NO167510B

NO167510B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylkinolincarboxylsyrer

Info

Publication number: NO167510B
Application number: NO842969A
Authority: NO
Inventors: David Paul Hesson
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1983-07-22
Filing date: 1984-07-20
Publication date: 1991-08-05
Also published as: FI842928A0; ES534509A0; FI842928A; SU1452480A3; IL72471A0; AU3085284A; EP0133244A3; SU1393314A3; HU194832B; CA1288436C; AU583793B2; FI86987C; DK358784A; EP0133244B1; GR82234B; HK142395A; ES8507498A1; NO842969L; PT78960B; NO167510C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av fenylkinolincarboxylsyrer og derivater derav.

Cinchofen, 2-fenyl-4-kinolincarboxylsyre har vært

kjent i mange år og er blitt beskrevet som å være anvendbar som et antireumatisk middel og for behandling av gikt.

Cinchofen har formelen

Mange cinchofen og cinchoninsyrederivater er blitt

fremstilt under undersøkelser over Pfitzinger-reaksjonen og for anvendelse i farvefotografisk utvikling.

Buu-Hoi et al. [J. Chem. Soc, 386 - 388 (1953)]

har beskrevet 2-arylcinchoninsyrer, fremstilt ved Pfitzinger-

reaks jonen, og med formelen

hvori

R = H, CH3, C2H5 og fenyl;

Ar er lik fluorsubstituert fenyl; og

R" = H, Br, Cl eller CH3.

Ingen anvendelse for disse forbindelser er beskrevet.

Epling et al. [Tet. Lett., 23 (38), 3843 - 3846

(1982)] beskriver

som et mellomprodukt for et nytt arylmethylsulfonylklorid som kan omdannes til sulfonamider som kan splittes fotokje-misk . Starke et al. i US patent 4 009 020 bevilget 22. februar 19 77 beskriver plantevekst regulerende chinchonin-syrederivater, innbefattende de av formel

hvori Z er

hvori Z er H eller halogen, fortrinnsvis H;

R 2 er blant annet fenyl og halogen-substituert fenyl; og R 4 er CN,C02H, og beslektede estere og amider.

Buu-Hoi et al. [J. Org. Chem., 18, 1209 - 1224 (195 3)] beskriver 2-arylcinchoninsyrer av formel

hvori X = H eller Br;

R = H, CH3, C2H5 og andre grupper; og

Ar kan være et utall av aromatiske grupper innbefattende 4-bifenylyl, 4-alkylfenyl og 4-fenoxyfenyl.

De fremstilte forbindelser var en del av et program for å undersøke toksisiteten av cinchoninsyrer og kinoliner, da cinchofen ("Atophan") kan gi en degenerering av levervev av en mulig precancerøs art. Enkelte av de fremstilte forbindelser fremkalte degenerative forandringer i leveren.

Buu-Hoi et al. [Ree. trav. Chim. 62 713 - 718

(1943)] beskriver 2-(4-cyclohexylfenyl)-cinchoninsyre og 2-(4-bifenylyl)-cinchoninsyre. Hai et al. [J. Org. Chem., 23, 39 - 42 (1958)] beskriver 2-(4-cyclopentylfenyl)-cinchoninsyrer, innbefattende 3-methyl og 3-ethylderivater, og 6-brom og 6-methyl-derivater. Buu-Hoi et al. [J. Org. Chem., 22, 668 - 671 (1957)] beskriver 2-[4-(4-methoxy-3-klorfenyl)-fenyl]-cinchoninsyre og dets 3-methyl og 3-ethylderivater. En annen Buu-hoi-rapport [idem., 24, 39 - 41 (1959)] beskriver 2-methoxy-3-klorfenylisomeren.

Yen et al. [J. Org. Chem., 23, 1858 - 1861 (1958)] beskriver 2-fenyl- og 2-(4-fluorfenyl)-6-fluorcinchoninsyrer for testing som potensiell carcinogener.

Steinkopf et al. [Annalen. 540, 7-14 (1939)]; idem, 543, 119 - 128 (1949)] beskriver 2-(5-methyl- og 5-fenyl-2-thienyl)-cinchoninsyrer. Sy et al. [J. Chem. Soc, 1975 - 1978 (1954)] beskriver 2-(5-t-butyl-2-thienyl)-cinchoninsyre og dets 3-methyl- og 6-bromderivater.

Buu-hoi et al. [Ree. trav. Chiam., 72, 774 - 780

(1953)] beskriver 2-[4-(4-hydroxy- og 4-methoxyfenyl)-fenyl]-cinchoninsyrene og deres 3-methylderivater.

Boykin et al. [J. Med. Chem., 11, 273 - 277 (1968)] beskriver cinchoninsyrer av formelen

hvori R = H, F, CH3 eller OCH3;

R' =H, CH3 eller CF3; og

R"= H, F, Cl, CH3 eller OCH3.

Selv om disse var fremstilt som en del av et anti-malariaprogram fremgår det ikke at disse mellomprodukter ble testet med hensyn til antimalariaaktivitet.

Saggiomo et al. [J. Med. Chem., 11, 277 - 2 81

(1968)] beskriver antimalaria-aktive kinolin-4-methanoler

avledet fra de tilsvarende syrer. De sistnevnte innbefatter 6,8-diklor-2-(3-trifluormethylfenyl)-cinchoninsyre og ethylester, og 2-(4-klorfenyl)-6-fluorcinchoninsyre og ethylester.

Buu-Hoi et al. [Ree. trav. Chim., 70, 825 - 832

(1951)] beskriver 2-(4-n-propyl-4'-bifenylyl)cinchoninsyre og 3-methyl-2-(4-ethyl-4'-bifenylyl)cinchoninsyre.

Coles beskriver i US patentskrift 2 579 420, bevilget 18. desember 1951, omdannelse av 6,8-dihalo-cinchoninsyrer til 6-halo-8-hydroxycinchoninsyrer som er anvendbare som farvedannere. Beskrevet er forbindelser av formel

hvori X er Cl eller Br;

R-L er blant annet H eller, lavere alkyl; og

R er blant annet aryl og heteroaryl, eventuelt substituert med alkyl, aryl og lignende.

Tulagin et al. i US patentskrift 2 524 741, bevilget 3. oktober 1950, beskriver'anvendelse i farvefotografisk fremkalling av 8-hydroxykinoliner av formel

hvori R er halogen, N02 eller SO-jH;

R^ kan være fenyl eller fenyl-substituert med Cl,

CH3, OCH3 eller NH2; og

R2 kan være C02H.

