KR20060041286A

KR20060041286A - 만성 폐색성 폐질환 치료제 및 그것을 사용한 만성 폐색성폐질환의 치료 방법

Info

Publication number: KR20060041286A
Application number: KR1020067001758A
Authority: KR
Inventors: 히데쓰구 다카가키; 야스오 아오키; 미쓰테루 이시와라; 노부아키 미즈타니
Original assignee: 다이니혼 잉키 가가쿠 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2003-07-30
Filing date: 2004-07-27
Publication date: 2006-05-11
Also published as: ATE553087T1; EP1650191A1; CN100422155C; CA2533919C; US20150157621A1; AU2004261527A1; TWI344365B; CA2533919A1; ES2382937T3; EP1650191B1; EP1650191A4; US20060235045A1; WO2005012251A1; TW200509927A; AU2004261527B2; DK1650191T3; CN1829693A; KR101100659B1; US8980914B2

Abstract

본 발명의 만성 폐색성 폐질환 치료제는, 일반식(Ⅰ)(식에서, R₁은 수소 원자 또는 알킬기이며, R₂와 R₃는 각각 수소 원자, 아실기, 알킬기 또는 알케닐기로부터 선택된 기이며, R₄와 R₅는 각각 수소 원자, 아실기, 알킬기, 알케닐기 또는 아르알킬기로부터 선택되는 기임)으로 표시되는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 유효성분으로 포함한다.

7-아미노퀴놀리논 유도체, 만성 폐색성 폐질환

Description

만성 폐색성 폐질환 치료제 및 그것을 사용한 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법{THERAPEUTIC AGENT FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND METHOD OF TREATMENT FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE WITH THE SAME}

본 발명은 만성 폐색성 폐질환의 치료에 유효한 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 만성 폐색성 폐질환 치료제 및 그것을 사용한 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법에 관한 것이다.

종래, 퀴놀리논 유도체로 3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, 8-메톡시-3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 등이 일반적으로 알려져 있다(예, 비특허 문헌1:「J. Heterocyclic Chem., 22, 1087-1088 페이지, 1985년 참조).

그러나, 이러한 문헌에는 이들 화합물이 특정 치료제로서의 유용성이 기재되어 있지 않다. 또한, 3-위치 및 4-위치의 탄소에 산소가 직접 결합하며, 7-위치에 아미노기를 가지는 퀴놀리논 유도체 역시 알려져 있다(예, 특허 문헌1: 미국 특허 5942521호 및 특허 문헌2: 미국 특허 6136822호 참조). 이들 문헌들에서는 아미노기를 가지는 퀴놀리논 유도체의 항 알레르기 작용 및 천식 치료 작용이 검토되어 있으나, 항원 항체 반응을 매개하지 않는 만성 폐색성 폐질환이라는 특이 증상에 대한 치료 작용에 대해서는 검토되어 있지 않으며, 이러한 퀴놀리논 유도체가 만성 폐색성 폐질환 치료제로서 유효하다는 것은 전혀 알려져 있지 않다.

본 발명이 해결하고자하는 과제는 안전성이 높고, 만성 폐색성 폐질환에 대해 유효하고, 또한 매우 우수한 약효를 나타내는 만성 폐색성 폐질환 치료제 및 그것을 이용한 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.

발명의 개시

상기 과제를 달성하기 위해, 본 발명자들은 다수의 화합물들을 합성하여 이의 약효와 안전성을 평가한 결과, 특정 아미노퀴놀리논 유도체가 만성 폐색성 폐질환 치료제로서 매우 유용함을 확인하였고, 이를 토대로 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 일반식(I)로 표시되는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 중 적어도 하나를 유효성분으로 포함하는 만성 폐색성 폐질환 치료제에 관한 것이다.

(상기 식에서, R₁은 수소 원자 또는 알킬기이며, R₂와 R₃는 각각 수소 원자, 아실기, 알킬기 또는 알케닐기로부터 선택되는 기이며, R₄와 R₅는 각각 수소 원자, 아실기, 알킬기, 알케닐기 또는 아르알킬기로부터 선택되는 기이다.)

즉, 본 발명은 만성 폐색성 폐질환 치료하기 위한 상기 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 중 적어도 하나의 사용에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 만성 폐색성 폐질환이 만성 기관지염, 폐기종인 것을 특징으로 하는 상기 일반식(I)의 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 만성 폐색성 폐질환 치료제에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 만성 기관지염 및 폐기종을 치료하기 위한 상기 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 중 적어도 하나의 사용에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 이용한 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 특정한 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 중 적어도 하나를 유효성분으로 포함함으로써 안전성이 높고, 또한 만성 폐색성 폐질환에 대해 극히 우수한 약효를 나타내는 만성 폐색성 폐질환의 치료제를 제공할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 상기 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 중 적어도 하나는 만성 폐색성 폐질환의 치료에 유효하다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 일반식(I)

로 표시되는 7-아미노퀴놀리논 유도체에서, R₁은 수소 원자 또는 알킬기이다. R₁의 알킬기는, 직쇄상이거나 분지상 알킬기일 수 있다.

구체적으로, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, n-펜틸기, 헥실기, 옥틸기, 데실기 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 탄소수 1-10, 보다 바람직하게는 탄소수 1-8의 알킬기를 들 수 있다.

