴ化合物形成式Ⅶ化合物的重排反应，可以在含有适当的碱(例如K2CO3、KOH、叔丁醇钾或NaH)的适当溶剂例如非质子溶剂(如N，N－二甲基甲酰胺、二噁烷、1，1，3，3－四甲基脲、四氢呋喃或六甲磷酰三胺)中，并在+20℃和+150℃之间的温度下进行。溶剂中存在适当浓度的共溶剂如1，3－二甲基－3，4，5，6－四氢－2(1H)－嘧啶酮或六甲磷酰三胺，可提高反应速度。
(ⅴ)式Ⅶ化合物水解形成式Ⅷ化合物的反应，可以使用酸如H2SO4、HCl或HBr，在酸性条件下在适当溶剂如H2O、乙醇、甲醇或其混合物中进行，并且反应可在+20℃和+100℃之间进行，或使用碱如NaOH或KOH，在碱性条件下在适当溶剂如H2O、乙醇、甲醇或其混合物中进行，并且反应可在+20℃和+100℃之间进行。
(ⅵ)进行式Ⅷ化合物转变成式Ⅸ化合物的反应的方法可以是
a)与式Ⅹ化合物反应其中R1是C1－C6烷基或C3－C6环烷基。该步骤可在存在偶合试剂如N，N－羰基二咪唑的情况下，在适当溶剂例如非质子／无水溶剂如四氢呋喃或N，N－二甲基甲酰胺中进行，且反应可在+20℃和+130℃之间进行。该反应之后，在+20℃至回流温度间，在适当溶剂如乙醚或四氢呋喃中，以适当的还原剂如LiAlH4使亚胺还原，或
b)与式Ⅺ化合物反应其中L代表离去基团，例如卤素如氯或溴或链烷－或芳烃磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基，且R1是H、C1－C6烷基或C3－C6环烷基。该步骤可在含适当碱(如K2CO3、NaHCO3或KOH)的适当溶剂(如乙醇、丁醇、N，N－二甲基甲酰胺、乙腈或水与乙腈的混合液)中进行，且反应可在+20℃和+150℃之间进行。
进行式Ⅸ化合物(其中R1是氢原子)转变为烷基化的式Ⅸ化合物(其中R1是C1－C6烷基)的反应，可以采用适当的烷基化试剂进行，例如R1－L，其中L是适当的离去基团，例如卤素如氯、溴或碘或链烷－或芳烃磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基，且R1是C1－C6烷基。该反应可在含有适当碱(如K2CO3、NaHCO3、NaOH或三烷基胺如三乙胺)的适当溶剂(如N，N－二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氢呋喃)中进行。该反应可在+20℃和+120℃的温度间进行，或
式Ⅸ化合物(其中R1是氢原子)转变为烷基化的式Ⅸ化合物(其中R1是C1－C6或C3－C6环烷基)的反应，可以通过在还原剂如氰基硼氢钠、硼氢化钠存在下，以化合物R1－CHO(其中R1是氢原子或C1－C5烷基)或以C3－C6环酮进行还原性烷基化反应来进行，或在适当溶剂如四氢呋喃、二噁烷、甲醇或乙醇中，用H2和适当的含钯、铂、铑或镍催化剂催化进行。可采用质子供体如对甲苯磺酸催化亚胺／烯胺的形成，而且以适当的酸如乙酸调pH至偏酸性，可提高反应速度。
(ⅶ)将式Ⅸ化合物
Figure 9881120600181
(其中R1是氢原子、C1－C6烷基或C3－C6环烷基)卤化得到式Ⅻ化合物的反应，可以采用适当的卤化剂如Br2、Cl2、I2、ICl、或SO2Cl2通过芳基亲电子取代反应而进行。可以采用式Ⅸ化合物的盐或碱，在有或无适当的碱例如碱金属的乙酸盐如乙酸钠的适当溶剂中，例如
Figure 9881120600182
在乙酸、HCl／乙醇或水中进行反应，且反应温度在－20℃至室温之间。
(ⅷ)式Ⅻ化合物转变成式ⅩⅢ化合物(其中R1是氢原子、C1－C6烷基或C3－C6环烷基，而R2是C1－C6烷基)的反应方法，可以是在适当的无水溶剂如四氢呋喃或乙醚中，采用适当的烷基－锂或金属如丁基锂、锂或镁进行金属－卤素交换，继而以适当的卤代烷如碘甲烷、溴乙烷或碘丙烷处理，可在－78℃至室温之间的反应温度下进行该反应，然后在+20℃至+120℃之间的反应温度下，在适当溶剂如乙酸或乙醇中，以适当的含钯、铑、铂或镍催化剂通过氢化反应裂解苄基，或者以其它的亲电子试剂如乙醛或氯甲酸甲酯处理，随后进行适当处理。该反应在－78℃至室温之间的反应温度下进行。
当乙醛被用作亲电子试剂时，上述反应继以苄醇还原反应，并在适当的溶剂如乙酸或乙醇中，以适当的含钯、铑、铂或镍催化剂通过氢化反应裂解苄基，且该反应可在+20℃至+120℃之间进行。
当氯甲酸甲酯被用作亲电子试剂时，上述反应后在适当的如乙醚或四氢呋喃中，以适当的还原剂如氢化铝锂还原甲酯，且该反应可在+20℃至回流温度间进行，接着在适当的溶剂如乙酸或乙醇中，以适当的含钯、铑、铂或镍催化剂通过氢化反应裂解苄基和还原苄醇，该反应可在+20℃至+120℃之间进行。
当R1为氢原子时，在锂化步骤之前，哌嗪氮原子以适当的保护基如苄基或本领域技术人员所知的其它保护基保护，然后以本领域技术人员所知的方法去保护，结果得到式ⅩⅢ化合物。
(ⅸ)式ⅩⅢ化合物(其中R1是氢原子)转变成式ⅩⅣ化合物
Figure 9881120600191
(其中Rc是合适的保护基)的反应，可在－20℃至+60℃的温度间，在含有适当的碱如三乙胺或K2CO3的适当溶剂如二氯甲烷或氯仿中，以适当的保护试剂如二碳酸二叔丁酯进行保护来进行。
(ⅹ)式Ⅸ化合物(其中R1是氢原子、C1－C6烷基或C3－C6环烷基)转变成式ⅩⅤ化合物(其中R1是氢原子、C1－C6烷基或C3－C6环烷基)的反应，可通过在适当的溶剂如乙酸或乙醇中，以适当的含钯、铑、铂或镍催化剂通过氢化反应裂解苄基而进行，且该反应可在+20℃至+120℃之间进行。
(ⅹⅰ)将式Ⅸ化合物(其中R1是氢原子)转变成式ⅩⅥ化合物
Figure 9881120600202
(其中Rc代表适当的保护基)的反应方法，可以是
a)在+20℃至+120℃间的反应温度下，在适当的溶剂如乙酸或乙醇中，采用适当的含钯、铑、铂或镍催化剂进行氢化反应，或
b)在+20℃至回流的反应温度下，在存在甲酸铵和Pd／C的情况下，在适当溶剂如甲醇中进行去苄基化反应。
所述反应后，在－20℃至+60℃温度间，在含适当碱如三乙胺或K2CO3的适当溶剂如二氯甲烷或氯仿中，以适当的保护试剂如二碳酸二叔丁酯保护哌嗪环。
(ⅹⅱ)式ⅩⅤ化合物(其中R1是氢原子、C1－C6烷基或C3－C6环烷基)卤化得到Ⅻ化合物的反应，可采用适当的卤化剂如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2CL2通过芳族亲电取代反应而进行。可在－20℃至室温间的反应温度下，在有或无适当的碱例如碱金属的乙酸盐如乙酸钠的适当溶剂如乙酸、HCl／乙醇或水中，采用式ⅩⅤ化合物的盐或碱进行该反应。
(ⅹⅲ)式ⅩⅦ化合物(其中R1是氢原子)转变为ⅩⅧ化合物
Figure 9881120600221
(其中Rc是适当的保护基)的反应，可在－20℃至+60℃间的温度下，在含适当碱如三乙胺或K2CO3的适当溶剂如二氯甲烷或氯仿中，以适当的保护试剂如二碳酸二叔丁酯通过哌嗪环保护反应进行。
(ⅹⅳ)式ⅩⅨ化合物(其中R2是C1－C6烷氧基(X是O时见文献：Thorberg，S－O等，Acta Pharm．Suec．1987，24，169－182；X是CH2时可有商业途径购得)的外消旋体或对映异构体
Figure 9881120600222
卤化得到式ⅩⅩ化合物的反应，可采用适当的卤化剂如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2CL2通过芳族亲电取代反应进行。可在－20℃至室温间的反应温度下，在有或无适当的碱例如碱金属的乙酸盐如乙酸钠的适当溶剂如乙酸、HCl／乙醇或水中，采用式ⅩⅨ化合物的盐或碱进行该反应。
(ⅹⅴ)外消旋体或对映异构体的式ⅩⅩ化合物，可与适当的苄基化试剂例如卤代苄基(如苄基溴或苄基氯)或活化醇如(甲磺酸苄酯或甲苯磺酸苄酯)进行苄基化反应，得到式ⅩⅪ化合物。该反应可在+20℃至150℃的温度间，在有适当的碱例如三乙胺、NaOH、NaHCO3或K2CO3的适当溶剂如N，N－二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中，使用式ⅩⅩ化合物的盐或碱进行。适当的催化剂如碱金属的卤化物如碘化钾或碘化钠的存在可提高反应速度。
(ⅹⅵ)式ⅩⅪ化合物可通过与式ⅩⅩⅢ化合物(其中R1是氢原子、C1－C6烷基或C3－C6环烷基)进行反应，而转变为式ⅩⅫ化合物(其中R1是氢原子、C1－C6烷基或C3－C6环烷基，而R2是C1－C6烷氧基)。
Figure 9881120600241
该步骤可在有适当的碱如叔丁醇钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的适当溶剂例如非质子溶剂(如苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃或N，N－二甲基甲酰胺)中进行，反应中存在适当的钯催化剂如PdZ2、L’2Pd(O)或L’2PdZ2，其中Z代表卤素如氯或溴，而L’代表合适的配基如三苯基膦、三－邻甲苯膦、三呋喃基膦、三苯基胂或二亚苄基丙酮，并有或无添加的L”配基如三苯基膦、三－邻甲苯膦、三呋喃基膦、2，2’－双(二苯基膦基)－1，1’－联二萘(任为外消旋体或对映异构体)或三苯基胂，该反应可在+20℃至+150℃间的温度下进行。
(ⅹⅶ)式ⅩⅫ化合物转变为式ⅩⅩⅣ化合物
Figure 9881120600242
(其中R1是氢原子、C1－C6烷基或C3－C6环烷基，而R2是C1－C6烷氧基)的反应，可在+20℃至+120℃的温度间，在适当溶剂如乙酸或乙醇溶剂中，用含钯、铂、铑或镍催化剂通过氢化反应而进行。
(ⅹⅷ)式ⅩⅩⅣ化合物(其中R1是氢原子)转变为式ⅩⅩⅤ化合物，
Figure 9881120600251
(其中Rc为适当的保护基)的反应，可在－20℃至+60℃的温度间，在含适当碱如三乙胺或K2CO3的适当溶剂如二氯甲烷或氯仿中，以适当的保护试剂如二碳酸二叔丁酯，通过哌嗪环的保护反应而进行。
(ⅹⅸ)式ⅩⅤ化合物(其中R1是C1－C6烷基或C3－C6环烷基)转变为式ⅩⅩⅥ化合物(其中Y是NHCO，而R3同前文通式Ⅰ中的定义)的反应，可在有适当碱例如三烷基胺如三乙胺的适当溶剂如二氯甲烷或氯仿中，以活化为酰基氯的适当的式ⅩⅩⅦ苯甲酸，通过酰化反应而进行；或者在适当溶剂如N，N－二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，采用式ⅩⅩⅦ苯甲酸和活化剂(如N，N’－羰基二咪唑、N，N’－二环己基碳二亚胺或二苯基亚膦酰氯，用适当的碱如N－甲基吗啉进行酰化反应而进行，该反应可在+20℃至+150℃的温度间进行。2    当Y是CONH且X是CH2或O时
(ⅰ)任为外消旋体或对映异构体的式ⅩⅩⅧ化合物(其中R2是C1－C6烷氧基)硝化成为式ⅩⅩⅨ化合物，
Figure 9881120600261
(其中Rd为C1－C6烷基)的反应，可在－20℃至室温的反应温度下，在适当溶剂如乙酸、乙酸酐或水中，采用适当的硝化试剂如硝酸或硝酸和硫酸，通过芳基亲电取代反应而进行。
(ⅱ)式ⅩⅩⅨ化合物的水解反应，可使用酸如H2SO4、HCl、HBr在酸性条件下，在适当溶剂如H2O、乙醇、甲醇、乙酸或其混合物中进行，该反应在+20℃至回流的温度之间进行；或者在+20℃和回流温度之间，在使用碱如NaOH或KOH，在碱性条件下，在适当溶剂如H2O、乙醇、甲醇或其混合物中进行，结果得到式ⅩⅩⅩ化合物。
Figure 9881120600271
(ⅲ)式ⅩⅩⅩ化合物(其中R2是C1－C6烷氧基)转变为式ⅩⅩⅪ化合物(其中Y是NHCO，而R2是C1－C6烷氧基)的方法为，可以适当的碱例如三烷基胺如三乙胺的条件，将式ⅩⅩⅩ化合物的酸官能活化为酰基卤如酰基氯，或者在适当溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N－二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃中，采用活化试剂例如N，N’－羰基二咪唑、N，N－二环己基碳二亚胺或二苯基次膦酰氯与适当碱例如N－甲基吗啉，随后添加适当的苯胺ⅩⅩⅫ，其中R3如前文式Ⅰ定义。该反应在0℃至+120℃间进行。
(ⅳ)式ⅩⅩⅪ化合物转变为式ⅩⅩⅩⅢ化合物(其中Y是CONH而R3如通式Ⅰ的定义)的反应，
Figure 9881120600272
可在20℃至+120℃间的反应温度下，在适当溶剂如乙醇、甲醇或乙酸中，采用含钯、铂或镍催化剂，通过氢化反应而进行，或在适当溶剂中用连二硫酸钠还原而进行。3     进行式ⅩⅩⅩⅣ化合物转变为式ⅩⅩⅩⅤ化合物的反应，
