SU1393314A3 - Способ получени производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров - Google Patents

Способ получени производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров Download PDF

Info

Publication number
SU1393314A3
SU1393314A3 SU843776940A SU3776940A SU1393314A3 SU 1393314 A3 SU1393314 A3 SU 1393314A3 SU 843776940 A SU843776940 A SU 843776940A SU 3776940 A SU3776940 A SU 3776940A SU 1393314 A3 SU1393314 A3 SU 1393314A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
mean
chlorine
alkyl
bromine
Prior art date
Application number
SU843776940A
Other languages
English (en)
Inventor
Поул Хессон Дейвид
Original Assignee
Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) filed Critical Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1393314A3 publication Critical patent/SU1393314A3/ru
Priority to LV930330A priority Critical patent/LV5701A3/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных хинолина, в частности получени  хинолинкарбоновых кислот (ХК) общей формулы %Кз RT Y где R, - группа а)-/СЗ/ 8 б)-(о)-5(0), в)-(о)-ОК9 г) -/OV-T RB RIO , д) -/OVNRiQ-C (0)-Rg, при X S -с I 0 или Rg СН з-СНг-СН(СНз)-; С -С-алкил| С ,-С -циклоалкил или ° ,w группа или калов означают Н; R, или причем при К. группа б R Cj- С4-алкш1; R - Н, j-алкокси или Ci-Сз-алкил; Rj - С (О) ОН или С(0)ОК,; 4 5 t R - независимо Н, F, С1, Вг, J, CHj, СРз, CjHs, причем по меньшей мере два из указанных ради W z .w R|pИ R,, - независимо Н или С -Сз-алкил; R , -(CH,),.,,; W, Y, Z - независимо Н, F, Cl, Br или C-,-C 5-алкил, N0, CF или C,-Cj- алкоксигруппа; m 0 или 1, или при условии, 1) если Rg -С(0)ОН; а R4, R и RT Н, R 8 5 не может быть Вг; 2) R, RS и R не могут все быть Hj 3) R3 -С(0)-0-СНгСНгН(СН5)г; s CjH, или RC ClRg не может быть цикло- гексил; 4) Rg циклогексил, R Н, RJ С1, F, но Rj и RT не могут быть оба хлором; 5) j-C jH, R Н и RJ не может быть хлором, а R, не может быть бромом. ХК или их фармацевтически приемлемые соли про вл ют противоопухолевое действие и могут быть использова ны в медицине. Цель изобретени  - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ХК ведут из соответствующих замещенных изатина и кетона в среде этанола в присутствии водного NaOH, КОН или при тем-ре от 25°С до кипени  растворител  с. послвдуюп;им подкислением кислотой (НС1 или СН СООН) ,и вьщелением целевой кислоты или со-- ли.Получение последней ведут из кислоты и гидроокиси металла или амина СО со со оо со 4;% см

Description

(1-аминобутанол или .лизин) в этаноле при температуре от комнатной до кипени  растворител . Синтез соли с .аминогруппой ведут растворением амина , в этиловом эфире с добавлением НС1. Синтез эфира ХК ведут из кислоты и оксалилхлорида в инертном растворителе (бензол) при кипении с последующей обработкой необходимым спиртом в тетрагидрофуране при кипении в присутствии основани  4-диме- тиламинопиридина. Новые ХК оказывают ингибйрующее вли ние на развитие опухоли толстой кишки человека и на лейкемию в дозе 20 мг/кг, 8 табл.
1
Изобретение относитс  к способу получени  новых фенилхинолинкарбо- новых кислот, про в.п ющих противоопухолевую активность.
Целью изобретени   вл етс  получение новых фенилхинолинкарбоновьгх кислот, про вл ющих усиленное противоопухолевое действие.
Пример 1. 2-(4-Циклогексил- фенил)-6-фтор-3-метилхинолин-4-кар- бонова  кислота.
too г (0,61 моль) З-фторизатинаи 131 г (0,61 моль) 4-циклогексилпро- пиофенона взвешивают в 1100 мл этанола и механическим образом перемешивают с добавлением по капл м раствора 219 г (5,5 моль) КОН в 550 мл водь: . По завершении добавлени  смесь нагревают 12 ч с обратным холодильником ., охлаждают, упарива  этанол при пониженном давлении. Полученный твердый продукт раствор ют в воде и отмьшают этиловьи эфиром. Водный слой подкисл ют НС1,. Полученный осадок фильтруют и сушат. Перекристаллизацией из диметилформамида и воды получают 117 г целевого соединени  с т.пл. 316-323°С.
Пример 2. 2-(4-Бифенилил)- -6-фтор-3-метилхинолин-4-карбонова  кислота.