일반식(I)에서, R₂와 R₃는 수소 원자, 아실기, 알킬기 또는 알케닐기이다. 아실기의 예로는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등으로 표시되는 알카노일기, 벤조일기 등을 들 수 있다. 벤조일기는 치환기를 가질 수 있으며, 예컨대 p-히드록시 벤조일기, p-메톡시 벤조일기, 2,4-디히드록시 벤조일기, 2,4-디메톡시 벤조일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 알카노일기이며, 특히 바람직하게는 아세틸기이다.

R₂와 R₃의 알킬기는 예로 직쇄상 또는 분지상 알킬기일 수 있으며, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, n-펜틸기, 헥실기, 옥틸기, 데실기 등이 있으며, 바람직하게는 탄소수 1-10, 보다 바람직하게는 탄소수 1-8의 알킬기를 들 수 있다.

R₂와 R₃의 알케닐기는 예로 직쇄상 또는 분지상 알케닐기일 수 있으며, 예컨대 비닐기, 프로페닐기, 헥세닐기, 옥틸기, 프레닐기, 게라닐기 등이 있으며, 바람직하게는 탄소수 2-10의 알케닐기를 들 수 있다.

또한, 일반식(I)에서, R₄와 R₅는 동일하거나 상이하게, 수소 원자, 아실기, 알킬기, 알케닐기 또는 아르알킬기이다. 아실기의 예로는, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등으로 표시되는 알카노일기, 벤조일기, 치환된 벤조일기 또는 치환될 수 있는 신나모일기이다.

치환된 벤조일기는, 예를 들면, p-히드록시 벤조일기, p-메톡시 벤조일기, 2,4-디히드록시 벤조일기, 2,4-디메톡시 벤조일기 등이며, 치환될 수 있는 신나모일기는, 예를 들면, 신나모일기, 2-히드록시신나모일기, 3-히드록시신나모일기, 4-히드록시신나모일기, 3,4-디히드록시신나모일기, 4-히드록시-3-메톡시신나모일기, 3-히드록시-4-메톡시신나모일기, 3,5-디메톡시-4-히드록시신나모일기 등이 있다. 바람직하게는, 치환될 수 있는 신나모일기이다.

일반식(I)에서 R₄와 R₅의 알킬기는 직쇄상 또는 분지상의 알킬기일 수 있으며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, n-펜틸기, 헥실기, 옥틸기, 데실기 등을 들수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1-10의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 탄소수 1-8의 알킬기이다.

R₄와 R₅의 알케닐기기는 직쇄상 또는 분지상의 알케닐기일 수 있으며, 예를 들면 비닐기, 프로페닐기, 헥세닐기, 옥테닐기, 프레닐기, 게라닐기 등이 있으며, 바람직하게는 탄소수 2-10의 알케닐기이다.

R₄와 R₅의 아르알킬기의 예로는, 벤질기, 치환된 벤질기(예, p-메톡시 벤질기, p-히드록시 벤질기 등)의 아르알킬기를 들 수 있다. 본 발명은, 일반식(I)로 표시되는 7-아미노퀴놀리논 유도체의 R₄와 R₅의 치환기가 동일한 치환기인, 7-아미노퀴놀리논 유도체와, 전술한 군으로부터 선택된 치환기가 다른 조합으로 이루어지는 7-아미노퀴놀리논 유도체도 포함한다.

본 발명의 만성 폐색성 폐질환 치료제의 유효성분인 7-아미노퀴놀리논 유도체의 제조는, 목적한 7-아미노퀴놀리논 유도체에 대해 적절한 바람직한 제조법을 선택하여 수행할 수 있으며, 예를 들면 특허 제 2943725호 공보 또는 미국 특허 6136822호 공보에 기재된 제조법에 따라 수행할 수 있다.

일 예, 미국 특허 6136822호 공보에 의한 방법을 설명한다.

일반식(II)

로 표시되는 아미드 유도체와 알칼리성 물질을 반응시켜, 다음 식과 같이 분자내 고리화 반응을 실시한다.

(상기 식에서, R₆는 수소 원자, 알킬기, 수산기를 가지는 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기이며, R₇는 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기이며, R₈는 반응성 카르복실기이며, R₉, R₁₀ 및 R₁₂는 수소 원자이며, R₁₁은 R₁₃R₁₄N-(여기서, R₁₃와 R₁₄는 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 아르알킬기 또는 아실기를 나타냄)이다)

상기 알칼리성 물질의 예로는, 알칼리 금속, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 토류 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 토류 금속 수소화물, 알칼리 금속 아미드 등의 각종 화합물이 있다.

예를 들면, 알칼리 금속으로는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속이, 알칼리 금속 알콕사이드로는 메톡시 나트륨, 에톡시 나트륨, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨 등의 알칼리성 물질이, 알칼리 토류 금속 알콕사이드로는 메톡시 마그네슘, 에톡시 마그네슘, t-부톡시마그네슘, 메톡시 칼슘, 에톡시 칼슘, t-부톡시칼슘, 메톡시 바륨, 에톡시 바륨, t-부톡시바륨 등이 있다.

또한, 알칼리 금속 수소화물로는 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물이, 알칼리 토류 금속 수소화물로는 수소화 칼슘 등의 알칼리 토류 금속 수소화물이 있다.

또한, 알칼리 금속 아미드로는, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아미드 등이 있다.

또한, 고리화 반응에 필요한 알칼리성 물질의 양은 통상적으로 반응시키는 아미드 유도체에 대해 1-5 배의 몰로 사용할 수 있지만, 바람직하게는 2-3배의 몰이다. 예를 들면, 알칼리성 물질로 수소화 나트륨 또는 t-부톡시칼륨 또는 리튬 디이소프로필 아미드를 사용하는 경우, 아미드 유도체에 대해 통상 2배의 몰을 이용할 수 있다.

