HU194832B - Process for producing phenyl-quinolone-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing phenyl-quinolone-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU194832B
HU194832B HU842824A HU282484A HU194832B HU 194832 B HU194832 B HU 194832B HU 842824 A HU842824 A HU 842824A HU 282484 A HU282484 A HU 282484A HU 194832 B HU194832 B HU 194832B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
fluoro
compound
methyl
Prior art date
Application number
HU842824A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35248A (en
Inventor
Paul D Hesson
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HUT35248A publication Critical patent/HUT35248A/hu
Publication of HU194832B publication Critical patent/HU194832B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új tumorgátló hatású fenll-klnolln-karbonsavak és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (A) képletű Clncophen (2-fenll-4-klnolln-karbonsav) régóta Ismert vegyület ós reuma- és köszvény kezelésére alkalmas szerként Ismerjük.
Sok clncophent ós clncophensav-származékot állítottak elő a Pfltzlnger-reakcló vizsgálata során és a vegyületeket színes fényképek előhívásához Is alkalmazták.
Buu-Hol (J. Chem. Soc. 386-8 /1953/) a (B) általános képletű 2-arll-clnconlnsavak előállítását ismerteti PfItzlnger reakcióval. A (B) általános képletben
Ft jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy fenilcsoport,
Ar jelentése fluoratommal szubsztituált fenilcsoport,
R” Jelentése hidrogén-, bróm-, klóratom vagy metilcsoport.
A (B) általános képletű vegyületek felhasználását nem Ismertették.
Epllng ós társai [Tetrahedron Letters, 23, (38), 3843-3846 (1982)} (C) képletű vegyületekről számoltak be. A (C) képletű vegyület egy új aril-metil-szulfonll-klorid, fotokómlailag hasítható szulfonamldok Intermedierjekónt alkalmazható.
Starke ós társai a 4 009 020 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban többek között (D) általános képletű növény növekedést szabályozó clnconinsav-származókokat írtak le. A (D) általános képletben
Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom előnyösen hidrogénatom,
R2 jelentése többek között fenil vagy halogénatommal szubsztituált fenil ós
R4 jelentése cianocsoport, -CO2H csoport ós ennek észterei Illetve amldjai.
Buu-Hol ós társai [J. Org. Chem. 18, 12091224 (1953)] olyan (E) általános képletű 2-arll-clnconlnsavakat írnak le, ahol
X Jelentése hidrogénatom vagy brómatom,
R jelentése hidrogénatom, metil-, etilcsoport vagy egyéb csoportok,
Ar jelentése árucsoport, például 4—blfenilil—, 4-alkil-fenll-vagy 4-fenoxl-fenil-csoport.
A vegyületeket a cinconinsavak ós klnolinok toxlcltásának vizsgálata céljából állították elő, mivel a clncofón („Atophan) a máj szövetét esetlegesen úgy károsíthatja, hogy az elrákosodhat. A fenti vegyületek közül néhány a máj károsodását okozta.
Buu-Hol ós társai [Rec. Trav. Chim., 62,713718 (1943)] 2-(4-ciklohexll-fenil)-clnconlnsavat és 2-(4-blfenllll)-clnconlnsavat állítottak elő. Hal ós társai [J. Org. Chem. 23,39-42 (1958)] 2-(4-clklopentll-fenil)-cinconinsavakról, többek között 3-metil- ós 3—etil— ós 6-bróm- és
6-metll-származókok előállításáról számolnak be.
Buu-Hol ós társai [J. Org. Chem., 22, 668671 (1957)] a 2-{4-(4-metoxi-3-klór-fenll)-fe2 nll] -cinconTnsavat ós ennek 3-metil és 3-etil-származókát írták le. Egy másik cikkben Buu-Hol [J. Org. Chem. 24, 39-41 (1959)] a 2-metoxi- 3—klór—fenil Izomerről számol be.
Ven ós társai [J. Org. Chem. 23, 1858-1861 (1958)] a 2-fenil- ós 2-(4-fluor-fenll)-6-fluor-clnconlnsavat vizsgálták mint potenciális rákkeltő szereket.
Stelnkopt ós társai [Annáién, 540, 7-14 (1939), 543, 119-128 (1940)] 2-[5-metil- és 5-fenil-2-tlenll]-clnconinsavakat írtak le. Sy ós társai [J. Chem. Soc. 1975-1978 (1954)] 2-(5-terc-butll-2-tlenll)-clnconinsavat ós ennek 3-metll- ós 6-bróm-származókáról számoltak be.
Buu-Hol ós társai [Rec. Trav. Chim., 72,774780 (1953)]-2-[4-(4-hidroxi- ós 4-metoxi-fenll)-fenll]-clnconlnsavakat ós ezek 3-metll-szérmazókalt írták le.
Boykln ós társai [J. Med. Chem. 11,273-277 (1968)] az (F) általános képletű clnconinsavakat állították elő, mely képletben
R Jelentése hidrogénatom, fluoratom, metilvagy metoxlcsoport,
R' Jelentése hidrogénatom, metílcsoport vagy trlfluor-metll-csoport, és
R jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metil-, vagy metoxicsoport.
Bár ezeket a vegyületeket egy olyan program keretében állították elő, amelynek célja malárlaellenes szerek előállítása volt, nem tűnik úgy, hogy ezeket az intermediereket malárlaelenes aktivitás szempontjából vizsgálták volra.
Sagglomo és társai [J. Med. Chem., 11,277281 (1968)] malárlaellenes hatású, a megfelelő savakból előállított kinolin-4-metanolokról számolnak be. Például 6,8-diklór—2-(4-1rifluor-metll-fenll)-clnconlnsavat ós ennek etil észterét ós 2-(4-klór-fenil)-6-fluor-cinconinsavat ós etil-észteret alkalmazták kiindulási anyagként.
3uu-Hol és társai [Rec. Trav. Chim., 70,825832 (1951)] 2—(4-n—propii—4’—bifenilil)—cinconlnsavat ós 3-metil-2-(4-etil-4’-bifenllil)-cinconinsavat állítottak elő.
Coles 2 579 420 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában 6,8-dihalógén-cinconinsavaknak 6-halogén-6-hidroxlcinconlnsavakká való konverzióját ismerteti. Az utóbbi vegyületek színképző anyagokként alkalmazhatók. A fenti leírás szerint többek között a (G) általános képletű vegyületeket alkalmazzák kiindulási anyagként, mely képletben
Xjelentése klór- vagy brómatom,
Rr jelentése többek között hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
R jelentése (többek között) aril- és adott esetben alkilaril- vagy hasonló csoportokkal szubsztituált heteroarilcsoport.
Tulagln ós társai a 2 524 741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásukban a (H) állalános képietü vegyületeket, melyek színes fényképek előhívásához használhatók, írják le. A (H) általános képletben
-3194832
R jelentése halogónatom, -NO2 vagy -SO3H csoport,
R jelentése fenil- vagy klóratommal, metil , metoxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése -CO2H csoport.
Az 1,040,440 sz. francia szabadalmi leírás a Tulagin-féle vegyületekhez hasonló, a színes fotók előhívásához alkalmas (I) általános képletű vegyületeket ír le, ahol
X jelentése halogónatom,
R jelentése -CO2H, -CONH2 vagy -CONHaikil-csoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy rövldszénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése aril- vagy heterocikllkus csoport.
A 659 496, 668 741 és a 668 742 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás olyan 2- fenil-cinconlnsavakat ír le, amelyek jódatomokat ós egy szabad vagy éteresített para-hidroxi-szubsztituenst tartalmaznak a 2-fenil-csoporton. A fenti vegyületeket röntgen kontrasztanyagokként hasznosítják.
Sakai és társai [Gann. 46, 605-616 (1955)] arról számolnak be, hogy a 2-fenil~4-karboxi- kinolinnak nem volt tumort okozó hatása in vitro vizsgálatokban NF egér szarkóma esetén.
A 2 888 346 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (J) általános képletű vegyületeket, ahol
XI jelentése 6-CI atom vagy
X* jelentése 6-CI és
X2 jelentése 8-Br-atom, valamint ezeknek szerves közegnek UV sugárzástól való védelmére való alkalmazását írja le.
A találmányunk szerint olyan új, (I) általános képletű tumorgátló hatású vegyületeket állítottunk elő, melyek képletében
R jelentése (a), (b), (c) vagy (h) általános képletű csoport, amelyben
RT jelentése CH3CH2(CH3)CH-csoport, 5-12 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (i) vagy (j) általános képletű csoport, amelyben
W, Z jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szónatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hldroxilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom, vagy 2- vagy 3-helyzetű halogónatom, vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése adott esetben fluoratommal, klóratommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy benzilcsoport, m jelentése 0 vagy 1,
X jelentése kónatom,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1 -3 szénatomos alkoxicsoport,
R4 jelentése karboxilcsoport vagy-COOR: általános képletű csoport, mely képletben R jelentése-(CH2)nNR R általános kópletQcsoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4, R9 ós R9A jelentése egymástól függetlenül 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
R5 Jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom,
R6 jelentése hidrogénatom, halogónatom, metil- vagy etilcsoport, trifluor-metil- vagy metil-tlo-csoport,
R jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, metil- vagy trifluor-metil-csoport,
R8 Jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy (1) ha R4 jelentése karboxllcsqport, R1 ós R2 Jelentése fenilcsoport, valamint R, R7 ós R8 jelentése hidrogénatom, akkor R6 nem képviselhet brónqatomot (2) R5, R6, R7 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, (3) ha R4 jelentése -COO-CH2-CH2N(CH3)2 csoport, R6 jelentése etilcsoport, vagy R7 Jelentése klóratom, R nem jelenthet ciklohexllcsoportot, (4) ha R1 jelentése ciklohexilcscysort és R3 hidrogénatomot képvisel, akkor Rö jelentése klór- vagy fluoratom, de R6 ós R8 nem képviselhet egyidejűleg klóratomot.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói is.
A találmány tárgyát képezik tumorellenes hatású hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy ezeknek gyógyászatilag alkalmas sóit tartalmazó gyógyászati készítmények is.
A találmány szerinti előállított előnyös tumorellenes hatású vegyületek a (II) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag alkalrpas savaddíciós sói, mely képletben
R1 jelentése 3-7 szénatomos clkloalkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy (I) általános képletű csoport, amelyben
W, Z jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkil-, vagy trifluor-metil-csoport,
R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése karboxilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, fluor-, klórvagy brómatom,
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil- vagy trifluor-metil-csoport,
R7 ós R8 jelentése hidrogénatom, vagy fluor-, klór-, brómatom, azzal a feltétellel, hogy (1) Rb, R6, R7 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, 4 (2) ha R Jelentése ciklohexilcsoport és R3 hidrogénatomot képvisel, akkor R6 jelentése klór- vagy fluoratom, de R6 ós R8 nem képviselhet egyidejűleg klóratomot.
A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek a (III) általános képletű vegyületek, melyek képletében
-4194832 ,1
R Jelentése ciklohexil-, fenilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R3 Jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R4 Jelentése -CO2H csoport vagy ennek nátrium- vagv káliumsója, ós
Rü ós Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogónatomot vagy trlfluor-metil-csoportot Jelentenek, azzal a feltétellel, hogy R5 ós R6 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom.
