TW589183B - A combination of a 5-HT reuptake inhibitor and a h5-HT1B antagonist or partial agonist - Google Patents

Description

589183 A7 B7 五、發明説明（ 本發明係有關包含5-ΗΤ再攝取抑制劑（SSRI)，及選擇性 h5-HT1B受體拮抗劑或部份激動劑，更明確言之經六氧说 淀基或六氫吡畊基取代之1，2,3,4-四氫蓁或3,4-二氫_2H-1_ 苯幷峨喃衍生物之組合之產物，其中各成份係呈游離鹼、 溶劑化物或其醫藥上可接受之鹽型。本發明亦有關一種製 備本發明組合之方法，含組合醫藥調配物及該組合以共同 投藥或分開投藥方式於改善治療情感性病症如··抑鬱症、 焦慮症、強迫觀念及強迫行爲病症（〇CD)，等等上之用途。 曼明背景 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 目前的抗抑鬱劑包括選擇性羥色胺（5_HT)再攝取抑制劑 (SSRIs)，通常需服用2至4週方可達到其完全臨床效果。 反之，副作用却立即出現。因此作用開始較慢之抗抑鬱劑 會使患者有一段經驗副作用之脆弱期，但未得到藥物之^ 療效果。治療的醫師經常必須在這段期間内説服患者繼續 接受治療。此外，由於開始作用之速度漸進，因此自殺患 者可能在未完全扭轉症狀之前，就再度有自殺動機，而^ 領他走向窗口自殺，且經常需住院治療，作用開始快速之 抗抑鬱劑不僅由於症狀迅速減輕而有利，而且更容被患者 及醫師接受’而且減少住院之需求及時間。要治療复：产 感性病症如：焦慮症及0CD時，亦需要相同長時 二 到冗全臨床效果。 發明概要 本發明部份係有關受體之組合。 589183 五、發明説明（3 R2爲Η，c】-C6烷基，（^匕烷氧基， 尺3爲 鹵素 0 -0(0)-^

0-CF3 -C(〇)NR4R5; 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 直 4與Rs分別爲Η或Ci-C4燒基， ^主消從物，Re對映異構物或S_對映異構物，且該成份 二:、（b)係主游離鹼，溶劑化物（以水合物較佳），或其醫藥 可接受之鹽型’該組合之作用開始較快，且結果提供患 者更有效之治療。 其他較佳具體實施中，第二種成份（b)爲彼等式（I)中X爲 CH2足化合物，及彼等式中γ爲nhc〇之化合物，及彼等 式中R、3嗎琳基之化合物。以式中I爲氫、甲基或乙基且 式中反2爲氫、甲基、乙基、甲氧基或溴之化合物較佳。 如式I之較佳化合物爲： (化）_仏[8_(六氫外(；^井-1-基）_1，2,3,4-四氫-2-荅基]-心嗎4苯 S!胺； (11)-Ν·[8-(4_乙基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-莕基]_4_ 嗎啉苯醯胺； (R)-N-[8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1,2,3,4-四氫-2-莕基]_4-嗎淋苯酿胺； (R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2- 莕基]-4-嗎啉苯醯胺； (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基六氫吡呼-1-基）-1，2,3,4-四氫-2_莕 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝· 訂 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589183 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 基]-4 -嗎p林苯酿胺； (R)_N-[5-乙基_8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-莕 基]-(4 -嗎p林藏基）苯驢胺； (R)-N-[5-甲氧基·8_(4-甲基六氫吡畊-1·基）l52,3,4-四氫_2-奈基]-4_嗎p林援基苯酸胺； (R)-N-[5-溴-8-(六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4·四氫-2-莕基]-4-嗎 啉苯醯胺； !^-[5_溴-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-莕基]-4- 嗎啉苯醯胺； (R)-N_[5·溴-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4·四氫-2-莕基 ]-4 -三▲氣甲基苯驢胺； (R)-N-[5·甲基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫·2_莕 基]-4 -嗎ρ林苯酿胺； Ν-(4-嗎啉苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊基）-5-甲氧基-1，2,3,4· 四氫莕-2-羧醯胺； (R) -N-(4-嗎啉苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊基）-5-甲氧基-1，2,3,4-四氫莕_2-羧醯胺； (S) -N-(4-嗎琳苯基）-8-(4-甲基六氫咕p井基）-5-甲氧基- 1.2.3.4- 四氫莕-2-羧醯胺； (R) -N-(嗎淋羧苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-5-甲氧基- 1.2.3.4- 四氫莕-2-羧醯胺； (S) _N-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-3,4-二氫-2H-1-苯弁吡喃· 3 -基]-4-嗎琳苯酿胺； (S)-N-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）_3,4_二氫-2H-1-苯幷吡喃- -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) I裝· 木 、-口 -線 9 8 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ 五、發明説明（5 ) ~ 3 -基]-4-(4 -六氫？比淀S同-1-基）苯酿胺； (8)-1^-[8-甲基-5-(4-甲基六氫峨_-1-基）-3,4-二氫_211-1-苯 幷^比喃-3 -基]-4-(二甲胺談基）苯酿胺； >^[4-(4-嗎啉基）苯基]-8_曱氧基-5-(4-甲基-六氫吡呼-1_基 )-3,4-二氫-2H-1-苯幷吡喃-3_羧醯胺。 特別佳化合物爲： (R)-N-[8-(4_甲基六氫吡畊_1_基）·1,2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎ρ林苯g|胺， (R)-N-[5-甲氧基_8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4_四氫-2-莕基]-4-嗎啉苯醯胺， 及（R)-N-[5-甲基-8-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4_四氫-2- 荅基]-4 -嗎淋苯酿胺。 呈（R)-對映異構物、（S)-對映異物或消旋物之式Π化合物 可呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽或水合物型。 本文中，C〗-C6坑基可爲直缝或分支。Ci_C6燒基可爲 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、正 己基或異己基，以CrC4烷基較佳，尤以甲基及乙基較佳。 本文中，C1-C4坑基可爲直鍵或分支。C!-C4：fe基可爲 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基或第三丁基。以甲基及乙基較佳。 本文中，c3-c6環烷基可爲環丙基、環丁基、環戊基或 環己基。 本文中，烷氧基可爲直鏈或分支。Ci-C^烷氧基 -8 - 紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規栘（210X297公釐) " (請先閲讀背面之注意事項再本頁} .裝-

、1T 線 589183 A7 B7 五、發明説明（6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧 基、第三戊氧基、新戊氧基、正己氧基或異己氧基，以Cl-C4 烷氧基較佳，尤以甲氧基較佳。 本文中，鹵素可爲氟、氯、溴或破，其中以溴較佳。 可採用之合適已知5_HT再攝取抑制劑（SSRis)爲溴苯基 甲基吡啶基丙烯胺（norzimeldine)、弗洛希丁（fiuoxetine)、 帕洛希丁（paroxetine)、希塔洛普南（eital〇pram)、克洛普胺 (clomipramine)、希特靈（sertraline)、氟塞胺（fluv〇xamine) 、亞阿普克（alaproclate)，以希塔洛普南或帕洛希丁較佳， 但根據本發明組合中之成份（a)不限於此等SSRIs。 根據本發明之組合可呈一種醫藥調配物，其同時包含第 一種活性成份（a)及第二種活性成份（b)，或呈兩種不同醫藥 調配物，一種含第一種活性成份（a)，另一種含第二種活性 成份（b)。醫藥調配物可呈錠劑或膠囊、粉末、混合物、溶 液等形式或其他合適之醫藥調配物形式。 / 本發明足組合t製法爲添加5_HT再攝取抑制劑至與如 上述定義之選擇性1154丁13拮抗劑相同之調配物中' ^如 ;依習知方法混合。 t 本發明亦包括一種改善醫療作用開始時間之方法，其係 同時投與含第一種成份（a)(其係5_ΗΤ五Μ 再攝取抑制劑）及第 二種成份（b)(其係如上述定義之選擇性hλ人 、坏庆拮抗劑）之 組合。 本發明另-項具體實施例爲一種套組，其包含第一種成 -9- (請先閱讀背面之注意事項再 本頁} 裝· 訂 線 A7 ---———___________ 五、發明説明（7 ) 份U)(其係5-HT再攝取抑制劑）及第二種成份（b)(其係如上 述疋我之選擇性h5-HT1B拮抗劑）之組合。該套組可包括使 用説明書。 醫樂调配物 根據本發明’組合中之化合物通常可經口、直腸投藥或 $射投藥’其係呈包含活性成份之醫藥調配物形式投藥， ;舌^成伤則呈游離驗、溶劑化物（例如：水合物）或醫藥 上可接受之無毒性酸加成鹽，例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 礼酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、胺磺酸鹽、檸檬酸、 "^ ^ 草故鹽’等％ ’含在醫藥上可接受之劑型中。 劑型可爲固體、半固體或液體調配物。通常活性物質佔調 配物I 0.1至99重量％，更明確言之佔注射用調配物之〇 5 至20重里〇/〇及佔適合口服用組合物之0,2至50重量％。 醫樂凋配物包含活性成份，可視需要與輔劑、稀釋劑、 賦形劑及/或惰性載體組合。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製造主口服單位劑型之本發明組合之醫藥調配物時，由 選定之化合物與固體賦形劑例如：乳糖、蔗糖、山梨糖醇 甘硌糖％、澱粉如：馬鈐薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉 、纖維素衍生物，結合劑如：明膠或聚乙烯吡咯烷酮，崩 解劑例如：澱粉乙醇酸鈉、交鏈pvp、交鏈羧甲基纖維素 鈉及潤滑劑如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟類、 石蠟等等混合，然後壓成錠狀。若需要包衣藥錠時，可使 用包含例如：·阿拉伯膠、明勝、滑石、二氧化献，等等之 濃縮糖溶液包覆如上述製備之核心。或者，可使用相關技 _______ - 10 _ 本^適用中國國( ; ) A4規桔_( 五、發明説明（8 ) —一- ---— 水。物包覆錠劑，其中聚合物係溶於容易揮發之 有機^劑或者她、、 ， 育機落劑混合物中。可在此等包衣中添加染料 L η不同活性物質或不同量活性化合物之錠劑之間容易 分辨。 —:配叙明膠囊時，活性物質可混合例如··植物油或聚乙 C硬明膠囊可包含活性物質顆粒，使用上述錠劑之賦 " I如·礼糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉（ ，，疋1鈐薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉^纖維素衍生物 或^ l製備。亦可在硬明膠囊中填充液態或半固態藥物。 ^ :直腸技藥用之單位劑型可爲溶液或懸浮液，或可製成 „式’其係在中性脂質混合中包含活性物質，或製成 一恥用月膠| ’其係在植物油或石壤油中混合活性物質。 口服用液體調配物可呈糖漿或懸浮液形 <，例如：含約0.2 至=20重量％本文説明之活性物質之溶液，其餘爲糖，及 乙醇水，甘油與丙二醇之混合物。此等液體調配物可視 而要包3著色劑、香料、糖精、及作稠化劑之羧甲基纖維 素或相關技藝專家已知之其他賦形劑 /主射用之非經腸式投藥用溶液可由活性物質之水溶性醫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藥上可接受之鹽製成水溶液，較佳濃度爲約〇 5至約1〇重 量％。此等溶液亦可包含安定劑及/或緩衝劑且宜呈各種單 位劑量安瓶提供。 用於治療人體之本發明組合中之活性化合物合適之每曰 劑量爲每次口服約0.01至1〇〇毫克/公斤體重，及非經腸式 投樂0.001至100耄克/公斤體重。活性h5-HT〗B拮抗劑 -11 - ^氏張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規 1^77[^^97公| ) A7 五、發明説明（9 〈每日I可與SSRis之每日劑量 活性化合物之劑量亦可相同。 種 醫學及醫藥用t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明另-方面提供-種組合用法，其第一種成份 HT再攝取抑制劑及第二種成份（b)爲式！選擇性h5_HTi B 拮抗劑:)邵份激動劑，以拮抗劑較佳，及於治療受5_羥基B 色胺調節之疾病（如：情感性病症）上之用途。情感性病症 實例爲CNS病症如：情緒病症(抑鬱症、主要抑鬱性發作 、心境惡劣、季節性情感性病症、兩極病症之抑鬱期）、焦 f病症（強迫觀念及強迫行爲、出現或不出現空室恐慌、书; 父恐fe、特異性恐慌之恐慌症、普遍化焦慮症、創傷後力 病症）、人格病症（衝動控制病症、拔毛狂），其他CNS病病 如·肥胖症、厭食症、貪食症、經前症候群、性障礙、酗 酒、煙瘾、孤獨癖、注意力缺乏、過動、偏頭痛、記憶障 礙（與年齡有關之記憶受損、早老性及老年性痴呆症）、病 理性攻擊、精神分裂症、内分泌異常（例如：血中激乳素過 高症）、中風、運動困難、巴金森氏症、體溫調節、疼痛、 高血壓等亦可使用本文説明之組合治療。其他受羥基色胺 調節之病症實例爲尿失禁、血管痙攣、及腫瘤之生長控制（ 例如：肺癌瘤），且亦可使用本文説明之組合治療。 物之製法 1 ·當Y爲NHCO且X爲CH2或0時。 (0由式π化合物之消旋物或對映異構物 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、發明説明（i〇) A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η. i: +基化劑（例如；芊基卣化物如··芊基溴或苄基4 ，活化=，例如：甲磺酸芊酯或甲苯磺酸芊酯）進行芊基4 ' ‘彳于式hi化合私。該反應可使用化合物II之鹽或| 万、。適办劑例如：N，N_二甲基甲醯胺、丙酮或乙腈中，^ 用口適驗例如：Na0H、NaHC03，K2CQ3或三垸胺如： —乙胺，於+2〇°C至+15〇。0溫度範圍内進行。含有合適海 媒（例如·碘化鉀或碘化鈉）時，可提高反應速度。化合余 XXXVI炙氮亦可加以保護，其係於還原劑如：氰基氫硼々 鈉、氫硼化鈉之存在下，與芳基醛進行還原性烷化作用， 或與&及含免、銷、鍺或鎳之合適觸媒，於合適溶劑例士 :四氯咬喃、二氧陸圜、甲醇或乙醇中進行催化性還原。 可使用質子供體如：對甲苯磺酸催化亞胺/烯胺之形成，立 使用適當酸如：乙酸調整ρΗ至微酸性，可加速反應，產在 化合物III。 (ii)由式III化合物進行脱甲基化反應製得式IV化合物

(III) 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規栳（210X 297公釐） 589183 五、發明説明（11 B7 ’其係由該化合物於合適溶劑中 凡丨丫，4劑如：水性UBr 、HI、HBi*/CH3COOH、BBr,、Α1Γ1、l .., 3 A1Cl3吡啶-HC1或經鹼 性親核性試劑如：CH3C6H4V弋r w Q-老 Λ户 ，3 6H4S或c2H5s處理。合適溶劑可 馬一鼠甲烷或氯仿且可在-78.11+601之間進行反應。 (iii)由式ίV化合物轉化成式v化合物