상기 7-아미노퀴놀리논 유도체의 제조 방법에 있어서, 반응은 반응을 저해하지 않는 유기용매내에서 실시한다. 이 때 유기용매는, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드계 용매이다.

사용하는 알칼리성 물질의 종류에 따라 바람직한 유기용매가 상이하며, 예컨대 알칼리 금속 알콕사이드의 경우에는 일반적인 알코올계 용매가 바람직하며, 알칼리 금속 아미드인 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드를 사용하는 경우에는 암모니아를 용매로 사용할 수 있다.

반응 온도는 사용하는 알칼리성 물질 및 반응 용매의 종류에 따라 상이하며, 일반적으로 -80℃ - 100℃이며, 바람직하게는 -50℃ - 50℃이고, 반응 시간은 통상 1- 5시간이다.

이와 같이 수득한, 본 발명의 일반식(I)로 표시되는 7-아미노퀴놀리논 유도체의 구체적인 예로, 표 1-17의 화합물을 들 수 있다.

표 1

표 2

표 3

표 4

표 5

표 6

표 7

표 8

표 9

표 10

표 11

표 12

표 13

표 14

표 15

표 16

표 17

본 발명에서는, 이들 화합물의 생리학적으로 허용되는 염도 포함한다. 여기서 말하는 생리학적으로 허용되는 염이란, 상기에 나타내는 화합물 중에서, 수산기를 가지는 것으로, 특히 3-위치 및/또는 4-위치에 수산기를 가지는 것은 독성을 갖지 않는 알칼리성 부가 염이며, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 암모늄염, 무독성의 아민 염 등의 무독의 염을 들 수 있다. 이들은 공지된 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

또한, 수산기를 갖지 않는 것은, 방향성 고리의 아미노기를 무기산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산에 의해, 또는 각종 유기산, 예를 들면, 초산, 프로피온산, 호박산, 주석산, 말레인산, 푸말산, 설폰산류로서 메탄설폰산 등에 의해 무독성의 부가 염을 들 수 있다. 이들은 공지된 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염은, 후술하는 실시예로 나타낸 바와 같이, 저독성이며, 또한 만성 폐색성 폐질환 치료제로서 각종 만성 폐색성 폐질환의 치료 또는 예방에 매우 유용하다.

본 발명에서 언급되는 만성 폐색성 폐질환은, 만성 기관지염 및 폐기종을 포함하는 폐질환이다. 만성 폐색성 폐질환은 일반적으로 진행성의 비가역적 기도 폐색으로서 특징되며, 많은 경우 기도 과민성을 수반하여 일부 가역성인 것도 있다. 만성 기관지염은, 2년 연속 매년 3개월 이상 계속되는 만성 습성기침으로 특징된다. 폐기종은 허파 꽈리벽의 파괴성 변화를 수반하며 분명한 섬유증이 없는, 종말세기관지 말단 위치에 기강의 비정상적인 영구적 종대이다. 파괴는 호흡성 기강의 불규칙한 종대로서 정의되어, 폐세엽과 그 성분의 일정한 외관이 파괴되어, 없어지기도 한다.

상기와 같이, 만성 폐색성 폐질환은 비가역성의 기도 폐색을 특징으로 하고, 가역성의 기도 폐색성 질환인 천식과는 상이한 질환 개념을 가진다. 또한, 기관지 천식에 대한 약물 요법으로 세계적인 천식치료법 지침서인 천식 진단 및 관리 지침서(Guideline for the Diagnosis and Management of Asthma)(NHLBI, 2002)에서, 흡입 스테로이드가 제1 선택약으로서 추천되어 우수한 유용성이 확인되어 있나, 만성 폐색성 폐질환에 대해 마찬가지의 글로벌 지침서인 만성 폐색성 폐질환에 대한 글로벌 초기 단계(Global initiative for chronic obstructive lung disease)(GOLD; NHLBI/WHO, 1998)에는 스테로이드의 효과가 한정적이므로, 이의 사용을 그리 추천하고 있지 않다. 이와 같이, 만성 폐색성 폐질환과 기관지 천식은 약물 반응성도 상이하다.

만성 폐색성 폐질환에 대한 주된 치료로, 항콜린제 및 β수용체 작용제 등의 기관지의 확장을 촉진하는 약물을 사용하고, 일시적으로 기도 폐색 상태를 완화하는 대증 요법이 행해지고 있다. 최근에는, 장시간 작용형의 항콜린제 및β수용체 작용제의 개발 연구가 수행되고 있지만, 모두 대증요법의 범위이다. 만성 폐색성 폐질환의 위험 인자는, 흡연 및 대기오염에 의한 유해 미립자이며, 이들에 장기간 노출에 의해 말초 기도 및 허파꽈리에서 만성적인 염증상태를 지속하는 것이 그 발증 원인으로 고려되고 있다. 즉, 전술한 GOLD에서는, 만성 폐색성 폐질환에서 폐의 호중구성 염증이 보이며, 그 원인·진전 인자로 중요한 것은 프로테아제와 프로테아제 저해자 간의 불균형 및 산화 스트레스에 의한 염증인 것으로 명확하게 기술되어 있다. 그러나, 이들 염증을 완화하여 만성 폐색성 폐질환을 치료할 수 있는 약제는, 현재 상용화되어 있지 않다.