Különösen előnyösek az olyan (III) általános kópletp vegyületek, melyek képletében
R1 Jelentése fenil-, vagy halogónatommal szubsztituált fenllcsoportok,
R3 Jelentése metilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy klóratom,
R6 Jelentése fluor- vagy klóratom.
Tumorellenes hatásuk miatt különösen előnyösek a következő vegyületek:
(1) 2-(1,1 ’-blfenil—4-II)-6-fluor-3-metil-4-klnolinkarbonsav, ennek nátrium- vagy kállumsója.
(2) 6-fluor-3-metil-2-(4-fenoxi-fenll)-4-klnollnkarbonsav, ennek nátrium- vagy káliumsója.
(3) 2-(4’-bróm-1,1 ’-blfenll-4-ll)-6-fluor-3-metil-4-klnollnkarbonsav, ennek nátriumvagy káliumsója.
(4) 2-(2’ -fluor-1,1 ’-blfenll-4-ll)-6-f luor-3-metil-4-klnollnkarbonsav, ennek nátriumvagy káliumsója.
(5) 2-(1,1 ’-bifenil—4—11)—5—klór—6—fluor—3— -metll-4-kinollnkarbonsav, ennek nátriumvagy káliumsója.
A találmány szerinti (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelően szubsztituált (IV) általános képletű izatlnt és egy (V) általános képletű ketont kondenzálunk (Pfitzinger—reakció) [Buu-Hol ós társai, J. Org. Chem. 18, 1209 (1953)], majd kívánt esetben az így kapott (la) általános képletű vegyület kinollncsoportján a karboxllcsoport átalakításával az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő (1. reakcióvázlat).
A (IV) általános képletű Izatinokat Papp ós társai módszerével [Papp, F. D.; Adv. Heterocycllc Chem., 18,1 (1975)] állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületeket Frledel-Crafts acllezéssel állíthatjuk elő. [House, Η. O.; Modern Synthetic Reactlons, 2. kiadás, W. A. Benjámin, 1972 734. Oldal],
A következő reakcióvázlatokon két, X1 és X2 szubsztituenst hordozó kinolinok előállítását Ismertetjük. A találmány szerinti összes kinolint előállíthatjuk ezeknek a módszereknek a segítségével.
Az 1. reakcióvázlat szerint olyan (I)’ általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol R4 Jelentése CO2H csoport. Ebben az esetben egy megfelelően szubsztituált (IV) általános képletű Izatlnt egy (V) általános képletű szubsztituált ketonnal reagáltatunk oldószer, például etanol ós egy bázis vizes oldata, például nátrlum40
-hidroxid, ammónlum-hldroxld, vagy kálium-hldroxld jelenlétében, 25 °C ós az oldószer forráshőmórsóklete közötti hőmérsékleten. A reakcióközeget egy ásványi savval, például sósavval vagy egy szerves savval, például ecetsavval megsavanyítva az (la) általános képletű kinollnkarbonsavakat kapjuk.
A hldroxilvegyületeket egy éterből állítjuk elő dezalkilezóssel bór-trlbromldot vagy trimetll— jód-szllánt alkalmazva Inért oldószerben, például dimetil-formamidban, metilón-kloridban, vagy kloroformban, 0 °C ós a használt oldószer forráshőmórsóklete közötti hőmérsékleten. (2. reakcióvázlat).
A 3. reakcióvázlaton X ós X szubsztltuenseket hordozó kinolinok előállítását ismertetjük. A szlntézlsút a kinolinok előállítására általános, az összes találmány szerinti kinolin előállítható vele A 3. reakcióvázlaton Ismertetett eljárás a Pfitzinger—reakciónál előnyösebb, ha a (IV) általános képletű Izatin bizonyos szubsztituenseket tartalmaz, például X=4-Cl, vagy ha W, Y, vagy Z nitrocsoport.
A 3. reakcióvázlat szerint az (la) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált (IV) általános képletű Izatlnt egy helyettesített (V) általános képletű ketonnal reagáltatjuk oldószerben, például etanolban bázis, például dietll-amln, vagy trletil-amin Jelenlétében, 25-50 °C közötti hőmérsékleten, 2-48 órán keresztül. A (VI) általános képletű vegyületet oldószerből átkristályosíthatjuk, bár a vegyület gyakran elbomlik. A (VI) általános képletű vegyületet egy megfelelő oldószerben, például 25-50 tórfogat% ásványi savat, például sósavat tartalmazó tetrahidrofuránban oldjuk, ós 50 °C ós az elegy forráshőmórsóklete közötti hőmérsékletre melegítjük 2-48 órán keresztül, így kapjuk az (la) általános képletű kinolln-karbonsavat.
A 4. reakcióvázlat szerint a (Vili) általános képletű klnolin-karbonsavakat, mely képletben R6 jelentése R12S(O)n legelőnyösebben úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelően szubsztituált (VII) általános képletű kinolin-karbonsavat, mely képletben R6 jelentése fluoratom, egy megfelelő, R12SH általános képletű tloláttal, például MeSH-val reagáltatunk egy oldószer, például dimetil-formamid Jelenlétében, 50 °C ós az oldószer reflux hőmérséklete közötti hőmérsékleten 2-4 órán keresztül.
A választott reakciókörülményektől függően szükségessé válhat, hogy a reakció során képződő (IX) általános képletű tiolt alkilezzük A reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy a nyers reakcióterméket egy megfelelő oldószerben, például acetonban reagáltatjuk egy R λ általános képletű alkil-halogenlddel, például metil-jodlddal, adott esetben egy bázis, például kálium-karbonát Jelenlétében, 25 °C és az oldószer forráshőmórsóklete közötti hőmérsékleten 2-24 órán keresztül. így a megfelelő (X) általános képletű tioótert kapjuk, amelyet úgy hidrolizálhatunk el, hogy azt egy megfelelő oldószerben, például etanolban vízzel reagáltatjuk egy 5
-5194832 bázis, például kálíum-hldroxid jelenlétében, miközben a reakcióelegyet ref luxféltét alatt forraljuk 12-24 órán keresztül. Ha a reakcióelegyet egy ásványi savval, például sósavval megsavanyítjuk, a (Vili) általános képletű klnolinkarbonsavat kapjuk.
A karbonsav sóját úgy állítjuk elő, hogy a savat egy protlkus oldószerben, például etanolban oldjuk, majd egy fóm-oxíddal vagy fóm-hldroxiddal, például nátrium- vagy kálium- 10 -oxiddal vagy -hidroxiddal vagy egy amlnnal, például 1-amino-2-butanollal vagy lizlnnel reagáltatjuk, 0 ’C és az alkalmazott oldószer forráshőmórsóklete közötti hőmérsékleten. Az amlnocsoport sóját úgy képezzük, hogy az 15 amint oldószerben, például etil-éterben oldjuk és egy ásványi savat, például sósavat adunk hozzá.
Az 5. reakcióvázlat szerint az (I) általános képletű vegyület fómsóját (például ha R jelen- 20 tése-CO2Na csoport) a megfelelő észterré átalakíthatjuk két lépésben. A sónak savhalogeníddé való alakítását úgy hajtjuk végre, hogy először tionil—klorlddal vagy oxalll-klorlddal reagáltatjuk Inért oldószer, például szénhidrogén 25 (benzol) jelenlétében 25 ’C és az oldószer forráshőmérsóklete közötti hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez ezután előnyösen oldószerben, például tetrahidrofuránban oldott R11OH általános képletű alkoholt adunk 10 ’C 30 ós az alkalmazott oldószer forráshőmórsóklete közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis, például piridin, trietil-amin-, vagy 4-dimetil-amlno-piridln jelenlétében.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. Amennyiben ezt másképp nem jelöljük, a példákban megadott részek ós százalékok súlyrószeket, illetve súlyszázalékot jelentenek.
1. példa
2-(4-Ciklohexil-feni!)-6-fluor-3-metil-kinolin-4-karbonsa v
100 g (0,61 mól) 5-fluor-izatint ós 131 g (0,61 mól) 4-clklohexil-proplofenont szuszpen- 45 dáltunk 1100 ml etanolban, és mechanikus kevertetés közben 219 g (5,5 mól), 550 ml vízben oldott kálium-hidroxidot adtunk hozzá cseppenként. Miután a bázis hozzáadását befejeztük, az elegyet hűtő alatt forraltuk 12 órán keresztül, lehűtöttük, ós az etanolt vákuumban le1. táblázat (l) általános képletű vegyület (d = bomlik)
R4 = -COOH
Rs= H hajtottuk. A kapott szilárd anyagot vízben oldottuk ós etil-éterrel mostuk. A vizes fázist sósavval savanyítottuk meg. A kapott csapadékot leszűrtük ós megszárítottuk. Dlmetll-formamld5 hói való átkristályosítás után 117 g 2-(4-clklohexll-fenil)-6-fluor-3-metil-klnolin-4-karbonsavat kaptunk. Op.: 316-323 ’C.
2. példa
2-(4-Bifenilil)-6-fluor-3-metil-kínohn-4-karbonsav
18,9 g (0,09 mól) 4-fenil-proplofenont és 20 g (0,09 mól) 5-fluor-lzatlnt szuszpendáltunk 360 ml etanolban, ós a reakcióelegyet mechanikusan kevertük, míg 100 ml vízben oldott 35,2 g kálium-hidroxidot adtunk hozzá cseppenként 15 perc alatt. A reakcióelegyet 12 órán keresztül hűtő alatt forraltuk, lehűtöttük, majd az etanolt vákuumban ledesztllláltuk. A kapott sárga anyagot vízben oldottuk és etil-éterrel mostuk. A vizes fázist 5 ’C-ra hűtöttük, és jégecettel savanyítottuk meg. A kapott sárga csapadékot leszűrtük ós megszárítottuk. 200 ml dimetil-formamid és 25 ml víz elegyéből való átkrlstályosítás után 13,8 g, fehér szilárd 2-(4-bifenllll)-6-fluor-3-metll-kinolin-4-karbonsavat kaptunk. O.p.: 303-306 °C (bomlik).
28. példa
2-(2’-Fluor-1,1 ’-bifenil-4-il)-6-fluor-3-metil-kinolin-4-karbonsav
72,6 g (0,44 mól) 5-fluor-lzatlnt és 100 g (0,44 mól) 4-(2-fluor-fenil)-proplofenont szuszpendáltunk 720 ml etanolban, ós mechanikusan kevertettük, mialatt cseppenként 147,8 g (2,64 mól) 300 ml vízben oldott kálium-hldroxi35 dót adtunk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet 12 órán keresztül hűtő alatt forraltuk, lehűtöttük, majd az etanolt vákuumban desztilláltuk. A kapott szilárd anyagot vízben oldottuk ós etll-éterrel mostuk. A vizes fázist 5 ’C-ra hűtöttük, 40 ós jógecettel megsavanyítottuk. A kapott csapadékot leszűrtük, kétszer 300 ml etil-éterrel mostuk, majd megszárítottuk. Dimetil-formamidból való átkristályosítás után 84 g fehér színű 2-(2’-f luor-1,1 —bifenll—4—II)—6—fluor—3—metil—kinolln—4—karbonsavat kaptunk. O.p.: 315-317 ’C.
Az 1. táblázatban tüntettük fel azokat a vegyületeket és fizikai állandóikat, amelyeket az 1., 2. vagy 28. példa szerinti módon állítottunk elő vagy a fenti példák szerint előállíthatok.