Figure 9881120600281
可以通过
a)在室温至回流温度间的反应温度下，在适当的碱如NaOH或KOH存在下，在适当溶剂如甲醇水溶液或乙醇水溶液中，水解式ⅩⅩⅩⅣ化合物中的腈，随后
b)在室温至回流温度间的反应温度下，在适当的酸如HCl或HBr存在下，在适当溶剂如甲醇水溶液、乙醇水溶液或水中，水解上述步骤中形成的酰胺和缩酮来进行。终产物制备方法
本发明的另一个目标是制备通式Ⅰ化合物的步骤A(ⅰ)、A(ⅱ)、B或C，其为A(ⅰ)
以式ⅩⅩⅦ的活化苯甲酸，或采用式ⅩⅩⅦ苯甲酸和活化试剂使式A化合物酰化，
Figure 9881120600291
此时R1是C1－C6烷基或C3－C6环烷基，Y是NHCO而X、R2和R3同前文通式Ⅰ的定义。
据此，根据步骤A(ⅰ)的酰化反应，可以在－20℃和回流之间的温度下，在含有适当碱例如三烷基胺如三乙胺的适当的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，以活化为酰基氯的式ⅩⅩⅦ苯甲酸(其中R3同前文式Ⅰ的定义)进行反应；或者在适当溶剂如N，N－二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，采用式ⅩⅩⅦ苯甲酸(其中R3同前文式Ⅰ的定义)与活化试剂例如N，N’－羰基二咪唑、N，N’－二环己基碳二亚胺或二苯基次膦酰氯和适当的碱如N－甲基吗啉进行反应，该此反应可在+20℃至+150℃的温度间进行。A(ⅱ)式B化合物酰化反应，此时R1是氢原子，Y是NHCO，Rc是保护基，而X、R2和R3同前文通式Ⅰ的定义。
因此，根据步骤A(ⅱ)的酰化反应，可以在－20℃和回流之间的温度下，在含有适当碱例如三烷基胺如三乙胺的适当的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，以活化为酰基氯的适当的式ⅩⅩⅦ苯甲酸(其中R3同前文式Ⅰ的定义)而进行反应；或者在适当溶剂如N，N－二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，采用式ⅩⅩⅦ苯甲酸(其中R3同前文式Ⅰ的定义)与活化试剂例如N，N’－羰基二咪唑、N，N’－二环己基碳二亚胺或二苯基次膦酰氯，和适当的碱如N－甲基吗啉进行反应，而此反应可在+20℃至+150℃的温度间进行，继而在+20℃至+60℃温度间，在含适当酸如三氟乙酸的适当溶剂如二氯甲烷或氯仿中，通过水解反应去保护基Rc。B
当Y是CONH，X、R1、R2和R3与前文通式Ⅰ相同时，
Figure 9881120600311
与式Ⅺ化合物(其中L是离去基团)进行反应。
此时，根据步骤B的反应，可以用式Ⅺ化合物(其中R1同前文通式Ⅰ的定义，而L为离去基团，如卤素如氯或溴或烷烃－或芳烃磺酰氧基如对－甲苯－磺酰氧基)进行。该步骤可在有或无适当碱如K2CO3、NaHCO3或KOH的适当溶剂如乙醇、丁醇、N，N－二甲基甲酰胺、乙腈或水和乙腈混合液中进行，而其反应可在+20℃至+150℃间进行。C
当Y是NHCO，R2是卤素而X、R1和R3同前文通式Ⅰ的定义时，式D化合物与适当卤化试剂如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2的反应。
此时，根据步骤C的反应，可采用适当的卤化剂如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2，通过芳族亲电取代进行。可在－20℃至室温的反应温度下，在有或无适当的碱如碱金属的乙酸盐如乙酸钠的适当溶剂如乙酸、HCl／乙醇或水中，采用化合物D的盐或碱进行此反应。
工作实施例制备5－HT1B拮抗剂的中间体和原材料制备1(R)－2－N，N－二苄基氨基－8－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘
向(R)－8－甲氧基－2－氨基－1，2，3，4－四氢萘盐酸盐(24g，0．11mol)的乙腈(600ml)溶液中加入碳酸钾(53g，0．39mol)、碘化钾(催化量)和苄基溴(34ml，0．28mol)。将反应混合物回流搅拌35h。沉淀物过滤和真空除去乙腈后，残留物在乙醚和水之间分配。分离有机相、干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到的粗产物采用己烷／乙酸乙酯(3∶1)为洗脱液通过硅胶柱纯化。产量：36g(91％)标题化合物的白色固体：mp 105－107℃；[α]21D+124°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)357(100，M+)。制备2(R)－7－N，N－二苄基氨基－5，6，7，8－四氢－1－萘酚
将(R)－2－N，N－二苄基氨基－8－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘(43g，0．12mol)溶解于乙醚(800ml)中并逐滴加入过量的盐酸醚溶液。过滤沉淀并真空干燥得到白色固体。此粗产物(42g，0．11mol)溶解于无水二氯甲烷(1L)中并冷却至－60℃。向该溶液中逐滴加入溶解于无水二氯甲烷(100ml)的三溴化硼(16mL，0．15mol)。任反应温度升至达－5℃并保持过夜。向此冰冷溶液中逐滴加入2M的氢氧化铵水溶液并以二氯甲烷萃取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并真空除去溶剂得到粗制的残留物。硅胶层析(洗脱液：二氯甲烷)得到34g(得率93％)粘稠清澈的油状标题化合物：[α]21D+118°(c 1．5，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)343(53，M+)。制备3(R)－2－(7－N，N－二苄基氨基－5，6，7，8－四氢－1－萘氧基)－2－甲基丙酰胺
将(R)－2－N，N－二苄基氨基－5，6，7，8－四氢－1－萘酚(10g，29mmol)在无水二噁烷(150mL)中与氢化钠(80％油液，0．96g，32mmol)搅拌1小时。加入2－溴－2－甲基丙酰胺(4．8g，29mmol；见文献：Coutts，I．G．C．；Southcott，M．R．J．Chem．Soc．Perkin Trans．1 1990，767－770)并将混合液于100℃下加热2．5小时。冷却后，过滤去除溴化钠沉淀，真空蒸发滤液，残留物在水和二氯甲烷间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到的粗产物采用二氯甲烷为洗脱液通过硅胶柱纯化。产量：9．6g(76％)标题化合物的白色晶体：mp 125－126℃；[α]21D+98°(c1．1，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)428(13，M+)。制备4(R)－(7－N，N－二苄基氨基－5，6，7，8－四氢－1－萘基)－2－羟基－2－甲基丙酰胺
向(R)－2－(7－N，N－二苄基氨基－5，6，7，8－四氢－1－萘基氧)－2－甲基丙酰胺(9．1g，21mmol)的无水1，3－二甲基－3，4，5，6－四氢－2(1H)－嘧啶酮(10mL)和干燥N，N－二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入氢氧化钠(80％油液，1．4g，47mmol)，并将反应物在130℃加热8小时。将溶液倒入冰水混合物中并以乙酸乙酯萃取三次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并真空蒸发。硅胶层析(洗脱液：NH3饱和的氯仿／乙醇；100∶5)得到7．6g(得率为84％)的白色晶体：mp 134－135℃；[α]21D+130°(c 1．1，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)428(1，M+)。制备5(R)－2－N，N－二苄基氨基－8－氨基－1，2，3，4－四氢萘
将(R)－(7－N，N－二苄基氨基－5，6，7，8－四氢－1－萘基)－2－羟基－2－甲基丙酰胺(7．4g，17mmol)在乙醇(200mL)和20％盐酸水溶液(300mL)的混合液中溶解并加热回流8小时。真空蒸发乙醇且剩余溶液以乙醚萃取两次并以冰浴冷却。以45％氢氧化钠水溶液碱化后，该混合液以二氯甲烷萃取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并真空蒸发。采用氯仿为洗脱液通过硅胶柱纯化得到3．8g(得率为76％)浅棕色油状标题化合物：[α]21D+124°(c 0．9，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)342(92，M+)。制备6(R)－1－(7－N，N－二苄基氨基－5，6，7，8－四氢－1－萘基)－4－N－甲基－哌嗪－2，6－二酮
将1，1’－羰基二咪唑(6．0g，37mmol)加入搅拌的甲基亚胺二乙酸(2．7g，18mmol)的无水四氢呋喃(250mL)的悬液中。将该反应混合液加热回流1．5小时。然后，加入(R)－2－N，N－二苄基氨基－8－氨基－1，2，3，4－四氢萘(5．7g，17mmol)并继续回流搅拌17小时。加入添加量的1，1’－羰基二咪唑(2．9g，18mmol)再继续回流加热17小时。真空蒸发溶剂，粗产物采用NH3饱和的氯仿／乙醇(100∶0．5)为洗脱液以硅胶柱纯化。得到：6．6g(87％)的油状标题化合物：[α]21D+90°(c 0．52，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)453(8，M+)。制备7(R)－2－N，N－二苄基氨基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
将(R)－1－(7－N，N－二苄基氨基－5，6，7，8－四氢－1－萘基)－4－N－甲基－哌嗪－2，6－二酮(1．4g，3．1mmol)加入氢化铝锂(0．57g，15mmol)的无水乙醚(70mL)的悬液中。将反应混合液回流加热7小时。加入水(0．60mL)、15％氢氧化钠水溶液(0．60mL)再加水(1．8mL)猝灭反应。将混合液过滤、干燥(Na2SO4)并真空蒸发。采用NH3饱和的氯仿／乙醇(100∶2)为洗脱液通过硅胶柱纯化得到1．0g(得率79％)粘稠油状的标题化合物：[α]21D+53°(c 0．5，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)425(2，M+)。制备8(R)－5－溴－2－N，N－二苄基氨基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
将溴(370μL，7．2mmol)一次性加入(R)－2－N，N－二苄基氨基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(2．8g，6．5mmol)和乙酸钠(6．8g，83mmol)的乙酸(100mL)的溶液中并搅拌反应物5分钟。真空蒸发溶剂，剩余固体在水和二氯甲烷间分配并以冰浴冷却。水相以2M氢氧化钠水溶液碱化并将两相分离。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发得到的粗产物采用NH3饱和的氯仿／乙醇(100∶2)为洗脱液以硅胶柱纯化。得到：2g(61％)粘稠的棕色油：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)503和505(0．6，M+)。制备9(R)－2－N，N－二苄基氨基－8－(哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
将(R)－2－N，N－二苄基氨基－8－氨基－1，2，3，4－四氢萘(9．8g，39mmol)和双－(2－氯乙基)胺盐酸盐(5．5g，32mmol)溶解于正丁醇(80mL)中。该反应混合物在100℃下搅拌，65小时后过滤混合液且真空蒸发溶剂。采用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(95∶5∶0．5)为洗脱液通过硅胶柱纯化得到：6．0g(51％)粘稠油状的标题化合物：[α]21D+72°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(目对丰度)411(2，M+)。制备10(R)－2－氨基－8－(哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