(V) (請先閱讀背面之注意事項本頁) I - - — n^i 裝· (IV) 、1Τ 其可與式VI化合物反應 Η Ν* 2 / l

Ra (VI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中L代表脱離基，例如··自素如：氣、溴或碘或烷_或三 績Sg氧基如··對甲苯續酿氧基，且1與Rb爲氫或低碳』 烷基，例如：甲基。該方法可使用式IV化合物與鹼如 K2C03、Na2C〇3、KOH、NaOH、BuU 或 NaH 反應得 3 之鹽進行。該反應可於合適溶劑中進行，例如：非質子4 14 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 589183 A7 五、發明説明) 溶劑如：二氧陸圜、n，n-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯 、苯或石油醚，且該反應可在+2〇 c至+15〇 °c之間進行。 (iv)由式V化合物重組形成式νπ化合物

〇 MM R- _Rb nh2 (V) 〜νη όη (VII) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -15 其可於合適溶劑中，例如：非質子性溶劑如：N，N•二甲基 甲醯胺、二氧陸圜、1，1，3,3_四甲基脉、四氫吱喃或六甲基 嶙酸三醯胺，使用合適驗，例如：K2C〇3、κ〇Η、第三丁 醇鉀或NaH，於+20°C至+ 150°C之溫度間進行。 溶劑中含有適當濃度共溶劑如：1，3-二甲基-3,4,5,6_四 氫·2·(1Η)_嘧淀酮或六甲基磷酸三醯胺時，可提高反靡、速度。 (ν)由式VII化合物水解成化合物Viii，其可於酸性條件 下’使用酸如·· H2S04、HC1或HBr，於合適溶劑中，例 如：10、乙醇、甲醇或混合物中進行，且該反應可於+2〇 Ό至+100°C之間進行，或於鹼性條件下，使用鹼如：Na〇H 或KOH，於合適溶劑例如：H2〇、乙醇、甲醇或其混合物 中進行，且該反應可於+20 °C至+1〇〇 之間進行。 (vi)由式VIII化合物轉化成式lx化合物 表紙張尺度適财關&準（CNS ) A4規格（2\〇T291^i 589183 A7 B7 五 、發明説明（13 )

Ri_ αχ) 其製法爲 a)與式X化合物反應 . 〇

〇 (誚先閱讀背面之注意事項本頁) .裝·

、1T (X) 其中Ri爲Ci-C6烷基或CrCV，環烷基。該方法可於合 適溶劑中’例如：非質子性/無水溶劑如：四氫呋喃或 N，N -二甲基甲醯胺中，於偶合劑如：n , n，_窥基二咪峻 之存在下進行，且反應溫度可在+20 °C至+130 Ό之間 。該反應之後，由亞胺與合適還原劑（例如：LiAiH4) ，於合適溶劑中（例如：乙醚或四氫咬喃），於+20 °C至 回流間之溫度下進行還原反應，或 b)與式XI化合物反應 -16- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 五、 發明説明（14 )

L ,N-R4

L (XX) 其中L代表脱離基’例如：_素如··氯或溴或燒-或芳 -驢氣基如：對甲苯續醯氧基，且^爲Η、Ci-C6 -燒 基或Cs-C6-環烷基。該方法可於合適溶劑中，如··乙 醇、丁醇、Ν,Ν-二曱基甲醯胺、乙腈或水與乙腈之混 合物，使用合適鹼例如：K2C03、NaHC03或ΚΟΗ進 行，且反應潭度可在+20 °C至+150 °C之間。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式IX化合物，其中R!爲氫，轉化成式IX烷化化合物， 其中R〗爲C】-C6烷基或之反應可使用合適烷化劑如·· Ri-L 進行’其中L爲合適脱離基’例如：_素，如：氯、溴、 或碘或烷-或芳磺醯氧基如：對曱苯磺醯氧基，且！^爲Cl_c6 垸基。該反應可於合適溶劑中，如：N，N-二甲基甲醯胺、 丙酮、乙腈或四氫呋喃，使用合適鹼如：K2C03、NaHCCb 、NaOH或三烷胺如：三乙胺進行。該反應可於+2〇 π至 + 1 2 0 C之溫度下進行，或 由式IX化合物，其中R〗爲氫，轉化成式ΙΧ烷化化合物 ，其中R!爲eve：6烷基或cvc：6環烷基，其係與化I物 Ri-CHO，其中Ri爲氫或烷基，或與C3_C6環狀酮， 於還原劑如：氰基氫棚化鈉、氰爛化鈉之存在下進行、素原 性燒化反應，或與H2及含免、銷、鍺或鎳之合適觸^逐於 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589183 A7 B7 五、發明説明（15 ) 合適溶劑例如：四氮咬喃、二氧陸圜、曱醉或乙醇中進行 催化性還原反應。可使用質子供體如：對甲苯磺酸來催化 亞胺/烯胺之形成，並可使用適當酸如：乙酸來調整pH至 微酸性，來加速反’應。 (vii)鹵化式IX化合物，其中R〗爲氫、烷基或C3-C6環鲩基，製得式XII化合物

—/2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ㈣ (XII) 其可使用合適鹵化劑如：Br2、Cl2、I2、IC1或s〇2Cl2進 行芳香系親電子取代作用。該反應可使用化合物IX之鹽或 驗，於適當溶劑如：乙酸、HC1/乙醇或水中，使用或不使 用合適鹼，例如：鹼金屬乙酸鹽如：乙酸鈉，於_2〇Ό至室 溫之反應溫度下進行。 ,__ _ 18_ 用中國國家 A7 B7 五、發明説明（16

111 ’、XII化合物轉化成式χιπ化合物，其中R1爲 二烷基或c3_c6環烷基且R2爲Ci_c6烷基，其係於3 :典水落劑如：四氫呋喃或乙醚中，使用合適烷基-鋰或, 屬，例如：丁基或鎂旋屑進行金屬4素交換幻 :然後以週當烷基商化物處埋，如：甲基碘、乙基溴或丨 碘’且反應溫度在_78。。至'室溫範圍内，然後使用含鈀 铑、銘或鎳之合適觸媒，於合適溶劑，例如：乙酸或^ :，於+20 c至+120 χ之反應溫度間進行氨化反應，或, /、他親電子劑如：乙醛或氣甲酸甲酯處理，裂解爷基，: 後再進行合適之操作。該反應可在_78τ至室溫之反應心 下進行。 ’ ^处夂應又後，以 、錄、銷或鎳之合適觸媒，於合溶劑例如·乙酸或乙 ，於+20Ό至+120°C之反應溫度下進行氫化反應，使

I 589183 五、 A7 B7 發明説明（17 還原，並裂解苄基。 若使用氯甲酸甲酯爲親電子齋f時，繼上述反應之後，έ 费曰糸5適溶^如·乙酸或四氫吱喃中，使用適當還原齊 如：氫化鋰鋁，於+2〇 t至回流之反應溫度下進行還原及 應，然後由ΐ醇使用含纪、鍺、始或鎳之合適觸媒，於洽 通溶劑例如：乙酸或乙醇中，於+2(TC至+120。(：之感 度下，進行氫化作用還原，並裂解节基。 當Rl爲氫時，在錢化步驟之前，以合 基，或相關技藝專家已知之另— 圏 乏彔 ^ -ίϊ m j. 種保☆又基團保護六氫P比^ 式xna合物。 ……排除保護基團，產生 Γ* (ix)由式XIII化合物，式中 ^ 物 甲Rl馬虱，轉化成式XIV化合 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝· 、11 經濟部中央榡準局員Η·消費合作社印製

(XIII)

R (XIV) 其^1爲合適保護基團，丨係1合適落 或氣仿中，使用適當保護試劑，例如： 碳酸二 二氯甲烷 第三丁酯 本紙張尺度_中ΪΪΪ標準（CNS ) Αϋ^ΤΤι_〇χ297公f 589183 A7 ______ 五、發明説明（18 ) 一 及適當鹼例如：三乙胺或〖2(：〇3，於-20°(：至+60。(：之溫度 間保護六氫吡p井環。

(χ)由式IX化合物，式中Ri爲風、Ci-C6fe基或C3-C6 環烷基，轉化成式XV化合物，式中R1爲氫、（^-0：6烷基 或c3-c6環烷基，其係使用含鈀、鍺、鉑或鎳之合適觸媒 ，於合適溶劑例如：乙酸或乙醇中，於+20 °C至+120 °C之 反應溫度下進行氫化，裂解苄基。 (xi)由式IX化合物，式中K爲氫，轉化成式XVI ·化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X297公釐） 的i83 A7 '^—-________ B7 _________ 五、發明説明（19 ) 其中Rc代表合適保護基團，其係 a) 使用含鈀、鍺、鉑或鎳之觸媒，於合適溶劑，例如： 乙酸或乙醇中，於+2〇 t至+12〇 °C之反應溫度下進行氫 化，或 、 b) 於合適溶劑如：甲醇中，於甲酸銨及pd/C之存在下， 於+20 °C至回流之反應溫度間脱除芊基。 繼該反應之後，於合適溶劑例如：二氯甲烷或氣仿中， 使用適當保護劑例如：二碳酸二-第三丁酯與適當鹼例如： 三乙胺或K2C03，於_20°C至+60Ό之反應溫度間，保護六 氫峨p井環。 (xii)由式XV化合物，其中爲氫、CVC6烷基或C3-C6 環烷基，||化形成式XVII化合物

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其係使用合適鹵化劑如：Br2、Cl2、I2、IC1或S02C12進 行芳香系親電子取代反應。該反應可使用化合物XV之鹽 或鹼，於適當溶劑如：乙酸、HC1/乙醇或水中，使用或不 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589183 Α7 Β7 五、發明説明（20

乙酸鈉，於-20 °C至 爲氧，轉化成式XVIII 使用合適驗，例如：驗金屬·乙酸鹽如 室溫之反應溫度下進行。 (xiii)由式XVII化合物，其中汉 化合物

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Rc爲合適之保護基團，其係於八 、口逦溶劑例如：二氯甲 烷μ虱仿中，使用通當保護試劑，例如：二碳酸二-第三丁 酿，使用合適驗例如：三乙胺或K2C〇3，κ_2〇Μ+6〇χ： 之反應溫度下，保護六氫呲畊環。 Οπν)由式ΧΙΧ化合物，其中心爲烷氧基（當乂爲〇 時，説明於 S-Ο,妥柏格（Thorberg)等人，ActaPharm Suec 1987 24，169-1 82 ;當X爲CH2時，可自商品取得），其係 主消旋物或對映異構物，卣化製得式XX化合物， -23 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規枱（21〇χ 297公釐 589183 kl B7 五、發明説明（21 )

NK

NH (XX) 其係使用合適鹵化劑如：Br，、Cl,、I2、 卜* 447 — 一 Μ或S02C12進 仃芳香系親電子取代反應。該反應可使用 士物XIX之蜂 或驗，於適當溶劑例如：乙酸、HC1/乙醇嗖+山 1 τ ·人、μ 欠水中，使用或 不使用合通驗例却：鹼金屬乙酸鹽如：乙 。 、 、 ％辦，及於-2 0 c主室溫之反應溫度下進行。

R

Ν-(Βπ)2 Hal 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (xv)由式XX化合物（消旋物或對映異構物）芊基化，得到 式XXI化合物，其係與合適之苄基化劑如：芊基溴或芊基 氯，或活化醇例如：曱磺酸苄酯或曱苯磺酸芊酯反應。該 反應可使用式XX之鹽或鹼，於合適溶劑例如：N，N二甲 基曱醯胺、丙酮或乙腈中，使用或不使用合適驗如：三乙 24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 589183 Μ Β7 五、發明説明（22

胺、NaOH、NaHCO 屬鹵化物如： 、或 K2C〇3，於+20°C 至+150°C 之 溫度範圍内進行。含有合適觸媒'例如：驗金屬 碘化鉀或碘化鈉時，可加快反應速度。

N-(Bn)2

Ν-(Βη). (XXI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ri (XXII) (xvi)由式XXI化合物轉化成式χχπ化合物，其中h氫 、（VC6烷基或c^c：6環烷基且ι爲Ci_C6烷氧基，其係與 式XXIII化合物反應，其中Rl爲氫、Ci_C6烷基、或c3_c'6 環：fe基。 Η

I Μ

Ν-I

Ri (XXIII) 該方法可於合適溶劑中，例如··非質子性溶劑如：苯、 甲苯、二氧陸圜、四氫呋喃或N，N二甲基甲醯胺中，使用 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X297公釐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589183 Α7 Β7 — - —— — ____—— __ 五、發明説明（23 ) — 合適鹼如：第三丁醇鈉或雙（三甲矽烷基）胺化鋰，於合適 鈀觸媒如·· PdZ2、L，2Pd(0)或L、PdZ2之存在下，其中2代 表自素’如·氣或溪’且L·代表合適配位體如：三苯某騰 、三-鄰甲苯基膦、三吱喃基膦、三苯基胂或二亞节基丙§同 ，添加或不添加配位體L ”如：三苯基膦、三·鄭甲苯基騰、 三呋喃基膦、三苯基胂或二亞芊基丙酮，添加或不添加配 位體L ”如：三苯基膦、三-鄭曱苯基膦、三吱喃基膦、2,2，_ 雙（二苯基膦）-1，1’_二莕（呈消旋物或對映異構物）或三苯基 胂，且於+20 °C至+150 °C之反應溫度下進行。 (xvii)由式XXII化合物轉化成式XXIV化合物

其中R〗爲氫、Ci-C6燒基或C3-C6環燒基且尺2爲 氧’其係使用含把、錄、銷或鎳之觸媒，於合適溶劑例如 ••乙酸或乙醇中，於+20 Ό至+120 °C之反應溫度下進行氫 化反應。 (xvii〇由式XXIV化合物，式中R!爲氫，轉化成· XXV化 -26- 本紙張尺度適用中國準（CNS )八4規格（21〇><297公楚1 ^一

3 8 1X 9 8 A7 B7 五、發明説明（24 )

其中Rc爲合適之保護基團，其係於合適溶劑例如：二氯甲 烷或氯仿中，使用適當保護劑，例如：二碳酸二·第三丁醋 及合適驗例如：三乙胺或K2C03 ’於-20 C至+ 60 C之反應 溫度下，保護六氫吡畊環。R. (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝· 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

0，、0H (XXVII)

NIR

NIR -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589183 kl B7 五、發明説明（25 (xix)由式XV化合物，其中Rl爲Cl-C6烷基或C3-C6環烷 基，轉化成XXVI化合物，其中Ϋ爲NHCO且R3如上述通 式I之定義，其係與適當之式XXVII苯甲酸（呈醯基氣活化 型），於合適溶劑¥ :二氯甲烷或氯仿中，使用合適鹼，例 如：三烷胺，如：三乙胺進行醯化反應，或使用式XXVII 苯甲酸，與活化試劑，如例：N，N，_羰基二咪唑、；N，N、 二環己基碳化二亞胺或二苯基亞膦磁氯，使用合適鹼如： N-甲基嗎啉，於合適溶劑如：N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋 喃中進行醯化反應，且反應溫度可爲+20 °C至+150 °C。 2·若其中Y爲CONH且X爲CH2或Ο時。 ⑴由式XXVIII化合物，其中&2爲Cl_C6烷氧基（呈消旋 物或對映異構物）硝酸化，產生式XXIX化合物 請 閱 讀 背 \έ 之 注 意 事 項 Ρ 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OR.