Példa R R3 R6 R7 R8 O.p. (’Ο
1 4-c-CeHi ι0βΗ4 οη3 F Η Η 316-323
2 4-C6H5C6H4 ch3 F H Η 303-306 (d)
3 4~ο-ΟβΗι ιΟβΗ4 ch3 Cl Η Η 320-322 (d)
4 4-θ-ΟδΗι ιΟβΗ4 Η Cl Η Η 264-265
5 4-c-CeHi 1C6H4 Η F Η Η 280-284
6 4-ο-ΟβΗι 1C6H4 CHs ch3 Η Η 308-312 (d)
7 4-n-CioH2iC6H4 ch3 F Η Η 256-261
-6194832
ΙΟ
1. táblázat (folytatás)
Példa R R3 R6 R R8 o.p. (°C)
8 4-n-CeHi3C6H4 ch3 F H H 278-285
9 4-CH3CH2<CH3)CHC6H4 CH3 F H H 290-297
10 4-ο-0βΗι 1C6H4 ch3ch2 F H H 295-297
11 4-C6H5OC6H4 ch3 F H H 318-320 (d)
12 4-(4-BrC6H4)C6H4 ch3 F H H 318-323(d)
13 4-(CH3)2CHSC6H4 ch3 F H H 280-283
14 4-C6H5C6H4 ch3 ch3 H H 327-329 (d)
15 4-C-C6H11C6H4 ch3ch2 CHs H H 290 (d)
16 4-C6H5CH2OC6H4 ch3 F H H 297-302
17 4-CH3CH2(CH3)CHC6H4 CH3CH2 F H H 286-291
18 4-C6H5C6H4 CH3CH2 F H H 274-279(d)
19 4-C6H5C6H6 ch3 Cl H H 302-305
20 4-C6H5OC6H4 ch3 Cl H H 296-301
21 4-C6H5SC6H4 ch3 Cl H H 313-316
22 4-C6HsCH2C6H4 ch3 Cl H H 265-275
23 4-(4-FC6H4)C6H4 ch3 Cl H H 319-323
24 4-(4-CH3OC6H4)C6H4 ch3 Cl H H 310-314
25 4-C6H5CH2SC6H4 ch3 F H H 281-287
26 4-(4-BrC6H4)C6H4 ch3 Cl H H 319-324 (d)
27 4-(2-FC6H4)C6H4 ch3 F H H 315-317
28 4-(4-CIC6H4O)C6H4 ch3 F H H 299-303
29 4-(4-CH3C6H4)C6H4 ch3 F H H 317-319
30 4-(4-FC6H4)C6H4 ch3 F H H 310-314
31 4-C6H5C6H4 H F H H 272-278
32 4 C6H5S(O)C6H4 ch3 F H H 239-247
33 4-(4-FC6H4O)C6H4 ch3 F H H 291-297
34 4-(3,4-Cl2C6H3)C6H4 ch3 F H H 315-319
35 4-C6H5C6H4 ch3o F H H 219-223
36 4-(3-CI,4-CH3C6H3)C6H4 ch3 F H H 316-324
37 4-(3,4-(CH3)2C6H3)C6H4 ch3 F H H 321-324
38 4-(4-(CH3CH2)C6H4)C6H4 ch3 F H H 309-315
39 4-C6H5-2-tienll ch3 F H H 345-350
40 4-θ-ΟβΗι iCeH4 ch3 Br H H 325-330
41 4-c-CeHi 1C6H4 ch3 Br H Br 275-280
42 4-c-CeHi 1C6H4 ch3 CF3 H H 320-325
43 4-C6H5C6H4 ch3 H Cl H 315-320
44 4-(C6H5O)C6H4 ch3 H Cl H 315-318
45 4-C6H5C6H4 ch3 CH3CH2 H H 295-300
46 4-C6H5C6H4 ch3 H ch3 H 324-328
47 4-C6H5C6H4 ch3 cf3 H H 320-323
48 4-(06Η50)06Η4 ch3 cf3 H H 294-298
49 4-C6H5C6H4 ch3 ch3 Cl H 333-336
50 4-(C6H5O)C6H4 ch3 ch3 Cl H 314-318
51 4-C6H5C6H4 ch3 Br H Br 270-273
52 4-C6H5C6H4 ch3 F Cl H 327-332
53 (4-C6H5,2-CH3)C6H3 ch3 F H H 316-320°
54 4-C6H5C6H4 CH3 1 H H 325-327
55 4-(3-FC6H4)C6H4 ch3 F H H 305-310
56 4-(2,4-F2C6H3)C6H4 ch3 F H H 325-328
57 4-(4-FC6H4O)C6H4 H F H H 310-315
58 (4-C6H5,3F)C6H3 ch3 F H H 314-316 (bomlik)
59 (4-C6H5,2F)C6H3 ch3 F H H 306-309 (bomlik)
ο-ΟθΗι 1 = ciklohexil
60. példa
2-(4 -Bifenil)-3-metii-6 -me til tio - 4 -kinotinkarbonsav
A 2. példa szerinti vegyületet, vagyis 2-(4-bifenil)-6-fluor-3-metll-4-kinolin-karbonsavat (7,2 g, 0,02 mól) és 6 g kálium-metil-merkaptldot oldottunk 100 ml dimetil-formamidban, majd az elegyet 3 órán keresztül 130 “C-on tartottuk A reakcióelegyet lehűtöttük, és az oldószert vákuumban lehajtottuk. A maradékot 250 ml vízben oldottuk fel, leszűrtük, és a szürletet pH=2-re savanyítottuk. A kapott sárga csapadékot kiszűrtük és megszárítottuk. A sárga csapadék egy részét (1,8 g; 0,005 mól) 5 ml metil-jodidot és 4 g kálium-karbonátot tartalmazó acetonban szuszpendáltuk, majd 24 órán
-7194832 keresztül hűtő alatt forraltuk. A reakcióelegyet leszűrtük, ós vákuumban bepároltuk. A maradókot etil-éterben oldottuk, vízzel mostuk ós vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, majd vákuumban bepárolva szilárd terméket kaptunk. A több részből Ily módon kapott szilárd anyagot (6 g) egyesítettük, és 70 ml etanolt és 10 g kálium-hidroxidot tartalmazó 30 ml víz elegyóben oldottuk fel Az oldatot 12 órán keresztül hűtő alatt forraltuk. A reakcióelegyet lehűtöttük, vákuumban bepároltuk, a maradékot 300 ml vízben oldottuk ós etil-éterrel mostuk. A vizes oldatot sósavval pH=2-re savanyítottuk, a kivált csapadékot vízzel ós forró etanollal mostuk, így 4,9 g 2-(4-bifenil)-3-metil-6-metlltio-4-kinolinkarbonsavat kaptunk. O.p.: 316-318 “C (bomlik).
62. példa
2-(4-Bifenil)-5-któr-6-fluor-3-metil-4-kinolinkarbonsa v g (0,02 mól) 4-klór-5-fluor-lzatint, 1,46 g (0,02 mól) dietll-amint ós 4,4 g (0,021 mól) 4-fenil-propiofenont szuszpendáltunk 100 ml etanolban, majd a reakcióelegyet 12 órán keresztül keverlettük. A kapott csapadékot leszűrtük, hideg etanollal mostuk, így szárítás után 2,1 g nyers adduktot kaptunk, (o.p.: 202-206 ’C).
Az így kapott anyagot 75 ml tetrahidrofurán és 30 ml tömény sósav elegyében oldottuk. A kapott oldatot 24 órán keresztül hűtő alatt for12 raltuk, lehűtöttük, és vízzel hígítottuk. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban lepároltuk, a csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, ós metanollal forralva 0,90 g kristályos, szilárd 2-(4-bife5 nil)-5-klór-6-fluor-3-metll-4-kinollnkarbonsavat kaptunk. O.p.: 300-305 °C.
67. példa
6-Fluor-3-metil-2-l(4-nitro-fenoxi)-fenhj-4-kinolinkarbonsav
2,0 g (0,0104 mól) 5-fluor-lzatlnt 0,77 g (0,0105 mól) díetil-amint és 4-(4-nltro-fenoxi)proplofenont (2,82 g, 0,0104 mól) szuszpendáltunk 100 ml etanolban és a keveréket 25 “C-on 15 órán keresztül kevertettük. A kivált csapa15 dékot leszűrtük, toluollal mostuk, így levegőn szárítva 3,0 g nyers adduktot kaptunk.
A fenti eljárást még egyszer megismételtük, a kapott végtermékeket egyesítettük, (5,0 g; 0,0108 mól) és 180 ml tetrahidrofurán ós 40 ml tömény sósav elegyében oldottuk. A kapott oldatot hűtő alatt 12 órán keresztül forraltuk, lehűtöttük, majd az oldószert vákuumban lepároltuk. A szilárd maradékot etiléterrel mostuk, ós szárítottuk, így 4,37 g 6-fluor-3-metll-3-[(425 -nitro-fenoxi)-fenll]-4-kinollnkarbonsavat kaptunk fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 335-337 “C.
A 61-68. példa szerinti vegyületeket, amelyeket a 67. példa szerinti módon állíthatunk elő, a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat (I) általános képletű vegyületek R4=-COOH
Példa R R3 R5 R6 R7 R8 O.p. (’C)
61. 4-C6H5C6H4 ch3 Cl H H H 295-296 (bomlik)
62. 4-C6H5C6H4 ch3 Cl F H H 305-308 (bomlik)
63. 4-C6H5C6H4 ch3 Cl H Cl H 301-305 (bomlik)
64. 4-C6H5C6H4 ch3 Cl ch3 H H 295-298 (bomlik)
65. 4-(2-FC6H4)C6H4 ch3 Cl F H H 300-305
66. 4-(4-0Η30δΗ4)06Η4 ch3 Cl F H H 293-296
67. 4-(4-NO2C6H4O)C6H4 ch3 H F H H 335-337
68. 4-C6H5C6H4 ch3 H H F H 307-311 (bomlik)
69. példa
2-(4-Ciklohexil-fenil)-6-fluor-3-metil-kinolin-4-karbonsa v ná triumsó ja
10,0 g (0,0275 mól) 1. példa szerinti vegyületet 400 ml etanolban szuszpendáltunk, majd 50
27,5 ml 1N nátrium-hidroxidot (0,0275 mól) adtunk hozzá. Az elegyet addig kevertettük, amíg az oldat tiszta nem lett. Ezután az etanolt és a vizet vákuumban ledesztilláltuk, így 9,95 g fehér, szilárd nátriumsót kaptunk. O.p.: 350 “C 55 (bomlik).
70. példa
2-(4-Bi fenil il-6-fluor-3-metil-kinolin-4-karbonsav nátriumsója
3,57 g (0,01 mól) 2. példa szerinti vegyületet θθ oldottunk 500 ml etanolban, 10 ml 1N nátrium-hldroxid oldatot adtunk hozzá, majd az oldatot hűtő alatt 30 percig forraltuk. Az etanolt ós a vizet vákuumban pároltuk, így a nátriumsót halványsárga kristály formájában kaptuk. Kitér- 65 melés: 3,6 g. O.p: >360 “C.