본 발명자들은, 만성 폐색성 폐질환의 중요한 발증 인자인 산화 스트레스에 의한 기도 염증에 주목하여, 만성 폐색성 폐질환에 해당하는 동물 모델을 제작하고, 해당 모델에 있어서의 기도 염증을 치료할 수 있는 약물을 열심히 탐색하였다. 그 결과, GOLD에 기술된 생체 내에서 생성하는 강력한 산화물인 페록시나이트리트를 기도에 노출하여 기도 과민성을 유발한 모델에서 강력한 치료 효과를 나타내는 화합물을 발견하였다.

또한, 만성 폐색성 폐질환에 대기오염 물질 등의 관여도 시사되어 있어, 대기오염 물질 중 하나인 오존을 랫 및 모르모트 등의 동물에 노출시키면 기도 과민성의 항진을 시작으로 한 만성 폐색성 폐질환에 유사한 기도 염증이 유발되는 것으로 알려져 있다. 이에, 본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물의 유효성을, 모르모트에 오존을 흡입시킴으로써 기도 과민성이 항진되는 실험 모델을 사용하여 확인하였으며, 종래 치료제와 동일하거나 또는 그 이상의 유효성이 확인되어 만성 폐색성 폐질환 치료제로서 매우 유용하다는 것을 알게되었다.

본 발명의 만성 폐색성 폐질환 치료제는, 경구(내복 또는 흡입) 또는 비경구 투여(예, 정맥내 투여, 피하 투여, 경피투여 또는 직장내 투여 등)를 할 수 있으며, 투여시 각각의 투여법에 적절한 제재의 형태로 조제할 수 있다.

제재는, 그 용도에 따라 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 가루약, 트로키제, 설하 정제, 좌제, 연고제, 주사제, 유제, 현탁제, 시럽제 등의 제재 형태로 조제할 수 있다.

이들 조제시, 예를 들면 이런 종류의 약제에 통상적으로 사용되고 있는 무독의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 보존제, 산화 방지제, 등장화제, 완충제, 코팅제, 조미제, 용해 보조제, 기제, 분산제, 안정화제, 착색제 등의 첨가제를 사용하여 공지의 방법으로 제재화할 수 있다. 이들 무독성 첨가제의 구체예를 이하에 열거한다.

먼저, 부형제로는 전분 및 그 유도체(덱스트린, 카르복시메틸 녹말 등), 셀룰로오스 및 그 유도체(메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 등), 당류(유당, 흰 설탕, 포도당 등), 규산 및 규산 염류(천연 규산 알루미늄, 마그네슘 실리케이트), 탄산염(탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨 등), 수산화 알루미늄·마그네슘, 합성 히드로탈사이트, 폴리옥시에틸렌 유도체, 모노스테아린산글리세린, 모노올레인산 소르비탄 등을 들 수 있다.

결합제로는, 전분 및 그 유도체(알파화 전분, 덱스트린 등), 셀룰로오스 및 그 유도체(에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 등), 아라비아검, 트라간트, 젤라틴, 당류(포도당, 흰 설탕 등), 에탄올, 폴리비닐 알코올 등을 들 수 있다.

붕괴제로는, 전분 및 그 유도체(카르복시메틸 녹말, 히드록시 프로필 녹말 등), 셀룰로오스 및 그 유도체(카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 결정형 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 등), 탄산염(탄산칼슘, 탄산수소칼슘 등), 트라간트, 젤라틴, 한천 등을 들 수 있다.

활택제로는, 스테아린산, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 규산 및 그 염류(경질무수 규산, 천연 규산 알루미늄 등), 산화 티탄, 인산 수소 칼슘, 건조 수산화 알루미늄 겔, 마크로골 등을 들 수 있다.

보존제로는, 파라옥시 안식향산에스터류, 아황산 염류(아황산 나트륨, 피로 아황산 나트륨 등), 인산염류(인산 나트륨, 폴리 인산 칼슘, 폴리 인산 나트륨, 메타 인산 나트륨 등), 알코올류(클로로 부탄올, 벤질 알코올 등), 염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄, 페놀, 크레졸, 클로로 크레졸, 디히드로 초산, 디히드로 초산나트륨, 소르빈산글리세린, 당류 등을 들 수 있다.

산화 방지제로는, 아황산 염류(아황산 나트륨, 아황산 수소 나트륨 등), 론가릿트, 에리소르빈산, L-아스코르빈산, 시스테인, 티오 글리세롤, 부틸히드록시아니졸, 디부틸 히드록시 톨루엔, 몰식자산 프로필, 아스코르빈산 팔미테이트, dl-α-토코페롤 등을 들 수 있다.

등장화제로는, 염화 나트륨, 초산나트륨, 질산칼륨, 덱스트린, 글리세린, 포도당 등을 들 수 있다.

또한 완충제로는, 탄산나트륨, 염산, 붕산, 인산염(인산 수소 나트륨 등) 등을 들 수 있다.

코팅제로는, 셀룰로오스 유도체(히드록시 프로필 셀룰로오스, 초산 프탈산 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 등), 셀락, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 피리딘류(폴리-2-비닐피리딘, 폴리-2-비닐-5-에틸피리딘 등), 폴리비닐아세틸에틸아미노아세테이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 메타 아크릴레이트·메타 아크릴산 공중합체 등을 들 수 있다.