OR, (XXIX) 其中Rd爲C! - C6坑基’其可使用合適确酸化試劑如：硝酸 或硝酸與硫酸，於合適溶劑例如：乙酸、乙酸奸或水中， 於-20 C至室溫之反應溫度下進行芳香系親電子取代反應。 (ii)由式XXIX化合物水解，其係於酸性條件下，使用酸 -28- 本紙張尺度適财酬家標準（CNS ) Λ4規格（210X29^i~ 589183 ΑΊ __________Β7 五、發明説明（26 ) 類如：叫〇4、’ HC1、HBr，於合適溶劑如：H2〇、乙醇 、：甲醇、乙酸或其混合物中，於+2〇。。至回流反應溫度間 進行，或於鹼性條件下，使用驗如；Na〇H或K〇H，於合 適溶劑如：H2〇、’乙醇、甲醇或其混合物中，且於+2(rc 至回流之反應溫度間進行，產生式XXX化合物。

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (iii)由式XXX化合物，其中r2爲（^_(：6院氧基，轉化成 式XXXI化合物，其中Y爲CONH且R2或CVC6環烷基， 其係使用合適鹼例如：三燒胺，如：三乙胺，或使用活化 劑如：N，NL羰基二咪唑、N,N_二環己基碳化二亞胺、二 苯基膦龜氯，使用合適驗如：N -甲基嗎p林，於合適溶劑例 如：二氯甲烷、氣仿、甲苯、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、二氧陸 圜或四氫呋喃中，活化式XXX化合物之酸官能基，形成隨 基鹵化物，然後添加適當苯胺XXXII，其中I如上述式】 之定義。該反應溫度在〇 °C至+1 20 °C之間。 -29- 589183 A7 B7 五、發明説明（27 (iv)由式XXXI化合物轉化成式XXXIII化合物，其中γ 爲CONH且R3如通式I之定義，

Y (XXXIII) xr r3. 其係使用含鈀、鍺、鉑或鎳之觸媒，於合適溶劑如：乙醇 、甲醇或乙醇中，於+20 °C至+120 °C之反應溫度下進行氫 化反應，或與連二亞硫酸納，於合適溶劑中進行還原反應。 3.轉化式XXXIV化合物，形成式XXXV化合物 ，

請 先 閱 讀 背 意 事 項 Ρ 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其製法爲 a) 由式XXXIV化合物之腈於合適溶劑如：甲醇水溶液或 乙醇水溶液中，於合適驗如：N a Ο Η或Κ Ο Η之存在下’ 於室溫至回流之反應溫度間水解，然後 b) 由上述形成之醯胺與縮酮於酸性條件下，於合適溶劑 如：甲醇水溶液、乙醇水溶液或水中，於合適酸如：H C1 或Η B r之存在下，於室溫至回流之反應溫度間水解。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 589183 A7 ---—________B7 五、發明説明（28 ) 色產物之製^ . 本發明另一個目的爲製備通咸I化合物之方法A(i)、 A(ii)、B或C，其係mi ' 右其中Ri爲CVC6燒基或c3_C6環烷基，Y爲NHCO且X 、R2及R，3如上述通式I之定義時，由式A化合物

NIR

NIR ㈧ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與式XXVII活化苯甲酸進行醯化，或使用式χχνίΐ苯甲酸 與活化劑進行醯化。 因此根據方法A(i)之醯化法可使用呈醯基氯之活化型式 XX VII適當苯曱酸其中R3如上通式I中之定義，於合適溶 劑如：二氣甲虎或氣仿中，使用合適驗，例如：三規胺如 ••三乙胺’於-20 °c至回流溫度下進行，或使用式χχνπ -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公fl"

589183 A7 B7 五、發明説明（29 ) 苯曱酸，其中I如上式I之定義，與活化劑，例如：n价 羰基二咪唑、N，N’-二環己基碳论二亞胺式二苯基膦驗~氣 ，使用合適鹼如：N-甲基嗎啉，於合適溶劑如：N n_ 一 = 基甲醯胺或四氫吱喃中，於+ 2 0 °C至+15 0 °C 反應。A(ii、 W其中Ri氫’ Y爲NHCO，Rc爲保護基團且X、ι與 R3如上述通式I之定義時，由式B化合物酿化。 之溫度間進行

靖 閱 讀 背 面 之 項

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因此根據方法A(ii)之醯化法可使用呈醯基氯活化型之 式XXVII適當苯甲酸，其中R3如上述式I之定義，於合適 溶劑如：二氣甲烷或氣仿中，與合適鹼例如：三烷胺如： 三乙胺，於-20 °C至回流溫度間進行醯化反應，或使用式 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規掊（210X297公釐） 589183 A7 _ ________' —〜 ___________ 五、發明説明（3〇 ) XXVII苯甲酸，其中化如上式I之定義，與活化劑，例如 :Ν，Ν，-羧基二咪峻、Ν，Ν_—環己基竣化二亞胺式二苯基 膦醯氣，使用合適鹼如：甲基嗎啦’於合適溶劑如： Ν，Ν·二甲基甲醯胺，或四氫咬喃中，於+20 至+150 °C之反 應溫度間反應，然後於適當劑如：二氯甲燒或氯仿中，使 用合適酸如：三氟乙酸’於+20 °C至+60 之反應溫度間水 解，脱除保護基團Rc °

B 若其中Y爲CONH，x、Ri、R2與R3如上述通式1之 定義時，

巳(XI)

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(i) (C) 與式XI中L爲脱離基之化合物反應。 因此根據方法B之反應可與式XI化合物進行，其中 -33- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 589183 A7 B7 五、發明説明（31 如上述通式Ϊ# ^ <疋義且L爲脱離基，例如：鹵素，如· 或溴，或燒^岑y 、 ’乳 於合適溶劑么了驗氧基如：對甲输氧基，該反應可 與乙腈…物Γ、丁醇、Ν，Ν_二甲基酸胺、乙腈或水 。物中，使用或不使用合適鹼例如：

NaHC03 或 Krm 〜、 H ’於+20 C及150 C之反應溫度間進行。 C-> 右其中Y爲NHCO，r2爲i且X、Rl、與r3如上诫通 式1之定義時，由式D化合物 〜 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項^^寫本K )

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 與合適鹵化劑如：Br2、Cl2、I2、IC1或S02C12反應。 因此根據方法C之反應可使用鹵化劑如·· Br2、Cl2、12 、IC1或S〇2Cl2進行芳香系親電子取代反應。該反應可使 用化合物D之鹽或臉，於適當溶劑例如：乙酸、HC1/乙醇 或水中，使用或不使用適當鹼，例如：金屬乙酸鹽如：乙 -34- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS)A4規格（210X297公釐） 589183 A7 B7 五、發明説明（％ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸鈉，於-20 °C至室溫之反應溫度間進行。 操作實1 劑之中間物及起始^ 製法1 ' (R)-2-N，N-二苄胺基-8_甲氧基四氫苯 添加後酸却（53克，0·39莫耳）、礎化㈣觸媒量）及爷！ 以34升，0·28莫耳）至含⑻_8_甲氧基-2_胺基-以^ 四虱：鹽酸鹽(24克，〇.U莫耳)之乙腈(6〇〇毫升)溶液q 。反應混合物於回流下措拌35小時m殿後，直空去 除乙腈，殘質分佈在乙醚與水之間，+離有機相，脱7j (Na2S04)及具i备發’產生之粗產物經珍膠管柱，使用^ 燒/乙酸乙自旨（3 : υ爲溶離液純化。收率：36克（91%)標是 化合物之白色固體：mpl05_107»c;[a]2lD+i24〇(ci ，氯仿）；EIMS(70eV)m/z (相對強度）3 ι〇〇，…。 製法2 (R)-7-N，N-二苄胺基_5,6,7,8_四氫·莕酚 取（R)-2-N，N-二爷胺基_8_甲氧基·丨，2,3,4_四氫蕃（43克， 〇·12莫耳）溶於乙酸（800毫升）中，滴加過量則酸溶液。 沈澱物過濾，眞空乾燥，產生白色固體。此粗產物(42克， 0.11莫耳）溶於無水二氣甲垸（1升）中，冷却至.1。在溶 液中滴加溶於無水二氯甲燒（100毫升）中之三漠化棚（16毫 升，0.15莫耳）。使反應溫回升至_5，並保持一夜，在此 冰冷溶中滴加2 Μ氫氧化銨水溶液，混合物以二氯甲燒萃 取2次。合併之有機相脱水（Μ%)，過遽及眞空拂 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 1 - -- I I . • I 1 - ί I - I I · -35- 589183 A7 B7 五、發明説明（33 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 劑，產生粗殘質。經矽石層析（溶離 尸田r λ立 *吸：二氯甲烷），產生 34克（收率93%)標題化合物之粘調诱 ^ d 逯明油：[a]2iD+l 18。（e1·5，氯仿）·，EIMS (70 eV) m/z f 知… ) (相對強度）343 (53 ， M + )。 製法3 (R)-2_(7-N，N_二字胺基_5,6,7,8_四氫小莕氧基Η·甲基丙 醯胺 取（R)-2-N，N-二芊胺基 _5,6,7,8-四氫 4•莕酚（1〇 克，29 運：莫耳）於含氫化鈉（80%油中，〇·96克，32毫莫耳）之無 水二氧陸圜（150毫升）中攪拌1小時。添加2-溴_2_甲基丙 醯胺（4.8克，29毫莫耳），説明於i.G.c·高茲（c〇utts) ; M R 蕭考特（Southcott)，J. Chem，Soc. Perkin Trans, 1 1990, 767-770)，反應混合物於1 〇〇 °C下加熱2.5小時。冷却後， 濾出沈澱之溴化鈉，眞空蒸發濾液，殘質分佈在水與二氣 甲烷之間。分離有機相，脱水（Na2S〇4)，過濾及蒸發，產 生之粗產物經矽膠管柱使用二氣甲烷爲溶離液純化。收率 9.6克（76%)標題化合物之白色晶體：mp 125_126 °C ; [a]21D + 98。（c 1.1，氣仿）；EIMS (70 eV) πι/ζ (相對強度）428 (13，Mf) 〇 製法4 (R)-N-(7_N,N-二苄胺基-5,6,7,8-四氫-1_荅基）_2-羥基_2-曱 基丙醯胺 添加氫化鋼（80%油中，1.4克，47毫莫耳）至含（R)_2-(7-1^，^二芊胺基-5,6,7,8-四氫-1-莕氧基）_2_甲基丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項頁；} 裝· -丁， 、-口 -線- 589183 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（34 ) (9.1克，21毫莫耳）之無水1，3-二甲基_3,4,5,6_四氫-2(1印-自同（10毫升）及無水NN_二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）溶液 中’反應於13 0 C下加熱8小時。溶液倒至冰與水之混合 物中，以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相脱水（Na2S〇4) ’過濾及眞空蒸發。經矽石層析（溶離液：經nh3飽和之氯 仿/乙醇；100 : 0.5)，產生7.6克（收率84〇/0)白色晶體： mp 134-135 °C ; [a]21D+130°(cl.l，氣仿）；EIMS(7〇eV) m/z (相對強度）428 (1，M + )。 製法I (汉）_2-]^，]^-二爷胺基-8-胺基-1，2,3,4-四氫審 取（R)-N_(7_N，N_:芊胺基 _5,6,7,8-四氳-莕基）羥基· 2·甲基丙醯胺（7.4克，17毫莫耳）溶於乙醇（200毫升）與 20% HC1水溶液（3〇〇毫升）之混合物中，加熱至回流8小時 興1蒸發乙醇’其餘落液以乙酸洗腺2次，於冰浴上冷 却。經45%氫氧化鈉水溶液鹼化後，以二氧甲垸萃取混合 物。合併之有機相脱水（Na2S〇4)，過濾及眞空蒸發。經石夕 膠管柱使用氣仿爲溶離液純化，產生3 8克（收率76%)標題 化合物之淺褐色油：[a]21D+124〇(C〇.9，氯仿）；EIMS(7〇 eV) m/z (相對強度）342 (92，M + )。 製法6 (尺）-1-(7-]\1，1\[_二：^胺基-5,6,7,8-四氫-1_蕃基）_4_^_甲基六 氫口比。井-2,6-二g同 添加M，-羰基二咪峰（6·〇克，37毫莫耳）至含甲基亞胺 基一乙酸（2.7克，18¾莫耳無水四氫呋喃（25〇毫升）攪 -37- (請先閱讀背面之注意事項\^^^本頁) 裝_

、1T 線 本紙張尺度適用中國國家榡準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） 589183 Μ _ — ____— 五、發明説明（35 ) 拌懸浮液中。反應混合物回流加熱i 5小時。添加（r)_2_n，n_ 二苄胺基_8·胺基-I，2,3,4-四氫蓁（5 7克，n毫莫耳），續回 流攪拌17小時。再添加一份1，i、羰基二咪唑（2 · 9克，i 8 莫耳），續回流加熱17小時。眞空蒸發溶劑，粗產物經矽 膠管柱使用經NH3飽和之氯仿/乙醇（1〇〇 : 〇·5)爲溶離液純 化。收率6.6克（87%)標題化合物之油：[α尸D + 9〇。（c 〇 52 ，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）453 (8，M + )。 製法7 (以）-2-队1^-一苄胺基-8-(4_曱基六氫？比_-1-基）-1，2,3,4-四 氫莕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 添加（R)-l-(7-N,N·二苄胺基-5,6,7,8·四氫小莕基）_4_甲 基六氫吡畊-2,6-二酮（1.4克，3.1毫莫耳）至含氫化鋰鋁 (〇·57克，15毫莫耳）之無水乙醚（70毫升）懸浮液中。反應 混合物回流加熱7小時。依序加水（0.60毫升）、15%氫氧化 鈉水溶液（0.6毫升）及水（1.8毫升）中止反應。混合物過濾， 脱水（NajCU)及眞空蒸發。經矽膠管柱使用經NH3飽和之 氯仿/乙醇（1〇〇 : 2)爲溶離液純化，產生1.0克（收率79%) 標題化合物之粘稠油：[a]21D + 53°(c0.5，氣仿）；EIMS(70 eV) m/z (相對強度）425 (2，M + )。 製法8 (R)-5-溴-2_N，N-二芊胺基甲基六氫吡畊基）-1,2,3,4-四氫莕 一次添加全量溴（370微升，7·2毫莫耳）至含（R)_2-N,N-二芊胺基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）_丨，2,3,4-四氫茬（2.8克 __ -38- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規枱（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589183 A7 ---------B7 五、發明説明（36 ) —~ 〜 ，6·5毫莫耳）與乙酸鈉（6.8克，83毫莫耳）之乙酸（ι〇〇亳 升）洛液中，反應授拌5分鐘。眞空蒸發溶劑，其餘固體分 佈在水與二氣甲烷之間，於冰浴上冷却。水相以2 Μ氫氧 化鈉水溶液鹼化，分相。有機相脱水（NkSO4)，過濾及眞 空蒸發，產生之粗產物經矽膠管柱使用經Nh3飽和之氯仿/ 乙醇（100 ·· 2)爲溶離液純化。收量：2克（61%)粘稠褐色油 :EIMS (70 eV) m/z (相對強度）503 與 505 (0.6，M + )。 玺法9 (R)-2-N，N_二芊胺基-8-(六氫吡p井-1-基）-12,3,4-四氫莕 取（以）-2-]^，>^_二+胺基-8-胺基-1，2,3,4_四氫莕（9.8克， 39毫莫耳）及雙-(2-氯乙基）胺鹽酸鹽（5 5克，32毫莫耳）溶 於正丁醇（80毫升）中。反應混合物於1〇〇乇下攪摔，65小 時後過濾混合物，眞空蒸發溶劑。經矽膠管柱使用氯仿/ 甲S予/ /辰氫氧化銨（9 5 : 5 : 〇 · 5)爲溶離液純化，產生6. 〇克 (收率5 1%)標題化合物之粘稠油：[α]2ΐ〇 + 72。（c丨〇，氣仿 );EIMS (70 eV) m/z (相對強度）411 (2，M + )。 製法10 (R)-2-胺基_8_(六氫p比畊_1_基）-i,2,3,4-四氫荅 添加甲酸銨（20克，0.32莫耳）及鈀1〇%/活性碳（ι·9克） 上含（R)-2-lS，N - —卞胺基-8-(六氫1?比p井-1-基）-i，2,3,4 -四氫 莕（5.5克，13毫莫耳）之曱醇（4〇〇毫升）溶液中。混合物回 流1小時，濾除鈀。眞空蒸發溶劑，殘質分佈在二氣甲烷 及2 Μ氫氧化銨溶液之間。分離有機相，脱水（Na2s〇4)， 過濾及眞空蒸發，產生之粗產物經矽膠管柱使用氯仿/乙醇 -39- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔Τ1Τ〇χ 297公f )----"— (請先閱讀背面之注事項本頁) 裝·