18,9 г (0,09 моль) 4-фенилпропио- фенона и 20 г (0,09 моль) 5-фторизатина1 взвешивают в 360 мл этанола и механическим путем перемешивают с добавлением по капл м раствора 33,2 г KOFi в 100 мл воды в течение 13 мин. Реакционную смесь нагревают 12 ч с обратным холодипьником, охлаждают, этанол упаривают при пониженном давлении. Полученный желтый твер,цьй продукт раствор ют в воде и отмывают этиловым эфиром. Водный слой охлаждают до З С и подкисл ют лед ной уксусной кисло - той. Полученный желтый осадок фильт- руют и сушат, Перекристаллизацией из 200 мл диметилформамида и 25 мл воды получают 13,8 г целевого соединени  с т.пл. 303- 306°С (с разложением) в виде белого твердого продукта.
Примеры 3-27. Соединени , полученные аналогично, примерам 1 и 2, приведены в табл. 1.
Пример 28. 2-(2 -Фтор-1,1- -бифенил-4-ил)-6-фтор-3-метил-4-хи
нолинкарбонова  кислота.
72,6 (0,44 моль) 5-фторизатина- и 100 г (0,44 моль) 4-(2-фторфенил)про- пиофенона взвешивают в 720 мл этанола и механическим образом перемешивают с добавлх ением по капл м в течение 15 мин раствора КОН (147, 7 г, 2,64 моль) в 300 мл воды. Реакционную смесь н.агревают в течение 12 ч с обратным холодильником , охлаждают, этанол упари - вают при пониженном давлении. Полученный тв.ердый продукт раствор ют в воде и отмывают этиловьм эфиром. Водный слой охлаждают до 3°С и подкисл ют лед ной уксусной кислотой. Полученный осадок фильтруют, дважды отмывают этиловым эфиром по 300 мл и сушат . Перекристаллизацией из диметилформамида и воды получают 83 г целевого соединени  с т.пл. 315-317 С.
Примеры 29-75. Аналогично примерам 1,2, 28 получают соединени , приведенные в табл. 1.
Пример 76. 2-(4-Бифенил)-3-метил-6-метилтио-4-хинолинкарбоно- ва  кислота.
2-(4-Бифенил)6-фтор-3-метнл-4- -хинолинкарбоновую кислоту - соединение примера 2 - (7,2 г, 0,02 моль) и калийметилмеркаптида (6 г) раствор ют в 100 мл диметилформамида и нагревают до 130°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают, растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 250 мл воды, фильтруют , фильтрат подкисл ют до рН 2. Желтый осадок фильтруют и сушат. Порцию желтого осадка (1,8 г, 0,005 моль взвешивают в ацетоне, содержащем 5 мл йодистого метила и 4 г карбоната кали , нагрева  24 ч с обратным .холодильником. Реакционную смесь фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этиловом эфире, отмьшают водой, сушат сул фатом натри  и упаривают при пониженном давлении, получа  твердый продукт. Твердые продукты, полученные на отдельных прогонах этим путем ( по 6 г) соедин ют и раствор ют в 70 мл этанола и 30 мл воды, содер - жащей 10 г КОН. Смесь нагревают 12 ч с обратным холодильником. Затем смес охлаждают, упаривают при пониженном давлении, раствор ют в 300 мл воды и отмывают этиловым эфиром. Водный раствор подкисл ют до рН 2 с помощью НС1. Осадок собирают,отмьшают водой и гор чим этанолом, получа  4,9 г
целевого соединени  с т.пл. 316-318 С (с разложением).
Примеры 77-79. Аналогично примеру 76 получают соединени ,приведенные в табл.2.
Пример ВО. 2-(4-Бифенил)- -5-хлор-6-фтор-3-метил-4-хинолинкар- бонова  кислота.
4,0 г (0,02 моль) 4-хлор-5-фтори- затина, 1,46 г (0,02 моль) диэтил- амина и 4,4 г (0,021 моль) 4-фенил- пропиофенона взвешивают в 100 мл этанола, перемешива  в течение 12ч Осадок фильтруют, отмьгеают холодным этанолом и сушат, получа  2,t г сырого аддукта с т.пл. 202-206 С. По - следний раствор ют в 75 мл тетрагид- рофурана и 30 мл концентрированной НС1. Полученный раствор нагревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и разбавл ют водой. Тетрагид рофуран упаривают при пониженном давлении. -Осадок фильтруют, отмьта- ют эфиром и кип т т вместе с метанолом , получа  0,90 г целевой кисло0
5
0 5 Q
5
0
5
0
5
ты в виде кристаллического твердого продукта с т.пл. 300-305°С.
Примеры 81-85. Аналогично примеру 80 получают соединени  приведенные в табл. 3.
Пример 86. 6-Фтор-З-метил- -2-(4-нитрофеноксифенил)-4-хинолин- карбонова  кислота.
2,0 г (0,0104 моль) 5-фторизатина, 0,77 г (0,0105 моль) диэтиламина и 2,82 г (0,0104 моль) 4-(4-нитрофенок- си)-пропиофенона взвешивают в 100 мл этанола и 12 ч перемешивают при . Осадок фильтруют, отмьгеают толуолом и сушат на воздухе, получа  3,0 г сырьевого продукта.