조미제로는, 당류(포도당, 흰 설탕, 유당 등), 사카린 나트륨, 당 알코올류 등을 들 수 있다. 또 용해 보조제로는, 에틸렌디아민, 니코틴산 아미드, 사카린 나트륨, 구연산, 구연산 염류, 안식향산 나트륨, 비누류, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리소르베이트류, 소르비탄 지방산 에스터류, 글리세린, 폴리프렌글리콜, 벤질 알코올 등을 들 수 있다.

기제로는, 지방류(돈지 등), 식물유(올리브유, 참기름 등), 동물유, 라놀린산, 바셀린, 파라핀, 로우, 수지, 벤토나이트, 글리세린, 글리콜유, 고급 알코올류(스테아릴 알코올, 세타노르 등) 등을 들 수 있다.

분산제로는, 아라비아검, 트라간트, 셀룰로오스 유도체(메틸 셀룰로오스 등), 스테아린산 폴리에스터류, 세스퀴올레이트소르비탄, 모노스테아린산 알루미늄, 알긴산 나트륨, 폴리소르베이트류, 소르비탄지방산 에스터류 등을 들 수 있다.

또한, 안정화제로는 아황산 염류(아황산 수소 나트륨 등), 질소, 이산화탄소 등을 들 수 있다.

또한, 이러한 제재내 상기 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염의 함유량은, 제형에 따라 상이하지만, 일반적으로 0.01 - 100 중량%의 농도로 함유하고 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 만성 폐색성 폐질환 치료제의 투여량은, 대상으로 하는 인간을 포함한 온혈 동물의 종류, 증상의 경중, 의사의 판단 등에 의해 광범위하게 변경될 수 있지만, 일반적으로 유효성분으로서의 경구 투여시, 체중 1 kg 당 1일 0.01 - 50 mg, 바람직하게는 0.05 - 10 mg이다.

또 비경구 투여의 경우, 체중 1 kg 당 1일 O.O1 - 10mg, 바람직하게는 0.01 - 5mg 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 투여량은 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 환자 증상의 경중, 의사의 진단에 따라 적절히 변경할 수 있다.

이하 실시예로 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 실시예로부터 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1) 마우스 급성 독성 시험

본 실시예는, 본 발명의 퀴놀리논 유도체의 안전성을 확인하기 위해 행한 것이다.

이하, 시험 방법을 설명한다.

(시험 방법)

마우스용 위존데를 사용하여 화합물 32, 53, 55, 56, 58, 87, 147, 173, 181, 204, 236, 276, 303, 309, 330, 359, 396, 401, 459, 514, 519, 546-556, 581의 7-아미노퀴놀리논 유도체 1000 및 2000 mg/kg을, 1군 5마리의 마우스(ICR계 웅성 체중 20-25 g)에 강제 경구 투여하였다.

경구 투여 후, 케이지 내에서 7일간 사육하고, 사망 동물의 유무 및 일반적인 상태를 관찰하여, 관찰 종료시의 마우스의 생존률로부터 50% 치사량(LD₅₀: mg/kg)을 추정하였다. 그 결과, 시험한 모든 아미노퀴놀리논 유도체의 LD₅₀는 100O mg/kg 이상이며, 아미노퀴놀리논 유도체는 극히 안전성이 높은 것으로 판명되었다.

(실시예 2)

본 실시예는, 페록시나이트리트 흡입에 의해 유발된 기도 과민성 항진 모르모트 모델에 대한, 본 발명의 7-아미노퀴놀리논 유도체의 약리 효과를 확인하기 위하여 수행한 것이다. 이하 시험 방법을 설명한다.

(기도 과민성 항진 모델의 제작)

모르모트는 18시간 이상 절식 상태로 두고, 페록시나이트리트 투여 1시간 전에 시험 물질(30 mg/kg)을 경구 투여하고, 경부를 에테르 마취하에서 절개하고, 기관을 노출시켰다. 기관내에 1 mmol/L 페록시나이트리트 0.1 mL을 공기로 밀어넣도록 폐 측에 투여하고, 투여 후 절개부를 봉합하여 소독하였다.

(히스타민에 대한 기도 과민성 측정)

기도 과민성의 측정은, 모델 제작 0일째부터 5일째에 실시하고, 모르모트는 18시간 이상 절식시켰다. 폐저항 측정(lung resistanc; RLung)은 R.E.Giles등의 방법(R.E.Giles, M. P. Finkel and J. Mazurowski: Use of an Analog On-Line Computer for the Evaluation of Pulmonary Resistance and Dynamic Compliance in the Anesthetized Dog. Arch. Int. Pharmacodyn. 194, 213-222 (1971))에 준하여 수행하였다. 즉, 넨브타르(상표명:40 mg/kg, i.v., 펜토바르비탈 나트륨)으로 마취하고, 식도, 기관 및 경정맥(히스타민 투여용)에 캐뉼러를 꽂고, 식도 및 기관 캐뉼러를 인공 호흡기(환기량 6 mL/kg, 환기 회수 60회/분, SN-480-7)에 접속시켜 플로 센서(Validyle DF45F (유속용) 및 DP45P (압력용)에 접속)를 통하여, 종합 호흡 기능 측정 시스템(PULM0S-II ; M.I.P.S)에 의해 생리 식염수 및 히스타민(32 ㎍/kg)의 정맥내 투여(투여액량 0.1 mL/kg) 후 RLung를 측정하였다. 투여 전의 RLung는 측정 개시 후 20 호흡에서 3 호흡분, 생리 식염액 투여에 의한 RLung는 생리 식염수 투여 후 5 호흡에서 3 호흡분, 히스타민 투여에 의한 RLung는 히스타민 투여 후의 20 호흡 이내 최대 기도 저항값과 그 전후의 합계 3 호흡분의 폐저항의 평균값으로 하였다. (그리고, 측정 중 동물의 태동 등에 의한 RLung의 비정상 값은 이들 계산에는 채용하지 않는다)

그리고, 폐저항의 증가율은 이하의 식에서 산출하였다.