、1T 589183 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl -------_____ B7 五、發明説明（37 ) ' /痕氫氧化銨（80 : 20 : 2·5)爲溶離液純化。收量：2·4克 (76%)標題化合物之油：[a]2!D + 9 9。（c J 〇，氯仿）；EI]US (70 eV) m/z (相對強度）23 i (24，M + )。 MJtJ± (R)-2·胺基-5-溴·8-(六氫吡畊·卜基）4,2,3,4-四氫莕 依製法8心一般方法，由（R)_2_胺基-8_(六氫吡畊-^基 )-1，2，、4-四氫莕製備標題化合物。經石夕膠管柱使用二氯甲 烷/乙醇/濃氫氧化銨（8〇 : 20 : 2)爲溶離液純化，產生0.8 克（收率67%)淺黃褐色粘稠油：[a]2lD_6 2。（c=1 ，氯仿） ;EIMS (70 eV) m/z (相對強度）309 與 311 (3 5，m + )。 製法12 (汉）-4-(7-胺基-4_溴-5,6,7,8-四氫_卜萘基）六氫吡畊-1-羧酸 第三丁酯 添加溶於二氯曱fe (1〇升）中二碳酸二-第三丁酯（〇 56克 ’ 2.6毫莫耳）至冰冷之含（R)-2·胺基_5-溴-8-(六氫吡畊-1· 基）_1，2,3,4-四氫莕（0.8克，2.6毫莫耳）與三乙胺（〇.53毫升 ，3.9毫莫耳）之二氣甲烷（5〇毫升）溶液中。添加後，使反 應於周溫下攪拌1小時。加水（】〇1〇毫升），混合物於冰浴上 冷却’水相以2 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化，分相。有機相脱 水（NaJO4)，過濾及眞空蒸發，產生之粗產物經矽膠管柱 使用氣仿/甲醇/丨辰乳化錄L (9 5 : 5 : 0.5 )爲溶離液純化。收 量__ 0·41克（38%)枯稠之無色油·· [a]2iD+13C)(c=i，氯仿） ;EIMS (70 eV) m/z (相對強度）409 與 411 (75，M + )。 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) I In I - I - · 裝· 、11 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(17^x 297公楚―) 589183 A7 B7 五、發明説明（38 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製法13(R)-N-[5-溴-8-(4-第三丁氧羰基六氫吡畊_1·基）_1,2,3,4_四 氫-2·莕基]_4_嗎啉苯醯胺 取4-嗎啉苯甲酸（0.50克，2.4毫莫耳，説明於J.狄格斯 (Degutis) ; L·拉斯特基恩（Rasteikiene) ; Α·狄古丁(Degutiene)，Zh, Org，Khim，1978, 14 (10)，2060-2064)溶 於亞硫醯氯（10毫升）中。2分鐘後，眞空蒸發亞硫醯氣， 殘質以甲苯處理，再次眞空蒸發溶劑。粗醯基氣（8 1毫克， 0.36毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇毫升）中，滴加至含（r)-4-(7· 胺基-4->臭-5,6,7，8·四氫-1-莕基）六氫峨p井-1-叛酸第三丁酉旨 (140毫克，〇·34毫莫耳）與三乙胺（71微升，〇51毫莫耳） 之二氣甲烷（10毫升）溶液中。添加後，於周溫下攪摔反應 15分鐘，然後以稀碳酸氫鈉水溶液洗滌，並分相。有機相 脱水（Na2S〇4)，過濾及眞空蒸發，殘質經矽膠管柱使用經 NHb飽和之氯仿/乙醇（1〇〇 : 2)爲溶離液純化。收量： 當克（79%)枯稠無色油：[a]21D_ll。（c=i，氣仿）；TSPMS m/z (相對強度）599 與 601 (35，M + +1)。 製法14 (R)- 2-胺基- 8- (4甲基六氫ρ比口井-1-基）·ι，2,3,4-四氫寨 添加甲酸銨（14克，56毫莫耳）及鈀（1〇%)/活性碳（1.4克） 至含（R)-2-N，N-二苄胺基·8-(4_曱基六氫吡畊小基）_ 1，2,3,4-四氫萘（4.0克，9·4毫莫耳）之甲醇（25〇毫升）溶液 中。混合物回流3小時，濾出鈀。溶劑眞空蒸發，殘質分 佈在二氯甲烷與2 Μ氫氧化銨溶液之間。分離有機相，脱 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝 、11 -線 -41 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ 〜----Β7 五、發明説明（39 ) ^ 水（Na2S04)，渦々 、 、 户7 30愿，及眞空蒸發，產生之粗產物經矽膠管 #使^氣仿/甲濃氫氧化銨（9〇 : 9 : 0.5)爲溶離液純化 收里· 19 克（83〇/〇)之油：[a]21D_2.7° (c 1.0，氯仿）； EIMS (7G eV) m/z (相對強度）245 (5，M + )。 复法15 (R)_2-fc基-5-溴_8_(4_曱基六氫吡畊基^^‘四氫莕 依製法8之一般方法，由（R)-2-胺基-8-(4-甲基六氫吡畊 _1-基）-1，2,3,4-四氫莕製備標題化合物。於矽膠管柱上，使 用氯仿/乙醇/濃氫氧化銨（80 : 20 : 2)爲溶離液純化，產 生6〕〇毫克（收率89〇/〇)粘稠無色油：EIMS (70 eV) m/z ( 相對強度）323與325 (20，M + )。 1法16 (R)-2-胺基-8-溴-5-甲氧基_1，2,3,4_四氫莕鹽酸鹽 於氮大氣下，取（R)_2·胺基-5-甲氧基_1,2,3,4-四氫莕鹽酸 鹽（5.0克，23毫莫耳）溶於乙酸（300毫升）中。添加乙酸鈉 (5.5克，70毫莫耳）後，一次添加全量溴（3 5克，23毫莫 耳）。混合物於室溫下攪拌5分鐘。眞空排除溶劑，產生之 殘質分佈在乙酸乙酯與NaOH (2 M)之間。分層，以乙酸乙 醋萃取水相2次。合併有機層，脱水（Na2S04)。眞空排除 溶劑，產生褐色油狀殘質。添加HC1之乙醇溶液（3 M)，使 HC1鹽自乙醚/二氣甲烷中沈澱析出：收量：7.7克（94%) 。自甲醇中再結晶，產生標題化合物之針狀晶體：mp 264-265 °C ; [a]21D + 54。（cl，MeOH); EIMS (70 eV)m/z (相對強度）257 (30，M+，81B〇，255 (3 1，M+，79B〇。 -42- 本紙中國國家標準（CNS ) A4規掊（210X297公釐) '' (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) -裝·

、1T 線 589183 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4〇 ) 製法17 (R)-8-溴-2-N，N-二苄胺基-5-甲氧基-1，2,3,4_四氫莕 取（R)-2_胺基-8-溴-5 -甲氧基_1,2,3,4-四氫莕鹽酸鹽（4.5 克，17.5毫莫耳）、芊基溴（6.6克，38毫莫耳）、碳酸鉀（9_7 克，70毫莫耳）及碘化鉀（100毫克，觸媒量）於氮大氣下， 與乙腈（250毫升）混合，並回流18小時。眞空排除溶劑， 殘質分佈在乙酸乙酯及氨（2 M)之間，分層，有機層脱水 (MgSCU)。眞空排除溶劑，產生之殘質經矽膠急驟層析法 ，使用己烷/二氯甲烷8 : 2爲溶離液純化。得到標題化合 物之油。收量7.5克（98%):[〇〇210 + 87。（(：1，〜^011);£舰3 (70 eV) m/z (相對強度）437 (12，M+，81Br)，435 (13， M+，79Βγ)。 製法18 (R)-2-N，N-二苄胺基-5-甲氧基-8-(4-甲基六氫吡畊-1·基）_ i，2,3,4-四氫萘 於氫大氣下，添加N-甲基六氫p比畊（5 · 9毫升，5 3莫耳） 、參（二亞芊基丙酮）二鈀（〇)(〇41，0.44 莫耳）、（R)-BINAP (0.82克，1·3毫莫耳）與第三丁醇鈉（〇 4〇毫克，4.2毫莫耳 )至含（R)_8 -溴-2-Ν，Ν_二芊胺基-5-曱氧基-1,2,3,4 -四氫萘 (19克’ 44毫莫耳）之無水甲苯（5〇〇毫升）溶液中。此深色 落液於85 °C下攪拌23小時後，冷却，過濾及眞空蒸發。 經秒膠管柱，使用經ΝΑ飽和之氣仿/甲醇（100 : 2)爲溶離 液純化，產生19克（收率97%)之粘稠無色油：[α]21〇 + 72。 (c=14U^);EIMS(70eV)m/zGUWD 455 (15，]Vr)。

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、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589183 A7 ----- 五、發明説明（41 ) ' 魅19 (R)_2-胺基-5-甲氧基-8-(4_甲基六氫吡畊·〗·基，心四 氫蕃 依製法1〇< —般万法，由（R)-2-N，N_二苄胺基·5_甲氧基 1(4-甲基六氯峨呼小基）]，2,3,4_四氫莕製備標題化合物 。收量5·3克（82%)枯稠無色油：[a]2lD+2〇。（c；=i i，氯仿） ;EIMS (70 eV) m/z (相對強度）275 (53，Μ + )。 製法20 5-曱氧基-8-硝基-1，2,3，4-四氫莕-2-羧酸曱酯 取5_甲氧基-1，2,3,4_四氫莕_2_羧酸甲酯（1」克，5毫莫 耳）’説明於 D.W·強森（j〇hnson)，l.N.曼德（Mander)，

Aust. J· Chem· 1974，8，1277-1286)溶於乙酸酐（20 毫升）中 ’於0 C下，以70%硝酸（〇 4毫升）處理1小時，混合物倒 至冰水及乙醚中。分離有機相，眞空蒸發，殘質與二異丙 醚研磨，產生0.27克（20%)標題化合物之晶體：mp 100-104 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）265 (35，M + )。 製法21 5-甲氧基_8-硝基-1,2,3,4-四氫茬-2·幾酸 取含5·甲氧基-8-硝基-i，2,3,4-四氫莕-2-羧酸甲酯（1.9克 ，7.1毫莫耳）及甲醇（20毫升）與2 M NaOH (1〇毫升）混合 物回流1 .5小時，眞空蒸發溶劑。殘質溶於乙酸乙酯中， 酸化。分離有機相，眞空乾燥及蒸發，產生i.7克（收率95%) 晶體：mp (自二異丙醚/乙醇中再結晶後）189_190 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）25 1 (30，M + )。 -44- 本紙張尺度適用中國國&標準（CNS ) A4g ( 21()x297公f )— ' '' (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) .裝·

、1T 刈 9183 A7 ---------------- 五、發明説明（42 ) — 一 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