Сырьевой продукт, полученный из двух прогонов (5,0 г, 0,0108 моль), соедин ют в 180 мл тетрагидрофурана и 40 мл концентрированной НС1. Полученный раствор 12 ч нагревают с обратным холодильником, охлаждают, растворитель упаривают при пониженном давлении. Твердый остаток отмывают этиловым эфиром и сушат, получа  4,37 г целевой кислоты в виде твердого продукта белого цвета с т.пл. 335-337°С.
Примеры 87-90. Аналогично примеру 86 получают соединени , приведенные в табл.3.
П р -и м е р 91. Натрий-2-(4-цик- логексилфенил)-6-фтор-3-метилхинолин- -4-карбоксилат.
Соединение примера 1 (10,0 г, 0,0275 моль) взвешивают в 400 мл этанола и обрабатывают 1 н. NaOH (27,5 мл, 0,0275 моль). Смесь neper мешивают до тех пор, пока раствор не станет прозрачным; этанол и воду упаривают при пониженном давлении, получа  9,95 г натриевой соли в виде твердого продукта белого цвета с т.пл. 350°С (с разложением).
Пример 92. Натрий-2-(4-бифе- нилил)-6-фтop-3-мeтилxинoлин-4-кapбоксилат .
Соединение примера 2 (3,57 г, 0,01 моль) раствор ют в 500 мл этанола , обрабатьшают 1 н. NaOH (10 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Этанол и воду упаривают при пониженном давлении, получа  3,6 г натриевой соли в виде бледно-рыжего твердого продукта с т.пл. более 360°С.,
Пример ы 93-1f7. Аналогично ripwfepy 92 по/гучают соединени , приведенные в табл. 4.
Пример 118. Натрий-2(2- -фтор-1,1 -бифеннл-4-ил)-6-фтop-3- -мeтилxинoлин-4-кapбoкcилaт .
Соединение примера 28 (37,5 г, О, 10 молъ) взвешивают в ЮОО мл этанола и обрабатывают 1 н. NaOH (100 м 0,10 моль). Эту смесь нагревают и перемешивают, пока она не станет прозрачной . Этанол и воду упаривают при пониженном давлении, получа  39,6 г целевого соединени  в виде белого твердого продукта с т.пл. .
Примеры 119-163. Аналогично примеру 118 получают соединени , приведенные в табл.4,
Пример 164,, Натрий-2-(4- -бифенилил)-5-хлор-6-фтор-3 метил)- -хинолин-4-карбоксилат.
Соединение npi-гмера 81 (7,85 г, 0,02 моль) взвешивают в 150 мл воды и обрабатывают 1 н. NaOH (19,9 мл, 0,0199 моль) с добавлением 150 мл этанола. Смесь перемешивают до прозрачности и фильтруют в цел х удалени  нерастворимых продуктов. Этанол и воду упаривают при пониженном давлении , получа  8,1 г белой твердой натриевой соли с т.пл. вьше З60 с„
Примеры 165-191. Аналогично примеру 164 получают соединени , приведенные в табл.4.
Пример 192., 6-Хлор-2-(4 -ок- си-1, l -бифенил-4-шт)-3-метил-4-хино- линкарбонова  кислота, -
Соединение примера 24 (4,0 г, 0,01 моль) добавл ют по порци м в раствор бортрибромида (5,7 мл, 0,06 моль) в 90 мл хлороформа при 25°С в атмосфере аз ота. Эту суспензию; каштанового цвета 1 ч перемешивают и выливают затем на влажный лед. Полученный желтьй осадок фильтруют, отмьгоают хлороформом и сушат на воздухе . Твердый продукт раствор ют 1 н. NaOH, отмывают хлороформом и подкисл ют лед ной уксусной кислотой. Выпавший желтый осадок фильтруют и суиат на воздухе с получением целевого соединени  в виде желтого твердого продукта с т.пл. выше 360°С.
Примеры 193 и 194. Аналогично примеру 192 получают соеди- И01П1Я, ;ггинеденные в табл.5.
с
0
5 0
5
5
,.
5
0
Как показали результаты ггропеден- ных различных биологических испытаний , соединени , полученные согласно предлагаемому способу,обладают свойством ингибировани  не только развити  трансплантированных опухоле.й у мьш1ей, но также и развити  опухолей, трансплантигрованных мышам от человека,
Опыт с применением меланотической меланомы В16.