向(R)－2－N，N－二苄基氨基－8－氨基－1，2，3，4－四氢萘(5．5g，13mmol)的甲醇(400mL)溶液中加入甲酸铵(20g，0．32mmol)和披钯(10％)活性碳(1．9g)。该混合物回流1小时，然后过滤去除钯。真空蒸发溶剂，并将残留物在二氯甲烷和2M氢氧化铵溶液间分配。分离有机相，Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发得到的粗产物采用氯仿／乙醇／浓氢氧化铵(80∶20∶2．5)为洗脱液通过硅胶柱纯化。产量：2．4g(76％)油状标题化合物：[α]21D+9．9°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)231(24，M+)。制备11(R)－2－氨基－5－溴－8－(哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
由(R)－2－氨基－8－(哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘按照制备8的通用方法制备标题化合物。采用二氯甲烷／乙醇／浓氢氧化铵(80∶20∶2)为洗脱液通过硅胶柱纯化得到0．8g(得率67％)粘稠的浅棕色油：[α]21D－6．2°(c=1，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)309和311(3．5，M+)。制备12(R)－4－(7－氨基－4－溴－5，6，7，8－四氢萘)哌嗪－1－甲酸叔丁基酯
向冰冷的(R)－2－氨基－5－溴－8－(哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(0．8g，2．6ml)和三乙胺(0．53mL，3．9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(0．56g，2．6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。加入后，于环境温度下搅拌反应物1小时。加水(10mL)并将混合物于冰浴中冷却。水相以2M氢氧化钠水溶液碱化后分离两相。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发得到的粗产物以氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(95∶5∶0．5)为洗脱液进行硅胶柱纯化。产量：0．41g(38％)无色粘稠的油：[α]21D+13°(c=1，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)409和411(75，M+)。制备13(R)－N－[5－溴－8－(4－叔丁氧羰基哌嗪－1基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺
将4－吗啉代苯甲酸(0．50g，2．4mmol；见文献：Degutis，J．；Rasteikiene，L．；Degutiene，A．Zh．Org．Khim．1978，14(10)，2060－2064)溶解于亚硫酰氯(10mL)。2分钟后，真空蒸发亚硫酰氯并以甲苯处理残留物再真空蒸发溶剂。将粗制酰基氯(81mg，0．36mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)并逐滴加入(R)－4－(7－氨基－4－溴－5，6，7，8－四氢萘－1－基)哌嗪－1－甲酸叔丁基酯(140mg，0．34mmol)和三乙胺(70μL，0．51mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。加入后，于环境温度下搅拌反应物15分钟，再以碳酸氢钠稀水溶液洗涤后进行两相分离。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发，残留物以NH3饱和的氯仿／乙醇(100∶2)为洗脱液在硅胶柱上纯化。产量：160mg(79％)无色粘稠的油：[α]21D－11°(c=1，氯仿)；TSPMS m／z(相对丰度)599和601(35，M++1)。制备14(R)－2－氨基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
向(R)－2－N，N－二苄基氨基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(4．0g，9．4mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入甲酸铵(14g，56mmol)和披钯(10％)活性碳(1．4g)。将该混合物回流3小时后过滤除去钯。真空蒸发溶剂并将残留物在二氯甲烷和2M氢氧化铵溶液间分配。分离有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发得到的粗产物采用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(90∶9∶0．5)为洗脱液通过硅胶柱纯化。产量：1．9g(83％)油：[α]21D－2．7°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)245(5，M+)。制备15(R)－2－氨基－5－溴－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
按照制备8的通用方法，由(R)－2－氨基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘制备标题化合物。采用氯仿／乙醇／浓氢氧化铵(80∶20∶2)为洗脱液通过硅胶柱纯化得到630mg(得率89％)无色粘稠的油：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)323和325(20，M-)。制备16(R)－2－氨基－8－溴－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘盐酸盐
(R)－2－氨基－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘盐酸盐(5．0g，23mmol)在氮气中溶解于乙酸(300mL)。加入乙酸钠(5．5g，70mmol)后，一次性加入溴(3．5g，23mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟。真空去溶剂得到的粗产物在乙酸乙酯和NaOH(2M)间分配。将两层分离，水相以乙酸乙酯萃取两次。合并有机相并干燥(Na2SO4)。真空去溶剂得到棕色油状残留物。此盐酸盐通过加入HCl的乙醚液(3M)而从乙醚／二氯甲烷中沉淀出来：产量7．7g(94％)。从甲醇中重结晶得到标题化合物的针状晶体：mp 264－265℃；[α]21D+54°(c 1，MeOH)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)257(30，M+，81Br)，255(31，M+，79Br)。制备17(R)－8－溴－2－N，N－二苄基氨基－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘
(R)－2－氨基－8－溴－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘盐酸盐(4．5g，17．5mmol)、苄基溴(6．6g，38mmol)、碳酸钾(9．7g，70mmol)和碘化钾(100mg，催化量)在氮气中与乙腈(250ml)混合并回流18小时。真空蒸发溶剂并将残留物在乙酸乙酯和氨水(2M)间分配。将两层分离并干燥(Na2SO4)有机层。真空去溶剂得到的残留物以己烷／二氯甲烷8∶2为洗脱液通过快速硅胶层析纯化。得到油状标题化合物。产量：7．5g(98％)：[α]21D+87°(c1，MeOH)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)437(12，M+，81Br)，435(31，M+，79Br)。制备18(R)－2－N，N－二苄基氨基－5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
在氩气中向(R)－8－溴－2－N，N－二苄基氨基－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘(19g，44mmol)的干燥甲苯(500mL)溶液中加入N－甲基哌嗪(5．9mL，53mmol)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(0．41g，0．44mmol)、(R)－BINAP(0．82g，1．3mmol)和叔丁醇钠(0．40mg，4．2mmol)。将该暗溶液在85℃下搅拌23小时然后冷却、过滤并真空蒸发。采用NH3饱和的氯仿／乙醇(100∶2)为洗脱液通过硅胶柱纯化得到19g(得率97％)无色粘稠的油：[α]21D+72°(c=1，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)455(53，M+)。制备19(R)－2－氨基－5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
按照制备10的通用方法，由(R)－2－N，N－二苄基氨基－5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘制备标题化合物。产量：5．3g(得率82％)无色粘稠的油：[α]21D+20°(c=1．1，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)275(53，M+)。制备205－甲氧基－8－硝基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酸甲酯
将5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酸甲酯(1．1g，5mmol；见文献：Jonson，D．W．；Mander，L．N．Aust．J．Chem．1974，8，1277－1286)溶解于乙酸酐(20mL)，于0℃下以70％硝酸(0．4mL)处理1小时，该混合物倒入冰水和乙醚中。分离有机相，真空蒸发，残留物以二异丙基醚研磨得到0．27g(20％)标题化合物晶体：mp 100－104℃；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)265(35，M+)。制备215－甲氧基－8－硝基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酸
将5－甲氧基－8－硝基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酸甲酯(1．9g，7．1mmol)的甲醇(20mL)溶液和2M NaOH(10mL)的混合液回流1．5小时，真空蒸发溶剂。以乙酸乙酯收集残留物并酸化，分离有机相并真空蒸发得到1．7g(得率95％)晶体：mp(在二异丙基醚／乙醇中重结晶后)189－190℃；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)251(30，M+)。制备22N－(4－吗啉代苯基)－5－甲氧基－8－硝基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺
将5－甲氧基－8－硝基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酸(1．3g，5mmol)、甲苯(20mL)和亚硫酰氯(1．8mL，25mmol)的混合溶液于80℃下加热1h。真空去除溶剂，残留物溶解于二氯甲烷(10mL)后加入到0℃下的4－吗啉代苯胺(890mg，5mmol)和三乙胺(1．0g，10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将该混合液在20℃下搅拌2小时，加水并过滤沉淀得到1．9g(90％)的标题化合物晶体：mp 251－253℃；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)411(100，M+)。制备23N－(4－吗啉代苯基)－8－氨基－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺
N－(4－吗啉代苯基)－5－甲氧基－8－硝基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺(2．05g，5mmol)和连二硫酸钠(3．5g，20mmol)的N，N－二甲基甲酰胺(20mL)溶液与水(2mL)在90℃下加热7小时。冷却后，反应混合物在水和乙酸乙酯间分配，两相分离，将有机相水洗两次并真空蒸发。残留物在二异丙基醚／乙酸乙酯中研磨得到1．4g(得率72％)的标题化合物晶体：mp 219－222℃；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)381(70，M+)。制备24N－(4－吗啉代羰基苯基)－5－甲氧基－8－硝基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺
将5－甲氧基－8－硝基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酸(1．0g，4mmol)、甲苯(20mL)、N，N－二甲基甲酰胺(10滴)和亚硫酰氯(1．5mL，20mmol)的混合溶液于60℃下加热1小时。真空蒸发溶剂，残留物溶解于二氯甲烷(20mL)后加入到5℃下的4－氨基苯甲酰吗啉(820mg，4mmol；见文献：Devlin J．P．J．Chem．Soc．Perkin Trans I，1975，830－841)和三乙胺(800mg，8mmol)的二氯甲烷(30mL)中。20℃下搅拌2小时后，加水并分离有机相，干燥并真空蒸发溶剂。油状残留物在二异丙基醚／乙酸乙酯中结晶得到1．2g(得率73％)的标题化合物晶体：mp 186－189℃；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)439(20，M+)。制备25N－(4－吗啉代羰基苯基)－8－氨基－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺
N－(4－吗啉代羰基苯基)－5－甲氧基－8－硝基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺(1．3g，2．8mmol)和连二硫酸钠(2．0g，11mmol)的N，N－二甲基甲酰胺(20mL)溶液和水(2．5mL)于85℃下加热3小时。冷却后，反应混合物在水和乙酸乙酯间分配，两相分离并将有机相水洗两次，真空蒸发。将有机相干燥并蒸干。残留物以二异丙基醚处理得到310mg(得率30％)的标题产物晶体：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)409(100，M+)。制备26(R)－2－N，N－二苄基氨基－5－(1－羟基乙基)－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
(R)－5－溴－2－N，N－二苄基氨基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(1．4g，2．8mmol)溶解于新蒸馏的四氢呋喃(100mL)，用氩气吹洗并冷却－78℃。向该溶液中加入叔丁基锂(2．6mL，1．4M的戊烷溶液，3．7mmol)，并将此红色溶液于环境温度下搅拌10分钟。加入乙醛(320μL，5．7mmol)并将反应混合物在－78℃下搅拌10分钟、0℃下搅拌2h、室温下搅拌10分钟。以水猝灭反应并真空蒸发溶剂。残留物在乙醚(100mL)和2M NH3(20mL)间分配，水相以乙醚(20mL)萃取两次。合并的有机相以盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到2．0g粗产物。采用氯仿／甲醇／浓NH3(95∶5∶0．5)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化得到910mg(得率68％)的黄色泡沫状标题化合物：ESI m／z(相对丰度)470(100，M+1)。制备27(R)－2－氨基－5－乙基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
将(R)－2－N，N－二苄基氨基－5－(1－羟基乙基)－1，2，3，4－四氢萘(1．6g，3．4mmol)溶解于乙酸(80mL)并于100℃下搅拌2h。真空蒸发溶剂并将残留物溶解于甲醇(150mL)中。向该溶液中加入披钯(10％)碳(600mg)并以氮气吹洗。将甲酸铵(1．7g，28mmol)加入溶液中并将反应混合物在65℃下搅拌2h。过滤除去催化剂并真空蒸发溶剂得到1．3g粗产物。将残留物在二氯甲烷(120ml)和2M NH3(30ml)间分配。有机相以盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO4)。真空蒸发溶剂得到740mg(得率79％)白色半晶质固体：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)273(24，M+)。制备28(R)－N－[8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－三氟甲基苯甲酰胺
向冰冷的(R)－2－氨基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(110mg，0．44mmol)和三乙胺(91μL，0．66mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中逐滴加入4－(三氟甲基)苯甲酰氯(96mg，0．46mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。滴加完毕后，将反应物在室温下搅拌15分钟，然后以稀碳酸氢钠水溶液洗涤。两相分离并干燥(Na2SO4)有机相，过滤并真空蒸发得到的粗产物采用NH3饱和的氯仿／乙醇(100∶2)为洗脱液通过硅胶柱纯化。产量：150mg(81％)标题化合物的白色晶体：mp 203－204℃；[α]21D－20°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)417(10，M+)。制备29(R)－2－N，N－二苄基氨基－5－羟基甲基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
将(R)－5－溴－2－N，N－二苄基氨基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(800mg，1．6mmol)溶解于新蒸馏的四氢呋喃(80mL)中，用氩气吹洗并冷却至－78℃。向该溶液中加入叔丁基锂(1．5mL，1．4M的戊烷溶液，2．1mmol)，将此反应混合物于环境温度下搅拌10分钟。加入氯甲酸甲酯(250μL，3．2mmol)并将反应混合物在－78℃下搅拌50分钟、0℃下搅拌1h。以水猝灭反应并真空蒸发溶剂。残留物在乙醚(90mL)和2M NH3(15mL)间分配。有机相以盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。真空蒸发溶剂得到770mg粗产物。采用氯仿／甲醇／浓NH3(250∶5∶0．5)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化得到610mg黄色油状(R)－5－羧甲基－2－N，N二苄基氨基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(含13％对应的5－氢类似物)：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)483(1，M+)。将甲酯(610mg，1．1mmol)溶解于新蒸馏的四氢呋喃(35mL)中并加入氢化铝锂(120mg，3．1mmol)。将此反应混合物于45℃下搅拌2小时后冷却至室温。以水(120μL)、15％ NaOH(120μL)和水(240μL)猝灭反应，随后于室温下搅拌此浆液2．5小时。过滤去沉淀并真空蒸发溶剂得到730mg粗产物。采用氯仿／甲醇／浓NH3(95∶5∶0．5)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化得到360mg(得率50％)的白色泡沫状标题化合物：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)455(1，M+)；[α]21D＋44°(c0．12，氯仿)。制备30(R)－2－氨基－5－甲基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘
将(R)－2－N，N－二苄基氨基－5－羟甲基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(360mg，0．78mmol)溶解于甲醇(35mL)中，加入披钯(10％)碳(170mg)并以氮气吹洗溶液。将甲酸铵(390g，6．2mmol)加入溶液中并将反应混合物在65℃下搅拌13小时。过滤除去催化剂并真空蒸发溶剂得到220mg残留物。将该粗制羟甲基化合物溶解于乙酸(25mL)中，加入披钯(10％)碳(60mg)并将溶液以氮气吹洗。反应混合物在室温和大气压下氢化4小时。过滤除去催化剂再另加披钯(10％)碳(160mg)，再在室温和大气压下氢化24小时。过滤除去催化剂并真空蒸发溶剂。残留物在乙醚(70mL)和浓NH3间分配，有机相以盐水(5mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机相并真空蒸发溶剂得到120mg(得率61％)标题化合物的白色半晶质固体：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)259(20，M+)；[α]21D－1°(c 0．09，氯仿)。制备31(S)－3－N，N－二苄基氨基－5－甲氧基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃盐酸盐
于氮气中将(S)－3－氨基－5－甲氧基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃(45g，0．25mmol；描述于WO 93／07135)、K2CO3(120g，0．87mol)和苄基溴(65mL，0．55 mmol)在乙腈(1000mL)中混合。将该反应混合物回流45h。过滤混合物并真空去溶剂，残留物在乙醚和饱和NaCl(水溶液)间分配。两层分离、将有机相干燥(MgSO4)并过滤，然后在室温下沉淀盐酸盐。产量：99克(99％)。将分析样品转变为碱：[α]21D+116°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)359(28，M+)；制备32(S)－3－N，N－二苄基氨基－5－羟基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃
于氮气中将(S)－3－N，N－二苄基氨基－5－甲氧基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃盐酸盐(67g，0．17mol)溶解于二氯甲烷(500mL)中，并将该溶液冷却至－75℃。在5分钟的时间里逐滴加入三溴化硼(32mL，0．34mmol)。然后任温度缓慢升到＋5℃，将反应液搅拌过夜。反应混合物在搅拌下以2M氨水溶液小心猝灭。两层分离且水相以二氯甲烷萃取两次。合并有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂得到的棕色油状残留物采用二氯甲烷为洗脱液通过快速硅胶柱层析纯化。产量：50g(得率86％)的标题化合物：[α]21D+109°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)345(5，M+)；制备33(S)－2－(3－N，N－二苄基氨基－3,4－二氢－2H－1－苯并吡喃－5－基氧基)－2－甲基丙酰胺