Mjt 22 N-(4-嗎啉苯基）-5_甲氧基_8-硝基'2,3,4•四氫蕃_2•羧醯 胺 一取含5-甲氧基_8_硝基m4，氫審-2_叛酸〇·3克，5 耄莫耳）、甲苯（20毫升）及亞硫醯氯（18毫升，25毫莫耳） 之混合物於8(TC下加熱i小時。眞空排除溶劑，殘質溶於 亡氯甲烷(ίο毫升)中，加至0。。下，含4_嗎啉基苯胺(89〇 愛克，5毫莫耳）及三乙胺（1 〇克，1〇毫莫耳）二氯甲烷（2〇 笔升）落液中。混合物於2〇 t下攪拌2小時，加水，濾出 /尤炎’產生1.9克（9〇%)標題化合物之晶體：25 1-253 C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）411 (100，M + )。 製法23 Ν_(4·嗎啉苯基）-8-胺基_5_甲氧基_1，2,3,4_四氫莕-2-羧醯 胺 取含N-(4-嗎啉苯基）”5 -甲氧基-8-硝基-1，2,3,4-四氫萘-2-幾醯胺（2.05克，5毫莫耳）與連二亞硫酸鋼（3.5克，20 毫莫耳）之Ν,Ν-二甲基曱醯胺（2〇毫升）及水（2毫升）溶液於 9 0 °C下加熱7小時。冷却後，反應混合物分佈在水及乙酸 乙酯之間，分相，有機相以水洗滌2次，眞空蒸發。殘質 與二異丙醚/乙酸乙酯研磨，產生1 ·4克（收率72%)。標題 化合物之晶體：mp 219-222 Ό ; EIMS (7〇 eV) m/z (相對 強度）381 (70，M + )。 製法24 N-(4-嗎啉羰苯基）_5_甲氧基_8-硝基-1，2,3,4-四氫莕-2_幾 -45 - 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁} •裝· —**' I _____589183 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl _______ 五、發明説明（43 ) 8¾胺 取含5-甲氧基-8_硝基-1，2,3,4-四氫萘_2-幾酸（1〇克，4 毫莫耳）、甲苯（20毫升）及N，N-二甲基曱醯胺（1〇滴）及亞硫 酉盔氯（1.5笔升’ 2 2耄莫耳）之混合物於6 〇 °C下加熱1小時 。眞空排除溶劑，殘質溶於二氯甲烷（20毫升）中，加至5 C下’含4 -胺基表甲酿基嗎p林（820毫克，4毫莫耳，諸明 於 J‘P.戴文林（Devlin)，J. Chem. Soc，Perkin Trans I, 1975, 830-841)及三乙胺（800毫克，8毫莫耳）之二氯甲烷（3〇毫 升）溶液中。於20 °C下攪拌2小時後，加水，分離有機相 ’脱水及具it排除落劑。油狀殘質自二異丙酸/乙酸乙g旨中 結晶，產生1.2克（收率73%)標題化合物之晶體：11^186- 1 89 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）439 (20，M + )。 製法25 N-(嗎琳羰苯基）-8 -胺基-5-甲氧基-1，2,3,4 -四氫莕-2 -竣酿 胺 取含N_(4-嗎啉羰苯基）_5_甲氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氫蓁 -2-羧醯胺（1.3克，2.8毫莫耳）及連二亞硫酸鈉（2.〇克，11 毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）及水（2.5毫升）之溶 液於85 °C下加熱3小時。冷却後，反應混合物分佈在水及 乙酸乙醋之間。分相，有機相以水洗務2次，眞空蒸發。 有機相脱水及蒸。殘質以二異丙醚處理，產生3 1〇毫克（收 率3 0%)標題化合物之晶體：EIMS (70 eV) m/z (相對強度） 409 (100，M + )。 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) 裝· 589183 A7 _____B7 五、發明説明（44 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R)-2-N，N-二爷胺基-5-(1-¾乙基）-8-(4•甲基六氫峨。井 基）-1，2,3,4-四氮凑 取（R)_5-溴-2-N，N-二芊胺基-8气4-甲基六氫吡畊-1-基 1，2,3,4-四氫莕（1.4克，2.8毫莫耳）溶於新鮮蒸餾之四氫唉 喃（10 0毫升）中，及氬氣沖刷，冷却至-7 8 °C。在溶液中添 加第三丁基鋰（2.6毫升，1.4M戊烷溶液，3·7毫莫耳）， 居紅色溶液於周溫下禮摔1 〇分鐘。添加乙酸（3 2 0微升， 5·7毫莫耳），反應混合物於-78 °C下攪拌10分鐘，於〇 下2小時’及於室溫下1 〇分鐘。反應加水中止反應，眞空 蒸發溶劑。殘質分佈於乙醚（100毫升）及2 Μ NH3(20毫升） 之間’水相以乙醚（20愛升）萃取。合併之有機層以鹽水（2〇 毫升）洗滌，脱水（MgS〇4)。蒸發溶劑，產生2.0克粗產物 ，經矽膠管柱層析，使用氯仿/甲醇/濃NH3 (95 : 5 : 〇 5) 爲溶離液純化，產生910毫克（收率68%)標題化合物之黃色 泡沫物：ESI m/z (相對強度）470 (100，M+1)。 製法27 (11)-2-胺基-5-乙基-8_(4-甲基六氫峨畊-1-基）_1，2,3,4_四氣 奈 取（尺）-2-义〜二芊胺基-5-(1-羥乙基）-1，2,3,4_四氫蕃（16 克’ 3.4毫莫耳）溶於乙酸（8〇毫升）中，於1〇〇 t下檀种^ 小時。眞空蒸發溶劑，殘質溶於甲醇（1 50毫升）中，。添力 免（1 〇%)/碳（600毫克），以氮氣沖刷溶劑。在溶液中添加甲 酸銨（1 ·7克，28毫莫耳），反應混合物於65 °C下攪掉2】 ___ -47- 本紙張尺度適财國®家標準（CNS ) M規格（2丨Gx2m>楚) -〜S ---- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} •裝· 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589183 A7 -----— _ B7 五、發明説明（45 ) ' — 時。濾除觸媒，眞空蒸發溶劑，產生1·3克粗產物。殘質 分佈在二氯甲烷（120毫升）及2 Μ ΝΗ3(30毫升）之間。有機 相以鹽水（20亳升）洗滌，脱水（MgSCU)。眞空蒸發溶劑，產 生740毫克（收率79%)標題化合物之白色半晶體· ειμ§ (70 eV) m/z (相對強度）273 (24，M + )。 製法28 (R)-N-[8-(4 -甲基六氫p比畊-1-基）_ι· 2,3,4-四氫·2_寨基]-4- 三氟甲基苯醯胺 滴加4-(二鼠曱基）苯甲驢氣（96宅克，〇·46毫莫耳）之二 氣曱嫁（5耄升）溶液至冰冷之含（r)_2 -胺基- 8- (4 -甲基六氫 吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫茬（110毫克，〇.44毫莫耳）與三乙 胺（91微升，0.66毫莫耳）之二氯甲烷（20毫升）溶液中。添 加後’於周溫下揽拌反應1 5分鐘，然後以稀碳酸氫鈉水溶 液洗滌。分相’有機相脱水（Na：2S〇4)，過滤，眞空蒸發， 產生之粗產物經矽膠管柱使用經NH3飽和之氯仿/乙醇 (100 : 2)爲溶離液純化。收量：150毫克（81%)標題化合物 之白色晶體：mp 203-204 °C ; [a]21D-20。（c 1.0，氯仿）； EIMS (70 eV) m/z (相對強度）417 (10，M + )。 製法29 (R)-2-N，N-二字胺基-5-¾甲基8-(4-甲基六氫p比喷-1-基）· 1，2,3,4-四氫莕 取（R)-5-溴-2-N，N-二苄胺基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）_ 1，2,3,4 -四氫莕（800毫克，1.6毫莫耳）溶於新鮮蒸餘之四 氫呋喃（80毫升）中，及氬氣沖刷，冷却至-78 °C。在溶液中 ___-48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦) (請先閱讀背面之注#事項本頁} 、11 589183 A7 ______B7 五、發明説明（46 ) —— 添加第二丁基鋰（1.5毫升，i · 4 Μ戊烷溶液，2.1毫莫耳） ，反應混合物於周溫下攪拌i 0分鐘。添加氯甲酸甲酯（25〇 械升’ 3.2氅莫耳）’反應混合物於·78 下攪摔5〇分鐘， 於〇 °C下1小時。加水中土反應，眞空蒸發溶劑。殘質分 佈於乙醚（90毫升）及2 Μ NH3(15毫升）之間。有機層以鹽 水（10¾升）洗；丨条，脱水（MgS〇4)。蒸發溶劑，產生770毫克 粗產物。經矽膠管柱層析，使用氯仿/甲醇/濃NH3 (250 : 5 :0.5)爲溶離液純化，產生610毫克（R)_5-叛甲基·2-Ν，Ν-二苄胺基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）4,2,3，心四氫萘（含13% 相應之5-氫類似物）之黃色油：EIMS (70 eV) m/z (相對強 度）483 (1，M+ )。該甲酯（610毫克，l；!莫耳）溶於新鮮 蒸餾之四氫呋喃（35毫升）中，添加氫化鋰鋁（12〇毫克，3 j 毫莫耳）。反應混合物於45 °C下攪拌2小時後，冷却至室 溫。反應加水（120微升），15% NaOH (120微升）及水（240 微升）中止反應後，於室溫下攪拌漿物2 5小時。濾除沈澱 ，眞S蒸發溶劑，產生7 3 0毫克粗產物。經珍膠管柱，使 用氯仿/甲醇/濃NH3(95 : 5 : 0·5)爲溶離液純化，產生360 毫克（收率50%)標題化合物之白色泡沫狀物：EIMS (70 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 eV) m/z (相對強度）455 (1，Μ + ) ; [a]21D+44。（c 0.12，氯 仿）。 製法30 (R)-2-胺基-5-甲基_8-(4-曱基六氫峨呼·ι_基）-i,2,3,4-四氫 % 取（R)-2-N,N-二芊胺基- 5-¾甲基_8_(4_甲基六氫峨此-1· -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規輅（210X^97公釐了 589183 kl in 五、發明説明（47 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基）-1，2,3,4-四氫莕（360毫克，0.78毫莫耳）溶於甲酸（35毫 升）中，添加鈀（10%)/碳（170毫克），以氮氣沖刷溶液，在 溶液中添加甲酸銨（390毫克，6.2毫莫耳），反應混合物於 65 °C下攪拌13小時。濾除觸媒，眞空蒸發溶劑，產生220 毫克殘質。護甲基粗化合物溶於乙酸（2 5毫升）中，添加|巴 (10%)/碳（60毫克），以氫氣沖刷溶液。反應混合物於室溫 及常壓下氫化4小時。濾除觸媒，添加更多鈀（10%)/碳（160 毫克），然後於室溫及常壓下氫化24小時。濾除觸媒，眞 空蒸發溶劑。殘質分佈在乙醚（70毫升）及濃NH3之間，有 機相以鹽水（5毫升）洗滌。有機層脱水（MgS04)，眞空蒸發 溶劑，產生120毫克（收率6 1 %)標題化合物之白色半晶體： EIMS m/z (相對強度）259 (20，Mf) ; [a]21D-l。（c 0.09， 氯仿）。 製法31 (S)-3_N，N_二苄胺基_5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯弁吡喃鹽 酸鹽 取（S)-3-胺基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯幷吡喃（45克 ，0 25 莫耳，説明於 WO 93/07135)，K2CO3(120 克，0.87 莫耳）及芊基溴（65毫升，0.55莫耳）於乙腈（1000毫升）中 ’氮氣下混合。反應混合物回流45小時。混合物過濾，眞 空排除溶劑，殘質分佈在乙醚及飽和NaCl(水溶液）之間。 分層’有機相脱水（MgS〇4)，過濾後，於室溫下，使鹽酸 鹽沈殿析出。收量：99克（99%)。取分析樣本轉化成鹼： [〇c]21D+li6。（c h〇，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度） -50- 表紙張尺度適财國國家榡準（CNs ) Μ規別^ 297公楚 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁)