93. példa
2-(2'-F!uor-1,1 ’-bifenll-4-il)-6-fluor-3-metil-kinolin-4-karbonsav nátrium sója
37,5 g (0,10 mól) 28. példa szerinti vegyületet 1000 ml etanolban szuszpendáltunk, majd 100 ml 1N 0,1 mól nátrium-hidroxidot tartalmazó oldattal kezeljük. Az elegyet felmelegítettük, és addig kevertettük, amíg tiszta nem lett. Ezután az etanolt és a vizet vákuumban ledesztílláltuk, így 39,6 g fehér színű 2—(2’—fluor—1,1’— -bifθnil—4-II)—6—fluor—3—metil—klnolln—4—karboxllát nátriumsót kaptunk. O. p.:>360 ’C.
121. példa
2-(4-Bifenilll)-5-klór-6-fluor-3-metil-kinolin-4-karbonsav nátriumsója
7,85 g (0,02 mól) 81. példa szerinti vegyületet szuszpendáltunk 150 ml vízben, majd
19,9 ml 1N nátrium-hidroxid oldatot (nátrium- hidroxid tartalom: 0,0199 mól) ós 150 ml etanolt adtunk hozzá Az elegyet addig kevertük,
-8194832 amíg tiszta nem lett, majd az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából szűrtük. Az etanolt és a vizet vákuumban lepároltuk, így 8,1 g fehér szilárd nátriumsót kaptunk.Op.; >360 °C.
A 69., 70., 93. és 121. példa szerinti vegyületeket és azokat a vegyületeket, amelyeket a fenti példák szerinti módszerrel állíthatunk elő, a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat (I) általános képletű vegyületek R=-COOR
Példa R R3 R5 R6 R7 R8 Q O^fC)
69. 4-c-CeHi 1C6H4 CH3 H F H H Na 350 (bomlik)
70. 4-C6H5C6H4 ch3 H F H H Na >360
71. 4-C-C6Hj 1C6H4 ch3 H Cl H H Na >350
72. 4-C-C6H11C6H4 H H Cl ' H H Na >350
73. 4-C-C6H11C6H4 H H F H H Na >350
74. 4-c-CeHi 1C6H4 ch3 H CHs H H Na 342-351
75. 4-n-CioH2iCeH4 ch3 H F H H Na 332-335
76. 4-CH3CH2(CH3)CHC6H4 ch3 H F H H Na 340-345
77. 4-c-CeHi 1C6H4 ch3ch2 H F H H Na >350
78. 4-C6H5OC6H4 ch3 H F H H Na >350
79. 4-(4-BrC6H4)C6H4 ch3 H F H H Na >350
80. 4-(CH3)2CHSC6H4 ch3 H F H H Na 339-343
81. 4-C6H5C6H4 ch3 H ch3 H H Na >350
82. 4-C-C6H11C6H4 ch3ch2 H ch3 H H Na >350
83. 4-C6H5CH2OC6H4 ch3 H F H H Na >350
84. 4-CH3CH2(CH3)CHC6H4 ch3ch2 H F H H Na 302-306
85. 4-C6H5C6H4 ch3ch2 H F H H Na >350
86. 4-C6H5C6H4 ch3 H Cl H H Na >350
87. 4-C6H5OC6H4 ch3 H Cl H H Na 170-175
88. 4-C6H5SC6H4 ch3 H Cl H H Na 319-324
89. . 4-C6H5CH2C6H4 ch3 H Cl H H Na 305-315
90. 4-(4-FC6H4)C6H4 ch3 H Cl H H Na >360
91. 4-(4-CH3OC6H4)C6H4 ch3 H Cl H H Na >360
92. 4-(4-BrC6H4)C6H4 ch3 H Cl H H Na >360
93. 4-(2-FC6H4)C6H4 ch3 H F H H Na >360
94. 4-(4-CIC6H4O)C6H4 ch3 H F H H Na >350
95. 4-(4-CH3C6H4)C6H4 ch3 H F H H Na >350
96. 4-(4-FC6H4)C6H4 ch3 H F H H Na >360
97. 4-C6H5C6H4 H H F H H Na >360
98. 4-C6H5S(O)C6H4 ch3 H F H H Na 251-260
99. 4-(3,4-CI2C6H3)C6H4 ch3 H F H H Na 338-351
100. 4-C6H5C6H4 ch3o H F H H Na 345-349
101. 4-(3-CI,4-CH3C6H3)C6H4 ch3 H F H H Na >360
102. 4-(3,4-(CH3)2C6H3)C6H4 ch3 H F H H Na >350
103. 4-(4-(CH3CH2)C6H4)C6H4 ch3 H F H H Na >360
104. 4-CeH5-2-tienll ch3 H F H H Na >360
105. 4-C-C6H11C6H4 ch3 H Br A H Na >360
106. 4-c-CeHi 1C6H4 ch3 H Br H Br Na 298-300 (bomlik)
107. 4-C6H5C6H4 CH3 H H Cl H Na >360
108. 4-C6H5C6H4 ch3 H CH3CH2 H H Na >360
109. 4-C6H5C6H4 CK3 H Br H H Na >360
110. 4-(C6H5O)C6H4 CHs H Br H H Na 228
111. 4-C6H5C6H4 CH3 H H CH3 H Na >350
112. 4-C6H5C6H4 ch3 H CF3 H H Na >360
113. 4-(C6H5O)C6H4 ch3 H cf3 H H Na 338-342
114. 4-C6H5C6H4 ch3 H ch3 Cl H Na >360
115. 4-(C6H5O)C6H4 ch3 H ch3 Cl H Na 318-320
116. 4-C6H5C6H4 ch3 H Br H Br Na 340-345
117. 4-Ce H5C6H4 ch3 H F Cl H Na >360
118. 4-C6H5,2-CH3C6H3 ch3 H F H H Na >360
119. 4-C6H5C6H4 ch3 H ch3s H H Na >350
120. 4-C6H5C6H4 ch3 Cl H H H Na >360
121. 4-C6H5C6H4 ch3 Cl F H H Na >360
122. 4-C6H5C6H4 ch3 Cl H Cl H Na >350
123. 4-C6H5C6H4 CHs Cl ch3 H H Na >340
-9194832
3. táblázat (folytatás)
Példa R r3 r5 R6 R7 R8 Q O^(’C)
124. 4-(2-FC6H4)C6H4 CH3 Cl F H H Na 330-335 (bomlik)
125. 4-(4-CH3C6H4)C6H4 ch3 Cl Ι- H H Na >345
126. 4-c-C6H,,C6H4 ch3 H Ε H H K 350-360 (bomlik)
127. 4-ΟβΗ5θ6Η4 ch3 H F H H K >350
128. 4-C6H5C6H4 ch3 H Cl H H K >350
129. 4-(θ6Η5θ)0εΗ4 ch3 H Cl H H K 164-171
130. 4-(C6H5S)C6H4 ch3 H Cl H H K 310-325
131. 4-(4-BrC6H4)C6H4 ch3 H F H H K 370
132. 4-(4-BrC6H4)C6H4 ch3 H Cl H H K >360
133. 4-(2-FC6H4)C6H4 ch3 H F H H K 339-346
134. 4-(4-FC6H4)C6H4 ch3 H F H H K 270-275
135. 4-C6H5C6H4 ch3 H F H H lizin 222-231
136. 4-C6H5C6H4 ch3 H F H H 1-arnino-
2-butanol 128-134
137. 4-n-C6Hi3C6H4 ch3 H F H H lizin 205-212
138. 4-c-C6HhC6H4 ch3 H F H H lizin 226-231
139. 4-C6H5C6H4 Η H F H H K 326-329
140. 4-(4-BrC6H4)C6H4 ch3 H F H H lizin 253-258
141. 4-(4-NO2C6H4O)C6H4 ch3 H F H H Na >360
142. 4-C6H5C6H4 ch3 H I H H Na >360
143. 4-C6H5C6H4 ch3 H H F H Na 360
144. 4-(2-FC6H4)C6H4 ch3 Cl F H H Na 330-335 (bomlik)
145. 4-(4-HOC6H4)C6H4 ch3 H F H H Na >360
146. 4-(4CF3C6H4)C6H4 ch3 H F H H Na >360
147. (4-C6H5,3F)C6H3 ch3 H F H H Na >360
148. (4-C6H5,2F)C6H3 ch3 H F H H Na 355-360
+ lizin =H3NCH2CH2CH2CH2CHCO2H I nh2
1-amino-2-butanol = H3NCHCHCH2CH3 I
OH
149. példa
6-Klór-2-(4'-dihidroxi-1,1’-bitenil-4-il)~ -3-me til-4-kinol/nkarbonsa v
4,0 g (0,01 mól) 24. példa szerinti vegyületet adtunk részletekben 5,7 ml (0,06 mól) bór-tribromid ós 90 ml kloroform oldatához 25 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszféra alatt. Ezt a szuszpenziót 1 órán keresztül kevertettük, majd jégre öntöttük. A kapott sárga csapadékot leszűrtük, kloroformmal mostuk ós levegőn szárítottuk. A szilárd anyagot 1N nátrium-hidroxid oldatban oldottuk, kloroformmal mostuk, majd jógecettel megsavanyítottuk. Az így kapott sárga csapadékot leszűrtük és megszárítottuk, így
4,2 g 6-klór-2—(4‘—hidroxi—1,1 ’—bifenit—4-il)—3-metil-4-kinolinkarbonsavat kaptunk sárga szilárd anyag formájában. O.p.; >360 °C.
151. példa
6-F!uor-2-(2’-fluor-1,1 ’-bifenll-4-il)-3-metil-4-kinolinkarbonsav-f(2-dimetil-amino)-etíl]-észter előállítása.
A 118, példa szerinti vegyületet (20,00 g, 0,0504 mól) szuszpendáltunk 1000 ml vízmentes benzol, 1000 ml vízmentes tetrahidrofurán és 20,0 ml (fölöslegben lévő) oxalil-klorid ele10 gyében. Ezt a szuszpenziót hűtő alatt forraltuk 9 órán keresztül nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet lehűtöttük, a csapadékot leszűrtük ós a kapott oldatot szárazra pároltuk csökkentett nyomáson.
A kapott szilárd anyagot 1000 ml vízmentes tetrahidrofurán, 20,0 ml (fölöslegben lévő) N,N-dimetil-etanol-amin (0,01 g dimetil-amlno50 -piridint tartalmaz) elegyében oldottuk. A kapott oldatot 12 órán keresztül hűtő alatt forraltuk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet lehűtöttük, a kapott csapadékot leszűrtük, ós az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk A kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáltuk eluensként diklór-metán ós metanol elegyót alkalmazva, így 17,88 g cím szerinti vegyületet kaptunk. O.p.: 146-148 °C.
152. példa
6-Fluor-2-(2’-fluor-1,1 ’-bifenil-4-il)-3-metil-4-kinolinkarbonsav-{(2-dimetil-amino)~etil)-észter-hidroklorid só.
197. példa szerinti vegyületet (18,66 g, 0,0417 mól) 50 ml vízmentes tetrahidrofurán ós
500 ml vízmentes éter elegyében oldottuk. Ezt az oldatot lassan sósavgázzal telített 1000 ml
-10194832 vízmentes éterhez adtuk. A kapott szuszpenziót 30 percig kevertük 25 ’C-on. Ezután a reakcióelegyet leszűrtük, éterrel mostuk, és vákuumban egy éjszakán keresztül szárítottuk. Így
20,62 g cím szerinti terméket kaptunk sárga szilárd anyag formájában. O.p.: 238 ’C (bomlik).
A 151. és 152. vegyület előállításához hasonlóan állíthatjuk elő a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket.