Fransk patentskrift. 1 040 440 beskriver forbindelser lignende de beskrevet av Tulagin et al., som er anvendbare innen farvefotografisk kjemi, av formelen

hvori

X er halogen;

R er C02H, CONH2 eller CONH-alkyl;

R^ er H eller lavere alkyl; og

R2 kan være aryl eller en heterocyklisk gruppe.

Tysk patentskrifter 659 496, 668 741 og 668 742 beskriver 2-fenylcinchoninsyrer inneholdende jodgrupper og en fri eller forethret p-hydroxysubstituent på 2-fenyl-gruppen. Slike forbindelser er angitt å være anvendbare som røn t ge nkon tr as tmi dl e r.

Sakai et al., [Gann. 46, 605 - 616 (1955)] beskriver at 2-fenyl-4-carboxykinolin ikke hadde noen antitumor-virkning i in vitro-tester under anvendelse av NF muse sarcoma.

US patentskrift 2 888 346, bevilget 26. mai 1959, til Tulagin og Hoffstadt beskriver forbindelser av formel

hvori

1 12

X er 6-C1 eller X er 6-C1 og X er 9-Br, og deres anvendelse for å beskytte organisk medium mot skade av ultra-fiolett bestråling.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel (I)

hvori Rx er cyclohexyl, CH3CH2 (CH3) CH, n-CgH^, n-Cl0<H2>1, og når R er

kan R^ i tillegg være

alkyl med 3-4 carbonatomer;

R3 er H, CH3, C2H5 eller OCH3;

R4 er C02H, CC^Na, C02K eller C02(CH2)2_3N(Rg)2;

R5 er H eller Cl;

R6 er H, halogen, CF3, CH3, C2H5 eller SCH3;

R? er H, Cl, F eller CH3;

Rg er H eller Br; forutsatt at minst to av R,., Rg, R7 og Rg er H;

R9 er CH3 eller C2H5;

Y er H, F eller CH3; og

W og Z er uavhengig H, F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, N02, OCH3 eller OH;

forutsatt at

1) R , R og R kan ikke alle være H; 2) når R4 er C02(CH2)2N(CH3)2, R6 er CH2CH3 eller R7 er Cl, kan R1 ikke være cyclohexyl;

3) når R 1 er cyclohexyl og R 3 er H, må R <6>være Cl

6 8

eller F, men R og R kan ikke begge være Cl; og

4 1 5 7 4) når R er CH-H t .R er.fenyl eller fenoxy og R , R og R 8 er H, kan R 6 ikke være Br. Foretrukne antitumorforbindelser er 2-(1,1<1->bifenyl-4-yl)-6-fluor-3-methy1-4-kinolincarboxylsyre, natrium eller kaliumsalt, 6-fluor-3-methyl-2-(4-fenoxyfeny1)-4-kinolincarboxylsyre, natrium eller kaliumsalt, 2-(4'-brom-1,1'-bifeny1-4-yl)-6-fluor-3-methy1-4-kinolincarboxylsyre , natrium eller kaliumsalt, 2 - ( 21-fluor-1,1'-bifeny1-4-yl)-6-fluor-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre, natrium eller kaliumsalt, og 2 - (1,11 -bi f eny 1-4-yl) -5-klor-6-f luor-3-met'hy 1-4-kinolincarboxylsyre , natrium eller kaliumsalt.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at

A) (1) et egnet substituert isatin (IV)

omsettes med et substituert keton (V) i et løsningsmiddel slik som ethanol med en vandig løsning av en base slik som natriumhydroxyd, NH^OH eller kaliumhydroxyd ved en temperatur på fra 25°C til løsningsmidlets kokepunkt, (2) reaksjonsblandingen surgjøres med en uorganisk syre slik som HC1 eller en organisk syre slik som eddiksyre, og eventuelt at den ovenfor erholdte kinolincarboxylsyre fra

(2) ytterligere omsettes ved

(a) acylering av den tilsvarende hydroxygrupper hvor

R er OH, med et carboxylsyrehalogenid slik sojn benzoylklorid i et inert løsningsmiddel slik som kloroform eller et hydro-carbonløsningsmiddel slik som benzen, ved en temperatur på fra 0° C til løsningsmidlets kokepunkt, eventuelt i nærvær av en base slik som pyridin, eller

(b) at den egnede substituerte kinolincarboxylsyre om-12

settes med et egnet thiolat R S slik som MeSK i et løsnings-middel slik som dimethylformamid ved en temperatur på 50° C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, eller

(c) at kinolincarboxylsyren oppløses i et protisk løs-ningsmiddel slik som ethanol, og behandles deretter med et metalloxyd eller hydroxyd slik som natrium eller kaliumoxyd eller hydroxyd, eller et amin slik som 1-amino-butanol eller lysin ved en temperatur på fra 0° C til løsningsmidlets kokepunkt, og at det eventuelt fremstilles et salt av en amin-gruppe ved oppløsning av aminet i et løsningsmiddel slik som ethylether, og tilsetning av en uorganisk syre slik som HC1; eller (d) behandling av saltet (c) ved behandling med et reagens slik som SOCI2 eller oxalylklorid i et inert løsnings-middel slik som benzen ved en temperatur på fra 25° C til løsningsmidlets kokepunkt under dannelse av et syrehalogenid hvoretter det tilsettes en alkohol, R<11>OH, i et løsningsmid-del slik som tetrahydrofuran ved en temperatur på fra 10° C til løsningsmidlets kokepunkt og eventuelt i nærvær av en base slik som pyridin, triethylamin eller 4-dimethylaminpyridin, eller B) (1) et egnet substituert isatin (IV) omsettes med et substituert keton (V)

i et løsningsmiddel slik som ethanol med en base slik som diethylamin eller triethylamin ved en temperatur på fra 25 - 50° C i fra 2 til 4 8 timer,

(2) det resulterende mellomprodukt (VI)

oppløses i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran inneholdende 25 - 50 vol% av en uorganisk syre slik som HC1, og oppvarmes til 50° C til løsningsmidlets tilbakeløps-temperatur i fra 2 til 48 timer, hvoretter eventuelt kinolincarboxylsyren fra (2) ytterligere omsettes ved (a) acylering av den tilsvarende hydroxygruppe hvor R er OH, med et carboxylsyrehalogenid slik som benzoylklorid i et inert løsnings-middel slik som kloroform eller et hydrocarbonløsningsmiddel slik som benzen, ved en temperatur på fra 0° C til løsnings-midlets kokepunkt, eventuelt i nærvær av en base slik som pyridin, eller (b) at den egnede substituerte kinolincarboxyl-