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、1T 589183 A7 B7 五、發明説明（48 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 359 (28，M + )。製法3 2 1—---------- (S)-3-N，N_:苄胺基_5·羥基·3,4_二氫_2^_苯并吡喃 取（S)-3-N，N-二罕胺基_5_曱氧基_3,4_二氣·紐]-苯并晚 喃鹽酸鹽（67克，0.17莫耳）於氮氣下，溶於二氯甲燒（5〇〇 宅升一)中，丨容液冷却至-75。(：。以5分鐘時間滴加三溴化硼 (32一毫升，〇.34莫耳）。使溫度緩緩回升至+5t，反應攪拌 一夜。在反應混合物中小心攪拌添加2 M WHS水溶液中止 反應。分層H甲垸萃取水相2次。合併有機層，以 鹽水洗滌，脱水（MgS〇4)，過濾及眞空排除溶劑，產生褐 色油狀殘質，經殘膠急驟層析法，使用二氯甲烷爲溶離液 純化。收量：50克（86%)標題化合物·· [a]2lD+1〇9。（c j 〇 ，氯仿），_ EIMS (70 eV) m/z (相對強度）345 (5，M + )。 製法33 (S)-2-(3-N，N-二苄胺基-3,4-二氫苯幷吡喃-5_基氧）_ 2 -甲基丙酿胺 取（S)-3-N，N·二苄胺基-5-羥基-3,4-二氫-2H-1-苯幷吡喃 (50克，0.14莫耳）溶於氮氣下，無水M-二氧陸圜（45〇毫 升）中。分批添加氫化鈉句散液（6〇_65%油中，6.i克，015 莫耳）。混合於室下攪拌1小時。添加2-溴甲基丙醯胺（24 克 ’ 0.14 莫耳），I.G.C·高茲（Coutts) ; M.R.蕭特 (Southcott) J. Chem. Soc· Perkin Trans· 1 1990，767-771)至 冰綠色溶液中’揽摔加熱回流3小時。再分批添加氫化鈉 (60-65%油中，2.8克，70毫莫耳）及2_溴甲基丙醯胺 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^m (ΙΓοχ 297^t~ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} -裝· 丁 、-口 ϋ— ϋ · 589183 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49 ) (4.6克，28毫莫耳），續於60 °C下加熱17小時。冷却後， 添加少量甲醇（10毫升），溶液過濾，眞空排除溶劑。殘質 分佈在乙酸乙醋（500毫升）及飽和NaHC〇3溶液（50亳升）； 間。有機層脱水（MgSCU)，眞空排除溶劑，產生之褐色殘 質自乙酸乙酯/己烷中結晶。收量·· 45克（71%)標題化合物 之白色固體：mp 133-134 °C ; [a]21D + 99。（c 1·〇 ，氯仿） ;EIMS (70 eV) m/z (相對強度）430 (9，M + )。 製法34 (S)-5-胺基- 3·Ν，Ν_二卞胺基-3,4 -二氯- 2H_苯幷π比喃 於氮氣下，分批添加氫化鈉（60_65%油中，8.5克，〇 21 莫耳）至含（S)-2-(3-N,N-二苄胺基-3,4_二氫-2Η·1_苯幷p比喃 •5-基氧）_2-甲基丙醯胺（46克，0.11莫耳）之無水二甲 基甲醯胺（450毫升）與1,3-二甲基_3,4,5,6-四氫-2(1H)_嘧淀 酮（45毫升）溶液中。反應混合物於11 〇 °C下攪拌加熱13小 時。然後使混合物冷却，溶液分佈在乙酸乙酯（400亳升） 及2 Μ NH3溶液（200毫升）之間。分層，水層以乙酸乙酯（150 毫升）萃取。合併之有機層脱水（MgS04)。眞空濃縮，產生 褐色油。EIMS (70 eV) m/z (相對強度）430 (3，M + )。所 得物質（0.11莫耳）溶於乙醇（350毫升）中。添加6 M HC1溶 液（250毫升），反應混合物回流加熱16小時。覺掉後，使 混合物冷却至3 5 C ’興空排除乙醇溶劑，添加乙酸乙g旨至 殘留之水溶液中。混合物於冰上冷却，緩緩攪拌添加濃nh3 。分層，以另一份乙酸乙醋萃取水層。合併之有機層脱水 (MgS〇4)，眞空排除溶劑，產生之褐色油經短矽膠管柱純 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} 裝- ，丁 . 、一一-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589183 Μ ------______Β7 五、發明説明（5〇 )—— ' 〜- Γ需:ΐ己烷？酸乙酯；8:2)，產生25克(收率_ 。二口〈淺黃色油。產物於冰箱中靜置時會緩緩結晶 η刀析樣本自乙醚/石油醚中再結晶：mp 101_103 π ; ，氯仿）；EIMS(70ev)m/z(相對 〕44 (17，M + )。 製法 ()(3 卞胺基-3,4-二氫_2H-1_苯幷吡喃_5•基）-4_ 甲基7T氫p比p井-2,6_二酉同 添加M’-羰基二咪唑（15.2克，93·9毫莫耳）至含N_曱基 亞胺二乙酸（6.90克，46.9毫莫耳）之無水四氫呋喃（575毫 升）勻散液中，混合物於氮氣下回流加熱2小時。以〇 5小 時二攪拌添加含（s)_5-胺基_3氺山_二芊胺基_3,4_二氫_2H_ 幷吡喃（15·〇克，42·7毫莫耳）之四氫呋喃（120毫升）溶 液。反應混合物回流加熱28小時，然後使之冷却，眞空排 除溶劑。殘質經短矽膠管柱純化（溶離液：二氣甲烷及乙酸 酉曰）產生14 · 1克（收率7 1 %)標題化合物之淺黃色固體： mp 熔結 >60 C ; [a]21D + 89。（c 1.0，氣仿）；EIMS (7〇 eV) m/z (相對強度）455 (8，M + )。 製法3上 (S)-^N，N-二芊胺基_5-(4 -甲基六氫吡P井-1-基卜3,4-二氣-2Η·1-苯幷吡喃 ， 二 为批添加氫化經I呂（9.30克，24·6毫莫耳）至含（s)_i_(3-N，N_ —苄胺基- 3,4-二氫- 2H-1-苯幷吡喃-5-基）-4 -甲基六氫 吡畊-2,6-二酮（25.4克，55.8毫莫耳）之無水乙醚（8〇〇毫升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21()>< 297公楚 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) .裝. 丁 、-5t> 589183 Μ -—--------- 137 五、發明説明（51 ) 一 --- )抵摔/表液中反應混合物於氮氣下加熱至回流6 · 5小時， 於呈溫r攪拌一夜。混合物冷却（冰浴），依序加水（1〇毫升 )’ 15%NaOH水溶液（10亳升）及另一份水（3〇毫升）。濾出 沈澱，以數份溫四呋喃洗滌。合併有機層，眞空排除溶劑 。殘質經矽石管柱層析（溶離液：氯仿/乙醇；95 : 5 + 濃NH3)純化，產生136克（收率57%)標題化合物之淺黃色° 油·· [a]21D + 63°(c !·〇，甲醇）；EIMS(7〇eV)m/z (相對強 度）427 (5，M + ) 〇 製法3 7 (S)-3·胺基-5·(4-甲基六氫吡畊_卜基）_3,4_二氫-苯弁 峨喃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於氮氣下，添加鈀（10%)/活性碳（0·97克）及甲酸銨（31 克，49毫莫耳）至含（S)-3_N，N-:苄胺基_5_(4_甲基六氫吡 哜-1-基）_3,4-二氫-2H-1-苯幷吡喃（2.6克，6·2毫莫耳）之 無水甲醇（100毫升）溶液中。反應混合於5〇。〇下授掉加熱 夜。/谷液經實式鹽（C e 1 i t e @)過滤，眞空排除溶劑。殘質 分佈在2 MNH3溶液（20毫升）及乙酸乙酯（1〇〇毫升）之間。 分層’以乙乙醋（3 X 50毫升）萃取水層。合併有機相脱 水（NasSCU)，眞空排除溶劑，產生1.4克（收率89%)標題化 合物之淺黃色油：[a]21 D -1 5。（c 1.0，氯仿）；EjMS (7〇 ev) πι/ζ (相對強度）247 (74，M + )。 製法3 8 4-(4-六氫吡啶酮-1-基）苯曱酸 取含2MNaOH(10毫升），4-(8-氮雜-l，4_二氧雜螺[4,5] -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐） ^----^ 589183 Μ 137 五、發明説明（52 ) 癸-8-基）苄腈（82〇毫克，3.36毫莫耳；明於E.C.泰勒 (Taylor) ; J.S.史考尼克（Skotnicki) Synthesis 1981，8, 606-60 8)及乙醇（7.5毫升）之溶液回流加熱3小時。停止外 部加熱，反應混合於周溫下攪拌一夜。眞空排除乙醇溶劑 ，殘留溶液經2 M HC1溶液酸化至pH 4後，以乙酸乙酯（50 毫升）萃取。分層，以2 M NaOH調至pH 6後，再以乙酸乙 酯（50毫升）萃取。合併之有機層眞空濃縮。固體殘質溶於6 M HC1溶液（1〇毫升）中。反應混合物於75 °C下加熱2.5小 時，然後於55 °C下一夜。溫度提高至75 °C下2小時，然 後冷却反應混合物。調至pH 4，乙酸乙酯（50毫升）萃取溶 液。分層，再調至pH 5後萃取。合併之有機層脱水（MgS04) ，眞空排除溶劑。粗產物自乙酸乙酯中再結晶，產生300 愛克（收率41%)標題化合物之黃色晶體：mp溶結>215 C ;EIMS (70 eV) m/z (相對強度）219 (100，M + )。 製法39 (8)-3-]^，1^-二爷胺基-8-琪-5-(4-甲基六氫外[：_-1-基）-3,4-二 氫苯幷吡喃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取（S)-3-N，N-二芊胺基-5_(4-甲基六氫吡畊-1-基）-3,4-二 氫_2Η_1·苯弁-1-吡喃（6.9克，16毫莫斗）及乙酸鈉（1.5克 ，1 8毫莫耳）溶於乙酸（43〇毫升）中。在溶液中添加單氯化 碘（1 8毫升，1 Μ，1 8亳莫耳），反應混合物於室溫及遮光 下攪摔24小時’再加一份單氣化破（2 5毫升，1 Μ，2.5 毫莫耳），並攪拌3小時。眞空蒸發溶劑，殘質分佈在二氯 甲fe (800毫升）及2 M NaOH (120毫升）之間。水相以二氯 ----- -55- 本紙張又中國國家標準（CNS ) Λ4規^一''--- 589183 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（53 ) 甲烷（100 ^:升）萃取，合併之有機層以鹽水（2 χ 1〇〇亳升） 洗滌，脱水（MaSOO。蒸發溶劑，產生8 6克粗產物。經矽 膠管柱法，使用乙酸乙酯/乙醇（經NH3飽和）（25 : 1}爲溶 離液純化，產生4.1克（收率43%)標題化合物（含約7%)起始 物I更色固體：EIMS (70 eV) m/z (相對強度）553 (15， Μ )。產物未再純化即用於下一個步驟。 製法40 (S)-8-羧甲基-3-Ν，Ν-二苄胺基_5_(4_甲基六氫吡畊_卜基）_ 3.4- 二氫-211-1-苯幷11比喃 取（S)-3-N，N-二；胺基-8-碘_5_(4•甲基六氫吡畊-卜基）_ 3.4- 二氫-2H-1-苯幷吡喃（2·6克，4 8毫莫耳）溶於N，N_: 甲基甲醱胺（100毫升）中，以一氧化碳沖刷。在溶液中添加 乙鈀（110宅克，0 48毫莫耳），込夂雙（二苯膦基）丙烷 (200毫克，0.48毫莫耳），甲醇（25亳升）及三乙胺（3 3毫升 ’ 24愛莫耳）。混合物與一氧化碳於％ 及常壓下反應8 小時。洛液過濾’蒸發溶劑。殘質與二甲苯（2 X 5〇毫升） 共席’分佈在二氣甲烷（3〇〇毫升）與2 μ NH3 (50毫升）之間 。水相以二氯曱烷（50毫升）萃取，合併之有層以鹽水（2 X 50毫升）洗滌，脱水（MaS〇4)。蒸發溶劑，產生4 〇克粗產 物。經矽膠官柱層析法使用二氯甲烷/乙醇（經氨飽和）（5〇 ··丨）爲溶離液純化，產生1.7克（收率68%)標題化合物（含 約5%相應8-Η類似物）之黃色固體：EIMS (7〇 eV) m/z (相 對強度）485 (8 ’ ]VT)。產物未再純化即用於下一個反應^ (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 、11

589183 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ -—一________Β7 五、發明説明（54 ) ~ I法4 1 (S)_3_N，N_二苄胺基-8-羥甲基-5-(4-甲基六氫吡畊- i-基）_ '3,4-二氫-211-1-苯幷11比喃 取（S)-8-羧甲基-3·Ν，Ν-二芊胺基-5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-3,4-二氫-2H-1-苯幷p比喃（490毫克，1·〇毫莫耳）溶於 無水四氫呋喃（40毫升）中，並分批添加氫化鋰鋁（76毫克， 2.〇毫莫耳）。反應混合物於45。(：下攪拌4小時，冷卻至室 溫。添加水（76微升），15% NaOH (76微升）及水（225微升） 中止反應，攪拌18小時。濾除白色沈澱，溶液脱水（Mas〇4) 。眞空蒸發溶劑，產生520毫克粗產物。經矽膠管柱使用 氯仿/乙醇（經氨飽和）（15 : 1)爲溶離液純化，產生390毫克 (收率8 5%)標題化合物（含約8%相應8_甲基類似物）之黃色 油：EIMS (70 eV) m/z (相對強度）457 (15，M + )。 —製法42 (S)-3 -胺基甲基-5-(4-甲基六氫p比p井-1-基）-3,4 -二氫- 2H-1 -苯幷p比喃 取（S)-3-N，N-二芊胺基_8·羥甲基-5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-3,4·二氫- 2H_1-苯幷p比喃（420毫克，0.90毫莫耳）溶於 甲醇（60毫升）中，添加曱酸銨（460毫克，7.3毫莫耳）。以 氮氣沖刷溶液，添加鈀/碳（1 20毫克，10%)。反應混合物 於5 0 C攪:摔16小時。滤除觸媒，眞空蒸發溶劑，產生2 6 0 毫克粗產物。殘質溶於乙酸（50毫升）中，添加鈀/碳（120毫 克，1 〇%)。反應混合物於室溫及常壓下氫化46小時。濾 除除媒，眞空蒸發溶劑，殘質分佈在乙酸乙酯（120毫升） -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) •裝·

、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 kl -_- —__B7 五、發明説明（55 ) — — Λ 2 M NaOH (1〇宅升）之間’水相以乙酸乙醋（1〇毫升）萃 ，[合併之有機相以鹽水（5毫升）洗滌，脱水（MaS〇4)，及 興工絡發/合劑，產生200愛克粗產物。經矽石製備性TLC 使用氯仿/乙醇（經NH3飽和）（1〇 : 1}爲溶離液純化，產生 150毫克（收率64〇/〇)之標題化合物之油· EIMs(7〇eV) m/z (相對強度）261 (1〇〇，M + )。 製法43 8甲乳基-5-硝基_3,4_二氫- 2H-1-苯幷p比喃幾酸乙醋 滴加65 A HNO 3 (2.0¾升）至〇°C下，含8 -曱氧基-3 4 -二 氯-2H-1-苯幷吡喃-3-幾酸乙酯（5.5克，23毫莫耳；説明於 S-0 ’ 妥柏格（Thorberg)等人，Acta Pharm. Suec, 1987, 24 (4)，169-182)<二氣甲fe (50愛升）攪;拌溶液中。溶液於室溫 下攪拌2小時，以水洗滌。有機相脱水，眞空蒸發溶劑。 以三異丙醚（30毫升）及乙酸乙酯（5毫升）處理殘質，產生i 5 克（5.3毫莫耳）6-硝基異構物晶體。母液經管柱層析法使用 二異丙醚溶離液純化，產生1 ·3克（收率20%)標題化合物： mp 66-68 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）281 (100，Μ十）。 製法44 8 -甲氧基-5 -硝基 3，4 -二氫-2 Η -1 _苯幷π比喃-3 _複酸 取含8-甲氧基·5-硝基-3,4-二氫-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸 乙酯（5.8克，21毫莫耳）之乙醇（150毫升）與2Μ NaOH (15 毫升）混合物加熱至回流3 0分鐘。眞空蒸發溶劑，殘質溶 於水中。酸化至pH 2，以乙酸乙酯萃取後，眞空蒸發排除 -58- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) I I - II · 嫌 -裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 589183 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl ------ B7 五、發明説明（56 ) 溶劑，產生4.9克（收率94%)標題化合物：mp 181_183 τ ;EIMS (70 eV) m/z (相對強度）253 (55，M + )。 製法45_ N-[4-(4·嗎啉基）苯基甲氧基-5-硝基-3,4-二氫-2H_1-苯 幷峨喃-3 -瘦g盛胺 添加亞硫醯氣（3.6毫升，50毫莫耳）至含8_甲氧基_5_硝 基-3,4-二氫-2H-1-苯幷p比喃_3_致酸（2.5克，1〇毫莫耳）之 甲苯（40毫升）與Ν，Ν·二甲基甲醯胺（1毫升）溶液中。反應 混合物回流2小時’眞空排除溶劑。殘留之醯基氣加至含 4-(1-嗎啉基）苯胺（ι·78克，1〇毫莫耳，説明於J p戴文林 (Devlin)等人 ’ J. Chem· Soc· Perkin Trans，1· 1975 830·841) 及三乙胺（2.0克，20亳莫耳）之二氯甲烷（3〇毫升）溶液中 ，於〇 °C下攪拌10分鐘，於室溫下！小時。眞空排除溶劑 ’溶於乙酸乙酯中，以2 M NaOH洗滌。眞空蒸發溶劑， 產生1.5克（收率36%)標題化合物之白色晶體：卿238-240 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）413 (5，M + )。 製法46 N-[4_(4_嗎啉基）苯基]_5_胺基冬曱氧基乂4·二氫-2H-1•苯 并吡喃-3-羧醯胺 添加連二亞硫酸鈉（2· 1克，12毫莫耳）之水（5毫升）溶液 至含N-[4_(4·嗎琳基）苯基卜8_甲氧基^硝基_3,4_二氫-2H-卜苯幷吡喃-3-致醯胺（1.2克，2.9毫莫耳）之Ν，Ν·二甲基甲 醯胺（10毫升）溶溶中。混合於5 5 °C下攪拌3小時，眞空排 除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法，使用乙酸乙酯爲溶離液 -59 - (請先閱讀背面之注意事項\^^寫本頁) 裝- 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇\ 297公籍） 589183 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl —__________β 7 五、發明説明（57 ) 純化，產生273毫克標題化合物（收率55%) : EIMS (70 eV) m/z (相對強度）383(100，M + )。 主立_説明之5-ΗΊΠ r拮抗劑之 這j例 1 (R)-N-[8_(六氫吡畊-1-基）-i，2,3,4_四氫_2_萘基]-4-嗎啉苯 醯胺 添加三氟乙酸（3毫升）至冰冷之含（尺）^_[8_(4_第三丁氧 鼓基六氫说畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2_莕基]-4-嗎啉苯基羧 醯胺（1.0克，2毫莫耳）之二氯甲烷（100毫升）溶液中。反應 於周溫下攪:拌7小時。眞空蒸發溶劑，殘質溶於水（2〇毫升 )中，以2 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化，以二氣甲烷萃取2次。 分相，合併之有機相脱水（N^SO4)，過濾及眞空蒸發。經 硬膠管柱使用氣仿/甲醇/濃氫氧化銨（95 : 5 : 〇5)爲溶離 液、化，压生5 8 0愛克（收率70%)標題化合物之白色晶體：nip 2 02-203 C ; [a]24-5 6° (c 1.0，氣仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）420 (5，M + )。 實例2(R)_N-[8-(4-乙基六氫吡畊基）_l52,3,4_四氫_2_苯基卜肛 嗎啉苯醯胺 添加碳酸鉀（44毫升，0.32毫莫耳）及碘乙烷（26微升， 0.32愛莫耳）至含（r)_N_[8_(六氫吡畊-^基，仁四氫· 2-奈基]-4-嗎啉苯醯胺（90毫克，0.21亳莫耳）之丙酮（2〇毫 升）溶液中，反應於周溫下攪拌48小時。反應混合物過遽 ’眞空蒸發溶劑。殘質分佈在二氯甲烷與水之間，分相， _ -60- 本紙張尺度適用中關家縣（CNS ) ( 21GX 297公楚） 一-------- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) I - I -

論A 裝.