于氮气中将(S)－3－N，N－二苄基氨基－5－羟基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃(50g，0．14mol)溶解于无水1，4－二噁烷(450mL)中。分批加入氢化钠(60－65％油液，6．1g，0．15mol)分散体。将该反应混合物在室温下搅拌1h。向该暗绿色溶液中加入2－溴－2－甲基丙酰胺(24g，0．14mol；Coutts，I．G．C．，Southcott，M．R．J．Chem．Soc．Perkin Trans．I 1990，767－771)并在搅拌中回流加热3小时。分批加入添加量的氢化钠(60－65％油液，2．8g，70mmol)和2－溴－2－甲基丙酰胺(4．6g，28mmol)并60℃下持续加热17小时。冷却后，加入少量甲醇(10ml)，将溶液过滤并真空去溶剂。残留物在乙酸乙酯(500ml)和饱和NaHCO3溶液(50ml)间分配。将有机层干燥(MgSO4)，真空去溶剂得到的棕色残留物在乙酸乙酯／己烷中结晶。产量：45g(71％)标题化合物的白色固体：mp 133－134℃；[α]21D+99°(c1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)430(9，M+)；制备34(S)－5－氨基3－N，N－二苄基氨基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃
于氮气中向(S)－2－(3－N，N－二苄基氨基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－5－基氧基)－2－甲基丙酰胺(46g，0．11mol)的无水N，N二甲基甲酰胺(450mL)和1，3－二甲基－3，4，5，6－四氢－2(1H)－嘧啶酮(45ml)溶液中分批加入氢化钠(60－65％油液，8．5g，0．21mol)。该反应混合物110℃下加热搅拌13小时。然后任此混合液冷却，该溶液在乙酸乙酯(400mL)和2M NH3溶液(200mL)间分配。两层分离，水层以乙酸乙酯(150mL)萃取两次。合并的有机相经干燥(MgSO4)并真空浓缩得到棕色油。EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)430(3，M+)。将所得物质(0．11mol)溶解于乙醇(350mL)中。加入6M HCl溶液(250mL)，将该反应混合物回流加热16小时。搅拌后，任此混合物冷却至35℃，真空去乙醇溶剂，向残留水相中加入乙酸乙酯。该混合物在冰中冷却，并在搅拌下缓慢加入浓NH3溶液。两层分离，水层另以一份乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，并真空去溶剂得到的棕色油经过硅胶短柱层析(洗脱液：己烷／乙酸乙酯；8∶2)得到25g(得率68％)浅黄色油状的所需化合物。此产物在冰箱中静置时缓慢结晶。分析样品在乙醚／石油醚中重结晶：mp 101－103℃；[α]21D+123°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)344(17，M+)。制备35(S)－1－(3－N，N－二苄基氨基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－5－基)－4－甲基哌嗪－2，6－二酮
向N－甲基亚氨基二乙酸(6．90g，46．9mmol)的无水四氢呋喃(575ml)分散液中加入1，1’－羰基二咪唑(15．2g，93．9mmol)，该混合物在氮气中回流加热2小时。在0．5小时的时间里一边搅拌一边加入(S)－5－氨基3－N，N－二苄基氨基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃(15．0g，42．7mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液。将此反应混合物回流加热28小时，然后任其冷却，并真空去溶剂。此残留物以硅胶短柱纯化(洗脱液：二氯甲烷和乙酸乙酯)得到14．1g(得率71％)标题化合物的浅黄色固体：mp熔结＞60℃；[α]21D+89°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)455(8，M+)。制备36(S)－3－N，N－二苄基氨基5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃
向搅拌的(S)－1－(3－N，N－二苄基氨基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－5－基)－4－甲基哌嗪－2，6－二酮(25．4g，55．8mmol)的无水乙醚(800ml)溶液中分批加入氢化铝锂(9．30g，246mmol)。该反应混合物在氮气中加热至回流6．5小时，并在室温下搅拌过夜。将混合液冷却(冰浴)，加水(10mL)随后加15％的NaOH水溶液(10mL)和另一份水(30mL)。过滤去沉淀并以数份温的四氢呋喃洗涤。合并有机相，并真空去溶剂。残留物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：氯仿／乙醇；95：5+0．5％浓NH3溶液)得到13．6g(得率57％)浅黄色油状标题化合物：[α]25D+63°(c 1．0，甲醇)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)427(5，M+)。制备37(S)－3－氨基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃
于氮气中的(S)－3－N，N－二苄基氨基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃(2．6g，6．2mmol)的无水甲醇(100ml)溶液中加入披钯(10％)活性碳(0．97g)和甲酰胺(3．1g，49mmol)。将该反应混合物于50℃加热并搅拌过夜。该溶液以硅藻土(Celite_)过滤，并真空去溶剂。残留物在2N NH3溶液(20mL)和乙酸乙酯(100mL)间分配。两层分离，水层以乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)，并真空去溶剂得到1．4g(得率89％)淡黄色油状标题化合物：[α]21D－15°(c1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)247(74，M+)。制备384－(4－哌啶酮－1－基)苯甲酸将2M NaOH(10mL)、4－(8－氮杂－1，4－二氧杂螺[4，5]癸－8－基)苄腈(820mg，3．36mmol；见：Taylor E．C．；Skotnicki J．S．Synthesis 1981，8，606-608)、以及乙醇(7．5mL)溶液回流加热3小时。中断外部加热，于环境温度下将反应混合液搅拌过夜。真空去乙醇溶剂，残留物以2MHCl溶液酸化至pH 4，随后以乙酸乙酯(50mL)萃取。两层分离，以2MNaOH溶液调至pH 6后，另以乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有机相真空浓缩，将固体残留物溶解于6M HCl溶液(10mL)中。反应混合物于75℃下加热2．5小时，随后于55℃下加热过夜。使温度升至75℃达2小时后，任此反应混合液冷却。调pH值至pH 4，该溶液以乙酸乙酯(50mL)萃取。两层分离，于pH 5下再萃取一次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空去溶剂。粗产物在乙酸乙酯中重结晶得到300mg(得率41％)标题化合物的黄色晶体：mp熔结＞215℃；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)219(100，M+)。制备39(S)－3－N，N－二苄基氨基－8－碘－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃
将(S)－3－N，N－二苄基氨基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并－1－吡喃(6．9g，16mmol)和乙酸钠(1．5g，18mmol)溶解于乙酸(430mL)中。向该溶液中加入氯化碘(18mL，1M，18mmol)，且于室温下将该反应混合液避光搅拌24小时。添加氯化碘(2．5mL，1M，2．5mmol)，随后搅拌3小时。真空蒸发溶剂，且使残留物在二氯甲烷(800mL)和2M NaOH(120mL)间分配。水相以二氯甲烷(100mL)萃取并将合并的有机相以盐水(2×100ml)洗涤并干燥(MaSO4)。蒸发溶剂得到8．6g粗产物。采用乙酸乙酯／乙醇(氨饱和)(25∶1)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化得到4．1g(得率43％)标题化合物(含有约7％的原材料)的黄色固体：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)553(15，M+)。该产物不经过进一步纯化而直接用于下一步。制备40(S)－8－羧甲基－3－N,N－二苄基氨基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃
使(S)－3－N，N－二苄基氨基－8－碘－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃(2．6g，4．8mmol)溶解于N，N－二甲基甲酰胺(100mL)中并以一氧化碳吹洗。向该溶液中加入乙酸钯(110mg，0．48mmol)、1，3－双(二苯基膦基)丙烷(200mg，0．48mmol)，甲醇(25mL)和三乙胺(3．3mL，24mmol)。该混合物在90℃和大气压下与一氧化碳反应8小时。过滤溶液，蒸发溶剂。残留物与二甲苯(2×50mL)共蒸，并在二氯甲烷(300mL)和2M NH3(50mL)间分配。水相以二氯甲烷(50mL)萃取并将合并的有机相以盐水(2×50ml)洗涤和干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到4．0g粗产物。采用二氯甲烷／乙醇(氨饱和)(50∶1)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化得到1．7g(得率68％)标题化合物(含有约5％对应的8－H类似物)的黄色固体：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)485(8，M+)。该产物不经过进一步纯化而直接用于下一步。制备41(S)－3－N，N－二苄基氨基－8－羟甲基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃
使(S)－8－羧甲基－3－N，N－二苄基氨基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃(490mg，1．0mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(40mL)中，并分批添加氢化铝锂(76mg，2．0mmol)。将该反应混合物在45℃下搅拌4小时后冷却至室温。加水(76μl)、15％NaON(76μl)和水(225μl)猝灭反应后搅拌18小时。过滤去白色沉淀并将溶液干燥(MgSO4)。真空蒸发溶剂得到520mg粗产物。采用氯仿／乙醇(氨饱和)(15∶1)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化得到390mg(得率85％)黄色油状的标题化合物(含有约8％对应的8－甲基类似物)：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)457(15，M+)。制备42(S)－3－氨基－8－甲基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃使(S)－3－N，N－二苄基氨基－8－羟甲基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃(420mg，0．90mmol)溶解于甲醇(60mL)中，并加入甲酸铵(460mg，7．3mmol)。溶液以氮气吹洗并加入披钯碳(120mg，10％)。将该反应混合物在50℃下搅拌16小时。过滤去催化剂并真空蒸发溶剂得到260mg粗产物。将残留物溶解于乙酸(50mL)中并加入披钯碳(120mg，10％)。反应混合物在室温和大气压下氢化46小时。过滤去催化剂并真空蒸发溶剂。残留物在乙酸乙酯(120mL)和2M NaOH(10mL)间分配后水相以乙酸乙酯(10mL)萃取。合并的有机相以盐水(5mL)洗涤、干燥(MgSO4)并真空蒸发溶剂得到200mg粗产物。采用氯仿／乙醇(氨饱和)(10∶1)为展层剂通过制备性硅胶TLC纯化得到150mg(得率64％)油状标题化合物：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)261(100，M+)。制备438－甲氧基－5－硝基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－甲酸乙酯
于0℃下向搅拌的8－甲氧基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－甲酸乙酯(5．5g，23mmol；见：Thorberg，S－O等．Acta Pharm．Suec．1987，24，(4)，169－182)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加65％HNO3(2．0mL)。将该溶液在室温下搅拌2小时并以水洗涤。将有机相干燥并真空蒸发溶剂。残留物以二异丙基醚(30mL)和乙酸乙酯(5mL)处理得到1．5g(5．3mmol)6－硝基异构体的晶体。母液采用二异丙基醚为洗脱剂通过柱层析纯化得到1．3g(得率20％)标题化合物：mp 66－68℃；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)281(100，M+)。制备448－甲氧基－5－硝基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－甲酸
将8－甲氧基－5－硝基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－甲酸乙酯(5．8g，21mmol)的乙醇(150mL)溶液和2M NaOH(15mL)的混合液加热至回流30分钟。真空蒸发溶剂并将残留物溶解于水中。酸化至pH 2后以乙酸乙酯萃取继而真空蒸发溶剂得到4．9g(得率94％)标题化合物：mp181－183℃；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)253(55，M+)。制备45N－[4－(4－吗啉基)苯基]－8－甲氧基－5－硝基－3,4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－甲酰胺
向8－甲氧基－5－硝基－3,4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－甲酸(2．5g，10mmol)的甲苯(40mL)和N，N－二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入亚硫酰氯(3．6mL，50mmol)。该反应混合液回流2小时后真空去溶剂。将残留的酰基氯加入到4－(1－吗啉基)苯胺(1．78g，10mmol；见文献：Devlin，J．P．等J．Chem．Soc．Perkin Trans．l．1975 830－841)和三乙胺(2．0g，20mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中并于0℃下搅拌10分钟继而于室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂后，将残留物溶解于乙酸乙酯中并以2M NaOH洗涤。真空蒸发溶剂得到1．5g(得率36％)标题化合物的白色晶体：mp 238－240℃；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)413(5，M+)。制备46N－[4－(4－吗啉基)苯基]－5－氨基－8－甲氧基－3,4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－甲酰胺
向N－[4－(4－吗啉基)苯基]－8－甲氧基－5－硝基－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－甲酰胺(1．2g，29mmol)的N，N－二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入连二硫酸钠(2．1 g，12mmol)的水(5mL)溶液。将该混合液于55℃下搅拌3小时后真空去溶剂。残留物采用乙酸乙酯为洗脱液进行硅胶柱层析纯化得到273mg的标题化合物(得率55％)：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)383(100，M+)。这里叙述的5－HT1B拮抗剂的制备实施例1(R)－N－[8－(哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺
向冰冷的(R)－N－[8－(4－叔丁氧羰基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯基甲酰胺(1．0g，2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)。于环境温度下搅拌7小时进行反应。真空蒸发溶剂并将残留物溶解于水(20mL)中，以2M氢氧化钠水溶液碱化后，以二氨甲烷萃取两遍。两相分离，将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发。采用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(95∶5∶0．5)为洗脱剂通过硅胶柱纯化得到580mg(70％得率)标题化合物的白色晶体：mp 202－203℃；[α]21D－56°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)420(5，M+)。实施例2(R)－N－[8－(4－乙基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺
向(R)－N－[8－(哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺(90mg，0．21mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入碳酸钾(44mg，0．32mmol)和碘乙烷(26μL，0．32mmol)，并于环境温度下搅拌48小时进行反应。将反应混合物过滤并真空蒸发溶剂。使残留物在二氯甲烷和水之间分配，两相分离，将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发。采用NH3饱和的氯仿／乙醇(100∶3)为洗脱剂通过硅胶柱纯化得到63mg(66％得率)标题化合物的白色晶体：mp 204－206℃；[α]21D－67°(c1．0，氟仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)448(21，M+)。实施例3(R)－N－[5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺
向4－吗啉代苯甲酸(0．92g，4．5mmol；见文献：Degutis，J．；Rasteikiene，L．；Degutiene，A．Zh．Org．Khim．1978，14(10)，2060－2064)的无水N，N－二甲基甲酰胺(75mL)溶液中加入1，1’－羰基二咪唑(0．76g，4．8mmol)并于75℃下加热进行反应。当二氧化碳释放停止(45分钟后)时，将反应物冷却至室温并加入(R)－2－氨基－5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(1．2g，4．2mmol)的无水N，N－二甲基甲酰胺(20mL)溶液。反应在环境温度下搅拌48小时后真空蒸发溶剂。采用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(180∶5∶0．5)为洗脱液通过硅胶柱纯化，随后在乙酸乙酯和数滴甲醇中重结晶得到1．0g(53％得率)白色晶体：mp237－238℃；[α]21D－40°(c=1，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)464(5，M+)。实施例4(R)－N－[5－乙基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺
将4－吗啉代苯甲酸(64mg，0．31mmol)溶解于干燥的N，N－二－甲基甲酰胺(1mL)中并加入1，1’－羰基二咪唑(52mg，0．32mmol)。将该反应混合液在75℃下搅拌1小时后冷却至室温。加入(R)－2－氨基－5－乙基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(80mg，0．29mmol)的干燥N，N－二甲基甲酰胺(3mL)溶液并将反应混合物在环境温度下搅拌14小时。蒸发溶剂并真空干燥残留物。该粗产物以氯仿／甲醇／浓NH3(95∶5∶0．5)为展层剂通过制备性硅胶TLC纯化得到85mg(59％得率)标题化合物的白色固体：mp 234℃(分解)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)462(27，M+)；[α]21D－48°(c 0．09，氯仿)。实施例5(R)－N－[5－乙基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－(4－吗啉代羰基)苯甲酰胺
将4－吗啉代羰基苯甲酸(180mg，0．77mmol；见：J．Med． Chem．1994，37(26)，4538－4554)和1，1’－羰基二咪唑(130mg，0．80mmol)溶解于干燥的N，N－二甲基甲酰胺(3mL)中并于75℃下搅拌2小时。冷却至室温后，加入(R)－2－氨基－5－乙基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(200mg，0．73mmol)的干燥N，N－二甲基甲酰胺溶液并将反应混合物搅拌60小时。真空蒸发溶剂并使残留物在二氯甲烷(60mL)和2M NH3(5mL)之间分配。有机相以盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空蒸发溶剂得到360mg粗产物。以氯仿／甲醇／浓NH3(95∶5∶0．5)为洗脱剂通过硅胶柱层析层析纯化得到240mg(65％得率)标题化合物的白色固体：mp213－214℃；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)490(27，M+)；[α]21D－28°(c0．15，氯仿)。实施例6(R)－N－[5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代羰基苯甲酰胺
按照制备16的通用方法，由(R)－2－氨基－5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘制备标题化合物。以氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(96∶4∶0．3)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，在乙酸乙酯／乙醚中重结晶后得到93mg(52％得率)的白色晶体：mp 209－210℃；[α]21D－18°(c=1，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)492(36，M+)。实施例7(R)－N－[5－溴－8－(哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺
向冰冷的(R)－N－[5－溴－8－(4－叔丁氧羰基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺(150mg，0．26mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(0．7mL)。于环境温度下搅拌20小时进行反应。真空蒸发溶剂并将残留物溶解于水(20mL)中，以2M氢氧化钠水溶液碱化后以二氯甲烷萃取。两相分离并将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发。残留物以氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(90∶10∶1)为洗脱剂通过硅胶柱纯化。产量：94mg(72％)白色晶体：mp 228－229℃；[α]21D－6°(c=1，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)498和500(1．5，M+)。实施例8(R)－N－[5－溴－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺
按照制备16的通用方法由(R)－2－氨基－5－溴－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘制备标题化合物。以氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(95∶5∶1)为洗脱液通过硅胶柱纯化得到100mg(62％得率)的白色晶体：mp 245－246℃；[α]21D－23°(c=1，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)512和514(1，M+)。实施例9(R)－N－[5－溴－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－三氟甲基苯甲酰胺
使(R)－N－[8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－三氟甲基苯甲酰胺(80mg，0．19mmol)和乙酸钠(20mg)溶解于乙酸(3mL)中并于室温下搅拌该混合液。向该反应混合液中滴加溴(34mg，0．21mmol)并将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时。加入2M氢氧化钠溶液(100mL)后以乙醚(2×50mL)萃取混合液。合并的有机相以无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。以NH3饱和的二氯甲烷／乙醇(94∶6)为洗脱剂通过硅胶柱纯化得到80mg(85％得率)标题化合物的白色固体：mp229－230℃；[α]21D－5．4°(c=1，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)495和497(3，M+)。实施例10(R)－N－[5－甲基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺
使4－吗啉代苯甲酸(92mg，0．44mmol)溶解于干燥的N，N－二甲基甲酰胺(2mL)中并以氮气吹洗。向该溶液中加入1，1’－羰基二咪唑(76mg，0．47mmol)并将该反应混合液在75℃下搅拌1．5小时。该溶液冷却至室温并加入(R)－2－氨基－5－甲基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(110mg，0．42mmol)的干燥N，N－二甲基甲酰胺(2mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌30小时。真空蒸发溶剂得到290mg粗产物。以氯仿／甲醇／浓NH3(95∶5∶0．5)为展层剂通过制备性硅胶TLC纯化得到145mg(73％得率)标题化合物的白色固体：mp＞231℃(分解)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)448(3，M+)；[α]21D－60°(c 0．15，氯仿)。实施例11N－(4－吗啉代苯基)－8－(4－甲基哌嗪基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺
将N－(4－吗啉代苯基)－8－氨基－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺(1．4g，3．5mmol)、双(2－氯乙基)－甲胺盐酸盐(960mg，5mmol)和碳酸氢钠(420mg，5mmol)的正丁醇(30mL)溶液于90℃下加热5小时。冷却后，加入2M氢氧化铵(30mL)并将混合物于50℃下加热1小时。两相分离，真空蒸发并以氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(90／10／0．3)为洗脱液通过快速硅胶柱层析纯化。产量：320mg(20％)标题化合物：mp 230－232℃；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)464(75，M+)。色谱法制备N－(4－吗啉代苯基基)－8－(4－甲基哌嗪基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺的对映异构体
使N－(4－吗啉代苯基)－8－(4－甲基哌嗪基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺(5mg)溶解于4mL由乙腈和pH 3．0磷酸缓冲液μ=0．1(62．5∶37．5，v／v)组成的洗脱液中。此溶液在Nucleosil 7 C18柱(2×250mm)上以上述流动相纯化，以去除后洗脱的杂质。收集的主要成分的流分在35－39℃下减压浓缩。将残留物溶解于30mL含10mM乙酸铵、二乙胺和乙酸(400／2／2，v／v／v，pH 5．26)的洗脱液中。在Chiral AGP半制备性柱(10×150mm)上采用同样固定相的保护柱进行N－(4－吗啉代苯基)－8－(4－甲基哌嗪基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺对映异构体的手性半制备。采用的流速为2．0mL／min而监测波长为260nm。分别收集两种对映异构体流分并在35－39℃下减压浓缩至约5mL的体积。以5M NaOH调浓缩流分至pH 10－11并以氯仿萃取。两有机相以水洗涤后以无水硫酸镁干燥。通过玻璃纤维过滤后，真空蒸发有机滤液得到两种浅黄色固体的两对映异构体。实施例12N－(吗啉代羰基苯基)－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺
将N－(吗啉代羰基苯基)－8－氨基－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺(280mg，0．69mmol)、双(2－氯乙基)甲胺盐酸盐(190mg，1．0mmol)和碳酸氢钠(84mg，1．0mmol)的正丁醇(20mL)溶液于90℃下加热5小时。冷却后，加入2M氢氧化铵(10mL)并将混合物于50℃下加热1小时。将有机相真空蒸发后，残留物以氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(90∶10∶0．5)为洗脱液通过快速硅胶柱层析纯化得到60mg(18％)标题化合物：EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)492(50，M+)。实施例13(S)－N－[5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃3－基]－4－吗啉代苯甲酰胺
将4－吗啉代苯甲酸(380mg，1．83mmol；见文献：Degutis，J．；Rasteikiene，L．；Degutiene，A．Zh．Org．Khim．1978，14(10)，2060－2064)和1，1’－羰基二咪唑(310mg，1．92mmol)的干燥的N，N－二甲基甲酰胺(12mL)溶液于75℃下搅拌30分钟。任反应混合物冷却后加入(S)－3－氨基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃(430mg，1．74mmol)的N，N－二甲基甲酰胺(8mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3天。另加一份1，1’－羰基二咪唑(57mg，0．35mmol)，并将混合液再搅拌3．5小时。真空去溶剂，残留物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：氯仿／乙醇；93∶7+0．5％NH3)得到513mg(68％得率)标题化合物的白色固体：mp 210－212℃；[α]21D－145°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)436(65，M+)；。实施例14(S)－N－[5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－基]－4－(4－哌啶酮－1－基)苯甲酰胺
将1，1’－羰基二咪唑(116mg，0．716mmol)和4－(4－哌啶酮－1－基)苯甲酸(150mg，0．683mmol)的无水N，N－二甲基甲酰胺(5mL)溶液在75℃下搅拌50分钟。任反应混合物冷却，加入(S)－3－氨基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃(161mg，0．651mmol)的N，N－二甲基甲酰胺(4mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌8天。真空蒸发溶剂，残留物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：氯仿／乙醇，90∶10+0．5％浓NH3)得到54mg(19％得率)标题化合物的白色固体：mp 222－225℃(分解)；[α]22D－136°(c 0．30，氯仿)；TSPMS(70 eV)m／z 449(M+1)。实施例15(S)-N-[8-甲基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－基]－4－(二甲氨基羰基)苯甲酰胺
使4－(二甲氨基羰基)苯甲酸(Jurewicz，A．T；美国专利3，607，9181971)(38mg，0．20mmol)和1，1’－羰基二咪唑(34mg，0．21mmol)溶解于干燥的N，N－二甲基甲酰胺(4mL)中并于75℃下搅拌1．5小时。反应混合物冷却至室温后加入(S)－3－氨基－8－甲基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1-苯并吡喃(49mg，0．19mmol)的干燥N，N－二甲基甲酰胺(5mL)溶液。将该反应混合物在50℃下搅拌14小时后，真空蒸发溶剂得到120mg粗产物。以氯仿／甲醇／浓NH3(95∶5∶0．5)为展层剂通过制备性硅胶TLC纯化得到40mg(48％得率)白色泡沫状标题化合物：EIMS(70eV)m／z(相对丰度)436(26，M+)；[α]21D－9°(c 0．20，氯仿)。实施例16N－[4－(4－吗啉基)苯基]－8－甲氧基－5－(4－甲基－哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－甲酰胺