12

syre omsettes med et egnet thiolat R S, slik som MeSK i et løsningsmiddel slik som dimethylformamid ved en temperatur på fra 50° C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, eller (c) at kinolincarboxylsyren oppløses i et protisk løs-ningsmiddel slik som ethanol, og behandles deretter med et metalloxyd eller hydroxyd slik som natrium eller kaliumoxyd eller hydroxyd, eller et amin slik som 1-amino-butanol eller lysin ved en temperatur på fra 0° C til løsningsmidlets kokepunkt, og eventuelt at det fremstilles et salt:av en aminogruppe ved oppløsning av aminet i et.løsningsmiddel slik som ethylether hvoretter det tilsettes en uorganisk syre slik som HC1; eller (d) at saltet (c) behandles med et reagens slik som SOCI2 eller oxalylklorid i et inert løsningsmiddel slik som benzen ved en temperatur på fra 2 5° C til løsningsmidlets kokepunkt under dannelse av et syrehalogenid, hvoretter det tilsettes en alkohol, R^OH, i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved en temperatur på fra 10° C til løsnings-midlets kokepunkt, eventuelt i nærvær av en base slik som pyridin, triethylamin, eller 4-dimethylaminpyridin.

Forbindelsene (Formel T) fremstilles generelt ved kondensasjon av et egnet substituert isatin IV og et keton V i hva som er kjent som Pfitzinger-reaksjonen [Buu-Hoi, N.P.j Royer, R.; Yuong,

N.D.j Jucquignon, P.j J. Org. Chem., 18, 1209 (1953)],

under dannelse av Ia, hvoretter om ønsket det foretas ytterligere omdannelse av funksjonelle grupper på kinolinet, under dannelse av ytterligere forbindelser av Formel I (Reaksjonsskjerna 1). Isatiner IV fremstilles ved metoder som er beskrevet av Papp og referanser gitt deri, [Papp, F.D.j Adv. Heterocyclic Chem., 18, 1 (1975)]. Ketonene V fremstilles ved Friedél-Crafts-acylering som diskutert av House [House, H.O.; Modem Synthetic Reactions, 2nd. Ed., W.A. Benjamin, 1972, s. 734ff].

I de etterfølgende reaksjonsskjemaer er det angitt kinoliner som bærer opp til to uspesifiserte substituenter X 1 og X 2. Den syntetiske beskrivelse er generell for kinoliner, innbefattende alle de innen oppfinnelsens ramme.

Når visse verdier for R 5 , R°fi , R7 ' og R 8 ønskes vil en beskyttet for av den funksjonelle gruppe bli båret under syntesen for så å bli beskyttet til den ønskede funksjonelle gruppe ved et senere trinn.

Forbindelser hvori R 4 er CC^H, fremstilles ved omsetning av det egnede substituerte isatin (IV) med et substituert keton (V) i et løsningsmiddel slik som ethanol, med en vandig løsning av en base slik som natriumhydroxyd, NH^OH eller kaliumhydroxyd ved en temperatur innen området fra 25° C til løsningsmidlets kokepunkt. Surgjøring av reaksjonsblandingen med en uorganisk syre slik som HCl eller en organisk syre slik som eddiksyre gir kinolincarboxylsyre

Ia. Forbindelser hvori R er

fremstilles

ved acylering av den tilsvarende hydroxyforbindelse med et

carboxylsyrehalogenid slik som benzoylklorid i et inert løs-ningsmiddel slik som kloroform eller et hydrocarbonløsnings-middel (benzen) ved en temperatur i området .fra 0° C til løsningsmidlets kokepunkt, eventuelt i nærvær av en base slik som pyridin.

Den ovenfor angitte hydroxyforbindelse fremstilles ut fra en ether ved en dealkyleringsreaksjon under anvendelse av BBr3 eller (CH3)3SiI i et inert løsningsmiddel slik som dimethylformamid, methylenklorid ellerkloroform ved en temperatur i området fra 0° C til løsningsmidlets kokepunkt (Reaksjonsskjerna 2).

I reaksjonsskjema 3 er det illustrert kinoliner som bærer opp til to uspesifiserte substituenter X 1 og X 7. Syntesen er generell for kinoliner, innbefattende alle de innen oppfinnelsens ramme. Denne metode foretrekkes i forhold til Pfitzinger-prosedyren for visse substituenter på isatinet (IV) slik som X<1> = 4-Cl, eller når W, Y elle- Z er N02, elle når R er

Forbindelsene Ia i Reaksjonsskjerna 3 fremstilles ved omsetning av det egnede substituerte isatin (IV) med et substituert keton (V) i et løsningsmiddel slik som ethanol, med en base slik som diethylamin eller triethylamin ved en temperatur på 2 5 til 50° C i 2 - 48 timer. Omkrystallisering av produktet (VI) fra en løsningsmiddel er mulig selv om spaltning ofte finner sted. Produktet (VI) oppløses i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran inneholdende 25 - 50 vol% av en uorganisk syre slik som saltsyre og oppvarmes til en temperatur på 50° C til blandingens tilbake-løpstemperatur i 2 til 48 timer, under dannelse av kinolincarboxylsyren (Ia).

Kinolincarboxylsyrer slik som (VIII) hvor R er

12

R S(0) n fremstilles best ved omsetning av 6den egnede substituerte kinolincarboxylsyre (VII) hvori R er F, med et egnet thiolat R 12 s - slik som MeSK i et løsningsmiddel slik som dimethylformamid ved en temperatur på 50° C til løs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 2 til 8 timer (Reak-sjonssk jerna 4) .

Det kan være nødvendig avhengig av reaksjonsbetin-gelsene å alkylere thiolen (IX) som dannes under reaksjonen ved omsetning av det urene reaks jon sp ro-dukt i et egnet løs-12 ningsmiddel slik som aceton, med et alkylhalogenid R X

slik som methyljodid med eller Uten en base slik som kaliumcarbonat ved en temperatur på 25° C til løsningsmid-lets tilbakeløpstemperatur i fra 2 til 24 timer. Dette gir den tilsvarende ester (X) som hydrolyseres ved omsetning i et egnet løsningsmiddel slik som ethanol, med vann og en base slik som kaliumhydroxyd ved tilbakeløpstemperaturen i 12

til 24 timer, som etter surgjøring av reaksjonsblåndingen med en uorganisk syre slik som HCl, gir kinolincarboxylsyren (VIII). (VIII) kan omdannes til det tilsvarende sulfoxyd ved omsetning av (VIII) i et egnet løsningsmiddel slik som ethylacetat, med et oxyderende reagens slik som m-klorper-oxybenzoesyre ved -20 til 25° C i fra 6 til 24 timer.