4. táblázat (I) általános képletű vegyület R =R = R.
R4 = -COOR
R = (a) általános képletű csoport, ahol Y = H
Példa R1
150. 4-C6H5C6H4
151. 4-(2-FC6H4)C6H4
152. 4-(2-FC6H4)C6H4
153. 4-(2-FC6H4)C6H4
154. 4-(2-FC6H4)C6H4
155. 4-(2-FC6H4)C6H4
156. 4-(2-FC6H4)C6H4
CH2CH2N(CH3)2*HCI
CH2CH2N(CH3)2
CH2CH2N(CH3)2*HCt (CH2)3N(CH3)2 (CH2)3N(CH3)2»HCI
CH2CH2N(CH2CH3)2
CH2CH2N(CH2CH3)2»HCI
R R Ο-P (’C)
H F 80-84
H F 146-149
H F 238 (bomlik)
H F 88-92
H F 118-123 (bomlik)
H F 63-68
H F 90-95 (bomlik)
A későbbiekben leírt különböző vizsgálatokkal megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek nemcsak a transzplantált egér tumorok növekedését gátolják, de alkalmasak az egérbe Implantált emberi tumorok növekedésének gátlására is.
A találmány szerinti vegyületek transzplantált egér-tumorok elleni hatékonyságát azzal a vizsgálati rendszerrel értékeltük ki, amelyeket jelenleg az USA Rákkutató Intézete használ a rákellenes hatékonyság értékelésére és bizonyítására.
A legtöbb kllnikallag hatékony gyógyszer ezekben a vizsgálatokban aktivitást mutat és ezek a vizsgálatok alkalmasak a klinikai hatékonyság előrejelzésére (Goldln, A., Vendltti, J.M., MacDonald, J.S., Muggla, F. M., Henney, J. E. és V. T. Devlta, Jr., Europ J. Cancer, 17,129-142 (1981); Vendltti, J. M.,SeminarsinOncology, 8, (4) (1981); Goldln, A. és J. M: Vendltti, \nRecent Résül ts in Cancer Research, 70, S. K. Carter and Y. Sakural, Eds., Springer-Verlag, Berlln/HeIdelberg, 1980).
fii6 Metánoméi aríoma vizsgálat
A vizsgálatokban B6C3Fi, ugyanolyan nemű egereket használtunk. A hímnemű egerek legalább 18 g, a nőnemű egerek legalább 17 g tömegűek voltak, és a vizsgálat kezdetekor a tömegük közötti eltérés 4 g-nál kevesebb volt.
Egy vizsgálati csoport 9 vagy 10 egeret tartalmazott. A vizsgálati egerek mindegyikébe
Implantáltunk tumort oly módon, hogy 0,5 ml tumor homogenizátumot adtunk nekik szubkután injekció formájában. A homogenizátumot úgy állítottuk elő, hogy 1 g melanomelanomát 10 ml hideg fiziológiás sóoldatban homogenizáltunk. A vizsgált vegyületeket hldroxi-propll-cellulózban szuszpendáltuk, és Intraperltoneállsan adagoltuk különböző dózisokban naponta egyszer 9 egymást követő napon az egereknek. A tumor inokulálás napját a 0. napnak tekintettük
A kontroll egerek csak hldroxl-propil-cellulóz hordozóanyag Injekciókat kaptak. Az egerek tömegét folyamatosan mértük, és az egerek életbenmaradását szokásos módon 60 napon keresztül rögzítettük. A közepes túlélési időket és a kezelt (T) és a kontroll (C) egerek közepes túlélési Idejének arányát kiszámítottuk. A kezeletlen, tumorral inokulált egerek közepes túlélési ideje 15-17 nap volt. A használt anyag hatékonyságát a túlélési Idők alapján becsültük fel.
Az eredményeket a kontroll egerek túlélési Idejének %-ában fejeztük ki. (Túlélési Idő: T/C. 100%.) A hatékonysági kritériumot a következőképpen határoztuk meg: T/C. 100 > 125%. Az
1. példa szerinti vegyülettel és ciszplatinnal egy kllnikallag használt gyógyszerrel kapott eredményeket az 5. táblázat mutatja. Az adatok azt mutatják, hogy az 1. példa szerinti vegyület hatékony a Βίε-os melanoma ellen egerekben.
5. táblázat
Melanomalanoma Sie vizsgálat
Vegyület Dózis (mg/kg) T/C x 100 (százalék) 2 vizsgálat
1. példa 400 131,179
szerinti 200 145, 150
100 145,155
50 148, 138
25 127,125
Clszplatln 2 212,136
1 —, 175
-11194832
Ι9
Limfoid leukémia L1210 A vizsgálatokban CD2F1 egereket használtunk, mindegyik hímnemű volt, legalább 18 g tömegű és a vizsgálat kezdetekor a tömegük közötti eltérés 4 g-nál kevesebb volt. A vizsgá- 5 lati csoport 6 egeret tartalmazott. A vizsgálati egerek mindegyikébe tumort implantáltunk oly mádon, hogy 0,1 ml ascitikus folyadékot, mely 10, L1210 leukémiában szenvedő egérből származó sejtet tartalmazott, adtunk nekik int- 10 raperltoneális injekció formájában. A vizsgált vegyületeket hidroxi-propil-cellulózban vagy sós vízben szuszpendáltuk és Tween 80 felületaktív anyagot adtunk hozzá vagy csak sós vízben oldottuk, majd különböző dózisokban Intra- 15 perltoneállsan adagoltuk őket az egereknek naponta egyszer 9 egymást követő napon. A tumor inokulálás napját 0. napnak tekintettük. A kontroll egerek csak sós víz vagy hidroxi-propil-cellulóz hordozóanyag injekciót kaptak. Az 20 egerek tömegét folyamatosan mértük, és az egerek életbenmaradását a szokásos módon 30 napon keresztül rögzítettük. A közepes túlélési időket és a kezelt (T) és a kontroll (C) egerek közepes túlélési Idejének arányát kiszámítottuk. A kezeletlen tumorral inokulált egerek közepes túlélési ideje 8-9 nap volt. A használt vegyület hatékonyságát a túlélési idők alapján becsültük meg. Az eredményeket a kontroll egerek túlélési Idejének %-ában fejeztük ki (túlélési Idő = T/C. 100%). A hatékonysági kritériumot a következőképpen állapítottuk meg:
T/C. 100 >125%.
A találmány szerinti vegyületekkel végzett vizsgálatok eredményeit a 6. táblázat tartalmazza. Az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékonyak egerek L1210 leukémiája ellen.
Emberi vastagból tumor elleni in vitro vizsgálat
A találmány szerinti vegyületeket abból a szempontból is megvizsgáltuk, hogy mennyire képesek meggátolni az emberi vastagbél karcinomás sejtjeinek növekedését in vitro. Azok a vegyületek, amelyek hatékonyak ezeknek a sejteknek a növekedésének a meggátlására, az
L1210 leukémiában szenvedő egerek sejtburjánzásának megakadályozására is aktivitást mutattak.
Az emberi vastagbél sejteket, amelyeket HCT-15-nek neveztünk, egy sebészeti beavatkozás során eltávolított vastagbél adenokarclnoma mintából vettük. A sejteket Roswell Park Medicai Instltute (RPMI) közegben, melyhez 10% hővel Inokulált magzati borjúszórumot, 100 egysóg/ml penicillint, 100 μο/ιτηΙ sztreptomicint, 20 μς/ιτιΙ gentamicint, 25 μρ/ιηΙ funglzont, 0 075% nátrium-hldrogón-karbonátot, 10 μηπόΙ
4-(2-hldroxletll)-1-piperazln-etán-szulfonsavat és 10 μΓηόΙ N-trlsz(hidroxl-metil)-metil-gllclnt adtunk, tenyésztettünk. Annak érdekében, hogy a vizsgált vegyületeknek a sejtek növekedésének gátlására való hatékonyságát megvizsgáljuk, a következő eljárást követtük: a 0. napon 35 ml-es edényekben lévő szövetkultúrákat 2 ml fenti kiegészített RPM11640 közegben oldott 1,5 x 1 (j HCTI5 sejttel oltottunk be. Az első napon a mintát tartalmazó edényekből a sejteket trlpszlnes (0,25%) kezeléssel gyűjtöttük össze és hemocltomóterrel számláltuk 25 meg az egyes edényekben lévő sejtek számát. A találmány szerinti vegyületeket különböző koncentrációban adtuk más kultúrákhoz. A 4. napon a kezeletlen és a kontroll kultúrákat tripszines kezeléssel gyűjtöttük össze és méghatá30 roztuk a kultúrákban lévő sejtek számát. A kontroll sejtek megduplázódásának számát az 1 és 4. napon mórt sejtek számából határoztuk meg. Az IDso-et, vagyis azt a hatóanyagkoncentrációt, amely ahhoz szükséges, hogy a meg35 duplázódások számát 50%-kal csökkentse, a dózis-válasz görbéből számítottuk ki. A dózisválasz görbét úgy rajzoltuk meg, hogy logaritmus papíron ábrázoltuk a vegyület koncentrációkat mikrogramm/ml egységben a sejtek szá40 mának függvényében. A találmány szerinti vegyületeket és a kíinikailag alkalmazott referencia vegyületekkel végzett vizsgálat eredményeit a 6. táblázat tartalmazza. A táblázat szerint a vegyületek alkalmasak az emberi vastag45 bél rákos sejtjeinek növekedésének meggátlására.