폐저항의 증가율(%)=([히스타민 투여 후의 RLung]-[투여전의 RLung])/[투여전의 RLung] X 100

표 18

폐저항 증가율(%)

이상의 결과로부터, 본 발명의 7-아미노퀴놀리논 유도체는 시험 물질을 투여하지 않는 대조군에 대해, 무자극군과 거의 동등한 수준으로 저항을 억제하는 것으로 확인되어, 페록시나이트리트의 흡입에 의해 유발된 폐저항 증가를 억제하는 것임이 분명해졌다.

(실시예 3)

본 실시예는, 7-아미노퀴놀리논 유도체의 페록시나이트리트의 소거능력을 확인하기 위하여, 디히드로로다민 123을 사용한 페록시나이트리트 정량법을 시험계에 사용하여, 시험 물질의 항산화 작용을 평가한 것으로, 이러한 방법은 질소 산화물, 생물과 화학, 제1권, 145-157, 1997년(NITRIC OXIDE:Bio1ogy and Chemistry Vol.1, 145-157, 1997)에 기재된 방법이다.

이하, 시험 방법을 설명한다.

(시험 물질, 시약의 조제)

1. 시험 물질의 조제

시험 물질 약 10 mg를 칭량하고, 10% 트윈 80 용액에 용해시켜 5 x 10^-3 mol/L로 조제하였다. 이어서, 0.1 mol/L 인산 완충액(pH=7.4)로 5 x 10^-4 mol/L로 희석하였다. 또한 1% 트윈 80을 함유하는 인산 완충액으로 단계적으로 희석하여 시험 물질을 목적한 농도로 조제하였다. 조정은, 사용시 행하였다. 시험 물질의 최종 농도는, 3 x 10^-6, 1 x 10^-6, 3 x 10^-7, 1 x 10^-7, 3 x 10^-8 mol/L 가 되도록 조정하였다.

2. 페록시나이트리트 용액의 조제

1) 페록시나이트리트 농도의 측정

페록시나이트리트 용액((주) 동인화학연구소제) 20 ㎕에, 0.1 mol/L 수산화 나트륨 1980 ㎕을 가하여 100배로 희석하였다. 자외가시분광 광도계를 사용하여 300 nm 부근의 최대 흡수 파장의 흡광도를 측정하고, 하기 식으로 농도를 산출하였다.

농도(mmol/L) = (흡광도/1670) x 100 x 1000

미리 산출한 농도를 기초로 0.1 mol/L 수산화 나트륨 용액으로 희석하여 10 mmol/L로 조제하였다. 또한, 0.1 mol/L 수산화 나트륨 용액 990㎕를 에펜도르프 튜브 1.5 mL에서, 10 mmol/L로 조제한 용액 10㎕를 첨가하여, 100 μmol/L의 용액을 조제하였다.

3. 디히드로로다민 123 용액의 조제

1) 25 mmol/L 디히드로로다민 123 보존 용액

디메틸설폭시드 1.155 mL을 가하여 25 mmol/L의 농도로 조제하였다. 이 용액을 20㎕씩 분주한 다음 바이오의약용 동결기(약 -2O℃)에 보존하고, 이를 보존 용액으로 하였다.

2) 500 nmol/L 디히드로로다민 123 용액의 조제

0.02% 트윈 80을 함유하는 0.1 mol/L 인산 완충액 490 ㎕에 해동한 25 mmol/L 디히드로로다민 123 보존 용액 10 ㎕를 첨가하여, 500 μmol/L을 제조하였다. 조제한 용액을 0.1 mol/L 인산 완충액(pH =7.4)으로 1000배 희석하여, 500 nmol/L 디히드로로다민 123 용액을 조제하였다.

(페록시나이트리트 소거력 측정)

1. 반응 조작

(1) 교반자를 넣은 3.5 mL의 갈색 바이알병에 50O nmol/L 디히드로로다민 123 용액 1470 ㎕을 첨가하였다. 이어서, 시험 물질 용액을 15 ㎕ 첨가하였다. 블랭크 및 대조군에는 시험 물질 용액의 용매인 1% 트윈 80을 함유하는 O.1 mol/L의 인산 완충액 15 ㎕을 첨가하였다. 첨가 후, 교반기를 사용하여 30분간 교반 하였다.

교반하면서, 100 μmol/L의 페록시나이트리트 123 용액을 15㎕ 첨가하였다. 블랭크군에는 O.1 mol/L의 수산화 나트륨 용액 15 ㎕을 첨가하였다. 15분간 교반한 다음 형광 강도를 측정하였다.

2. 형광 강도 측정

분광 형광 광도계를 사용하여, 이하의 측정 조건에서의 반응액의 형광 강도를 측정하였다.

여기 파장: 500 nm, 형광 파장: 536 nm, 측정 회수: 1회, 반응: 1 초, 광전자증대 전압: 낮음, 여기시 밴드 폭: 10 nm, 형광 밴드 폭: 10 nm

3. 디히드로로다민 123 산화률의 산출

하기 계산식으로 대조군의 디히드로로다민 123 산화률을 100으로 두고 시험 물질 첨가시의 디히드로로다민 123 산화률을 산출하였다.