Et salt av carboxylsyren fremstilles ved oppløsninc av syren i et protisk løsningsmiddel slik som ethanol, og behandles deretter med et metalloxyd eller hydroxyd slik som natrium eller kaliumoxyd eller hydroxyd, eller et amin slik som l-amino-2-butanol eller lysin ved en temperatur i området fra 0 til løsningsmidlets kokepunkt. Et salt av en aminogruppe fremstilles ved å oppløse aminet i et løsnings-middel slik som ethylether hvoretter en uorganisk syre slik som HC1 tilsettes.

Et metallsalt av en forbindelse av Formel I (f.eks. R 4=C02Na), kan omdannes til en tilsvarende ester i to trinn. Omdannelse av saltet til et syrehalogenid utføres først ved behandling med et reagens slik som SOCI2 eller oxalylklorid i et inert løsningsmiddel slik som et hydro-carbon (benzen) ved en temperatur innen området fra 25° C til løsningsmidlets kokepunkt. Denne reaksjon etterfølges av tilsetning av en alkohol, R<11>OH, i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved en temperatur i området fra 10° C til løsningsmidlets kokepunkt, eventuelt i nærvær av en base slik som pyridin, triethylarain eller 4-dimethylamino-pyridin, under dannelse av esteren (Reaksjonsskjerna 5).

Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etter-følgende eksempler hvori alle deler og prosenter er på vekt-basis medmindre annet er angitt. Alle temperaturer er i grader Celsius.

Eksempel 1

2- ( 4- cyclohexylfenyl)- 6- fluor- 3- methylkinolin- 4- carboxylsyre

100 g (0,61 mol) 5-fluorisatin og 131 g (0,61 mol) 4-cyclohexylpropiofenon ble suspendert i 110 0 ml ethanol og ble omrørt mekanisk mens en løsning av 219 g (5,5 mol) KOH

i 550 ml vann ble dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen oppvarmet til tilbakeløpskok-ning i 12 timer, ble avkjølt, hvorpå ethanolen ble fordampet under redusert trykk. Det resulterende faste materiale ble oppløst i vann og vasket med ethylether. Det vandige lag ble surgjort med HC1. Det resulterende bunnfall ble filtrert og tørket. Omkrystallisering fra dimethylformamid og

vann ga 117 g 2-(4-cyclohexylfenyl)-6-fluor-3-methylkinolin-4-carboxylsyre, sm.p. 316 - 323° C.

Eksempel 2

2-( 4- bifenylyl)- 6- fluor- 3- methylkinolin- 4- carboxylsyre

18,9 g (0,0.9 mol) 4-fenylpropiofenon og 20 g

(0,0 9 mol) 5-fluorisatin ble suspendert i 360 ml ethanol og ble omrørt mekanisk mens en løsning av 35,2 g KOH i 100 ml vann ble dråpevis tilsatt i.i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 12 timer, ble avskjølt og ethanolen ble fordampet under redusert trykk. Det resulterende gule faste materiale ble oppløst i vann og vasket med ethylether. Det vandige lag ble avkjølt til 5° C og ble surgjort med iseddik. Det resulterende gule bunnfall ble filtrert og tørket. Omkrystallisering fra 200 ml dimethylformamid og 25 ml vann ga 13,8 g 2-(4-bifenylyl)-6-fluor-3-methylkinolin-4-carboxylsyre som et hvitt fast materiale med sm.p. 303 - 306° C (spaltning).

Eksempel 28

2- ( 2' - fluor- l, l'- bifenyl- 4- yl) - 6- fluor^- methyl^- kinolincarboxylsyre

72,6 g (0,44 mol) 5-fluorisatin og 100 g (0,44 mol) 4-(2-fluorfenyl)-propiofenon ble suspendert i 720 ml ethanol og ble omrørt mekanisk mens en løsning av 14 7,8 g (2,64 mol) KOH i 300 ml vann ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 12 timer, ble avkjølt og ethanolen fordampet under redusert trykk. Det resulterende faste materiale ble oppløst i vann og ble vasket med ethylether. Det vandige lag ble avkjølt til 5° C og ble surgjort med iseddik. Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket to ganger med 300 ml ethylether og ble tørket. Omkrystallisering fra dimethylformamid og vann ga 84 g hvit 2-(2'-fluor-1,1<1->bifenyl-4-yl)-6-fluor-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre, sm.p. 315 - 317°. C.

Forbindelsene ifølge eksempel 1, 2 og 28, andre forbindelser som er blitt fremstilt ved anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet for forbindelsene ifølge eksempel 1, 2 og 2 8, og andre forbindelser som kan fremstilles ved slike prosedyrer, er oppført i Tabell 1.

Eksempel 76

2-( 4- bifenyl)- 3- methyl- 6- methylthio- 4- kinolin- carboxylsyre

7,2 g (0,02 mol) av forbindelsen ifølge Eksempel 2, 2-(4-bifenyl)-6-fluor-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre og 6 g kaliummethylmercaptid ble oppløst i 100 ml dimethylformamid og ble oppvarmet til 130° C i 3 timer. Blandingen ble av-kjølt og løsningsmidlet ble fordampet under reduserttrykk. Residuet ble oppløst i 250 ml vann, ble filtrert og filtra-tet ble surgjort til pH 2. Det gule bunnfall ble filtrert og tørket. En del av det gule bunnfall (1,8 g, 0,005 mol) ble suspendert i aceton inneholdende 5 ml methyljodid og 4 g kaliumdarbonat, og ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og fordampet ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i ethylether, vasket med vann, tørket med natriumsulfat og fordampet under redusert trykk under dannelse av et fast materiale. Det faste materiale erholdt på denne måte fra flere satser (6 g) ble kombinert oppløst i 70 ml ethanol og 30 ml vann inneholdende 10 g kaliumhydroxyd. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i 12 timer. Blandingen ble avkjølt, fordampet ved redusert trykk, ble oppløst i 300 ml vann og ble vasket med ethylether. Den vandige løsning ble surgjort til pH 2 med HCl, og bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann og varm ethanol under dannelse av 4,9 g 2-(4-bifenyl)-3-methyl-6-methylthio-4-kinolincarboxylsyre, sm.p. 316 - 318° C (spaltning) .

Forbindelsen ifølge Eksempel 76 og andre forbindelser kan fremstilles under anvendelse av den prosedyre som er oppført i Tabell 2.