táblázat
Példa L1210 leukémia in vitro HCT-15 száma dózis (mg/kg) T/C % ID50μg/ml
1. (200)189 0,05
2. (50)186 0,10
3. (400) 207 0,50
4. (200) 128 0,48
5. (400)141 0,02
6. (400) 162 0,24
7. (200)136 2,30
8. (400) 147 0,40
9. (200) 127 0,07
10. (200)163 0,03
11. (25)176 0,19
12. (50) 261 1,00
13. (400) 129 0,24
14. (50)195 0,38
-12194832
6. táblázat (folytatás)
Példa száma L1210 leukémia dózis (mg/kg) T/C % in vitro HCT-15 ID50 p.g/ml
15. (200)158 0,28
16. (400) 190 1,00
17. (400) 136 0,65
18. (100)185 <0,50
19. (25) 234 <0,50
20. (200)211 <0,50
21. (200)160 <5,0 ÓS >0,5
22. (100)135 <5,0 és >0,5
23. (25)159 <5,0 és >0,5
24. (400)154 0,28
25. (300) 136 <0,50
26. (50) 155 NT
27. (18)174 <0,50
28. (18)194 <0,50
29. (300)291 <0,50
30. (37.5)218 <0,50
31. (200)170 <0,50
32. (400)170 NT
33. (150) 204 NT
34. (75)185 NT
35. (50)155 NT
36. NT >1
37. NT <0,1
38. NT >1
40. (400)160 0,13
41. NT 0,42
42. NT 0,10
43. (200) 174 >5,00
44. (100)131 >5,00
45. (75)173 <0,50
46. (150) 156 <5,0 ÓS >0,5
47. (75) 176 <0,50
48. (150)197 <0,50
49. (150) 141 >0,50
50. (300)152 >5,00
51. (300)192 <0,50
52. (75) 160 NT
53. NT <1 és >0,1
54. NT <1,0 ós >0,1
55. NT <0,1
56. (50) 104 NT
57. (150)145 NT
60. NT <1,0 és >0,1
61. (25)128, <0,50
62. (25) 191 <0,50
63. NT >1,00
64. NT >1,00
65. NT <0,1
66. NT <1 és >0,1
67. (175) 153 <5,0 ós >0,50
68. (100)146 <0,50
69. (100)103 *(40)140* 0,04
70. (50)180,176,172 0,03
71. (50) 101 * 0,06,0,04
72. (100) 107* 0,65
73. (100) 108* 0,04
74. (37,5)97* <0,50
75. (25) 110* 0,14
76. (50) 101* 0,07 és 0,34
77. (50) 103* 0,028,0,24
Ι3
-13194832
6. táblázat (folytatás)
Példa L1210 leukémia /n v/7ro HCT-15 száma dózis (mg/kg) T/C% ID50μg/ml
78. (50)154,161 0,41
79. (12,5)164 1,0.1,9
80. (200)108 x 0,17
81. (100)137,164 0,22
82. (12,5)108# 0,33
83. (25)107# 1,20
84. (25)116# 0,09
85. (100) 166 0,10
86. (100) 172 <0,50
87. (25)135 <0,50
88. (25)125,135 <0,50
89. (25)128 <0,50
90. (25) 166,166 <5,0 ÓS >0,5
91. (50) 121# 1,30
92. (25) 163,175 <5,0 és >0,5
93. (25) 179,195 0,017
94. (18) 170 <0,50
95. (100) 132 <0,50
96. (18) 175 <0,50
97. (21,9)145 <0,50
98. (360) 184 NT
99. (37,5)150 NT
100. (50)193 NT
101. NT >1
102. NT <0,1
104. (100)110# <1 ÓS>0,1
105. (400)160 0,13 és 0,55
106. (25)103# >0,50
107. (100)146 <5,00
108. (75) 139 <0,50
109. (37,5)169 <0,50
110. (37,5) 132 <0,50
111. (75)132 <0,50
112. (37,5) 164 <0,50
113. (18)132 <0,50
114. (37,5)102# >5,00
115. (75)107# >5,00
116. (37,5)105# <0,50
117. (75)144 <5,0 ÓS >0,5
118. NT <1 és >0,1
119. (100)148 >1,00
120. (43,8)180 <0,50
121. (22,5)234 <0,50
122. NT >1,00
123. NT <1,0 és >0,1
124. (12,5) 197 <0,1
126. NT 0,04
127. (25)188 0,10
128. (100)164 <0.50
129. (100)151 <0,50
130. (25)122 <0,50
131. (12,5)156,159 <5 és >0,5
132. (12,5)156,159 <5,0 és >0,5
133. (37)175 <0,50, 0,41
134. (37,5)172 <0,50
135. (75)172 <0,50
136. (37,5)166 <0,50
137. (18) 101# <0,50
138. (37,5)108# <0,50
139. (46)168 <0,50
-14194832
6. táblázat (folytatás)
Példa száma L1210 leukémia dózis (mg/kg) T/C% in vitro HCT-15 ID50 μg/ml
140. (22,5) 206 <5,0 és >0,5
141. (175) 153 <5,0 és >0,5
142. (50)175 <1,0 és >0,1
143. (45) 123 <0,50
144. (12,5) 197 <0,1
145. (200)166 >1
151. 50(179) <0,01 <10 3
152. 100(178)
adriamlcln NT 0,01
clszplatln NT 0,66
5-fluorouracll NT 0,27
* Q3DX9-et alkalmaztunk Q1DX9 helyett.
= azok a vegyületek, amelyeket a nem optimális Q1DX9 esetén alkalmaztunk, Q3DX9 esetén aktívak lehetnek.
NT =nem vizsgált
Adriamlcln = (85-clsz)-10-[3-amino-2,3,6-tridezoxl-«-L-lixo-hexoplranozil)-oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11 -trlhidroxl-8-(hldroxl-acetll)-1 -metoxl-5,12-naftacól-dion
5-fluor-uracll = 5-fluor-2,4(1H,3H)-pirlmldin-dlon
Az 1. és 69. példa szerinti vegyületek hatékonyságát emberi vastagbél tumorral Implantált athlmlás egerek esetén is vizsgáltuk. Ezek az egerek Immuno-deflclensek és ezért nem vetik ki az emberi eredetű Implantált tumorokat.
HCT15 emberi vastagbél tumorok
A vizsgálatokban svájci NU/NU athlmlás egereket használtunk, melyek a vizsgálat kezdetekor 20-22 g tömegűek voltak. A vizsgálati csoportok 12 egeret tartalmaznak, 7 hím és 5 nőstény egeret. A HCT-15 tumorsejteket vastagból adenokarclnomában szenvedő betegből nyertük és tenyésztettük. A tumort úgy Implantáltuk a vizsgálati egerek mindegyikébe, hogy 0,2 ml, 107 HCT-15 tenyésztett sejtet tartalmazó fiziológiás sóoldatot adtunk nekik szubkután Injekció formájában. A tumor 72 órán belül észlelhető volt, a kezelést a tumor Inokulálás után 1 héttel kezdtük el.
A vizsgálati vegyületeket metocellben (0,5% vízben) szuszpendáltuk, vagy vízben oldottuk, és naponta egyszer 5 egymást követő napon
Intraperitoneálisan Injektáltuk a megfertőzött egerekbe. 0. napnak a tumor Inokulálást követő 7. napot tekintettük. A vizsgált egerek tömegét és a tumor nagyságát naponta meghatároztuk A tumormóretet kétdimenziós Caliper vizsgálattal határoztuk meg. A tumor tömeget a következő képlet alapján becsültük fel:
tumor tömeg (mg) = (1 ,\ΛΓ)/2
A fenti képletben 1 a tumor hosszát, míg W a tumor szélességét jelenti mm-ben kifejezve. A tumor nettó tömegét úgy határoztuk meg, hogy kivontuk a kiértékelés idején mórt aktuális tumor tömegből a tumor tömegét a kezelés elkezdésének napján. (Ezt az utóbbi értéket becsléssel állapítottuk meg.)
Az alkalmazott vegyület hatékonyságát annak alapján állapítottuk meg, hogy a kezelt (T) egerek és a kontroll (C) egerekben mórt tumor nettó súlyának aránya mekkora volt. A százalékos tumornövekedósi gátlást a következő képlet alapján számítottuk:
%-os tumornövekedési gátlás= kezelt egerek tumorának nettó tömege
100% kontroll egerek tumorának nettó tömege
A kísérleti adatokat a 7. táblázat mutatja be. Az eredmények azt Jelzik, hogy a találmány szerinti vegyületek meggátolták a HCP-15 emberi vastagból tumor növekedését egerekben. Referencia vegyületkónt 5-fluor-uracllt használtunk. Ez a vegyület 40 mg/kg dózisban toxikus vol'., míg 20 mg/kg dózisban hatástalannak bi60 zonyult. Az 5-fluor-uracilt néha emberi vastagbél tumorok kezelésére alkalmazzák, de nem mindig hatékony.
I5
-15194832
7. táblázat
Emberi vastagbél tumor (HCP-15 egerekben)
7. nap*___21. nap
Vegyület Dózis mg/kg Átlagos tumor súly (mg).. Átlagos tumor súly (mg) Nettó tumor súly növekedés (mg) Tumor növekedés gátlás (%)
Methocel kontroll 0 56,2 349,9 293,7 0
1. példa szerinti vegyület 200 56,8 156,3 99,4 66,2
100 56,6 212,9 156,3 46,8
50 56,3 252,9 196,6 33,1
69. példa szerinti vegyület 40 56,8 256,9 200,1 32,0
20 56,2 245,1 188,9 35,7
10 56,8 322,8 266,0 10,0
5-fluor-uracil 40 20 56,7 toxikus 421,7 365 0
x= az a nap, amelyen a kezelés elkezdődött
Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek tumorgátló hatással rendelkeznek egerekbe transzplantált tumorok (L1210 limfoid leukémia és B16 melano-melanoma) esetén. A vegyületek emberi vastagból tumor (HCT-15) szövetkultúrának vagy athimiás egerekben való xenográfjának a kezelésére Is alkalmasak.
A találmány szerinti tumorellenes vegyületek (hatóanyagok) bármely olyan módon alkalmazhatók, amely alkalmas arra, hogy a hatóanyagot az emlős testének megfelelő helyére juttassák.
Bármely, a gyógyszerkómiában szokványos formában alkalmazhatók, mint egyedül alkalmazott terápiás hatóanyag, de más terápiás hatóanyagokkal kombinációban Is használhatók. Önmagában is adagolhatjuk, de általában egy olyan gyógyászati hordozóanyaggal összekeverve használjuk fel, amelyet a kezelés módja ós a standard gyógyászati gyakorlatnak megfelelően választottunk ki.
A hatóanyagból alkalmazandó mennyiség akkora kell hogy legyen, amely elegendő a tumornövekedós meggátlására, de egyéb ismert faktoroktól, mint például a használt hatóanyag farmakológiai tulajdonságaitól, a kezelés módjától, a beteg korától, egészségi állapotától ós súlyától; a tünetek természetétől és kiterjedtségétől; az alkalmazott kezelés fajtájától; a kezelés gyakoriságától; és az elérni kívánt hatás nagyságától is függ. Általában a hatóanyagot 5-400 mg/testsúly kg/nap dózisban alkalmazhatjuk. Általában 10-200 mg/kg/nap, előnyösen 10-50 mg/kg/nap hatóanyag mennyiséget adunk a betegnek napi 2-4 adagra elosztva, vagy a hatóanyagot retard gyógyszerkészítmény formájában is alkalmazhatjuk a kívánt eredmények elérése céljából.
A belső kezelésre alkalmas készítmények 1,0-500 mg hatóanyagot tartalmaznak egységenként. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag 0,5-95 súly % mennyiló ségben van jelen a készítmény teljes súlyára számítva.
A hatóanyagot orálisan szilárd dózisformák, például kapszulák, tabletták és porok, vagy folyékony dózisformák, például szirupok, elixírek ós szuszpenziók formájában alkalmazhatjuk. A vegyületeket parenterálísan is használhatjuk, steril folyadék formájában.
A zselatin kapszulák a hatóanyagot és elporzott hordozóanyagokat, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, cellulóz-származókokat, magnézium-sztearátot, sztearlnsa35 vat és hasonlókat tartalmazhatnak. Hasonló hordozóanyagokat használhatunk komprimált tabletták előállítására. A tablettákat és a kapszulákat retard készítmények formájában Is előállíthatjuk, amelyek segítségével a ható40 anyag csak órák elteltével, folyamatosan szabadul fel. A préselt tabletták lehetnek cukorbevonatú vagy fllmbevonatú tabletták, a kellemetlen ízek elkendőzése ós a tablettáknak a levegőtől való védelme céljából, vagy enterálisan bevont tabletták, amelyek szelektíven a gasztrolnesztlnálls traktusban esnek szót.
Az orális kezelésre alkalmas folyadék dózis formák színező és ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak.