Опыт проводитс  на мьштах () одного пола и весом минимум 18 г (самды) и Г/ г (самки), причем вес в пределах диапазона 4 г в начале проведени  опыта. Испытательную группу составл ют 9 и 10 мышей. Опухоль пересаживают на каждую подопытную мышь путем подкожной инъекции 0,5 мл опухолевого гомогената, полученного гомогенизацией 1 г меланотической мела- HoMiii в Ю мл холодного физиологического раствора. Испытуемые соединени  ввод тс  внутрибрюшинно во взвешенном в оксипропилцеллюлозе вргде в различных дозах один раз в сутки в течение дев ти дней подр д, начина  с первого дн  после дн  инокул ции опухоли (нулевой день). Контрольным животным ввод т путем инъекций только оксипропилцеллюлозный носитель. Мышей взвешивают, количество оставшихс  в живых регистрируют регул рно в течение 60 дней. Затем рассчитывают средние сроки выживаемости и соотношение средних сроков выживаемости обработанных (0) и контрольных (К) животных. Средний срок вьокиваемости необработанных зараженных опухолью мышей колеблетс  в пределах от 15 до 17 дней. Действенность лекарст- . венных средств рассчитываетс  на основе срока выживани . Результаты приведены в процентах (срок выживани  О/К X 100%). Критерий действенности О/К 100 7/ 125%.
Результаты, полученные при применении соединени  по примеру 1 и цис- платина, сведены в табл.б.
Данные табл.6 показывают, что соединение по примеру 1 оказывает действие против меланомы В1б у мышей.
Лимфоидное белокровие.
В этом эксперименте работали с мышами CDiF-. Все животные весили минимум по 18 г причем к началу эксперимента в пределах диапазона 4 г. Испытуема  группа состо ла из 6 мьпией. Опухоль трансплантир(}вали каждой
мыши путем внутрибрюшинной инъекции 0,1 мл разбавленной Ascites-жидкости, содержащей 10 клеток, перенесенных от мьши с лейкемией L 1210. Испытуемые соединени  взвешивают в оксипро- пилцеллюлозе или физиологическом растворе с ПАВ Tween 80 или разбавл  - ют в физиологическом растворе и ввод т посредством внутрибрюшииной инъек- д изводимые 35-миллиметровые образф
ции в разных дозах один раз в сутки в течение дев ти дней подр д, начина  с первого дн  после дн  инокул ции опухоли (нулевого). Контрольным мышам ввод т инъекци ми физиологичес- с кий раствор или оксипропилцеллюлозный носитель. Мьш1ей взвешивают, выживших подсчитьгоают регул рно в течение 30 дней. Средний срок выживаемости
и соотношение среднего срока выживае- 2о различных концентраци х к другим йульмости обработанных (О) и контрольньк (К) животных вычисл ют. Средний срок выживаемости необработанных заражен- ных опухолью животных колеблетс  в пределах от 8 до 9 дней. Действенность лекарственного средства определ ют на основе срока выживани . Результат выражен в процентах (средний срок выживани : О/К 100%). Критерий действенности 125%.
Результаты испытаний сведены в табл.7.
Данные табл.7 показывают, что соединени ,полученные согласно предлагаемому способу,оказывают дей- ствие против белокрови  L 1210 у мьшгей.
Испытание на опухоли толстой кишки человека в пробирке.
Соединени ,полученные согласно предлагаемому способу, также испытывают на их способность ингибиро- вать развитие раковых клеток в тол- стой кишке человека в пробирке. Соединени , ингибирующие развитие этих клеток, также ингибируют лейкемию L 1210 у мышей.
25
30
35
40
45
турам. На 4-й день обработанные и контрольные культуры собирают путем обработки трипсином и определ ют количество клеток. Количество дубликатов контрольных клеток определ ют-по количествам клеток в 1-й и 4-й дни. Значение IDjp(концентраци  соедине- ; ни ,- необходима  дл  ингибировани  50% дубликатов) высчитывают по реакции дозы в виде кривой, которую получают нанос  количество клеток на логарифмическую бумагу типа log- log относительно концентраций соединени . ,
Результаты испытаний сведены в табл.7.
Данные табл. 7 показьшают, что соединени  оказывают ингибирующее действие на рост раковых клеток в толстой кишке человека.
Соединени  примеров 1 и 91 также испытывались на действенность против опухоли пр мой кишки человека, пересаженной атимическим мьпиам. Эти мыши отличаютс  недостаточным иммунитетом и вследствие этого не от талкивают имплантированные опухоли человека.