Eksempel 81 2-( 4- bifenyl)- 5- klor- 6- fluor- 3- methyl- 4- kinolin- carboxylsyre 4 g (0,02 mol) 4-klor-5-fluorisatin, 1,46 g (0,02 mol) diethylamin og 4,4 g (0,021 mol) 4-fenylpropiofenon ble suspendert i 100 ml ethanol og omrørt i 12 timer. Bunnfallet ble filtrert, vasket med kald ethanol og tørket under dannelse av 2,1 g urent addukt (sm.p. 202 - 206° C).

Dette ble oppløst i 75 ml tetrahydrofuran og 30 ml konsentrert HCl. Den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer, ble avkjølt og fortynnet med vann. Tetrahydrofuranet ble fordampet under redusert trykk. Bunnfallet ble filtrert, vasket med ether og kokt med metha-nol under dannelse av 0,90 g 2-(4-bifenyl)-5-klor-6-fluor-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre som et krystallinsk fast materiale med smeltepunkt 300 - 305° C.

Eksempel 86

6- fluor- 3- methyl- 2-( 4- nitrofenoxyfenyl)- 4- kinolincarboxylsyre

2,0 g (0,0104 mol) 5-fluorisatin, 0,77 g (0,0105 mol) diethylamin og 2,82 g (0,0104 mol) 4-(4-nitrofenoxy)-propiofenon ble suspendert i 100 ml ethanol og ble omrørt ved 25° C i 12 timer. Bunnfallet ble filtrert, vasket med toluen og lufttørket under dannelse av 3,0 g urent addukt.

Det urene produkt erholdt fra to av de ovenfor beskrevne fremstillinger (5,0 g, 0,0108 mol) ble kombinert i 180 ml tetrahydrofuran og 40 ml konsentrert HCl. Den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer, ble avkjølt og løsningsmidlet ble fordampet under redusert.trykk. Det faste residuum ble vasket med ethylether og tørket under dannelse av 4,37 g 6-fluor-3-methyl-2-(4-nitrofenoxyfenyl)-4-kinolincarboxylsyre som et hvitt fast materiale med smeltepunkt 335 - 337° C.

Forbindelsene ifølge Eksempel 81 og 86, andre forbindelser som er blitt fremstilt under anvendelse av prose-dyrene beskrevet for forbindelsene ifølge Eksempler 81 og 86, og andre forbindelser som kan fremstilles ved slike prosedyrer, er oppført i Tabell 3.

Eksempel 91

Natrium- 2-( 4- cyclohexylfenyl)- 6- fluor- 3- methyl- kinolin- 4-carboxylat

10,0 g (0,0275 mol) av forbindelsen ifølge Eksempel

1 ble suspendert i 400 ral ethanol og ble behandlet med 27,5

ml (0,02 75 mol) IN NaOH. Blandingen ble omrørt inntil løs-ningen var klar og ethanolen og vannet ble fordampet ved redusert trykk under dannelse av 9,95 g av natriumsaltet som et hvitt fast materiale med sm.p. 350° C (spaltning).

Eksempel 92

Natrium- 2-( 4- bifenylyl)- 6- fluor- 3- methylkinolin- 4- carboxylat

3,57 g (0,01 mol) av forbindelsen ifølge Eksempel

2 ble oppløst i 500 ml ethanol, ble behandlet med 10 ml IN NaOH, og ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 30 minutter. Ethanolen og vannet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av 3,6 g av natriumsaltet som et lysebrunt fast materiale med smeltepunkt over 360° C.

Eksempel 118

Natrium- 2- ( 2 '- f luor- 1, 1' - bi f enyl- 4- yl) -6-fluor-3-methylkinolin- 4- carboxylat

37,5 g (0,10 mol) av forbindelsen ifølge Eksempel 28 28 ble suspendert i 1000 ml ethanol og ble behandlet med 100

ml (0,10 mol) IN NaOH. Blandingen ble oppvarmet og omrørt inntil den var klar, og ethanolen og vannet ble fordampet ved redusert trykk under dannelse av 39,6 g av det hvite faste materiale natrium-2-(2<1->fluor-1,1<1->bifenyl-4-yl)-6-fluor-3-methylkinolin-4-carboxylat, sm.p. over 360° C.

Eksempel 164

Natrium- 2-( 4- bifenylyl)- 5- klor- 6- fluor- 3- methyl- kinolin- 4-carboxylat

7,85 g (0,02 mol) av forbindelsen ifølge Eksempel

81 ble suspendert i 150 ml vann og ble behandlet med 19,9 ml (0,0199 mol) IN NaOH, og 150 ml ethanol ble tilsatt. Blandingen ble omrørt inntil løsningen var klar, og ble filtrert for å fjerne ethvert uløselig materiale. Ethanolen og vannet ble fjernet ved redusert trykk under dannelse av 8,1 g av det hvite faste natriumsalt, sm.p. over 360° C.

Forbindelsene ifølge Eksempel 91, 92, 118 og 164, andre forbindelser som er blitt fremstilt ved de ovenfor beskrevne prosedyrer, og andre forbindelser som kan fremstilles under anvendelse av slike prosedyrer er oppført i Tabell 4.

(s) = (spaltning)

Eksempel 192

6-klor-2-( 4'- hydroxy- 1, 1'- bifenyl- 4- yl)- 3- methyl- 4- kinolincarboxylsyre

4,0 g (0,01 mol) av forbindelsen ifølge Eksempel 24 ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 5,7 ml (0,06 mol) bortribromid i 90 ml kloroform ved 25° C under nitrogen. Denne rødbrune suspensjon ble omrørt i 1 time og ble deretter helt over på våt is. Det resulterende gule bunnfall ble filtrert, vasket med kloroform og ble lufttørket. Det faste materiale ble oppløst i IN NaOH, ble vasket med kloroform og ble deretter surgjort med iseddik under dannelse av et gult bunnfall som ble filtrert og lufttørket under dannelse av 4,2 g av det gule faste materiale, 6-klor-2-(4'-hydroxy-

1,1'-bifenyl-4-yl)-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre, sm.p. større enn 360° C.

Forbindelsen ifølge Eksempel 192 og andre forbindelser som kan fremstilles under anvendelse av slike prosedyrer er oppført i Tabell 5.

Resultatene av de forskjellige biologiske tester som beskrevet i det etterfølgende, fastslår at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den egenskap at de inhiberer ikke bare veksten av transplanterte musetumorer, men også veksten av humane tumorer implantert i mus.