将N－[4－(4－吗啉基)苯基]－5－氨基－8－甲氧基－3,4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－甲酰胺(270mg，0．7mmol)、双(2－氯乙基)－甲胺盐酸盐(288mg，1．5mmol)和碳酸氢钠(126mg，1．5mmol)的正丁醇(10mL)溶液于90℃下搅拌2．5小时。于50℃下加入2M氢氧化铵(10mL)，将混合物冷却并两相分离。真空蒸发有机相并以乙酸乙酯／三乙铵(100∶8)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化残留物得到170mg(50％得率)标题化合物的白色晶体：mp 202－204℃；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)466(100，M-)。实施例17(R)－N－[8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺
向4－吗啉代苯甲酸(0．89g，4．3mmol；见文献：Degutis，J．；Rasteikiene，L．；Degutiene，A．Zh．Org．Khim．1978，14(10)，2060－2064)的无水N，N－二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入1，1’－羰基二咪唑(0．73g，4．3mmol)并将反应液在75℃下加热。当二氧化碳停止释放时(30分钟后)，将反应物冷却至室温并加入(R)－2－氨基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢萘(1．0g，4．1mmol)的无水N，N－二甲基甲酰胺(5mL)溶液。在室温下搅拌24小时进行反应，并真空蒸发溶剂。以氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(95∶5∶0．5)为洗脱液通过硅胶柱纯化得到1．5g(85％)标题化合物的白色晶体：mp 230－231℃；[α]21D－49°(C 1．0，氯仿)；EIMS(70 eV)m／z(相对丰度)434(10，M+)。药理学试验方法(ⅰ)功能h5－HT1B受体测定
为评价5－HT1B受体的拮抗性质，可使用采用由豚鼠枕叶皮质受电场刺激释放[3H]－5－HT的标准测定方法。方法和材料：
缓冲液组成(mM)：NaHCO3(25)、NaH2PO4·H2O(1．2)、NaCl(117)、KCl(6)、MgSO4×7H2O(1．2)、CaCl2(1．3)、EDTA Na2(0．03)。使用前，将上述缓冲液排气至少30分钟。室温下该缓冲液pH约为7．2，但在37℃时升至约7．4。枕叶皮质薄切片的制备
将豚鼠(200－500g)断头，取出整个脑部。解剖枕叶皮质，并用McIlwain切碎机切成0．4 ×4mm的薄片。切片前用镊子小心地除去该组织的白色部分。在5 mM帕吉林盐酸盐存在下，将这些薄切片在5ml缓冲液中孵育。再用0．1mM[3H]－5－HT孵育30分钟后，将这些薄切片转移至试管中，用同样体积的缓冲液洗涤三次。用塑料滴管将这些薄切片转移至过冷(superfusion)室内，在摄取抑制剂西酞普兰(2．5μm)存在下用所述缓冲液以0．5ml／min的流速洗涤40分钟。电刺激引起的5－HT的释放
以每份2ml收集过冷缓冲液。以一系列频率3Hz、2ms的持续时间和30mA的电流的脉冲在第4和13流分对所述薄切片进行电刺激。从第8流分至试验结束加入受试药物。结果
第一个电(或K+)刺激产生标准量的[3H]5－HT的释放(S1)。在第一个和第二个刺激之间，向该介质中加入h5－HT1B拮抗剂，导致在第二个刺激中释放(S2)呈剂量依赖性增加。用S2／S1比率(在第二个刺激释放的[3H]－5－HT(S2)除以第一个刺激释放的[3H]－5－HT(S1)的百分比)来评价药物对神经递质释放的作用。见图1。
(ⅱ)以豚鼠脑的微量透析测定5－HT1B拮抗剂／部分激动剂与SSRI联用的作用
以微量透析法测定不同的5－HT1B拮抗剂与选择性的血清素再摄取抑制剂联用对豚鼠额叶皮质细胞外5－HT水平的作用。通过肌内给予1∶3(v／v)的Rompun_vet(20mg／ml)和Ketalar_vet(50mg／ml)的化合物麻醉体重270－500g的雄性Dunkin Hartley豚鼠(Charles River，瑞典)，并置于立体定位框中。参照下列相对于前囟的立体定位坐标(koordinates)将单侧导杆插管小心植入额叶皮质中距脑表面：AP：+4．5mm，L：-2．0mm和DV：0mm处。然后在试验前使这些动物恢复2－7天。在开始透析取样前一天，将具有3mm膜的微量透析探针插入导杆插管中。将探针以2．0μl／min的流速灌注林格氏溶液，每20min收集样品一次。于0min时给予化合物A(选择性血清素再摄取抑制剂，SSRI)，于60min后给予化合物B、C、D或E(h5－HT1B拮抗剂或盐水)。所有药物均经皮下给予。经高效液相层析(HPLC)分析5－HT含量，进行电化学检测。数据分析时，将给药前收集的3－4个样品的5－HT平均值定义为100％(基线)，其它样品表示为该值的百分比。结果
图2表示经微量透析测定的化合物A与化合物B、C、D或E的组合对豚鼠额叶皮质细胞外5－HT水平的作用。数据为平均值±S．E．M；n=5－6。箭头表示给予药物。
化合物A：西酞普兰
化合物B：(R)－N－[5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺
化合物C：盐水
化合物D：(R)－N－[8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺
化合物E：(R)－N－[5－甲基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺

Claims (20)

1．一种组合物，其第一种组分(a)为5－HT再摄取抑制剂，而第二种组分(b)为外消旋体、R－对映异构体或S－对映异构体形式的具有式Ⅰ结构的选择性的h5－HT1B拮抗剂或部分激动剂其中X是CH2、O；
Y是CONH、NHCO；
R1是H、C1－C6烷基、C3－C6环烷基；
R2是H、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、卤素；
R3是
Figure 9881120600022
R4和R5相互独立地为H或C1－C4烷基；而且所述组分(a)和(b)以游离碱、溶剂化物或其药学上可接受的盐的形式存在。
2．根据权利要求1的组合物，其中所述第二种组分(b)是X为CH2的式Ⅰ化合物。
3．根据权利要求2的组合物，其中所述第二种组分(b)是Y为NHCO的式Ⅰ化合物。
4．根据权利要求3的组合物，其中所述第二种组分(b)是R3为吗啉代的式Ⅰ化合物。
5．根据权利要求1－4中任一项的组合物，其中所述第二种组分(b)是R1为氢原子、甲基或乙基而R2为氢原子、甲基、乙基、甲氧基或溴的式Ⅰ化合物。
6．根据权利要求1的组合物，其中所述第二种组分(b)选自：(R)N－[8－(哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(R)N－[8－(4－乙基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(R)N－[8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(R)－N－[5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(R)N－[5－乙基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(R)－N－[5－乙基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－(4－吗啉代羰基)苯甲酰胺；(R)－N－[5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代羰基苯甲酰胺；(R)－N－[5－溴－8－(哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；N－[5－溴－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(R)N－[5－溴－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－三氟甲基苯甲酰胺；(R)－N－[5－甲基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺；N－(4－吗啉代苯基)－8－(4－甲基哌嗪基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺；(R)N－(4－吗啉代苯基)－8－(4－甲基哌嗪基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺；(S)－N－(4－吗啉代苯基)－8－(4－甲基哌嗪基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺；(R)－N－(吗啉代羰基苯基)－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－5－甲氧基－1，2，3，4－四氢萘－2－甲酰胺；(S)－N－[5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－基]－4－吗啉代苯甲酰胺；(S)－N－[5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－基]－4－(4－哌啶酮－1－基)苯甲酰胺；(S)－N－[8－甲基－5－(4－甲基哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－基]－4－(二甲基氨基羰基)苯甲酰胺；N－[4－(4－吗啉基)苯基]－8－甲氧基－5－(4－甲基－哌嗪－1－基)－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－3－甲酰胺。
7．根据权利要求6的组合物，其中所述第二种组分(b)选自(R)－N－[8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺、(R)－N－[5－甲氧基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺和(R)－N－[5－甲基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1，2，3，4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺。
8．根据权利要求1－7中任一项的组合物，其中所述5－HT再摄取抑制剂是氟苯氧丙胺、氟苯哌苯醚、西酞普兰、氯丙咪嗪、舍曲林、或三氟戊肟胺。
9．根据权利要求1－8中任一项的组合物用于制造治疗情感障碍的药物的用途。
10．根据权利要求9的组合物用于制造治疗抑郁症的药物的用途。
11．治疗情感障碍的方法，即给予患者权利要求1－8中任一项定义的组合物。
12．治疗抑郁症的方法，即给予患者权利要求1－8中任一项定义的组合物。
13．药用制剂，其中所述活性成分是权利要求1－8中任一项定义的组合物，并任选配以辅助剂、稀释剂、赋形剂和／或惰性载体。
14．根据权利要求13的药用制剂，其中所述第一种组分(a)与所述第二种组分(b)同时给药。
15．用于治疗情感障碍的根据权利要求13－14中任一项的药用制剂。
16．用于治疗抑郁症的根据权利要求15的药用制剂。
17．制备根据权利要求1的组合物的方法，将权利要求1或8中任一项定义的5－HT再摄取抑制剂与权利要求1－7任一项定义的5－HT1B拮抗剂制成同一药用制剂。
18．制备根据权利要求1的组合药物的过程，将权利要求1或8中任一项定义的5－HT再摄取抑制剂加入同一药用制剂中，而权利要求1－7任一项定义的5－HT1B拮抗剂在一种药用制剂中。
19．含有第一组分(a)和第二组分(b)的组合物的药剂盒，其中所述第一种组分(a)为权利要求1或8中任一项定义的5－HT再摄取抑制剂，而所述第二种组分(b)为权利要求1－7任何之一定义的选择性的h5－HT1B拮抗剂，并任选附有使用说明书。
20．改善治疗作用起效的方法，即同时给予第一组分(a)和第二组分(b)，其中所述第一种组分(a)为权利要求1或8中任一项定义的5－HT再摄取抑制剂，而所述第二种组分(b)为权利要求1－7中任一项定义的选择性的h5－HT1B拮抗剂。
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