、1T 589183 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（58 有機相脱水（Na；2S〇4)，過漉’及眞g蒸發。經碎膠管柱使 用氯仿/乙醇（經NH3飽和）（100 ·· 3)爲溶離液純化，產生63 毫克（收率66%)標題化合物之白色晶體：mp 204-206 ; [a] D-67°(c 1.0’氯仿）；EIMS(7〇eV)m/z(相對強度）448 (21，M + )。 實例3 (11)-]^_[5-甲氧基-8-(4_甲基六氫竹!：__1_基）《>1，2,3,4-四氫-2- 奈基]-4 -嗎淋苯醯胺 添加1，Γ-羰基二咪唑（0.76克，4·8毫莫耳）至含4_嗎淋 苯曱酸（0.92克，4.5毫莫耳，·説明於J·狄格斯（Degutis); L.拉斯特基恩（Rasteikiene) ; Α·狄古丁（Degutiene)，Zh Org· Khim· 1978, 14 (10)，2060-2064)之無水 N N-二甲基甲 醯胺（75毫升）溶液中；反應於75 °C下加熱。當二氧化破停 止釋出時（45分鐘後），反應冷却至室溫，添加含（R)_2_胺基 -5-曱氧基-8_(4_甲基六氫吡畊基）-1，2,3,4_四氫莕（1 2克 ，4·2毫莫耳）之無水N，N-二甲基甲醯胺（2〇毫升）溶液。反 應於周溫下攪拌48小時，眞空蒸發溶劑。經矽膠管柱使用 氯仿/甲醇/濃氫氧化銨（180 ·· 5 : 〇.5)爲溶離液純化後，自 乙酸乙醋及數滴甲醇中再結晶，產生i.O克（收率53%)白色 晶體：mp 237-238 °C ·，，氯仿）；Ei]^s(二 eV) m/z (相對強度）464 (5，M + )。 實例4 (R)-N-[5-乙基-8·(4-甲基六氫吡呼-1_基）_1,2,3,4_四氯_2_苯 基]-4-嗎p林苯酸胺 (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) -裝 、-口 61 589183 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（59 ) 取4-嗎啉苯甲酸（64毫克，0.31毫莫耳）溶於無水N，N_ 二甲基曱醯胺（】.毫升）中，添加i,l’_羰基二咪唑（52毫克， 们2亳莫耳）。反應混合物於75 X：下攪拌1小時，冷却至室 溫。添加含（R)-2-胺基-5-乙基_8_(4·甲基六氫吡畊卜基）· 1，2,3,4-四氫莕（80毫克，0.29毫莫耳）之無水N，N_二甲基 甲酸胺（3毫升）溶液，反應混合物於室溫下授掉丨4小時。 蒸發溶劑，殘質眞空乾燥。粗產物經矽膠製備性TLC，使 用氯仿/甲醇/濃NH3(95 : 5 : 0.5)爲溶離液純化，產生85 毫克（收率59%)標題化合物之白色固體：mp 234 X：(分解） ;EIMS (70 eV)m/z (相對強度）462 (27，M + ); [aj21D-48。 (c 0.09，氣仿）。 實例5 (R)-N-[5-乙基_8·(4-甲基六氫吡畊q-基卜^夂‘四氫—^莕 基]-(4 -嗎p林羰基）苯驗胺 取4-嗎啉羰基苯甲酸（180毫克，〇 77亳莫耳；説明於了 Med_ Chem.丨994, 37 (26)，4538-4554)及 U，羰基二咪唑 (130毫克，0.80毫莫耳）溶於無水N，N_二甲基甲醯胺（3毫 升）中，於75 C下攪拌2小時，冷却至室溫後，添加含（r)_2_ 胺基-5-乙基-8-(4-甲基六氫吡畊^-基卜^仁四氫萘^⑻ 毫克，0.73毫莫耳）之無水N,N_二甲基甲醯胺溶液，反應 混合物揽掉60小時。眞空蒸發溶劑，殘質分佈在二氣甲炉 (6〇毫升）及2MNH3(5毫升）之間。有機相以鹽水（1〇亳升） 洗滌，脱水（NadCU)。眞空蒸發溶劑，產 物。經赌柱層析法，使用氯仿/甲醇二克= -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規枯（2丨0><297公髮） (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) 裝·

、1T • ί in 1 ! ^—.1 .^ϋ m _ 589183 A7 B7 五、發明説明（6〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.5)爲溶離液純化，產生24〇毫克（收率65%)標題化合物之 白色固體：mp 213-214Ό ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度） 490 (27，M + ) ; [a]2iD_28。（c 〇 15，氯仿）。 實例！ (R)-N-[5-甲氧基_8_(4·甲基六氫吡畊基）el，2,3,4_四氡 莕基]-4-嗎啉羰基苯醯胺 依製法16之一般方法，由（R)_2-胺基·％甲氧基_8_(4_甲 基六氫吡畊-1-基）_ 12,3,4-四氫莕製備標題化合物。經矽膠 管柱使用氣仿/甲醇/濃氫氧化鈉（96 : 4 : 〇·3)爲溶離液純 化，自乙酸乙酯/乙醚中再結晶後，產生93毫克（收率Μ⑹ 白色晶體：mP2〇9_21(TC ; [a；plcul8〇(c=1，氯仿）；ειμ§ (70 eV) m/z (相對強度）492 (36，M + )。 實例7 (化）-化[5_溴_8_(六氫吡畊_】_基）_1，2,3,4-四氫_2-萘基]_4_嗎 啉苯醯胺 ' 添加二氟乙酸（07毫升）至冰冷之含（Κ)_Ν·[5_溴_8_(4_第 三丁基氧羰基六氫吡畊_1_基）_1，2,3,4_四氫_2_蓁基卜4-嗎 啉苯醯胺（150毫克，0.26毫莫耳）之二氯甲烷（2〇亳升）溶 液中。反應於周溫下攪摔20小時。眞空蒸發溶劑，殘質溶 於水（20氅升）中，以2 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化，以二氯甲 烷萃取。分相，有機相脱水（NhSO4)，過濾及眞空蒸發， 殘質經矽膠管柱使用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨（9〇 : 1〇 : 〇 爲溶離，純化。收量·· 94毫克（72%)白色晶體· mp 228_229 t ; [a]21D_6。（c=l，氯仿）；EIMS (7〇 eV) m/z (相對強度 _ -63- 本紙張又度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（2lGx297公楚）' -------—_ (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) .裝·

、1T • Hi n· I I - - I — · )的183 A7 一 _____ B7 五、發明説明（61 ) )498 與 500 (1.5，M + )。 1 n s_ (R)-N_[5-溴_8-(4_甲基六氫吡畊-1-基）-l，2,3,4-四氫-2_莕基 ]-4 -嗎p林冬酿胺 依製法16之一般方法，由（R)-2 -胺基-5-溴- 8- (4 -甲基六 氫吡畊-1-基）-1，2,3,4·四氫莕製備標題化合物。經矽膠管柱 使用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨（95 : 5 : 1)爲溶離液純化，產 生 100 毫克（收率 62%)白色晶體：mp 245_246 °C ; [〇c]21D-23° (c=l，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）512 與 514 (1，M + ) 〇 (11)’-[5-溴_8-(4_曱基六氫峨畊-1-基）-1,2,3,4-四氫-2-莕基 ]-4_三氟甲基苯醯胺 取（R)-N-[8-(4-甲基六氫峨畊-1-基）-i，2,3,4-四氫-2-莕基 ]-4-三氟甲基苯醯胺（80毫克，〇 19毫莫耳）與乙酸鈉（2〇〇 笔克）溶於乙酸（3毫升）中，混合物於室溫下授拌。滴加溴 (34笔克，0·2 1氅莫耳）至反應混合物中，混合物於周溫下 攪拌2小時，添加2 Μ氫氧化鈉溶液（丨〇〇毫升），以乙醚（2 X 50氅升）萃取混合物。合併之有機相以無水硫酸鈉脱水 ，過濾及眞s濃縮。經矽膠管柱使用二氣甲烷/乙醇（經ΝΗ3 飽和）（94 : 6)爲溶離液純化，產生8〇亳克（收率85%)標題 化合物之白色固體：mp 229-230 X： ; [a]hD_54〇(c=:l，氯 仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）495 與 49 ，M + )。 (許先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝·

、1T 麵濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 -64- 589183 A7 -----~~— _一 —_ B7 五、發明説明（62 ) — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R)-N-[5-甲基 基]-4 -嗎p林苯驗胺 >r' 取4令林苯甲酸（92毫克，〇44毫莫耳）溶於無水η -甲基甲醯胺(2毫升)中，以氮氣沖刷。在溶液中添力口 "， 叛基二咪唑（76毫克，0.47毫莫耳），反應混合物於hi 授拌ι·5小時。溶液冷却至室溫，添加溶於無水n审 基甲酸胺（2毫升）中之（R)_2-胺基丄甲基冬(4_甲基六^比 畊-4-基）_i，2,3,4_四氫莕（110毫克，〇.42毫莫耳）。溶液於 室溫下揽掉30小時。眞空蒸發溶_，產± 29〇毫克 。經矽膠製備性TLC，使用氯仿/甲醇"tNH3 (95 : : 〇·5)爲溶離液純化，產生145毫克（收率73%)標題化合物之 白色固體·· mp >231 °C (分解）；EIMS (70 eV) m/z (相對強 度）448 (3 ’ M + ) ; [a]21D-60。（c 0.15，氯仿）。 實例11 N-(4-嗎啉苯基）-8·(4_甲基六氫吡畊）_5•甲氧基-^夂拉四 氫莕_2-羧醯胺 取含化（4-嗎啉苯基）-8-胺基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫茶_ 2-羧醯胺（1.4克，3.5毫莫耳），雙（2-氯乙基）》·甲胺鹽酸鹽 (960亳克，5毫莫耳）及碳酸氫鈉（42〇毫克，5毫莫耳）之 正丁醇（30毫升）溶液於90 °C下加熱5小時。冷却後，添加 2 Μ氫氧化銨（3 〇毫升），混合物於5 〇 °C下加熱1小時。分 相，眞空蒸發，經矽膠驟層析法，使用氣仿/乙醇/濃氫氧 化銨90/10/0.3爲溶離液純化。收量：320毫克（20%)標題 —_ -65- 本紙張尺度賴巾關家縣（CNS ) M娜（2lG>< 297公餐） ' "——-— (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝·

、1T * Bm—f —ϋ · 589183 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物· mp 230-232 °C ; EIMS (70 eV)m/z (相對強度）464(75，M + ) 〇 n-(4-嗎啉羰基）_8_(4·甲基六氬吡畊基）甲氧基 四氫萘-2-羧醯胺之對映異構物之層析製法 取N-(4-嗎啉苯基甲基六氫吡畊）_5_甲氧基_ 1，2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺（5毫克）溶於4毫升由乙腈與1)11 ；3.0磷酸鹽緩衝液μ = 〇 ^ (a 5 : 3? 5，v/v)組成之溶離液 中。此溶液於Nucleosil 7 C18管柱（25 X 250毫米）上，以 上述移動相純化，去除最後溶出之雜質。收集主成份溶離 份’於35-39 C下減壓濃縮。殘質溶於3〇毫升由1〇mM乙 酸銨，二乙胺及乙酸（4000 + 2 + 2，v/v/v，pH 5 26)組成之 落離液中，由Ν·(4-嗎啉苯基）-8_(4_甲基六氫吡畊基）_5_甲 氧基-1，2,3,4-四氫萘-2-羧醯胺之對映異構物於chiral AGp 半製備性管柱（1〇 X 15〇毫米）上，使用相同固定相之防護 管柱，進行對掌性半一製備法。採用之流速爲2 〇毫升/分 鐘，於260 nm下檢測。分別收集二種對映異構物之溶離份 ，於35-39 X：下減壓濃縮壓體積約5毫升。濃縮之溶離份 經5MNa0H調至pH 10_n，以氣仿萃取，二份有機相以 ^洗滌，以無水硫酸鎂脱水。經坡璃棉過濾後，有機濾液 具全煞發，產生二種對映異構物，爲淺黃色固體。 實例12 N-(嗎淋馥苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊小基）_5_甲氧基_ 1,2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺 取含N-(嗎啉羰苯基）-8•胺基-5_甲氧基-丨，2,3,心四氫蓁_ (請先閱尊ί ϊί βί頁 ί II . 裝· 、1Τ 66- ^9183 A7 B7 五 、發明説明（ 64 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h羧醯胺（280毫克，0.69毫莫耳），雙（2_氯乙基 >甲胺鹽酸 鹽（190毫克，ι·〇毫莫耳）及碳酸氫鈉（84毫克，1〇毫莫耳 )之正丁醇（20毫升）溶液於90。(：下加熱5小時。冷却後，添 加2 Μ氫氧化銨（1〇毫升），混合物於5〇下加熱1小時。 $機相眞空蒸發，殘質經矽膠驟層析法，使用氯仿/乙醇/ 濃氫氧化銨90:10:0.5爲溶離液純化。收量：60毫克（18%) 4^通化合物：£1]\/18(7〇6\^)111/2(相對強度）492 (50，]\4+)。 -------— (S)-N-[5-(4·甲基六氫吡畊-1-基）-3,4_二氫々小丨·苯并吡喃_ 3-基]-4-嗎啉苯醯胺 取含4-嗎啉苯甲酸（380毫克，ι·83毫莫耳；説明於j 狄格斯（Degutis) ; L·拉斯特基恩（Rasteikiene) ; Α狄古丁 (Degutiene)，Zh. Org. Khim· 1978，14 (10)，2060-2064)及 1’1 -¾基一咪峻（^10宅克，1.92毫莫耳）之無水二甲基曱 醯胺（12毫升）溶液於75 °C下攪拌3 0分鐘。混合物冷却至 室溫後，添加含（S)-3-胺基-5-(4-甲基六氫吡畊_i-基）_3,4_ 二氫-2H-1-苯并吡喃（430毫克，1·74毫莫耳）之ν，Ν·二甲 基甲醯胺（8毫升）溶液。反應混合物於室溫下攪拌3天。再 加一份1，Γ-羰基二咪唑（57毫克，〇·35毫莫耳），混合物再 攪拌3.5小時。眞空排除溶劑，殘質經矽膠管柱層析法純 化（溶離液：氯仿/乙醇93 ·· 7 + 0·5%ΝΗ3)，產生513毫克 (收率6 8%)標題化合物之白色固體：mp 2 10- 2 12 t ; [a]21D-145。（c 1·0，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度） 436 (65，M + )。 -67- 衣紙張尺度家標準（CNS) a^j21Gx297公 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} -¾衣· 、11 m m 589183 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ____ 五、發明説明（65 ) ~~ "實例14 (S)_N-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-3,4-二氫-2H-1-苯幷吡喃-3**基]·4-(4-ττ氯卩比淀S同-1-基）苯酿胺 取含1，1，、羰基二咪唑（116毫克，0.716毫莫耳）與4-(4-六氫吡啶酮-1-基）苯甲酸（150毫克，〇·683毫莫耳）之無水 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液於75 °C下攪拌50分鐘。混 合物冷却，漆加含（S)-3 -胺基- 5- (4 -甲基六氫p比p井-1_基）-3,4-二氫- 2H-1-苯幷ρ比喃（161毫克，0.651毫莫耳）之n，N -二甲 基甲醯胺（4毫升）溶液。反應混合物於室溫下携拌8天。眞 空排除溶劑，殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：氯仿/ 乙醇90 : 1〇+ 〇·5 %濃NH3)，產生54毫克（收率19%)標題 化合物之白色固體：mp 222-225 °C (分解）；[a]22D-1 36。（c 〇·30，氯仿）；TSPMS(70eV) m/z (相對強度）449 (Μ + 1) ο實例15 (S)-N_[8-甲基-5-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-3,4·二氫-2Η-1-苯幷吡喃-3-基]-4-(二甲胺羰基）苯醯胺 取4-(二甲胺羰基）苯甲酸（A.T.傑威茲（Jurewicz);美國專 利案3,607,918，1971)(38毫克，0·20毫莫耳）及M，-羰基 二峻（34毫克，0.21毫莫耳）溶於無水N，N-二甲基甲酸胺（4 毫升）中，於75 °C下攪拌1.5小時。反應混合物冷却至室溫 ，添加含（S)-3-胺基-8-甲基-5-(4-曱基六氫吡p井-^基）^〆-二氫-2Η·1-苯幷吡喃（49毫克，0.19毫莫耳）之無水N,N_二 甲基甲醯胺（5毫升）溶液。反應混合物於50 °C下揽拌1 4小 _一68_ 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) " ~ -- (請先閱讀背面之注意事項 ——裝 寫 巧本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 589183 A7 --________ B7 五、發明説明（66 ) ^