디히드로로다민 123 산화률(%) = (각 군의 측정치 - 블랭크군의 측정치)/(대조군의 측정치 - 블랭트군의 측정치) x 100

산화 저해 농도( IC₅₀)의 산출

산화률 50%인 두 점으로부터 직선을 구하고, 50% 산화 농도, 즉 50% 산화 저해 농도(IC₅₀)를 산출하였다.

결과를 하기 표에 나타낸다.

표 19

50% 산화 저해 농도(IC₅₀)

이상의 결과로부터, 본 발명의 7-아미노퀴놀리논 유도체는, 어느 것도 1μmol/L 이하나 그 부근의 저농도에서 50% 산화 저해 농도를 나타내며, 페록시나이트리트에 의한 산화 반응을 억제하는 것으로 확인된다.

(실시예 4)

본 실시예는, 본 발명의 7-아미노퀴놀리논 유도체의 모르모트에 있어서, 오존의 흡입에 의해 유발된 기도 과민성 항진 모델에 대한 약리 효과를 확인하기 위해 수행한 것이다.

하기에 시험 방법을 설명한다.

(기도 과민성 항진 모델의 제작)

모르모트를 18시간 이상 절식시키고, 오존 유발 1시간 전에 시험 물질(3O mg/kg) 및 테오필린(10O mg/kg)을 투여하였다. 해당 무자극군 및 용매 대조군에는, 매체(5 mL/kg)를 동일하게 투여하였다.

아크릴제조 챔버(29 x 19 x 25 cm)에 넣은 동물에, 오존 발생기(EUV3-XU;에바라 실업)에 의해 발생시킨 오존을 도입하여, 2시간 노출시켰다. 챔버 내의 오존 농도는 약 3 ppm으로 하고, 노출시 이 농도임을 30분 간격으로 오존 모니터(EG-5000; 에바라 실업)로 확인하였다(실측값; 2.53 - 3.40 ppm). 그리고, 무자극군은 혼합 가스(산소; 95%, 탄산 가스; 5%)에 동일하게 노출시켰다. 이 때, 오존 농도도 동일하게 확인하였다(허용 농도; O.O1 ppm 이하, 실측값; O.OO - O.O1 ppm). (메타콜린에 대한 기도 과민성 측정)

기도 과민성 측정은 오존 노출 종료 5시간 후에 실시하고, 폐저항의 측정(lung resistance; RLung)은 (실시예 2)과 동일하게 R. E. Giles 등의 방법에 따른다. 즉, 넨브타르(상표명: 50 mg/k g, i.p., 펜토바르비탈 나트륨)으로 마취하고, 식도 및 기관에 캐뉼러를 창작한 다음 식도 및 기관의 캐뉼러를 인공 호흡기(환기량 6 ml/kg, 환기 회수 60회/분, SN-480-7)에 접속하여 플로센서(Validyne DP45F (유속용) 및 DP45P (압력 용무)에 접속)를 통해 종합 호흡 기능 측정 시스템(PULM0S-II ; M.I.P.S)으로 메타콜린(100 μg/mL, 1.5분 흡입) 흡입 후의 Rlung를 측정하였다. 메타콜린 흡입은 인공 호흡기에 연결한 초음파식 흡입기(NE-U1 7; 오므론 마츠자카)에 의해 인공 호흡하에 수행하였다.

Rlung는 흡입전, 메타콜린 흡입 모두에서, 각 측정 개시 후 1 호흡에서 30 호흡까지 안정된 값을 10 호흡분으로 하고, Rlung의 평균값을 산출하였다. 그리고, 측정 중 동물의 태동 등에 의한 Rlung의 비정상 값은 이들 계산에 사용하지 않았다. Rlung의 증가율은 하기 식에서 산출하였다.

폐저항 증가율(%)=([메타콜린 흡입 후의 Rlung]-[투여전 Rlung]) / [투여전의 Rlung] x 100

표 20

폐저항 증가율(%)

이상의 결과로부터, 본 발명의 7-아미노퀴놀리논 유도체(투여량: 30 mg/kg)은 기존 약물인 테오필린(투여량: 100 mg/kg)에 비해 투여량이 적지만 거의 동일하거나 또는 그 이상의 효과가 있는 것으로 확인되어, 오존 흡입에 의해 발생되는 폐저항의 증가를 억제하는 것임에 틀림없다.

(실시예 5)(5% 가루약)

본 발명 화합물 50 mg

유당 950 mg

-----------------------------

10OO mg

화합물 32 및 53의 가루약의 제조예를 나타낸다. 유발로, 본 발명 화합물을 분쇄하고, 거기에 유당을 첨가한 다음 유봉으로 분쇄하면서 충분히 혼합하여, 화합물 32 및 53의 5% 가루약을 제조하였다.

(실시예 6) (10% 가루약)

본 발명 화합물 10O mg

유당 900 mg

------------------------------

10OO mg

화합물 236 및 276의 가루약의 제조예를 나타낸다. 실시예 5과 동일한 방법으로 화합물 236 및 276의 10% 가루약을 제조하였다.