Effektiviteten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen mot de transplanterte musetumorer ble bestemt i testsystemer som for tiden er i bruk ved National Cancer Incstitute for påvisning og vurdering av anticanceraktivitet. De mest kli-niske effektive legemidler utviser aktivitet i disse tester og testene har vist seg å være gode når det gjelder å forut-si klinisk effektivitet [Goldin, A., Venditti, J.M., MacDonald, J.S., Muggia, F.M., Henney, J.E. og V.T. Devita, Jr., Europ. J. Cancer, 17, 129 - 142 (1981); Venditti, J.M., Seminars in Oncology, 8 (4) (1981); Goldin, A, og J.M. Venditti, i Recent Results in Cancer Research, 70, S.K. Carter og Y. Sakurai, Eds., Springer-Verlag, Berlin/Heidel-berg, 1980].

Melamotisk Melanoma Bl6 Test

De anvendte dyr var BgC^<F>^<->mus, alle av ett kjønn, som veide minimum 18 g for hanndyr og 17 g for hunndyr, og alle innen 4 g's vektområdet ved starten av testen. Testgruppen omfattet ni eller ti mus. Tumor ble implantert i hver av testmusene ved subcutan injeksjon av 0,5 ml av et tumor-homogenat fremstilt ved homogenisering av 1 g's por-sjon av melanotisk melanoma i 10 ml kald fysiologisk saltvann. Testforbindelsene suspendert i hydroxypropylcellulose ble administrert intraperitonealt ved forskjellige doser én gang pr. dag i ni fortløpende dager idet man startet på dag én i forhold til dagen for tumorinokulering (dag 0). Kontrollmusene mottok injeksjoner av hydroxypropylcellulosebærer. Musene ble veiet og overlevende ble nedtegnet på vanlig basis for 60 dager. Midlere overlevelsestider og forholdet mellom midlere overlevelsestid for behandlede (T) og kontroll (C)

mus ble beregnet. Den midlere overlevelsestid for de ikke behandlede tumor-angrepne mus varierte fra 15 til 17 dager. Legemiddeleffektiviteten ble bestemt på basis av overlevelsestiden. Resultatene ble uttrykt som en prosent av kontrolloverlevelsestiden (overlevelsestid T/C x 100 %). Kriteriet for effektivitet ble bestemt ved T/C x 100 >_ 125 %.

Resultater med forbindelsen ifølge Eksempel 1 og cisplatin, et legemiddel som anvendes klinisk, er vist i Tabell 6. Dataene indikerer at forbindelsen ifølge Eksempel

1 er effektiv mot B16 melanoma i mus.

Lymboid Leukemia L1210

De anvendte dyr i denne test var CD^^-mus, hvor alle hanndyr veide minimum 18 g og alle var innen et 4 g's vektområde fra start at testen. Testgruppen besto av seks mus. Tumoren ble implantert i hver av testmusene ved intra-peritineal injeksjon av 0,1 ml fortynnet ascitisvæske inneholdende 10^ celler trukket ut fra en mus med ti212 leukemia. Testforbindelsene ble suspendert i hydroxypropylcellulose eller saltvann med Tween^80 overflateaktivt middel, eller ble oppløst i saltvann og injisert intraperitonealt ved forskjellige doser én gang daglig i ni fortløpende dager idet man startet på dag én i forhold til dagen for tumoinokulering (dag 0). Kontrollmusene mottok injeksjoner av saltvann eller hydroxypropylcellulosebærer. Musene ble veiet og overlevne ble nedtegnet på en vanlig basis for 30 dager. Den midlere overlevelsestid og forholdet mellom midlere overlevelsestid for de behandlede (T) og kontroll (C) mus ble beregnet. Den midlere overlevelsestid for ikke-behandlede tumorangrepne mus varierete fra 8 til 9 dager. Legemiddeleffektiviteten ble bestemt på basis av overlevelsestiden. Resultatene er uttrykt som en prosent: av kontrolloverlevelsestiden (midlere overlevelsestid: T/C x 100 %). Kriteriet for effektivitet ble bestemt ved: T/C x 100 j> 125 %.

Resultater av tester med forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i Tabell 7. Dataene indikerer at forbindelsene er effektive mot L1210 leukemia i mus.

Human tykktarmtumor test in vitro

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble også testet med hensyn til deres evne til å inhibere veksten av human tykktarm carcinoma-celler in Vitro. Forbindelser som er effektive når det gjelder inhibering av veksten av disse celler utviser også aktivitet når det gjelder inhibering av L1210 leukemia i mus.

De humane tykktarm carcinoma-celler, betegnet HCT-15, var avledet fra en prøve av en adenocarcinoma av human tykktarm fjernet under kirurgi. Cellen ble dyrket i Roswell Park Medical Institute (RPMI) Medium 1640 supplert med 10 % varme inaktivert kalve fosterserum, penicillin (100 enheter) ml), streptomycin (100 ug/ml), gentamicin (20 yg/ml), fungizon (25 jjg/mj), 0,075 % natriumbicarbonat, 10 pM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsyre og 10 uM N-tris-(hydroxymethyl)methylglycin. For å bestemme styrken av test- ' forbindelsene ved inhibering av veksten av cellene var prosedyren som følger: På dag 0 ble 35 mm's doble vevdyrknings-skiver hver inokulert med 1,5 x IO<5>HCT-15 celler i 2 ml supplementert RPMI Medium 1640. På dag 1 ble celler fra prøveskiver høstet under anvendelse av trypsin (0,25 %) behandling og tellet med et hemocytometer for å bestemme antallet av celler pr. skive ved tilsetningstidspunktet for forbindelsene. Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble tilsatt i varierende konsentrasjoner til andre kulturer. Få dag 4 ble behandlede og kontrollkulturer høstet ved trypsinbehand-ling og antallet celler ble bestemt. Antallet av doblinger for kontrollcellene ble bestemt fra celle-antallet for dag 1 og 4. Det ID^q, den konsentrasjon av forbindelsen som var nødvendig for å inhibere 50 % av antallet av doblinger ble deretter beregnet fra dose-responskurven hvori celleantallene ble avtegnet på log-log papir mot konsentrasjonen av forbindelsen i mikrogram pr. ml. Resultater av tester med forbindelsene ifølge oppfinnelsen og med referanseforbindelser anvendt klinisk er vist i Tabell 7. Disse viser at forbindelsene er aktive når det gjelder inhibering av veksten av humane tykktarmtumorceller.

Forbindelsene ifølge Eksempel 1 og 91 ble også testet med hensyn til effektivitet mot en human tykktarmtumor implantert i athymisk mus. Disse mus er immunosvekké.t og avviser således ikke implanterte tumorer av human opp-rinnelse .