Клетки рака толстой кишки, обозначенные НСТ-15, получают из образца аденокарциномы толстой кишки чело- века, удаленной во врем  операции. Клетки выращивают в среде 1640 института Roxoell Park Medical institute (RPMI), в которую добавл ют 10% термически дезактивированной сыво- ротки теленка, пенициллином (100 ед/мл), стрептомицином 100 мкг/мл), гентамицином (20 мкг/мл)
фунгизоном (25 мкг/мл), 0,075% бикарбоната натри , 10 мкмоль 4-(2-окси- этш1)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты и 10 мкмоль 11-трис(оксиметил)- -метилглицина. В цел х определени  эффективности испытуемых соединений при ингибировании развити  этих клеток провод т следующий опыт. Воспротканевой культуры инокулируют клетками 1,5x10 НСТ-15 в 2 мл среды RPMI 16АО, описанной выше. В первый день после инокул ции клетки собирают с пластин с. применением обработки трипсинов (0,25%), подсчитывают количество клеток на пластине гемоцито- метром в момент добавлени  соединений. Испытуемые соединени  добавл ют в
5
0
5
0
5
5
турам. На 4-й день обработанные и контрольные культуры собирают путем обработки трипсином и определ ют количество клеток. Количество дубликатов контрольных клеток определ ют-по количествам клеток в 1-й и 4-й дни. Значение IDjp(концентраци  соедине- ; ни ,- необходима  дл  ингибировани  50% дубликатов) высчитывают по реакции дозы в виде кривой, которую получают нанос  количество клеток на логарифмическую бумагу типа log- log относительно концентраций соединени . ,
Результаты испытаний сведены в табл.7.
Данные табл. 7 показьшают, что соединени  оказывают ингибирующее действие на рост раковых клеток в толстой кишке человека.
Соединени  примеров 1 и 91 также испытывались на действенность против опухоли пр мой кишки человека, пересаженной атимическим мьпиам. Эти мыши отличаютс  недостаточным иммунитетом и вследствие этого не от талкивают имплантированные опухоли человека.
Опухоль НСТ-15 пр мой кишки человека .
Работают с подопытными швейцарскими атимическими мьш1ами (NU/NU) весом 20-22 г к началу проведени  испытани  . Испытуема  группа состоит из 12 мьш1ей - 7 самцов и 5 самок. Линию клеток опухоли НСТ-15, полу- , ченную от пациента с аденокарционо- мой толстой кишки, выдерживают в культуре . Опухоль трансплантируют каждои из подопытных мьшюй путем внут- рибрюишнной инъекции в бок 0,2 мл физиологического раствора, содержащего 10 НСТ-15 культуральных кле Ток. Опухоль начинает по вл тьс  в Течение 72 ч, обработку начинают liiepes неделю после инокул ции опу- :|соли„
Испытуемые соединени , взвешенные метоцеле (0,5% в воде) или растворенные в воде, впрыскивают внутрк- |5рюшинно один раз в сутки в течение .) дней подр д, начина  с седьмого дн  после дн  инокул ции опухоли, Зес тела и размеры опухоли замер ют «ежесуточно. Размеры опухоли замер - SOT двумерными кронциркул ми. Вес опу :)соли определ ют согласно формуле
1 у w
мг.
де 1 - длина, мм; w - ширина опу
Коли , t-ГА ,
Вес (нетто) опухотш определ ют Путем вычитани  из веса опухоли в момент оценки первоначально определенного веса опухоли в момент нача- Па обра ботки (день седьмой). Эффек- гивность лекарственного средства оп редел ют на основе ингибировани  гвеличени  веса-нетто оп холи: обра- Зотанного (о) животного сравнительно с контрольным (к)„ Ингибирование эоста опухоли (%) рассчитывают согласно формуле
Л-
Вес-нетто опухоли (О) Вес-нетто опухоли (К)
х100%.
Результаты испытани  сведены в табл 8.
Данные табл. 8 показывают, что соединени  полученные согласно предлагаемому способу,, ингибируют рост опухоли НСТ-15 толстой кишки человека в мышах. 5-Фторурацил, используемый в качестве этгшона, токсичен в дозе 40 мг/кг и не оказьшает действи  в дозе. 20 мг/кг (5-фторурацйл иногда используют при лечении опухоли толстой кишки у человека, но это средство не оказьшает существенного действи )..
В общей сложности опыты показали, что соединени ,полученные согласно предлагаемому способу, оказывают противоопухолевое действие на трансплантированные мьшам опухоли, включа  лимфоидную лейкемию L1210 и мелано- . тическуто меланому В 16 у мышей. Соеди- нени  также оказывают действие про- тив опухоли толстой кишки человека НСТ-15 в тканевых культурах и в чае переноса опухоли атимическим мышам.
10

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных хи- нолинкарбоновых кислот общей форму™ I - Rti RS
    O, i ls
    Ry где RI - группа
    -( (0)R8
    RIO
    ,o - i; to-c-R8
    0
    Rs
    где X - 0, S или ,,
    Rg - СНэСН2(СНз)СН, С5-С,р-алкил, Сз-С -циклоалкнл, группа
    ,W /-ry или .
    если R,- -(oVs(0)
    TO R g дополнительно может означать С j-C 4-алкил j
    Ri - водород, С ,-C з-алкокси, C -Cjалкилтио или С -С -алкил; Rj или CO,jR,i;
    R, Rg, Rj, R7 - независимо друг от друга означают водород, фтор, хлор, бром, йод, CHj, CFg или , причем, по меньшей мере, два из радикалов
    R45 5 4 Т означают водороду
    или -сн..