Általában parenterális oldatok készítésére víz, egy megfelelő olaj, sóoldat, vizes dextróz, glükóz, hasonló cukoroldatok ós glikolok, például propílón-gllkol vagy polietilén—glikol alkalmasak. A parenterális kezelésre alkalmas olda55 tok előnyösen a hatóanyag vízoldható sóját, megfelelő stabillzálószereket ós szükség esetén puffereket tartalmazhatnak. Stabilizálószerkónt antloxldánsokat, például nátrium-hidrogónszulfitot, nátrium-szulfltot vagy aszkorbinsavat alkalmazhatunk önmagában vagy együttesen. Stabilizálószerkónt citromsavat és sóit, ós nátrium-EDTA-t Is használhatunk. A parenterális oldatok ezenkívül még konzerválószereket, például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propll-parabónt ós klór-butanolt tartalmazhatnak.
-16194832
A megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat a Remlngton Pharmaceutlcal's Sciences (A. Osol) írja le, amely ezen a területen alapvető műnek tekinthető.
A találmány szerinti vegyületekből előállítható megfelelő gyógyászati készítményeket az alábbi példákkal Illusztráljuk.
Kapszulák
Nagymennyiségű kapszula dózisegységeket készíthetünk úgy, hogy standard, két részből összetehető, kemény zselatinkapszulákat a következő keverékkel töltünk meg: 100 mg élporított hatóanyag, 175 mg laktóz, 24 mg talkum ós 6 mg magnézium-sztearát.
A szójaolajjal elkevert hatóanyagot zselatinba Injektáltuk, így lágy, 100 mg hatóanyagot tartalmazó zselatin kapszulákat állítottunk elő. A kapszulákat mostuk és szárítottuk.
Tabletta
A következő összetételű tablettát állíthatjuk elő nagy mennyiségben: 100 mg hatóanyag, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxid, 5 mg magnózium-sztearát, 275 mg mikrokristályos cellulóz, 11 mg kukorlcakemónyítő ós 98,8 mg laktóz. A tablettákat megfelelő bevonattal Is bevonhatjuk, így Javíthatjuk az ólvezhetősóget vagy lassíthatjuk a felszívódást.
Injekció
Injekcióként adható parenterális készítményt úgy állíthatunk elő, hogy 1,5 súly°/o hatóanyagot 10 tf% propllón-gllkollal ós vízzel keverünk össze. Az oldatot nátrium-klorlddal izotónlásra állítjuk be és sterilizáljuk.
Szuszpenzió
Orális kezelésre alkalmas szuszpenziót úgy állítunk elő, hogy annak minden 5 ml-e 75 mg finoman eloszlatott hatóanyagot, 200 mg nátrium-karboxl-metll-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbit U.S.P. oldatot ós 0,025 ml vanillint tartalmazzon.
A leírásban a „lényegében a következő komponensekből áll” kifejezés azt jelenti, hogy a leírt anyagok, Illetve körülmények a találmány megvalósítása szempontjából lényegesek, de más, nem Jelzett, a találmány szerinti megoldással elérni kívánt célt nem gátoló anyagok és körülmények Is alkalmazhatók.

Claims (14)

1. Eljárás új, (I) általános képletű fenil-kinolinkarbonsavak, mely képletben
R jelentése (a), (b), (c) vagy (h) általános képletű csoport, amelyben
Rí jelentése OH3CH2(CH3)CH~csoport, 5-12 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkllcsoport, (I) vagy G) általános képletű csoport, amelyben
W, Z jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-csoport, 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy 2 vagy 3-helyzetű halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése adott esetben fluoratommal, klóratommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy benzilcsoport, m jelentése 0 vagy 1,
X jelentése kónatom,
R’jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil - vagy 1 -3 szénatomos alkoxicsoport,
R4 Jelentése karboxilcsoport vagy -COOR1 általános képletű csoport, mely képletben R jelentése -(CH2)nNR9R9 általános képletű csoport, ahol n Jelentése 2,3 vagy 4, R9 ós R9A Jelentése egymástól függetlenül 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom,
R6 Jelentése hidrogénatom, halogónatom, metil- vagy etilcsoport, trlfluor-metil- vagy metll-tlo-csoport,
R7 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, metil- vagy trifluor-metil-csoport,
P, jelentése hidrogénatom, fluor,- klór-, brómatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy (1) ha R4 Jelentése karboxilqsoport, és R jelentése fenilcsoport, valamint R5, R7 ós R8 jelentése hidrogénatom, akkor R6 nem képviselhet brómatomoL (2) Rb, R°, R7 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, (3) ha R jelentése -COO-CH2-CH2N(CH3)2 csoport, R6 jelentése etilcsoport, vagy R7 jelentése klóratom, R1 nem jelenthet clklohexllcsoportot, (4) ha R1 jelentése ciklohexilcsoport, és R3 hidrogénatomot képvisel, akkor R6 jelentése klór- vagy fluoratom, de R és R8 nem képviselhet egyidejűleg klóratomot ós gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű izatint — ahol X ós jelentése R-R8 jelentésében megadott bármely két csoport, egy megfelelően helyettesített (V) általános képletű ketonnal — mely képletben R’jelentése R tárgyi körben megadott jelentésével azonos, R3 Jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk egy megfelelő szerves oldószerben, .
i) egy szervetlen bázis jelenlétében 25 °C ós az oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet egy szerves vagy szervetlen savval megsavanyítjuk, vagy ii) egy szerves bázis jelenlétében 25-50 “C hőmérsékleten, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben X1, X2, R és R3 Jelentése a fentiekben megadott, elválasztjuk, ós egy ásványi sav megfelelő szerves oldószeres oldatában oldjuk, és gyűrűzárási reakcióba visszük 50 °C ós az oldószer forráshőmórsóklete közötti hőmérsékleten, majd kívánt esetben
- valamely fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet, mqjy képletben R9 jelentése karboxilcsoport, R , R7, R8 hidrogénatom, Rb jelentése halogónatom R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy R 2SH általános képletű tiollal vagy alkálifém-sójával, mely 17
-17194832 képletben R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatjuk, majd a kapott elegyet, amely (IX)általános képletű tlolt, és (Vili) általános képletű tioótert tartalmaz, mely képletekben R3 ós R jelentése a fentiekben megadott, egy R12X általános képletű alkll-halogeniddel, mely képletben R12 jelentése a fentiekben megadott, X jelentése halogénatom, reagáltatjuk, majd a kapott ÍX) áLtalános képletű tioótert, mely képletben R , R3, R jelentése a fentiekben megadott, elhidrolizáljuk, majd a kapott reakcióelegyet ásványi savval megsavanyítjuk, vagy
- az (h általános képletű vegyület, mely képletben R4, karboxlcsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, sóját egy halogénezőszerrel, előnyösen oxalil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott karbonsav-kloridot egy R1ÍOH általános képletű alkohollal, mely képletben R1 Jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk, vagy
- a Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R4 jelentése (i) általános képletű csoport,
W jelentése hidrogénatom, R3-R8 jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése (a) általános képletű csoport,
Y jelentése hidrogénatom, egy (I) általános képletű vegyületet, mely képletben W jelentése hidrogénatom, Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport R jelentése (I) általános képletű csoport, R, R-R8, Y jelentése a fentiekben megadott, dezalkilezünk, előnyösen bróm-tribromid segítségével és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 30.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek, mely képletben,,
R jelentése 3-7 szénatomos cikloalkllcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy (l) általános képletű csoport, amelyben
W, Z jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkil-, vagy trifluor—metil—csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése karboxilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, fluor-, klórvagy brómatom,
R6 jelentése hidrogénatom, halogónatom, metil- vagy trifluor-metil-csoport,
R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy fluor-, klór-, brómatom, azzal a feltétellel, hogy ha (1) R5, R , R7 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, (2) ha R jelentése ciklohexilcsoDort és R hidrogénatomot képvisel, akkor R8 jelentése klór- vagy fluoratom, de R6 ós R° nem képviselhet egyidejűleg klóratomot, és nátrium- vagy I8 kálium-sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű Izatlnt — ahol X ós X^e lentése R-R8 jelentésben megadott bármely két csoport egy megfelelően helyettesített (V) általános képletű ketonnal — mely képletben R' R tárgyi körben megadott Jelentésével azonos ós R3jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk egy megfelelő szerves oldószerben
i) egy szerves bázis jelenlétében 25 ”C és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet egy szerves vagy szervetlen savval megsavanyítjuk, vagy ii) egy szerves bázis jelenlétében 25-50 °C hőmérsékleten, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben X1, X2, R és R3 jelentése a fentiekben megadott, elválasztjuk, ós egy ásványi sav megfelelő szerves oldószeres oldatában oldjuk, ós gyűrűzárási reakcióba visszük 50 °C ós az oldószer forrásbőmórsóklete közötti hőmérsékleten, majd kívánt esetben a kapott vegyületet nátrium- vagy kálium-sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 30.)
3. Az 1. Igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (III) általános képletű vegyületek, mely képletben
R jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy benzilcsoport, vagy (i) általános képletű csoport, amelyben
W, Z Jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése karboxilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, vagy trifluor-metil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom, trifluor-metilcsoport, vagy metilcsoport, azzaLa feltétellel, hogy (1) R5, R6 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, (2) ha R1 jelentése ciklohexilcsoport, ós R5 hidrogénatomot képvisel, R6 jelentése brómatom nem lehet, és nátrium- vagy kálium-sói előállítására, azzal jellemezve, hogy eay (IV) általános képletű izatlnt — ahol X1 ós Xr jelentése R5, R6 jelentésében megadott bármely két csoport, egy megfelelően helyettesített (V) általános képletű ketonnal — mely képletben R’jelentése R tárgyi körben megadott jelentésével azonos, R3 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk egy megfelelő szerves oldószerben,
I) egy szervetlen bázis Jelenlétében 25 °C és az oldószer forráshőmórseklete közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet egy szerves vagy szervetlen savval megsavanyítjuk, vagy ii) egy szerves bázis jelenlétében 25-50 ‘C hőmérsékleten, majd a kapott (VI) általános kóp-18194832 letű vegyületet, mely képletben X1, X2, R és R3 jelentése a fentiekben megadott, elválasztjuk, és egy ásványi sav megfelelő szerves oldószeres oldatában oldjuk, és gyűrűzárási reakcióba visszük 50 °C és az oldószer forráshőmórsóklete közötti hőmérsékleten, kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.04.30.)