Βτ ’興兰排除落劑，產生12〇毫克粗產物。經製備性TLC ，使用氯仿/甲醇/濃NH·3 (95 : 5 : 〇.5)爲溶離液純化，產 生40笔克（收率48%)標題化合物之白色泡沫狀物：EIMS (70 eV) m/z (相對強度）436 (26，M + ) ; [a]21D-9。（c 0.20 ，氯仿）。 實例16 N [4 (4馬p林基）豕基]_8·甲氧基_5_(4_甲基-六氫p比哨：-1_基 )-3,4-二氫·2Η-1-苯幷吡喃-3_羧醯胺 取含Ν-[4·(4-嗎啉基）苯基]·5·胺基-8-甲氧基_3,4_二氫-2Η-1-苯幷吡喃-3-羧醯胺（270毫克，0.7毫莫耳），雙（2-氣 乙基）甲胺鹽酸鹽（288毫克，1.5毫莫耳）及碳酸氫鈉（126 毫克，1.5毫莫耳）之正丁醇（丨〇毫升）溶液於9〇乇下攪拌 2.5小時。於50 °C下添加2 Μ氨（10毫升），混合物冷却， 分相。有機相眞空蒸發，殘質經矽膠管柱層析法，使用乙 酸乙醋/三乙胺（1〇〇 : 8)爲溶離純化，產生170毫克（收率 50。/〇)標題化合物之白色晶體：mp 202-204 °C ; EIMS (70 6乂）111/2(相對強度）466 (100，1^)。 實例17 (11)->1_[8-(4-曱基六氫峨__1-基）_1，2,354-四氫-2-茶基]-4- 嗎啉苯醯胺 添加1，Γ -黢基二咪峻（0.7 3克，4 · 3毫莫耳）至含4 -嗎P林 苯甲酸（0.89克，4.3毫莫耳；説明於J.狄格斯（Degutis); L·拉斯特基恩（Rasteikiene) ; Α·狄古丁（Degutiene)，Zh Org. Khim· 1978，14 (10)，2060-2064)之無水 ν，Ν-二甲基甲 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚) ^--- (誚先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 M9183 ^^ _______B7 五、發明説明（67 ) 一― ~ ^ 醯胺（30毫升）溶液中；反應於75下加熱。當二氧化碳停 止釋出時（30分鐘後），反應冷却至室溫，添加含（11)-2•胺基 -8气4一曱基六氫吡畊_1_基）_1，2,3,4_四氫莕（1〇克，41毫 莫耳）之無水N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液。反應於周溫 下授拌24小時，眞空蒸發溶劑。經矽膠管柱使用氯仿/甲 酵/濃氫氧化銨（95 : 5 : 0.5)爲溶離液純化，產生L5克（ 收率85〇/〇)標題化合物之白色晶體：mp 230-23 1 °C ; [a]21D-49° (c 1·0，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）434 (10，M + )。 试驗方法 (0功能性h5-HT1B受體分析法 爲了評估對5-HT1B受體之拮抗性質，採用天竺鼠之枕骨 皮浃釋出之[3 Η ] - 5 - Η T <電刺激作用之標準分析法。 材料與方法 数衝液組成（mM) NaHCCK (25)，NaH2P04，H20 (i.2) ，NaCl(117)，KC1(6)，MgS04x7H20(1.2)，CaCl2(1.3) ，EDTA Na2 (0.03)。緩衝液於使用前先通氣至少30分鐘 。緩衝液於室溫下之pH約7.2，但於37 °C時上升至約7.4。 枕骨皮質切片之製法

天竺鼠（200-250克）經過斷頭術殺死，取出全腦。切割枕 骨皮質，使用Mcllwain切片機切成〇.4 X 4毫米之薄片。 切前，以鑷子小心去除組織之白色部份。切片於含5 mM 甲基丙苄胺化氯之5毫升衝液液中培養。再與〇. 1 mM •70- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（210X297公f " (請先閱讀背面之注念事項^^寫本頁) 裝·

、1T 589183 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --—___ B7 五、發明説明（68 ) [3H]-5HT培養30分鐘後，切片移至試管中，以等體積之緩 衝液洗滌3次。切片移至附裝塑膠滴管之超灌流室中，以 含吸收抑制劑赛塔洛（cital〇pram)(2 5 uM)之緩衝液，依〇 5 毫升/分鐘之流速，流滌4〇分鐘。 5·ΗΤ釋出之電刺t 每2愛升收集超灌流緩衝液，於第4個及第1 3個溶離份 ，以一系列脈衝頻率3 Hz，時間2分鐘及3〇 mA電流3分 鐘之電流刺激。試驗藥物則自第8個溶離份至實驗結東時 均添加。 結果 第一次電流（或K + )刺激結果產生標準量之[3h]5-HT釋出 (Si)。在第一次與第二次電流刺激之間添加拮抗劑 至介質中時，造成第二次刺激作用期間釋出量（S2)隨劑量 增加而提高。h/S!比例爲第二次刺激作用釋出之[3h]5-HT除以第一次刺激作用釋出之[3h]5_HT (S】）之百分比，用 來結算藥物對進質釋出之影響。見圖1。 (ii)以微透析法測定天竺鼠内h5-HTiB受體拮抗劑/部份 激動劑與SSRIs之組合之效應 利用微透析法，在天竺鼠前腦皮質中測定不同h5-HT1B 受體拮抗劑與選定之羥色胺再攝胺抑制劑之組合對細胞外 5-HT含量之影響。 取體重270至500克之雄性鄧金哈利品種（Dunkin Haitley)天竺氣（¾典查理士李氣公司（Charles River))，接 受肌内注射1 : 3 v/v Rompun® vet (20毫克/毫升）與 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝·

、1T 589183 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 五、發明説明（69 ) ~〜

Ketalar® vet (50毫克/毫升）之混合物麻醉，允 亚置入趨觸性 框架中。採用下列趨觸性坐標，自腦表面相對於前面之^ 置：AP : +4.5毫米，L : -2.0亳米及DV : 〇毫米，】二 將單側導管插入前腦皮質中。使動物恢復2至7天後，二 開始進行實驗。開始透析取樣前一天，將具3毫米膜+微 透析探針插入導管中。以林格氏溶液，依2.〇微升/分鐘之 流速灌流探針，每20分鐘收集樣本。於第〇分鐘時投與化 合物A(羥色胺再攝取抑制劑，SSRI)，其後60分鐘時，授 與化合物B、C、D或E(h5-HT1B拮抗劑或生理食鹽水）。 所有樂物均經皮下投藥’利用南效液相層析法（H p l c)分析 5-ΗΤ含量，以電化學法檢測。分析數據時，以投與藥物前 收集3至4個樣本之5-ΗΤ平均値定爲1〇〇%(基底値），以後 之樣本則以相對此數値之百分比計算。 結果 圖2出示以微分析法測定化合物Α與化合物Β、c、D 或E之組合對天竺鼠前腦皮質中細胞外5·ΗΤ含量之影響 。數據以平均値土 S · E. Μ.表示；η = 5 - 6。箭頭表示投與 藥物。 化合物A :希塔普洛南 化合物B ·· (R)-N-[5·甲氧基-8-(4-甲基六氫p比唯-1_基）_ 1，2,3，4 -四氫-2-莕基]-4-嗎淋苯酸胺 化合物C ··生理食鹽水 化合物D : (R)_N_[8-(4 -甲基六氫p比呼-1-基）-1，2,3,4-四氣 -2-萘基]-4-嗎啉苯醯胺 -72- fcNS ) AMT 210X297^f 厂-^--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} -裝- 、一叮 5 9 8 8 A7 B7 五、發明説明（70 ) 化合物E : (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊·卜基）-i,2,3，4-四氫-2-莕基]-4-嗎啉苯醯胺 (讀先閱讀背面之注愈事項^^寫本頁) .裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 589183 A BCD 修正 肩充 第087114344號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年1月) ，會專利範t 公告衣 一種用於治療5-羥色胺中介疾病之組合，其第一種成份（a) 為5-HT再攝取抑制劑，及第二種成份（b)為式I選擇性 h5-HTiB拮抗劑或部份激動劑：

   (：)· 其中X為CH2，0 ; Y 為 CONH，NHCO ; 鹵素 Ri為Η，CVC6烷基，C3-C6環烷基； R2為Η，CVC6烷基，匕-匕烷氧基， R3為 •Ν 〇 一C(0)-N Ο -N \_y ,

   0-CF3 -C(0)NR4R5 R4與R5分別為H或烷基， 其係呈消旋物，R_對映異構物或S-對映異構物，且該成 份（a)與（b)係呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽型。 2.根據申請專利範圍第1項之組合，其中第二種成份（b)為 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 申請專利範園 式1化合物，其中X為CH2。 3·根據申請專利範圍第2項之組合，其中該第二種成份（b) 為式I化合物，其中Y為NHCO。 4·根據申請專利範圍第3項之組合，其中該第二種成份（b) 為式I化合物，其中r3為嗎啉基。 5·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之組合，其中該第 二種成份（b)為式I化合物，其中Ri為氫、甲基或乙基且 I為氫、甲基、乙基、甲氧基或溴。 6·根據申請專利範圍第1項之組合，其中該第二種成份（b) 為選自下列之化合物： (R)-N-[8-(六氫吡畊-丨·基）四氫-2·莕基]_4•嗎啉 苯醯胺； (汉)->^-[8-(4-乙基六氫吡畊-1_基）_1，2,3,4-四氫-2-莕基]-4- 嗎啉苯醯胺； (H)-N-[8_(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫_2-莕基]-4_ 嗎淋苯醯胺； (R)-N-[5-甲氧基_8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）·1，2,3,4-四氫 -2-莕基]-4-嗎啉苯醯胺； (R)-N-[5 -乙基- 8-(4-甲基六氫p比ρ井-1-基）-ΐ，2,3,4-四氫- 2-奈基]-4 -嗎啦苯酿胺； (11)->^-[5-乙基-8-(4-甲基六氫峨_-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-莕基]-(4-嗎啉羰基）苯醯胺； (R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）_1，2,3,4-四氫 -2-莕基]-4-嗎啉羰基苯醯胺； -2- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

   (R)-N*[5-溴·8_(六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4·四氫 _2·萘基]·4_ 嗎啉苯醯胺； (R)-N-[5-溴-8-(4-甲基六氫吡畊-I基）-12,3,心四氫-孓茶 基]·4_三氟甲基苯醯胺； (尺)'^-[5-甲基-8-(4-甲基六氫？比_-1-基）-1，2,3,4-四氫_2· 各基]-4-嗎琳苯驢胺； Ν·(4-嗎啉苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊基）_5_甲氧基 四氫各-2_幾醯胺； (R) -N-(4·嗎啉苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊基）-5-甲氧基 -1，2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺； (S) -N-(4-嗎琳苯基）-8-(4-甲基六氫p比p井基）_5-甲氧基 -1，2,3,4-四氯茶-2-叛酿胺； (R) -N-(嗎p林幾苯基）-8-(4 -甲基六氫？比0井-1-基）-5 -甲氧基 -1，2,3,4-四氫茶-2-叛醯胺； (S) -N_[5_(4-甲基六氫吡畊-1·基）-3,4-二氫-2H-1-苯并峨 喃-3·基]-4-嗎啉苯醯胺； (S)-N-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-3,4-二氫-2H-1-苯并说 喃-3-基]-4-(4-六氫吡啶酮-1-基）苯醯胺； (S)-N-[8-甲基-5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-3,4_二氫 苯并吡喃-3-基]-4-(二甲胺羰基）苯醯胺； N-[4_(4 -嗎淋基）本基]-8 -甲氧基- 5- (4 -甲基-7T氣p比呼-1· 基）-3,4 -二氮- 2H-1-苯并p比喃-3-幾酿胺。 7·根據申請專利範圍第6項之組合，其中該第二種成份（b) 為選自下列之化合物： -3 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) C8 """" D8 申請專利範圍 (R)-N-[8_(4_甲基六.氫t井小基H，2,3,4-四氫_2_茶基Μ. 嗎淋苯酸胺； (R):N-[5-甲氧基-8-(4-甲基*氳吡畊」基)四氳 •2-茶基]-4-嗎淋苯醯胺； 及W-N-[5-甲基·8·(4-甲基六氫吡畊」·基口二以—四氫 _2·莕基]-4-嗎啉苯醯胺。 8·根據申請專利範圍第！至4及6至7項中任一項之組合， 其中該5-ΗΤ再攝取抑制劑為弗洛希丁（flu〇xetine)、帕洛 希丁（paroxetine)、希塔洛普南（citai〇pram)、克洛普胺 (Cl〇mipramine)、希特靈（sertraHne)或氟塞胺 (fluvoxamin) ° 9.根據申請專利範圍第丨至4及6至7項中任一項之組合， 係用於治療情感性病症。 10·根據申請專利範圍第1至4及6至7項之組合，其係用於 治療抑鬱症。 11· 一種用於治療5-羥色胺中介疾病之醫藥調配物，其中活 性成份為根據申請專利範圍第1至8項中任一項所定義之 組合，可視需要與輔劑、稀釋劑、賦形劑及/或惰性載體組 合。 12·根據申請專利範圍第u項之醫藥調配物，其中第一種成 份（a)係與第二種成份（b)同時投藥。 13. 根據申請專利範圍第11至12項中任一項之醫藥調配 物’其係用於治療情感性病症。 14. 根據申請專利範圍第13項之醫藥調配物，其係用於治療 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 589183 A B c D 申請專利範圍 抑鬱症。 15. —種用於治療5_羥色胺中介疾病之套組，其包含第一 成份U)係根據申請專利範圍第1或8項中任一項所定義 之5-HT再攝取抑制劑、及第二種成份（13)係根據申請專利 範圍第1至7項中任一項所定義之選擇性5_ht1b拮抗劑 或部份激動劑之組合，可視需要包含使用說明書。 Ϊ6·根據申請專利範圍第1 5項之套組，其係藉由同時投予包 含第一種成分（a)及第二種成分（b)之組合以改良醫療作用 開始時間。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)