    не
    водород или С.,-С j-алкил;
    RJlJиR,- независимо дрз г от друга
    11139331412
    RIJ- (СНг)г-4ЫК1.К,1;
    W, Y и Z независимо друг от друга
    водород, фтор, хлор,
    бром, С -С -алкил, NOj,
    С,-Су-алкокси или CFjj m О или 1, или при условии, что
    1)если R3-C02H, Rg - фенил, а R4, RC, R7 водород, R 5 не может означать бром;
    2)R, RJИ Rj не могут все означать водород;
    3)если RJ- CO CHxjCHxjNCCH j) , Rj - или R хлор, RJ не мо- jc жет означать циклогексил;
    Л) если Rg -циклогексил, а R-2 - во-О
    дород, RS должен означать хлор где X - О, S, Rg- С -Сйалкил, или фтор, но RS и R, не могут оба С -С -циклоалкил,группа /-.
    to
    модействию со спиртом RjjOH в ра ворителе, таком как тетрагидроф при температуре кипени  реакцио смеси в присутствии основани , кого как 4-диметиламинопиридин.
    Приоритет по признакам: 22,07.83 при RT - группа Y Кй
    (.0). 0)
    30
    означать хлор;20
    5) если Rg - а R - водород , RS не может означать хлор, и R7 не может означать бром, или их фармацевтически пpиeмлe мx солей , или эфиров о т л и ч а ю щ и й- 2S с   тем, что соответственно замещенный изатин подвергают взаимодействию с замещенным кетоном в растворителе , таком как этанол, в присутствии водного раствора основани , такого как NaOH, NH.OH или КОН, при температуре от 25°С до температуры кипени  растворител , затем подкисл ют реакционную смесь минеральной кислотой, такой как сол на , или органической кислотой, такой как уксусна , и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли кар- боновой кислоты, при этом хинолин- карбоновую кислоту общей формулы I раствор ют в протонном растворителе, таком как этанол, затем обрабатывают гидроокисью металла или амином, таким как 1-аминобутанол, или лизином при температуре от комнатной до температуры кипени  растворител , и получа  в соответствующем случае соль аминогруппы путем растворени  амина в растворителе, таком как этиловый эфир, и добавл   минеральную кислоту, такую как НС1, или выдел ют целевой продукт в виде эфира, при этом соль хинолинкарбоновой кислоты общей формулы I подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом в инертном растворителе, таком как бензол, при температуре кипени  реакционной смеси, образующийс  гало- генангидрид кислоты подвергают взаидополнительно Rg - Сз-С -алкил рода (если R, - -xQ)-.) дород, Ci-Сз-алкил, Rj- COjH; ,; R, Rj, Rf, R, - водород, хлор, бром, йод, , CFj, прич меньшей мере два из радикалов R R Р R 7 означают водород R э г ДУ
    ; R ,Р и R,, - водород Iiл
    40
    Ci-Сз-алкил ; W, Уи Z - н симо друг от друга водород, фто 35 хлор, бром, С,-С5-алкш1, m О или при условии, что
    1)если Ra - , R е- , а R и RY - водород, Rj не мож означать бром,
    2)R, RS и Rj не могут все озн водород,
    3)если Rg-циклогексил, а Rj - род, Rf должен означать хлор фтор, но RS и RY не могут об начать хлор,
    4)если Rg - , а R, - род, Rj не может означать х и RY не может означать бром; 30,04.84 при RT- группа
    Rg; -@bOI 9;-XO)-S(O
    45
    50
    55
    ,0 SiJU
    о
    где X - О, S или , Rg - СН,,СН,г(СН j)CH, С5-С„-алкил, Cjциклоалкил , группа
    модействию со спиртом RjjOH в растворителе , таком как тетрагидрофуран, при температуре кипени  реакционной . смеси в присутствии основани , такого как 4-диметиламинопиридин.