Human tykktarm tumor HCT- 15

De anvendte dyr var sveitsiske NU/NU athymiske

mus, som veide 20 - 22 g hver ved starten av testen. Testgruppen besto av 12 mus, 7 hanner og 5 hunner. HCT-15 tumor cellelinjen, avledet fra en pasient med adenocarbinoma i tykk-tarmen ble opprettholdt i kultur. Tumoren ble implantert i hver av testmusene ved subcutan injeksjon i siden med 0,2 ml fysiologisk saltvann inneholdende 10 7 HCT-15 dyrkede celler. Tumorer fremkom innen 72 timer og behandlingen startet 1 uke etter tumorinokulering.

Testforbindelsene, suspendert i methocel (0,5 % i vann) eller oppløst i vann, ble injisert intraperitonealt én gang daglig i fem påfølgende dager idet man startet på dag 7

i forhold til dagen for tumorinonkulering (dag 0). Kropps-vekten og størrelsen av tumoren ble bestemt daglig. Tumor-størrelsen ble bestemt ved to-dimensjonale passermålinger.

1 x w2

Tumorvekten ble bestemt fra formelen: —^ = mg tumorvekt, hvori. 1 = lengden og w = bredden av tumoren i mm. Netto tumorvekt ble bestemt ved å subtrahere fra den virkelige tomurvekt ved bestemmelsestidspunktet den opprinnelige beregnede tumorvekt ved det tidspunkt behandlingen ble startet (dag 7). Legemiddeleffektiviteten ble bestemt på basis av inniberingen av økningen i netto tumorvekt i de behandlede (T) sammenlignet med den av kontroll (C) musene. Prosent tumor vekstinhiberingen ble beregnet ved formelen:

Resultatene av en test er vist i Tabell 8. Dataene indikerer at forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberte veksten av den HCT-15 humane tykktarm tumor i mus. 5-fluor-uracil anvendt som referanseforbindelse var toksisk ved dosen på 40 mg/kg og var ineffektiv ved dosen på 20 mg/kg. 5-fluor-uracil anvendes enkelte ganger ved behandling av tykktarm-tumorer i mennesker men betraktes ikke å være gjennomført effektivt.

De ovenfor angitte tester har vist at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har antitumoraktivitet overfor transplanterte musetumorer innbefattende L1210 lymfoide leukemia og Bl6 melanotisk melanoma i mus. Forbindelsene er også effektive overfor den humane tykktarm tumor HCT-15 i vev-kultur eller xenopodet i athymiske mus.

Doseringsformer

AntitumorforbindeIsene (aktive bestanddeler) ifølge oppfinnelsen kan administreres for å inhibere tumorer på en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom den aktive bestanddel og midlets virkningssete i kroppen på et pattedyr.

De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som er tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøy-tiske midler, enten som individuelle terapeutiske aktive bestanddeler eller i en kombinasjon av terapeutisk aktive bestanddeler. De kan administreres alene men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis.

Den administrerte dose vil være en tumor-inhibe-rende mengde av aktiv bestanddel og vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske karak-teristika av den bestemte aktive bestanddel, dens virkning

og dens administreringsmåte, alder, helse og vekt på mottage-ren, arten og graden av symptomer, type av ledsagende behandling, hyppighet av behandling og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose av aktiv bestanddel være fra 5 til 400 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis gies 10 til 200, og fortrinnsvis 10 til 50 milligram pr. kg pr. dag i oppdelte doser fra 2 til 4 ganger daglig eller i en form med forsinket frigivelse, hvilket er effektivt for å oppnå de ønskede resultater.

Doseringsformer (preparater) egnet for internal administrering inneholder fra 1,0 milligram til 500 milligram aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på fra 0,5 til 95 vekt% basert på den totale vekt av pre-paratet .

Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væskedoseringsformer som eliksirer, siruper og sus-pensjoner, og den kan også administreres parenteralt i ste-ril væskedoseringsformer.

Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulverformede bærere, slik som lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille sammenpressede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse for å gi en kontinuerlig frigivelse av medikament over flere timer. Sammenpressede tabletter kan sukkerbelegges eller filmbelegges for å maskere enhver utiltalende smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller kan belegges enterisk for selektiv oppbrytning i den gastrointestinale traktus.

Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farvestoffer og smaksgivende stoffer for å øke pasientens tiltro.

Generelt er vann, en egnet olje, saltvann, vandig dekstrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale løsninger. Løsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmiler og nød-vendig bufferforbindelser. Antioxydasjonsmidler slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller aseorbinsyre, enten alene eller i kombinasjon, er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er sitronsyre og den salter og natrium EDTA.

I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserverings-midler, slik som benzalkoniumklorid, methyl- eller propyl-paraben og klorbutanol.

Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, en standard publikasjon innen området.

Anvendbare farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene kan illustreres som følger: Kapsler

Et stort antall enhetskapsler ble fremstilt ved fylling av standard todelte harde gelatinkapsler hver med 100 milligram pulverformet aktiv bestanddel, 175 milligram lactose, 24 milligram talkum og 6 milligram magnesiumstearat.

En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje ble fremstilt og injisert ved hjelp av en positiv fortreng-ningspumpe inn i gelatinen.under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 100 milligram aktiv bestanddel. Kaps-lene ble vasket og tørket.

Tabletter

Et stort antall tabletter ble fremstilt ved kon-vensjonelle prosedyrer slik at doseringsenheten er 100 milligram aktiv bestanddel, 0,2 milligram kolloidalt siliciumdi-oxyd, 5 milligram magnesiumstearat, 275 milligram mikrokry-stallinsk cellulose, 11 milligram maisstivelse og 98,8 milligram lactose. Egnede belegg kan påføres for å forbedre sma-ken eller forsinke absorpsjonen.

Injiserbare løsninger

Et parenteralt preparat egnet for administrering ved injeksjon fremstilles ved omrøring av 1,5 vekt% aktiv bestanddel i 10 vol% propylenglycol og vann. Løsningen gjø-res isotonisk med natriumklorid og steriliseres.

Suspensjon

En vandig suspensjon ble fremstilt for oral administrering slik at hver 5 milliliter inneholdt 100 milligram finoppdelt aktiv bestanddel, 200 milligram natriumcarboxy-methylcellulose, 5 milligram natriumbenzoat, 1,0 gram sorbi-tolløsning USP og 0,025 milliliter vanillin.

"Bestående hovedsakelig av" i foreliggende beskrivelse er beregnet på å ha følgende betydning: nemlig at alle de spesifiserte materialer og betingelser er meget viktige ved utøvelse av oppfinnelsen, men at uspesifiserte materialer og betingelser ikke utelukkes så lenge de ikke forhindrer at fordelene med oppfinnelsen oppnås.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av tera peutisk aktive forbindelser av formel (I) hvori R1 er cyclohexyl, CK^ CH2 (CH3) CH, n-CgH^, n-c10<H>21' og når R er kan R^ i tillegg være alkyl med 3-4 carbonatomer; R3 er H, CH3, C2H5 eller OCH3; R4 er C02H, C02Na, C02K eller C02(CH2)2_3N(Rg)2; R5 er H eller Cl; R6 er H, halogen, CF3, CH3, C2H5 eller SCH3; R? er H, Cl, F eller CH3; Rg er H eller Br; forutsatt at minst to av R^, Rg, R7 og Rg er H; R9 er CH3 eller C2H5; Y er H, F eller CH3; og W og Z er uavhengig H, F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, N02, OCH3 eller OH; forutsatt at1) R , R og R kan ikke alle være H; 2) når R<4> er C02(CH2)2N(CH3)2, R<6> er CH2<C>H3 eller R<7> er Cl, kan R^" ikke være cyclohexyl; 3) når R 1 er cyclohexyl og R 3 er H, må R 6 være Cl eller F, men R 6 og R 8 kan ikke begge være Cl; og 4) når R 4 er CH_H, R 1 er fenyl eller fenoxy og R 5 , R<7>8 6 og R er H, kan R ikke være Br, karakterisert ved at A) (1) et egnet substituert isatin (IV) omsettes med et substituert keton (V) i et løsningsmiddel slik som ethanol med en vandig løsning av en base slik som natriumhydroxyd, NH^OH eller kaliumhydroxyd ved en temperatur på fra 25°C til løsningsmidlets kokepunkt, (2) reaksjonsblandingen surgjøres med en uorganisk syre slik som HC1 eller en organisk syre slik som eddiksyre, og eventuelt at den ovenfor erholdte kinolincarboxylsyre fra (2) ytterligere omsettes ved (a) acylering av den tilsvarende hydroxygrupper hvor R er OH, med et carboxylsyrehalogenid slik som benzoylklorid i et inert løsningsmiddel slik som kloroform eller et hydro-carbonløsningsmiddel slik som benzen, ved en temperatur på fra 0° C til løsningsmidlets kokepunkt, eventuelt i nærvær av en base slik som pyridin, eller (b) at den egnede substituerte kinolincarboxylsyre om- 12 settes med et egnet thiolat R S slik som MeSK i et løsnings-middel slik som dimethylformamid ved en temperatur på 50° C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, eller (c) at kinolincarboxylsyren oppløses i et protisk løs-ningsmiddel slik som ethanol, og behandles deretter med et metalloxyd eller hydroxyd slik som natrium eller kaliumoxyd eller hydroxyd, eller et amin slik som 1-amino-butanol eller lysin ved en temperatur på fra 0° C til løsningsmidlets kokepunkt, og at det eventuelt fremstilles et salt av en amin-gruppe ved oppløsning av aminet i et løsningsmiddel slik som ethylether, og tilsetning av en uorganisk syre slik som HC1> eller (d) behandling av saltet (c) ved behandling med et reagens slik som SOCI2 eller oxalylklorid i et inert løsnings-middel slik som benzen ved en temperatur på fra 25° C til løsningsmidlets kokepunkt under dannelse av et syrehalogenid hvoretter det tilsettes en alkohol, R^OH, i et løsningsmid-del slik som tetrahydrofuran ved en temperatur på fra 10° C til løsningsmidlets kokepunkt og eventuelt i nærvær av en base slik som pyridin, triethylamin eller 4-dimethylaminpyridin, eller B) (1) et egnet substituert isatin (IV) omsettes med et substituert keton (V) i et løsningsmiddel slik som ethanol med en base slik som diethylamin eller triethylamin ved en temperatur på fra 25 - 50° C i fra 2 til 4 8 timer,

(2) det resulterende mellomprodukt (VI) oppløses i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran inneholdende 25 - 50 vol% av en uorganisk syre slik som HC1, og oppvarmes til 50° C til løsningsmidlets tilbakeløps-temperatur i fra 2 til 48 timer, hvoretter eventuelt kinolincarboxylsyren fra (2) ytterligere omsettes ved (a) acylering av den tilsvarende hydroxygruppe hvor R er OH, med et carboxylsyrehalogenid slik som benzoylklorid i et inert løsnings-middel slik som kloroform eller et hydrocarbonløsningsmiddel slik som benzen, ved en temperatur på fra 0° C til løsnings-midlets kokepunkt, eventuelt i nærvær av en base slik som pyridin, eller (b) at den egnede substituerte kinolincarboxyl-12 syre omsettes med et egnet thiolat R S, slik som MeSK i et løsningsmiddel slik som dimethylfcirmamid ved en temperatur på fra 50° C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, eller (c) at kinolincarboxylsyren oppløses i et protisk løs-ningsmiddel slik som ethanol, og behandles deretter med et metalloxyd eller hydroxyd slik som natrium eller kaliumoxyd eller hydroxyd, eller et amin slik som 1-amino-butanol eller lysin ved en temperatur på fra 0° C til løsningsmidlets kokepunkt, og eventuelt at det fremstilles et salt<:.>av en aminogruppe ved oppløsning av aminet i et løsningsmiddel slik som ethylether hvoretter det tilsettes en uorganisk syre slik som HC1; eller (d) at saltet (c) behandles med et reagens slik som SOCI2 eller oxalylklorid i et inert løsningsmiddel slik som benzen ved en temperatur på fra 2 5° C til løsningsmidlets kokepunkt under dannelse av et syrehalogenid, hvoretter det tilsettes en alkohol, R^OH, i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved en temperatur på fra 10° C til løsnings-midlets kokepunkt, eventuelt i nærvær av en base slik som pyridin, triethylamin, eller 4-dimethylaminpyridin.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(1,1'-bifenyl-4-yl)-6-fluor-3-methy1-4-kinolincarboxylsyre, natrium eller kaliumsalt, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-fluor-3-methyl-2-(4-fenoxyfenyl)-4-kinolincarboxylsyre, natrium eller kaliumsalt, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(4'-brom-1,1'-bifeny1-4-yl)-6-fluor-3-methy1-4-kinolincarboxylsyre, natrium eller kaliumsalt, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(2'-fluor-1,l'-bifeny1-4-yl)-6-fluor-3-methy1-4-kinolincarboxylsyre , natrium eller kaliumsalt, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(1,1'-bifenyl-4-yl)-5-klor-6-fluor-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre, natrium eller kaliumsalt, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.