(실시예 7)(10% 과립제)

본 발명 화합물 300 mg

유당 2000 mg

전분 670 mg

젤라틴 30 mg

------------------------------------

3000 mg

화합물 303, 309, 330 및 359의 과립제 제조예를 나타낸다. 유발 내에서, 본 발명의 화합물을 동량의 전분과 혼합 및 분쇄하였다. 여기에 유당 및 전분의 잔량을 첨가하여 혼합하였다. 별도로, 젤라틴 30 mg에 정제수 1 ml를 가하여 가열 용해한 다음, 이후 교반하면서 여기에 에탄올 1 ml을 가하여 젤라틴액으로 조제하고, 상기 혼합물에 젤라틴액을 첨가 혼합하여, 조립한 후, 건조 하여 정립함으로써, 화합물 303, 309, 330 및 359의 과립제를 제조하였다.

(실시예 8) (5 mg 정제)

본 발명 화합물 5 mg

유당 62 mg

전분 30 mg

탈크 2 mg

스테아린산 마그네슘 1 mg

------------------------------------

1OO mg/정

화합물 514 및 519의 정제 제조예를 나타낸다. 유발 내에서 상기 배합의 20 배의 양을 사용하여 5 mg 정제를 제조하였다. 즉, 본 발명 화합물 100 mg의 결정을 분쇄하고, 여기에 유당 및 전분을 가하여 혼합한다. 10% 전분을 상기의 배합체에 가하여 혼합 및 조립한다. 건조 후, 탈크 및 스테아린산마그네슘를 혼합하고, 통상적인 방법으로 타정하여, 화합물 514 및 519의 정제를 제조하였다.

(실시예 9) (10 mg 캡슐제)

본 발명 화합물 300 mg

유당 2000 mg

전분 670 mg

젤라틴 30 mg

-------------------------------------

3000 mg

화합물 546, 549, 551 및 553의 캡슐제 제조예를 나타낸다. 실시예 7과 동일한 방법으로 과립을 제조하고, 상기 과립 100 mg씩을 캡슐에 충진하여, 화합물 546, 549, 551 및 553의 캡슐제를 제조하였다.

본 발명의 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 중 적어도 하나를 유효성분으로 포함하는 약제는 높은 안전성을 가지며, 만성 폐색성 폐질환에 유효성을 나타낸 뿐만 아니라 만성 폐색성 폐질환 치료제로서 의학적으로 이용할 수 있다.

Claims

일반식(I)로 표시되는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 중 적어도 하나를 유효성분으로 포함하는 만성 폐색성 폐질환 치료제:

상기 식(I)에서,

R₁는 수소 원자 또는 알킬기이며,

R₂와 R₃는 각각 수소 원자, 아실기, 알킬기 또는 알케닐기로부터 선택되는 기이며,

R₄와 R₅는 각각 수소 원자, 아실기, 알킬기, 알케닐기 또는 아르알킬기로부터 선택되는 기이다.
제 1항에 있어서, R₁은 수소 원자 또는 탄소수 1-10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 1항에 있어서, R₂와 R₃은 각각 수소 원자, 아실기, 탄소수 1-10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 또는 탄소수 2-10의 직쇄상 또는 분지상 알케닐기인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 1항에 있어서, R₄와 R₅는 각각 수소 원자, 아실기, 탄소수 1-10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 탄소수 2-10의 직쇄상 또는 분지상 알케닐기, 또는 탄소수 2-10의 직쇄상 또는 분지상 아르알킬기인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 1항에 있어서,

R₁은 수소 원자 또는 탄소수 1-10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기이며,

R₂와 R₃은 각각 수소 원자, 아실기, 탄소수 1-10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기 또는 탄소수 2- 10의 직쇄상 또는 분지상 알케닐기이며,

R₄와 R₅는 각각 수소 원자, 아실기, 탄소수 1-10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 탄소수 2-10의 직쇄상 또는 분지상 알케닐기, 또는 탄소수 2-10의 직쇄상 또는 분지상 아르알킬기인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 5항에 있어서,

R₂는 수소 원자이며,

R₃은 탄소수 1-10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기 또는 탄소수 2-10의 직쇄상 또는 분지상 알케닐기인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 5항에 있어서,

R₂는 탄소수 1-10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기 또는 탄소수 2-10의 직쇄상 또는 분지상 알케닐기이며,

R₃은 수소 원자인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 6항 또는 제 7항에 있어서,

R₄는 수소 원자이며,

R₅는 수소 원자, 아실기, 탄소수 1-10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 탄소수 2-10의 직쇄상 또는 분지상 알케닐기 또는 탄소수 2-10의 직쇄상 또는 분지상 아르알킬기인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 8항에 있어서, R₅는 아실기인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 9항에 있어서, R₅는 치환기를 가질 수 있는 신나모일기로 이루어지는 아 실기인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 10항에 있어서, R₅는 4-히드록시-3-메톡시신나모일기 또는 3,5-디메톡시-4-히드록시신나모일기인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 1항에 있어서, 만성 폐색성 폐질환은 만성 기관지염인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 1항에 있어서, 만성 폐색성 폐질환은 폐기종인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
만성 폐색성 폐질환을 치료하기 위한 제 1항에 기재된 만성 폐색성 폐질환 치료제의 용도.
제 1항에 기재된 만성 폐색성 폐질환 치료제를 사용하는 것을 포함하는 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 중 적어도 하나의 만성 폐색성 폐질환 치료제를 제조하기 위한 용도:

상기 식(I)에서,

R₁는 수소 원자 또는 알킬기이며,

R₂와 R₃는 각각 수소 원자, 아실기, 알킬기 또는 알케닐기로부터 선택되는 기이며,

R₄와 R₅는 각각 수소 원자, 아실기, 알킬기, 알케닐기 또는 아르알킬기로부터 선택되는 기이다.