    Приоритет по признакам: 22,07.83 при RT - группа Y Кй
    О
    (.0). 0)
    дополнительно Rg - Сз-С -алкил углерода (если R, - -xQ)-.) 2 -водород , Ci-Сз-алкил, Rj- COjH; и ,; R, Rj, Rf, R, - водород, фтор, хлор, бром, йод, , CFj, причем по меньшей мере два из радикалов R,, Ну, R Р R 7 означают водород R э группа ДУ
    ; R ,Р и R,, - водород Iiли
    Ci-Сз-алкил ; W, Уи Z - независимо друг от друга водород, фтор, хлор, бром, С,-С5-алкш1, m О или 1, или при условии, что
    1)если Ra - , R е- , а R4, R и RY - водород, Rj не может означать бром,
    2)R, RS и Rj не могут все означать водород,
    3)если Rg-циклогексил, а Rj - водород , Rf должен означать хлор или фтор, но RS и RY не могут оба означать хлор,I
    4)если Rg - , а R, - водород , Rj не может означать хлор, и RY не может означать бром; 30,04.84 при RT- группа
    Rg; -@bOI 9;-XO)-S(OVB8;
    ,0 SiJULl g
    о
    где X - О, S или , Rg - СН,,СН,г(СН j)CH, С5-С„-алкил, циклоалкил, группа
    или
    13
    если R, (0)mR8
    то Rg дополнительно может означать Сэ-С,-алкил, R - водород, f-an- кокси, С,-С з-алкилтио или С -Сз-алкил Кз - или ,,,, R, Rj RgHR независшчо друг от друга водород, фтор, хлор, бром йод, СНзСРдИли CHjCHj, причем, по меньшей мере два из радикалов R4s 59 с 7 озна . . чают водородд R g - грушта
    .W
    или
    СН,
    R дЯ R.|, - независиi Z
    МО друг от друга водород или С f-C 3алкил , RI - (СН/р .,,NR.,j,R,, W, f и
    Н CQOH
    sY Sr Y
    щ
    1393314
    1.4
    Z - независимо друг от друга водород, фтор, хлор, бром, 5--алкил5 N0, С -С -алкокси или CFg, m О или 1, или при условии, что
    1)если R3 - СО,Н, Rg - , а
    R, R и R- - водород, то R не может означать бром,
    2)R, R5 и Rj не могут все означать водород,
    3)если Rj - COjCH CHsNCCHg), - CHjCHg или Rg - хлор, то Rg не может означать циклогексил,
    4)если Rg циклогексил, а R - водород , .то R J должен означать хлор или фтор, но Rg и RJ. не могут оба означать хлор,
    5)если Rj 4-NH2C H, а R 2 - водород , то R j е может означать хлор и Ry не может означать бром.
    Т а б л и ц а 1
    Продолжение табл. 1
    Продолжение табл. 1
    Таблица 3
    Ri СООН
    21
    1393314
    22 Продолжение табл. 4
    25
    Лизин - H5NCH,CH,CH2CH,;CHCOiH
    Ш;
    1-Ам но-2-бутаиол - НjNCHCHGH СНз
    ОН
    139331А
    26
    Продолжение табл. 4
    Таблица 5
    29
    Продолжение табл. 7
    7
    30
    Продолжение табл. 7
    Продолжение табл. 7
    Продолжение табл.7
SU843776940A 1983-07-22 1984-07-20 Способ получени производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров SU1393314A3 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV930330A LV5701A3 (lv) 1983-07-22 1993-05-12 Panemiens hinolinkarbonskabju atvasinajumu vai to farmaceitiski pienemamu esteru un salu iegusanai

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51631983A 1983-07-22 1983-07-22
US60510484A 1984-04-30 1984-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1393314A3 true SU1393314A3 (ru) 1988-04-30

Family

ID=27058797

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843776940A SU1393314A3 (ru) 1983-07-22 1984-07-20 Способ получени производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров
SU864000869A SU1452480A3 (ru) 1983-07-22 1986-01-06 Способ получени фенилхинолинкарбоновых кислот или их эфиров,или их фармацевтически совместимой соли

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864000869A SU1452480A3 (ru) 1983-07-22 1986-01-06 Способ получени фенилхинолинкарбоновых кислот или их эфиров,или их фармацевтически совместимой соли

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0133244B1 (ru)
AU (1) AU583793B2 (ru)
CA (1) CA1288436C (ru)
DE (1) DE3483704D1 (ru)
DK (1) DK358784A (ru)
ES (1) ES534509A0 (ru)
FI (1) FI86987C (ru)
GR (1) GR82234B (ru)
HK (1) HK142395A (ru)
HU (1) HU194832B (ru)
IE (1) IE57627B1 (ru)
IL (1) IL72471A (ru)
NO (1) NO167510C (ru)
NZ (1) NZ208966A (ru)
PT (1) PT78960B (ru)
SU (2) SU1393314A3 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008136B1 (ru) * 1997-05-28 2007-04-27 Авентис Фармасьютикалз Инк. ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889862A (en) * 1986-08-28 1989-12-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Freeze-dried pharmaceutical compositions of phenylquinoline carboxylic acids
BR8807870A (pt) * 1987-12-28 1990-11-13 Dowelanco Propionatos de fenoxifenoxi, intermediarios dos mesmos e metodos de preparacao
US4861783A (en) * 1988-04-26 1989-08-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful for treating skin and muco-epithelial diseases
US4968702A (en) * 1989-01-17 1990-11-06 American Cyanamid Company Substituted quinolinecarboxylic acids
US4918077A (en) * 1989-01-25 1990-04-17 E. I. Du Pont De Nemours & Co., Inc. 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c)acridine-7-carboxylic acids and related compounds as cancer chemotherapeutic agents
DE3905339A1 (de) * 1989-02-22 1990-09-06 Basf Ag Chinolin-4-carbonsaeurederivate und deren verwendung
US5393891A (en) * 1993-06-08 1995-02-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Immunoassay reagents and methods for detecting brequinar and analogs
DE69814012T2 (de) * 1997-12-19 2004-04-01 Eli Lilly And Co., Indianapolis Hypoglykàmische imidazoline derivate
US20060111368A1 (en) * 2002-06-26 2006-05-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
US8232310B2 (en) 2006-12-29 2012-07-31 Georgetown University Targeting of EWS-FLI1 as anti-tumor therapy
KR102145835B1 (ko) 2012-04-12 2020-08-20 조지타운 유니버시티 유잉육종계 종양을 치료하기 위한 조성물
US9511050B2 (en) 2013-10-24 2016-12-06 Georgetown University Methods and compositions for treating cancer
AU2014352920A1 (en) 2013-11-22 2016-06-23 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
EP3204376B1 (en) 2014-10-09 2023-04-19 Oncternal Therapeutics, Inc. Indolinone compounds and uses thereof
KR102375929B1 (ko) 2016-03-31 2022-03-16 온크터널 테라퓨틱스, 인코포레이티드. 인돌린 유사체 및 이의 용도
MX2019000867A (es) 2016-07-29 2019-09-16 Oncternal Therapeutics Inc Usos de compuestos de indolinona.
KR20220132538A (ko) * 2019-12-26 2022-09-30 오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제를 억제하는 방법 및 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE502610A (ru) * 1950-04-18
US2888346A (en) * 1955-08-22 1959-05-26 Gen Aniline & Film Corp Ultra-violet absorbing compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Обща органическа хими . М.: Хими , 1985, т. 8, с. 206. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008136B1 (ru) * 1997-05-28 2007-04-27 Авентис Фармасьютикалз Инк. ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56

Also Published As

Publication number Publication date
FI86987B (fi) 1992-07-31
GR82234B (ru) 1984-12-13
NO167510C (no) 1991-11-13
IL72471A0 (en) 1984-11-30
HU194832B (en) 1988-03-28
ES8507498A1 (es) 1985-09-01
NZ208966A (en) 1986-12-05
SU1452480A3 (ru) 1989-01-15
IE841873L (en) 1985-01-22
DE3483704D1 (de) 1991-01-17
PT78960A (en) 1984-08-01
EP0133244A3 (en) 1985-12-11
EP0133244A2 (en) 1985-02-20
NO167510B (no) 1991-08-05
CA1288436C (en) 1991-09-03
PT78960B (en) 1986-10-20
NO842969L (no) 1985-01-23
AU583793B2 (en) 1989-05-11
DK358784D0 (da) 1984-07-20
FI86987C (fi) 1992-11-10
HUT35248A (en) 1985-06-28
FI842928A0 (fi) 1984-07-20
FI842928A (fi) 1985-01-23
HK142395A (en) 1995-09-15
IL72471A (en) 1988-11-15
AU3085284A (en) 1985-01-24
EP0133244B1 (en) 1990-12-05
DK358784A (da) 1985-01-23
ES534509A0 (es) 1985-09-01
IE57627B1 (en) 1993-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1393314A3 (ru) Способ получени производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров
KR100405579B1 (ko) N-(3-벤조푸라닐)우레아유도체
JPH09511764A (ja) 新規ピペラジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する組成物
EA003924B1 (ru) Арилсульфонанилидмочевины
JP2672101B2 (ja) キサンテノン−４−酢酸誘導体
US4904659A (en) Substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN111183129A (zh) 新型邻氨基苯甲酸系化合物、使用了该化合物的Pin1抑制剂、炎症性疾病及癌症的治疗剂
ES2963054T3 (es) Derivado de guanidina
IE921760A1 (en) Gallium compounds
SU1199197A3 (ru) Способ получени производных фенилалкановой кислоты
SU873872A3 (ru) Способ получени производных аминопропанола или их солей
US4277492A (en) Novel 4-bis((Phenylmethyl)amino)-benzenesulfonic acids possessing antiviral activity
SU1318168A3 (ru) Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты
KR20190114955A (ko) Mtor-deptor 상호작용의 저해제 및 이의 사용 방법
SU990083A3 (ru) Способ получени производных сульфокислот 1,2-дигидрохинолина
JPS6042367A (ja) 抗腫瘍剤としてのフエニルキノリンカルボン酸および誘導体
RU938559C (ru) S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием
US4510147A (en) Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline)
US3927214A (en) Method of preventing asthmatic symptoms
RU2780118C2 (ru) Производные иминомочевины
US3917835A (en) A method of preventing asthmatic symptoms
JPH01156990A (ja) 新規白金錯体及びその用途
SU1213726A1 (ru) 3-Диметиламинопропиламид бензтиазино[2,3-в]фенотиазин-6-карбоновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью
AU2017245930A1 (en) Process for preparing oxathiazin-like compounds
KR101360514B1 (ko) 신규한 4핵 아렌-루테늄 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물