4. Eljárás új, (I) általános képletű fenil-klnolin-karbonsavak, mely képletben
R Jelentése (a), (b), (c) vagy (h) általános képletű csoport, amelyben
R' jelentése CH3CH2(CH3)CH-csoport, 5-12 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (I) vagy 0) általános képletű csoport, amelyben
W jelentése hidrogénatom,
Z jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Y Jelentése hidrogénatom vagy 2-helyzetű
1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése adott esetben fluoratommal, klóratommal vagy nltrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, benzllcsoport,
X Jelentése kénatom, m jelentése 0 vagy 1,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
R4 Jelentése karboxilcsoport vagy -COOR általános képletű csoport, mely képletben R11 jelentése -(CH2)nNR9R9A általános képletű csoport, ahol n Jelentése 2,3 vagy 4, R9 és R9 jelentése egymástól függetlenül 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom,
R6 jelentése hidrogénatom, halogónatom, metil- vagy etilcsoport, trifluor—metil- vagy metil—tio—csoport,
R7 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, metilcsoport, vagy trifluor-metilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha (1) R4 jelentése karboxilcsoport, és R jelentése fenilcsoport, valamint R , R7 és R8 jelentése hidrogénatom, akkor R6 nem képviselhet brómatomot (2) R5, R6, R7 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, (3) ha R jelentése - COO-CH2-CH2N(CH3)2 csoport, R6 jelentése etilcsoport, vagy R7 jelentése klóratom, R1 nem Jelenthet ciklohexilcsoportot, (4) ha R1 jelentése clklohexllcsc^ort és R3 hidrogénatomot képvisel, akkor Re jelentése klór- vagy fluoratom, de R6 és R8 nem képviselhet egyidejűleg klóratomot, és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű Izatint — ahol X és X~ jelentése R-R8 jelentésében megadott bármely két csoport, egy megfelelően heiyette34 sített (V) általános képletű ketonnal — mely képletben R’jelentése R tárgyi körben megadott jelentésével azonos, R3 Jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk egy megfelelő szerves oldószerben
I) egy szervetlen bázis jelenlétében 25 °C és az oldószer forráshőmórsóklete közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet egy szerves vagy szervetlen savval megsavanyítjuk, vagy li) egy szerves bázis Jelenlétében 25-50 °C hőmérsékleten, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben X , X2, R és R jelentése a fentiekben megadott, elválasztjuk és egy ásványi sav megfelelő szerves oldószeres oldatában oldjuk, és gyűrűzárási reakcióba visszük 50 °C és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten, majd a kívánt esetben
- az (IJ általános képletű vegyület, mely képletben R4 karboxlcsoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, sóját egy halogénezőszerrel, előnyösen oxalil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott karbonsav-kloridot egy R 1OH általános képletű alkohollal, mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk, és
- a Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R~ jelentése (i) általános képletű csoport, W Jelentése hidrogénatom, R-R8 jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése (a) általános képletű csoport, Y Jelentése hidrogénatom, egy (I) általános képletű vegyületet, mely képletben W jelentése hidrogénatom, Z Jelentése 1 4 szénatomos alkoxicsoport R1 jelentése (i) általános képletű csoport, R, R-R , Y jelentése a fentiekben megadott, dezalkilezünk, előnyösen bróm-trlbromld segítségével, ós/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet nátriumvagy kálium-sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 07.22.)
5. A 4. Igénypont szerinti eljárás olyan (III) általány képletű vegyületek, mely képletben
R11 jelentése fenilcsoport,
R3 jelentése metilcsoport,
R; jelentése hidrogén- vagy klóratom és
R6 jelentése fluor- vagy klóratom, és gyógyászatilag alkalmas sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983. 07.22.)
6. A 4. Igénypont szerinti eljárás 2-(1,1 ’ bifenil-4-il)-5-fluor-3-metil-4-kinolinkarbonsav és nátrium- vagy kálium-sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983. 07.22.)
7. A 4. igénypont szerinti eljárás 6-fluor-metil-2-(4-fenoxl-fenil)-4-kinolin-karbonsav és nálrium- vagy kálium-sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagoka’ alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983.07.22.)
8. A 4. Igénypont szerinti eljárás 2-(4 '-bróm-1. 1 bifenil-4-II)-6-f luor-3-metil-·4-klnolin-karbonsav és nátrium- vagy kálium-sója előállítására, azza/ jellemezve, hogy megfelelő kiI9
-19194832
Indulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983.07,.22.)
9. A 4. igénypont szerinti eljárás 2-(2’-fluor-1, 1 '-bifenll-4-il)-6-fluor-3- metil-4-kinolln-karbonsav és nátrium- vagy kálium-sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983.07.22.)
10. A 4. igénypont szerinti eljárás 2-(1,1 ’-blfenll-4-il) -5-klór-6-fluor-3-metll-4-klnolln-karbonsav és nátrium- vagy kálium-sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983. 07. 22.)
11. Eljárás citosztatlkus hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — mely képletben a szubsztituensek jelentése az 1. Igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmas sóját egy vagy több gyógyászatilag alkalmas hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 30.)
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint elő36 állított (II) általános képletű vegyületet — mely képletben a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmas sóját egy vagy több gyógyászatilag
5 alkalmas hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 30.)
13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy, a 3. Igénypont szerint elő10 állított (III) általános képletű vegyületet — mely képletben a szubsztituensek jelentése a 3. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmas sóját egy vagy több gyógyászatilag alkalmas hordozóanyaggal és/vagy segéd15 anyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 04.30.)
14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy, a 4. igénypont szerint
20 előállított (I) általános képletű vegyületet — mely képletben a szubsztituensek jelentése a 4. Igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmas sóját egy vagy több gyógyászatilag alkalmas hordozóanyaggal és/vagy segód25 anyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 07. 22.)
HU842824A 1983-07-22 1984-07-20 Process for producing phenyl-quinolone-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them HU194832B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51631983A 1983-07-22 1983-07-22
US60510484A 1984-04-30 1984-04-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35248A HUT35248A (en) 1985-06-28
HU194832B true HU194832B (en) 1988-03-28

Family

ID=27058797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842824A HU194832B (en) 1983-07-22 1984-07-20 Process for producing phenyl-quinolone-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0133244B1 (hu)
AU (1) AU583793B2 (hu)
CA (1) CA1288436C (hu)
DE (1) DE3483704D1 (hu)
DK (1) DK358784A (hu)
ES (1) ES534509A0 (hu)
FI (1) FI86987C (hu)
GR (1) GR82234B (hu)
HK (1) HK142395A (hu)
HU (1) HU194832B (hu)
IE (1) IE57627B1 (hu)
IL (1) IL72471A (hu)
NO (1) NO167510C (hu)
NZ (1) NZ208966A (hu)
PT (1) PT78960B (hu)
SU (2) SU1393314A3 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889862A (en) * 1986-08-28 1989-12-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Freeze-dried pharmaceutical compositions of phenylquinoline carboxylic acids
AU611255B2 (en) * 1987-12-28 1991-06-06 Dowelanco Phenoxyphenoxypropionates, intermediates thereof and methods of preparation
US4861783A (en) * 1988-04-26 1989-08-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful for treating skin and muco-epithelial diseases
US4968702A (en) * 1989-01-17 1990-11-06 American Cyanamid Company Substituted quinolinecarboxylic acids
US4918077A (en) * 1989-01-25 1990-04-17 E. I. Du Pont De Nemours & Co., Inc. 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c)acridine-7-carboxylic acids and related compounds as cancer chemotherapeutic agents
DE3905339A1 (de) * 1989-02-22 1990-09-06 Basf Ag Chinolin-4-carbonsaeurederivate und deren verwendung
US5393891A (en) * 1993-06-08 1995-02-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Immunoassay reagents and methods for detecting brequinar and analogs
ATE286886T1 (de) * 1997-05-28 2005-01-15 Aventis Pharma Inc Chinolin- und chinoxalin-verbindungen die den von blutplättchen abstammmenden wachstumsfaktor und/oder pdgf- und p56lck-tyrosin-kinase hemmen
DK0924209T3 (da) * 1997-12-19 2003-08-25 Lilly Co Eli Hypoglykæmiske imidazolinforbindelser
AU2003244080A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
US8232310B2 (en) 2006-12-29 2012-07-31 Georgetown University Targeting of EWS-FLI1 as anti-tumor therapy
NZ723971A (en) 2012-04-12 2018-01-26 Univ Georgetown Methods and compositions for treating ewings sarcoma family of tumors
KR20160065986A (ko) 2013-10-24 2016-06-09 조지타운 유니버시티 암 치료용 방법 및 조성물
KR20160079123A (ko) 2013-11-22 2016-07-05 젠자임 코포레이션 신경변성 질병을 치료하기 위한 신규한 방법
CN111777596A (zh) 2014-10-09 2020-10-16 英克特诺治疗公司 吲哚酮化合物及其用途
CN109219594B (zh) 2016-03-31 2022-10-11 英克特诺治疗公司 吲哚啉类似物及其用途
CA3029851A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Oncternal Therapeutics, Inc. Uses of indoline compounds such as tk216 for the treatment of cancer
WO2021134042A1 (en) * 2019-12-26 2021-07-01 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for inhibition of dihydroorotate dehydrogenase

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE502610A (hu) * 1950-04-18
US2888346A (en) * 1955-08-22 1959-05-26 Gen Aniline & Film Corp Ultra-violet absorbing compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK142395A (en) 1995-09-15
NO167510C (no) 1991-11-13
SU1452480A3 (ru) 1989-01-15
FI86987C (fi) 1992-11-10
FI86987B (fi) 1992-07-31
GR82234B (hu) 1984-12-13
AU3085284A (en) 1985-01-24
IL72471A (en) 1988-11-15
AU583793B2 (en) 1989-05-11
NZ208966A (en) 1986-12-05
DK358784D0 (da) 1984-07-20
EP0133244B1 (en) 1990-12-05
EP0133244A2 (en) 1985-02-20
IE841873L (en) 1985-01-22
ES8507498A1 (es) 1985-09-01
HUT35248A (en) 1985-06-28
NO167510B (no) 1991-08-05
DK358784A (da) 1985-01-23
EP0133244A3 (en) 1985-12-11
FI842928A (fi) 1985-01-23
PT78960A (en) 1984-08-01
ES534509A0 (es) 1985-09-01
PT78960B (en) 1986-10-20
SU1393314A3 (ru) 1988-04-30
FI842928A0 (fi) 1984-07-20
NO842969L (no) 1985-01-23
IE57627B1 (en) 1993-02-10
CA1288436C (en) 1991-09-03
IL72471A0 (en) 1984-11-30
DE3483704D1 (de) 1991-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194832B (en) Process for producing phenyl-quinolone-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US4680299A (en) 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof
US6589959B1 (en) Crystalline bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid]calcium salt
DK2495243T3 (en) NEW 5-FLUOROURACIL DERIVATE
JP4493503B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
HU227709B1 (en) Quinoline derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
RO118428B1 (ro) DERIVATI DE IMIDAZO[1,2-a]PIRIDINE ALCOXIALCHILCARBAMATI, PROCEDEE DE PREPARARE ALE ACESTORA SI COMPOZITIE FARMACEUTICA CARE II CONTINE
EP2284158A1 (en) Quinoline compounds, pharmaceutical compositions, preparation methods and uses thereof
WO2015102369A1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
EP0792271B1 (en) Furan derivatives for inhibiting pneumocystis carinii pneumonia, giardia lamblia and cryptosporidium parvum
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
JP2004514706A (ja) ナトリウム−水素交換体１型阻害剤の調製
US20120122906A1 (en) Novel sulfonamide derivative and pharmaceutical product containing same
JPH05247001A (ja) 置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤
WO2020248908A1 (zh) 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物
US5032597A (en) Method of using phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives for lymthoid leukemia treatment in a mammal
CN113788835B (zh) 一种含吗啉和喹啉环的三唑并四嗪类化合物及其制备方法和应用
JP5190892B2 (ja) 新規３−（１−アミノアルキリデン）フラン−２，４（３ｈ，５ｈ）−ジオン誘導体、その製造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
CN117069696B (zh) 一种双靶点小分子抑制剂及其制备方法和应用
DK169323B1 (da) Pyrimidonforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf
JP3244325B2 (ja) ピリミジン環縮合シクロペンチリデン誘導体
JPH07101941A (ja) ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６， ７，８−テトラヒドロ−４（３ｈ）−キナゾリノン誘 導体
JP2696393B2 (ja) チミン誘導体及びこれを含有する抗ｈｉｖ剤
US20190209700A1 (en) Spirocyclic indolone polyethylene glycol carbonate compound, composition, preparation method and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL CO., US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee