TWI344365B - Chronic obstructive pulmonary disease therapeutic agent and the use thereof - Google Patents

Description

1344365 ， 塞性肺疾病治療劑極爲有用，終於完成本發明。 即本發明爲有關以如下式⑴7 -胺基喹啉酮衍生物及其藥 理容許鹽之至少一方爲有效成分之慢性阻塞性疾病治療劑

(式中Ri爲氫原子或烷基，r2及R3各爲氫原子、醯基、烷 基或烯基，R4及RS各爲氫原子、醯基、烷基、烯基或芳烷 基）。 本發明爲有關治療慢性阻塞性肺疾病之這種7 -胺基喹啉 酮衍生物及其藥理容許鹽之至少一方之使用。 又本發明爲有關慢性阻塞性肺疾病以慢性支氣管炎、肺氣 腫爲特徴之上述式（1)7-胺基喹啉酮衍生物及其藥理容許鹽 爲有效成分之慢性阻塞性肺疾病治療劑。即本發明爲治療慢 性支氣管炎及肺氣腫之這種7-胺基喹啉酮衍生物及其藥理 容許鹽之至少一方之使用。 且本發明爲有關使用上述7-胺基喹啉酮衍生物，及其藥理 容許鹽之慢性阻塞性肺疾病之治療方法。 依本發明，以特定7-胺基喹啉嗣衍生物及其藥理容許鹽之 至少一方爲有效成分而提供安全性更高，且對慢性阻塞性肺 疾病具有極優異藥效之慢性阻塞性肺疾病治療劑。即，本發 明上述7-胺基喹啉酮衍生物及其藥理容許鹽之至少一方對 1344365 慢性阻塞性肺疾病之治療有效。 本發明之如下式（Π 7 -胺基喹啉酮衍生物

式中R!爲氫原子或烷基。R,之烷基可爲直鏈狀或分枝烷基。 具體而言，可爲例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基、正戊基、己基、辛基、癸基等，宜碳數1〜10, 尤宜碳數〗〜8之烷基。 式（I)之R2及R3爲氫原子、醯基、烷基或烯基。醯基之例 可爲例如甲醯基、乙醯基' 丙醯基、丁醯基等烷醯基、苄醯 基等。苄醯基可有取代基，例如對羥苄醯基、對甲氧苄醯基、 2，4-二羥苄醯基、2,4-二甲氧苄醯基等。宜烷醯基，尤宜乙 醯基。 r2及r3之烷基之例可爲直鏈狀或分枝之烷基，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、正戊基、己 基 '辛基、癸基等，宜碳數1〜10，尤宜碳數1〜8之烷基。 R2及R3之烯基之例可爲直鏈狀或分枝之烯基，例如乙烯 基、丙烯基、己烯基、辛烯基、異戊二烯基、香葉草基等， 宜碳數2〜10之烯基。 式（I)中，R4及R5可爲相同或不同之氣原子、酿基、院基、 烯基、或芳烷基。醯基之例可爲例如甲醯基、乙醯基、丙醯 1344365 基、丁醯基等烷醯基、苄醯基、取代之苄醯基、或可有取代 之桂皮醯基。取代之苄醯基可爲例如對羥苄醯基、對甲氧节 醯基、2，4 -二羥苄醯基、2，一二甲氧苄醯基等，可有取代之 桂皮醯基可爲例如桂皮醯基、2 -羥基桂皮醯基、3 -羥基桂皮 醯基、4_羥基桂皮醯基、3，心二羥基桂皮醯基、4_羥基甲 氧基桂皮醯基' 3 -羥基-4 -甲氧基桂皮醯基、3,5 -二甲氧基-4_ 羥基桂皮醯基等。宜可有取代之桂皮酿基。 式（I)之R4及Rs之烷基可爲直鏈狀或分枝之烷基，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、正戊基'己 基、辛基、癸基等，宜碳數1〜10之烷基，尤宜碳數1〜8 之烷基。 尺4及R5之烯基可爲直鏈狀或分枝之烯基，例如乙烯基、 丙烯基、己烯基、辛烯基、異戊二烯基、香葉草基等，宜碳 數2〜10之烯基。 及R5之芳烷基之例可爲苄基、可有取代之苄基（例如對 甲氧基苄基 '對羥基苄基等）之芳烷基。本發明式（1)7-胺基 喹啉酮衍生物之R4及R5之取代基爲同一之取代基之7-胺基 喹啉酮衍生物也包括選自上述取代基之不同組合之7 -胺基 喹啉酮衍生物。 本發明之慢性阻塞性肺疾病治療劑之有效成分之7 -胺基 喹啉酮衍生物之製造可依目的之7 -胺基喹啉酮衍生物選擇 適宜之製造法，依例如專利第2943725號公報或美國專利 6136822號公報記載之製造法施行。 1344365 茲舉例美國專利6〗36822號公報之方法説明 令如下式（11)醯胺衍生物

與鹼性物質反應，施行如下式分子内環化反應：

(式中’ R6爲氫原子、烷基、可有羥基之烷基、烯基 '或芳 基’ R7爲烷基、烯基、芳基或芳烷基，r8爲反應性羧基， R9、R丨0及Ri2爲氫原子’ R丨丨爲R丨3r14n-(r丨丨及R14各自爲 氮原子 '燒基、嫌基、芳院基、或醯基）。 上述鹼性物質可爲例如鹼金屬、鹼金屬烷氧化物、鹼土金 屬烷氧化物、鹼金屬氫化物、鹼土金屬氫化物'鹼金屬醯胺 等種種化合物。 例如鹼金屬可爲鈉、鉀等鹼金屬，鹼金屬烷氧化物可爲甲 氧基鈉'乙氧基鈉'第三丁氧基鈉、第三丁氧基鉀等鹼性物 質，鹼土金屬烷氧化物可爲甲氧基鎂、乙氧基鎂、第三丁氧 基鎂、甲氧基鈣、乙氧基鈣、第三丁氧基鈣、甲氧基鋇、乙 氧基鋇、第三丁氧基鋇等。 鹼金屬氫化物可爲氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化 -9- 1 11344365 λ 物，鹼土金屬氫化物可爲氫化鈣等鹼土金屬氫化物。鹼金屬 胺可爲胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀、二異丙胺化鋰、雙（三甲 基矽烷基）胺化鋰 '雙（三甲基矽烷基）胺化鈉、雙（三甲基矽 烷基）胺化鉀等。 環化反應所需鹼性物質之量通常對反應之醯胺衍生物可 用1〜5倍莫耳，宜2〜3倍莫耳。例如鹼性物質使用氫化鈉、 第三丁氧基鉀、或二異丙胺化鋰時，對醯胺衍生物通常用2 倍莫耳。 上述7-胺基喹啉酮衍生物之製造方法中反應乃在不抑制 反應之有機溶劑中施行。此時之有機溶劑可爲例如苯、甲苯 等烴系溶劑，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇等醇系 溶劑、乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑、ν，Ν-二甲基甲醯胺、1-甲基-2_吡咯啶酮等醯胺系溶劑。 依所用鹼性物質之種類而適宜之有機溶劑相異，例如鹼金 屬烷氧化物時，一般宜醇系溶劑，若用鹼金屬醯胺之胺化 鋰、胺化鈉、胺化鉀時，可用氨爲溶劑》 反應溫度乃依所用鹼性物質及反應溶劑之種類而異，一般 爲-80°C〜100°C，宜-50°C〜5〇t，反應時間通常爲1〜5小 時。 所得本發明之式（1)7-胺基喹啉酮衍生物之具體例可爲例 如下表1〜17之化合物。 -10- 11344365

A 表1 化合物編號 R. r2 r3 Ra r5 1 Η 乙醯基 甲基 Η Η 2 Η 乙醯基 丁基 Η Η 3 Η 乙醯基 己基 Η Η 4 Η 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 5 Η 乙醯基 香葉草基 Η Η 6 Η 乙醯基 Η Η Η 7 Η 甲醯基 甲基 Η Η 8 Η 甲醯基 丁基 Η Η 9 Η 甲醯基 己基 Η Η 10 Η 甲醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 11 Η 甲醯基 香葉草基 Η Η 12 Η 甲醯基 Η Η Η 13 Η 甲基 甲基 Η Η 14 Η 甲基 丁基 Η Η 15 Η 甲基 己基 Η Η 16 Η 甲基 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 17 Η 甲基 香葉草基 Η Η 18 Η 甲基 Η Η Η 19 Η 異丙基 Η Η Η 20 Η 丁基 Η Η Η 21 Η 己基 Η Η Η 22 Η 2-甲基-戊基 Η Η Η 23 Η 辛基 Η Η Η 24 Η 2-丙烯基 Η Η Η 25 Η 香葉草基 Η Η Η 26 Η Η Η Η Η 27 Η Η 甲基 Η Η 28 Η Η 丁基 Η Η 29 Η Η 己基 Η Η 30 Η Η 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 31 Η Η 香葉草基 Η Η 32 甲基 乙醯基 甲基 Η Η 33 甲基 乙醯基 乙基 Η Η 34 甲基 乙醯基 丁基 Η Η 35 甲基 乙醯基 己基 Η Η 36 甲基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 37 甲基 乙醯基 香葉草基 Η Η 38 甲基 乙醯基 Η Η Η 39 甲基 甲醯基 甲基 Η Η 40 甲基 甲醯基 丁基 Η Η

Λ -11- 1344365 表2 化合物編號 Ri r2 r3 R4 Rs 41 甲基 甲醯基 己基 Η Η 42 甲基 甲醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 43 甲基 甲醯基 香葉草基 Η Η 44 甲基 甲醯基 Η Η Η 45 甲基 甲基 甲基 Η Η 46 甲基 甲基 丁基 Η Η 47 甲基 甲基 己基 Η Η 48 甲基 甲基 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 49 甲基 甲基 香葉草基 Η Η 50 甲基 甲基 Η Η Η 51 甲基 異丙基 Η Η Η 52 甲基 丁基 Η Η Η 53 甲基 己基 Η Η Η 54 甲基 2-甲基-戊基 Η Η Η 55 甲基 辛基 Η Η Η 56 甲基 2-丙烯基 Η Η Η 57 甲基 香葉草基 Η Η Η 58 甲基 Η 甲基 Η Η 59 甲基 Η 丁基 Η Η 60 甲基 Η 己基 Η Η 61 甲基 Η 3-甲基-2-丁嫌基 Η Η 62 甲基 Η 香葉草基 Η Η 63 甲基 Η Η Η Η 64 乙基 乙醯基 甲基 Η Η 65 乙基 乙醯基 乙基 Η Η 66 乙基 乙醯基 丁基 Η Η 67 乙基 乙醯基 己基 Η Η 68 乙基 乙醯基 3-甲基-2-丁稀基 Η Η 69 乙基 乙醯基 香葉草基 Η Η 70 乙基 乙醯基 Η Η Η 71 乙基 甲醯基 甲基 Η Η 72 乙基 甲醯基 丁基 Η Η 73 乙基 甲醯基 己基 Η Η 74 乙基 甲醯基 3-甲基-2-丁稀基 Η Η 75 乙基 甲醯基 香葉草基 Η Η 76 乙基 甲醯基 Η Η Η 77 乙基 甲基 甲基 Η Η 78 乙基 甲基 丁基 Η Η 79 乙基 甲基 己基 Η Η 80 乙基 甲基 3-甲基-2-丁烯基 Η Η

-12- 1344365 表3 化合物編號 R. r2 r3 R4 r5 81 乙基 甲基 香葉草基 Η Η 82 乙基 甲基 Η Η Η 83 乙基 異丙基 Η Η Η 84 乙基 丁基 Η Η Η 85 乙基 己基 Η Η Η 86 乙基 2-甲基-戊基 Η Η Η 87 乙基 辛基 Η Η Η 88 乙基 2-丙烯基 Η Η Η 89 乙基 香葉草基 Η Η Η 90 乙基 Η 甲基 Η Η 91 乙基 Η 丁基 Η Η 92 乙基 Η 己基 Η Η 93 乙基 Η 3-甲基-2-丁烯 基 Η Η 94 乙基 Η 香葉草基 Η Η 95 乙基 Η Η Η Η 96 丙基 Η 甲基 Η Η 97 丙基 Η 丙基 Η Η 98 丙基 Η 丁基 Η Η 99 丙基 Η 癸基 Η Η 100 丁基 乙醯基 甲基 Η Η 101 丁基 乙醯基 乙基 Η Η 102 丁基 乙醯基 丁基 Η Η 103 丁基 乙醯基 己基 Η Η 104 丁基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯 基 Η Η 105 丁基 乙醯基 香葉草基 Η Η 106 丁基 乙醯基 Η Η Η 107 丁基 甲醯基 甲基 Η Η 108 丁基 甲醯基 丁基 Η Η 109 丁基 甲醯基 己基 Η Η 110 丁基 甲醯基 3-甲基-2-丁烯 基 Η Η 111 丁基 甲醯基 香葉草基 Η Η 112 丁基 甲醯基 Η Η Η 113 丁基 甲基 甲基 Η Η 114 丁基 甲基 丁基 Η Η 115 丁基 甲基 Η Η Η 116 丁基 異丙基 Η Η Η 117 丁基 丁基 Η Η Η 118 丁基 己基 Η Η Η 119 丁基 2-甲基-戊基 Η Η Η 120 丁基 辛基 Η Η Η

J -13- 1344365 表4 化合物編號 R. r2 r3 Ra r5 121 丁基 2-丙烯基 Η Η Η 122 丁基 香葉草基 Η Η Η 123 丁基 Η 甲基 Η Η 124 丁基 Η 丁基 Η Η 125 丁基 Η 己基 Η Η 126 丁基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 127 丁基 Η 香葉草基 Η Η 128 丁基 Η Η Η Η 129 己基 乙醯基 甲基 Η Η 130 己基 乙醯基 乙基 Η Η 131 己基 乙醯基 丁基 Η Η 132 己基 乙醯基 己基 Η Η 133 己基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 134 己基 乙醯基 香葉草基 Η Η 135 己基 乙醯基 Η Η Η 136 己基 甲醯基 甲基 Η Η 137 己基 甲醯基 丁基 Η Η 138 己基 甲醯基 己基 Η Η 139 己基 甲醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 140 己基 甲醯基 香葉草基 Η Η 141 己基 甲醯基 Η Η Η 142 己基 甲基 甲基 Η Η 143 己基 甲基 丁基 Η Η 144 己基 甲基 Η Η Η 145 己基 異丙基 Η Η Η 146 己基 丁基 Η Η Η 147 己基 己基 Η Η Η 148 己基 2-甲基-戊基 Η Η Η 149 己基 辛基 Η Η Η 150 己基 2-丙烯基 Η Η Η 151 己基 香葉草基 Η Η Η 152 己基 Η 甲基 Η Η 153 己基 Η 丁基 Η Η 154 己基 Η 己基 Η Η 155 己基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 156 己基 Η 香葉草基 Η Η 157 己基 Η Η Η Η 158 辛基 乙醯基 甲基 Η Η 159 辛基 乙醯基 乙基 Η Η 160 辛基 乙醯基 丁基 Η Η

-14- 1344365 表5 化合物編號 R. r2 r3 R4 r5 161 辛基 乙醯基 己基 Η Η 162 辛基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 163 辛基 乙醯基 香葉草基 Η Η 164 辛基 乙醯基 Η Η Η 165 辛基 甲醯基 甲基 Η Η 166 辛基 甲醯基 丁基 Η Η 167 辛基 甲醯基 己基 Η Η 168 辛基 甲醯基 3-甲基-2-丁稀基 Η Η 169 辛基 甲醯基 香葉草基 Η Η 170 辛基 甲醯基 Η Η Η 171 辛基 甲基 甲基 Η Η 172 辛基 甲基 丁基 Η Η 173 辛基 甲基 Η Η Η 174 辛基 異丙基 Η Η Η 175 辛基 丁基 Η Η Η 176 辛基 己基 Η Η Η 177 辛基 2-甲基-戊基 Η Η Η 178 辛基 辛基 Η Η Η 179 辛基 2-丙烯基 Η Η Η 180 辛基 香葉草基 Η Η Η 181 辛基 Η 甲基 Η Η 182 辛基 Η 丁基 Η Η 183 辛基 Η 己基 Η Η 184 辛基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η Η 185 辛基 Η 香葉草基 Η Η 186 辛基 Η Η Η Η 187 Η 乙醯基 甲基 Η 己基 188 Η 乙醯基 丁基 Η 己基 189 Η 乙醯基 己基 Η 己基 190 Η 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 己基 191 Η 乙醯基 香葉草基 Η 己基 192 Η 乙醯基 Η Η 己基 193 Η 甲醯基 甲基 Η 己基 194 Η 甲醯基 丁基 Η 己基 195 Η 甲醯基 己基 Η 己基 196 Η 甲醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 己基 197 Η 甲醯基 香葉草基 Η 己基 198 Η 甲醯基 Η Η 己基 199 Η 甲基 甲基 Η 己基 200 Η 甲基 丁基 Η 己基

-15- 1344365 表6 化合物編號 R. r2 r3 R4 Rs 201 Η 甲基 己基 Η 己基 202 Η 甲基 3-甲基-2-丁稀基 Η 己基 203 Η 甲基 香葉草基 Η 己基 204 Η 甲基 Η Η 己基 205 Η 異丙基 Η Η 己基 206 Η 丁基 Η Η 己基 207 Η 己基 Η Η 己基 208 Η 2-甲基-戊基 Η Η 己基 209 Η 辛基 Η Η 己基 210 Η 2-丙烯基 Η Η 己基 211 Η 香葉草氧基 Η Η 辛基 212 Η Η Η Η 辛基 213 Η Η 甲基 Η 辛基 214 Η Η 丁基 Η 辛基 215 Η Η 己基 Η 辛基 216 Η Η 3-甲基-2-丁稀基 Η 辛基 217 Η Η 香葉草基 Η 辛基 218 甲基 乙醯基 甲基 Η 乙基 219 甲基 乙醯基 乙基 Η 乙基 220 甲基 乙醯基 丁基 Η 乙基 221 甲基 乙醯基 己基 Η 乙基 222 甲基 乙醯基 3-甲基-2-丁嫌基 Η 乙基 223 甲基 乙醯基 香葉草基 Η 乙基 224 甲基 乙醯基 Η Η 乙基 225 甲基 甲醯基 甲基 Η 乙基 226 甲基 甲醯基 丁基 Η 乙基 227 甲基 甲醯基 己基 Η 乙基 228 甲基 甲醯基 3-甲基-2-丁稀基 Η 乙基 229 甲基 甲醯基 香葉草基 Η 乙基 230 甲基 甲醯基 Η Η 乙基 231 甲基 甲基 甲基 Η 乙基 232 甲基 甲基 丁基 Η 乙基 233 甲基 甲基 己基 Η 乙基 234 甲基 甲基 3-甲基-2-丁嫌基 Η 乙基 235 甲基 甲基 香葉草基 Η 乙基 236 甲基 甲基 Η Η 乙基 237 甲基 異丙基 Η Η 乙基 238 甲基 丁基 Η Η 乙基 239 甲基 己基 Η Η 乙基 240 甲基 2-甲基-戊基 Η Η 乙基 1344365 表7 化合物編號 R. r2 r3 R4 R5 241 甲基 辛基 Η Η 乙基 242 甲基 2-丙烯基 Η Η 乙基 243 甲基 香葉草基 Η Η 乙基 244 甲基 Η 甲基 Η 乙基 245 甲基 Η 丁基 Η 乙基 246 甲基 Η 己基 Η 乙基 247 甲基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η 乙基 248 甲基 Η 香葉草基 Η 乙基 249 甲基 Η Η Η 乙基 250 乙基 乙醯基 甲基 Η 丁基 251 乙基 乙醯基 乙基 Η 丁基 252 乙基 乙醯基 丁基 Η 丁基 253 乙基 乙醯基 己基 Η 丁基 254 乙基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 丁基 255 乙基 乙醯基 香葉草基 Η 丁基 256 乙基 乙醯基 Η Η 丁基 257 乙基 甲醯基 甲基 Η 丁基 258 乙基 甲醯基 丁基 Η 丁基 259 乙基 甲醯基 己基 Η 丁基 260 乙基 甲醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 丁基 261 乙基 甲醯基 香葉草基 Η 丁基 262 乙基 甲醯基 Η Η 丁基 263 乙基 甲基 甲基 Η 丁基 264 乙基 甲基 丁基 Η 丁基 265 乙基 甲基 己基 Η 丁基 266 乙基 甲基 3-甲基-2-丁烯基 Η 丁基 267 乙基 甲基 香葉草基 Η 丁基 268 乙基 甲基 Η Η 丁基 269 乙基 異丙基 Η Η 丁基 270 乙基 丁基 Η Η 丁基 271 乙基 己基 Η Η 丁基 272 乙基 2-甲基-戊基 Η Η 丁基 273 乙基 辛基 Η Η 丁基 274 乙基 2-丙烯基 Η Η 丁基 275 乙基 香葉草基 Η Η 丁基 276 乙基 Η 甲基 Η 丁基 277 乙基 Η 丁基 Η 丁基 278 乙基 Η 己基 Η 丁基 279 乙基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η 丁基 280 乙基 Η 香葉草基 Η 丁基

-17- 1344365

A 表8 化合物編號 R】 r2 r3 R4 r5 281 乙基 Η Η Η 丁基 282 丙基 Η 甲基 Η 丁基 283 丙基 Η 丙基 Η 丁基 284 丙基 Η 丁基 Η 丁基 285 丙基 Η 癸基 Η 丁基 286 丁基 乙醯基 甲基 Η 甲基 287 丁基 乙醯基 乙基 Η 甲基 288 丁基 乙醯基 丁基 Η 甲基 289 丁基 乙醯基 己基 Η 甲基 290 丁基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 甲基 291 丁基 乙醯基 香葉草基 Η 甲基 292 丁基 乙醯基 Η Η 甲基 293 丁基 甲醯基 甲基 Η 甲基 294 丁基 甲醯基 丁基 Η 甲基 295 丁基 甲醯基 己基 Η 甲基 296 丁基 甲醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 甲基 297 丁基 甲醯基 香葉草基 Η 甲基 298 丁基 甲醯基 Η Η 甲基 299 丁基 甲基 甲基 Η 甲基 300 丁基 甲基 丁基 Η 甲基 301 丁基 甲基 Η 甲基 甲基 302 丁基 異丙基 Η 甲基 甲基 303 丁基 丁基 Η 甲基 甲基 304 丁基 己基 Η 甲基 甲基 305 丁基 2-甲基-戊基 Η 甲基 甲基 306 丁基 辛基 Η 甲基 甲基 307 丁基 2-丙烯基 Η 甲基 甲基 308 丁基 香葉草基 Η 甲基 甲基 309 丁基 Η 甲基 甲基 甲基 310 丁基 Η 丁基 甲基 甲基 311 丁基 Η 己基 甲基 甲基 312 丁基 Η 3-甲基-2-丁烯基 甲基 甲基 313 丁基 Η 香葉草基 甲基 甲基 314 丁基 Η Η 甲基 甲基 315 己基 乙醯基 甲基 Η 乙基 316 己基 乙醯基 乙基 Η 乙基 317 己基 乙醯基 丁基 Η 乙基 318 己基 乙醯基 己基 Η 乙基 319 己基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 乙基 320 己基 乙醯基 香葉草基 Η 乙基

A -18- 1344365 表9 化合物編號 R, r2 r3 R4 r5 321 己基 乙醯基 Η Η 乙基 322 己基 甲醯基 甲基 Η 乙基 323 己基 甲醯基 丁基 Η 乙基 324 己基 甲醯基 己基 Η 乙基 325 己基 甲醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 乙基 326 己基 甲醯基 香葉草基 Η 乙基 327 己基 甲醯基 Η Η 乙基 328 己基 甲基 甲基 Η 乙基 329 己基 甲基 丁基 Η 乙基 330 己基 甲基 Η Η 乙基 331 己基 異丙基 Η Η 乙基 332 己基 丁基 Η Η 乙基 333 己基 己基 Η Η 乙基 334 己基 2-甲基-戊基 Η Η 乙基 335 己基 辛基 Η Η 乙基 336 己基 2-丙烯基 Η Η 乙基 337 己基 香葉草基 Η Η 乙基 338 己基 Η 甲基 Η 乙基 339 己基 Η 丁基 Η 乙基 340 己基 Η 己基 Η 乙基 341 己基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η 乙基 342 己基 Η 香葉草基 Η 乙基 343 己基 Η Η Η 乙基 344 辛基 乙醯基 甲基 Η 乙基 345 辛基 乙醯基 乙基 Η 乙基 346 辛基 乙醯基 丁基 Η 乙基 347 辛基 乙醯基 己基 Η 乙基 348 辛基 乙醯基 3-甲基-2-丁稀基 Η 乙基 349 辛基 乙醯基 香葉草基 Η 乙基 350 辛基 乙醯基 Η Η 乙基 351 辛基 甲醯基 甲基 Η 乙基 352 辛基 甲醯基 丁基 Η 乙基 353 辛基 甲醯基 己基 Η 乙基 354 辛基 甲醯基 3-甲基-2-丁烁基 Η 乙基 355 辛基 甲醯基 香葉草基 Η 乙基 356 辛基 甲醯基 Η Η 乙基 357 辛基 甲基 甲基 Η 乙基 358 辛基 甲基 丁基 Η 乙基 359 辛基 甲基 Η Η 乙基 360 辛基 異丙基 Η Η 乙基 1344365 表1 ο 化合物編號 R】 r2 r3 R4 r5 361 辛基 丁基 Η Η 乙基 362 辛基 己基 Η Η 乙基 363 辛基 2-甲基-戊基 Η Η 乙基 364 辛基 辛基 Η Η 乙基 365 辛基 2-丙烯基 Η Η 乙基 366 辛基 香葉草基 Η Η 乙基 367 辛基 Η 甲基 Η 乙基 368 辛基 Η 丁基 Η 乙基 369 辛基 Η 己基 Η 乙基 370 辛基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η 乙基 371 辛基 Η 香葉草基 Η 乙基 372 辛基 Η Η Η 乙基 373 甲基 乙醯基 甲基 乙醯基 乙基 374 甲基 乙醯基 乙基 乙醯基 乙基 375 甲基 乙醯基 丁基 乙醯基 乙基 376 甲基 乙醯基 己基 乙醯基 乙基 377 甲基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 乙醯基 乙基 378 甲基 乙醯基 香葉草基 乙醯基 乙基 379 甲基 乙醯基 Η 乙醯基 乙基 380 甲基 甲醯基 甲基 乙醯基 乙基 381 甲基 甲醯基 丁基 乙醯基 乙基 382 甲基 甲醯基 己基 乙醯基 乙基 383 甲基 甲醯基 3-甲基-2-丁嫌基 乙醯基 乙基 384 甲基 甲醯基 香葉草基 乙醯基 乙基 385 甲基 甲醯基 Η 乙醯基 乙基 386 甲基 甲基 甲基 Η 乙醯基 387 甲基 甲基 丁基 Η 乙醯基 388 甲基 甲基 己基 Η 乙醯基 389 甲基 甲基 3-甲基-2-丁烯基 Η 乙醯基 390 甲基 甲基 香葉草基 Η 乙醯基 391 甲基 甲基 Η Η 乙醯基 392 甲基 異丙基 Η Η 乙醯基 393 甲基 丁基 Η Η 乙醯基 394 甲基 己基 Η Η 乙醯基 395 甲基 2-甲基-戊基 Η Η 乙醯基 396 甲基 辛基 Η Η 乙醯基 397 甲基 2-丙烯基 Η Η 乙醯基 398 甲基 香葉草基 Η Η 乙醯基 399 甲基 Η 甲基 Η 乙醯基 400 甲基 Η 丁基 Η 乙醯基

-20- 1344365 a 表1 1 化合物編號 R. r2 r3 心 Rs 401 甲基 Η 己基 Η 乙醯基 402 甲基 Η 3-甲基-2-丁稀基 Η 乙醯基 403 甲基 Η 香葉草基 Η 乙醯基 404 甲基 Η Η Η 乙醯基 405 乙基 乙醯基 甲基 Η 乙醯基 406 乙基 乙醯基 乙基 Η 乙醯基 407 乙基 乙醯基 丁基 Η 乙醯基 408 乙基 乙醯基 己基 Η 乙醯基 409 乙基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 乙醯基 410 乙基 乙醯基 香葉草基 Η 乙醯基 411 乙基 乙醯基 Η Η 乙醯基 412 乙基 甲醯基 甲基 Η 乙醯基 413 乙基 甲醯基 丁基 Η 乙醯基 414 乙基 甲醯基 己基 Η 乙醯基 415 乙基 甲醯基 3-甲基-2-丁嫌基 Η 乙醯基 416 乙基 甲醯基 香葉草基 Η 乙醯基 417 乙基 甲醯基 Η Η 乙醯基 418 乙基 甲基 甲基 Η 乙醯基 419 乙基 甲基 丁基 Η 乙醯基 420 乙基 甲基 己基 Η 乙醯基 421 乙基 甲基 3-甲基-2-丁烧基 Η 乙醯基 422 乙基 甲基 香葉草基 Η 乙醯基 423 乙基 甲基 Η Η 乙醯基 424 乙基 異丙基 Η Η 乙醯基 425 乙基 丁基 Η Η 乙醯基 426 乙基 己基 Η Η 乙醯基 427 乙基 2-甲基-戊基 Η Η 乙醯基 428 乙基 辛基 Η Η 乙醯基 429 乙基 2-丙烯基 Η Η 乙醯基 430 乙基 香葉草基 Η Η 乙醯基 431 乙基 Η 甲基 Η 乙醯基 432 乙基 Η 丁基 Η 乙醯基 433 乙基 Η 己基 Η 乙醯基 434 乙基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η 乙醯基 435 乙基 Η 香葉草基 Η 乙醯基 436 乙基 Η Η Η 乙醯基 437 丙基 Η 甲基 Η 乙醯基 438 丙基 Η 丙基 Η 乙醯基 439 丙基 Η 丁基 Η 乙醯基 440 丙基 Η 癸基 Η 乙醯基

J -21- 1344365 表1 2 化合物編號 R> r2 r3 R4 r5 441 丁基 乙醯基 甲基 Η 甲醯基 442 丁基 乙醯基 乙基 Η 甲醯基 443 丁基 乙醯基 丁基 Η 甲醯基 444 丁基 乙醯基 己基 Η 甲醯基 445 丁基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 甲醯基 446 丁基 乙醯基 香葉草基 Η 甲醯基 447 丁基 乙醯基 Η Η 甲醯基 448 丁基 甲醯基 甲基 Η 甲醯基 449 丁基 甲醯基 丁基 Η 甲醯基 450 丁基 甲醯基 己基 Η 甲醯基 451 丁基 甲醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 甲醯基 452 丁基 甲醯基 香葉草基 Η 甲醯基 453 丁基 甲醯基 Η Η 甲醯基 454 丁基 甲基 甲基 Η 甲醯基 455 丁基 甲基 丁基 Η 甲醯基 456 丁基 甲基 Η Η 甲醯基 457 丁基 異丙基 Η Η 甲醯基 458 丁基 丁基 Η Η 甲醯基 459 丁基 己基 Η Η 甲醯基 460 丁基 2-甲基-戊基 Η Η 甲醯基 461 丁基 辛基 Η Η 甲醯基 462 丁基 2-丙烯基 Η Η 甲醯基 463 丁基 香葉草基 Η Η 甲醯基 464 丁基 Η 甲基 Η 甲醯基 465 丁基 Η 丁基 Η 甲醯基 466 丁基 Η 己基 Η 甲醯基 467 丁基 Η 3-甲基-2-丁稀基 Η 甲醯基 468 丁基 Η 香葉草基 Η 甲醯基 469 丁基 Η Η Η 甲醯基 470 己基 乙醯基 甲基 Η 丙醯基 471 己基 乙醯基 乙基 Η 丙醯基 472 己基 乙醯基 丁基 Η 丙醯基 473 己基 乙醯基 己基 Η 丙醯基 474 己基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 丙醯基 475 己基 乙醯基 香葉草基 Η 丙醯基 476 己基 乙醯基 Η Η 丙醯基 477 己基 甲醯基 甲基 Η 丙醯基 478 己基 甲醯基 丁基 Η 丙醯基 479 己基 甲醯基 己基 Η 丙醯基 480 己基 甲醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 丙醯基

-22- 1344365 表1 3 化合物編號 Ri r2 r3 R4 r5 481 己基 甲醯基 香葉草基 Η 丙醯基 482 己基 甲醯基 Η Η 丙醯基 483 己基 甲基 甲基 Η 丙醯基 484 己基 甲基 丁基 Η 丙醯基 485 己基 甲基 Η Η 丙醯基 486 己基 異丙基 Η Η 丙醯基 487 己基 丁基 Η Η 丙醯基 488 己基 己基 Η Η 丙醯基 489 己基 2-甲基-戊基 Η Η 丙醯基 490 己基 辛基 Η Η 丙醯基 491 己基 2-丙烯基 Η Η 丙醯基 492 己基 香葉草基 Η Η 丙醯基 493 己基 Η 甲基 Η 丙醯基 494 己基 Η 丁基 Η 丙醯基 495 己基 Η 己基 Η 丙醯基 496 己基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η 丙醯基 497 己基 Η 香葉草基 Η 丙醯基 498 己基 Η Η Η 丙醯基 499 辛基 乙醯基 甲基 Η 丙醯基 500 辛基 乙醯基 乙基 Η 苄醯基 501 辛基 乙醯基 丁基 Η 苄醯基 502 辛基 乙醯基 己基 Η 苄醯基 503 辛基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 苄醯基 504 辛基 乙醯基 香葉草基 Η 苄醯基 505 辛基 乙醢基 Η Η 苄醯基 506 辛基 甲醯基 甲基 Η 苄醯基 507 辛基 甲醯基 丁基 Η 苄醯基 508 辛基 甲醯基 己基 Η 苄醯基 509 辛基 甲醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 苄醯基 510 辛基 甲醯基 香葉草基 Η 苄醯基 511 辛基 甲醯基 Η Η 苄醯基 512 辛基 甲基 甲基 Η 苄醯基 513 辛基 甲基 丁基 Η 苄醯基 514 甲基 甲基 Η Η 苄醯基 515 甲基 異丙基 Η Η 苄醯基 516 甲基 丁基 Η Η 苄醯基 517 甲基 己基 Η Η 苄醯基 518 甲基 2-甲基-戊基 Η Η 苄醯基 519 甲基 辛基 Η Η 苄醯基 520 甲基 2-丙烯基 Η Η 苄醯基

-23- 1344365 表1 4 化合物編號 R. r2 R3 Ra r5 521 甲基 香葉草基 Η Η 苄醯基 522 丁基 Η 甲基 Η 苄醯基 523 丁基 Η 丁基 Η 苄醯基 524 丁基 Η 己基 Η 苄醯基 525 丁基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η 苄醯基 526 丁基 Η 香葉草基 Η 苄醯基 527 丁基 Η Η Η 苄醯基 528 甲基 乙醯基 甲基 Η 桂皮醯基 529 甲基 乙醯基 乙基 Η 桂皮醯基 530 甲基 乙醯基 丁基 Η 桂皮醯基 531 甲基 乙醯基 己基 Η 桂皮醯基 532 甲基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 桂皮醯基 533 甲基 乙醯基 香葉草基 Η 桂皮醯基 534 甲基 乙醯基 Η Η 桂皮醯基 535 甲基 Η 甲基 Η 桂皮醯基 536 甲基 Η 丁基 Η 桂皮醯基 537 甲基 Η 己基 Η 桂皮醯基 538 甲基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η 桂皮醯基 539 甲基 Η 香葉草基 Η 桂皮醯基 540 甲基 Η Η Η 桂皮醯基 541 甲基 甲基 甲基 Η 3,5-二甲氧基-4-經 基桂皮醯基 542 甲基 甲基 丁基 Η 3,5-二甲氧基-4-羥 基桂皮醯基 543 甲基 甲基 己基 Η 3,5-二甲氧基-4-羥 基桂皮醯基 544 甲基 甲基 3-甲基-2-丁烯基 Η 3,5-二甲氧基-4-經 基桂皮醯基 545 甲基 甲基 香葉草基 Η 3,5-二甲氧基*4-經 基桂皮醯基 546 甲基 甲基 Η Η 3,5-二甲氧基-4-羥 基桂皮醯基 547 甲基 異丙基 Η Η 3,5-二甲氧基4-經 基桂皮醯基 548 甲基 丁基 Η Η 3,5-二甲氧基斗羥 基桂皮醯基 549 甲基 己基 Η Η 3,5-二甲氧基-4-徑 基桂皮醯基 550 甲基 2-甲基-戊基 Η Η 3,5-二甲氧基-4-經 基桂皮醯基 1344365 表1 5 化合物編號 R】 r2 r3 R4 r5 551 甲基 辛基 Η Η 3,5-二甲氧基-4-羥 基桂皮醯基 552 甲基 2-丙烯基 Η Η 3,5-二甲氧基-4-羥 基桂皮醯基 553 甲基 香葉草基 Η Η 3,5-二甲氧基-4-經 基桂皮醯基 554 甲基 Η 甲基 Η 3,5-二甲氧基-4-羥 基桂皮醯基 555 甲基 Η 丁基 Η 3,5-二甲氧基-4-羥 基桂皮醯基 556 甲基 Η 己基 Η 3,5-二甲氧基-4-羥 基桂皮醯基 557 甲基 Η 3-甲基-2-丁嫌基 Η 3,5-二甲氧基-4-經 基桂皮醯基 558 甲基 Η 香葉草基 Η 3,5-二甲氧基-4-羥 基桂皮醯基 559 甲基 Η Η Η 3,5-二甲氧基-4-經 基桂皮醯基 560 乙基 乙醯基 甲基 Η 4-羥基-3-甲氧基桂 皮醯基 561 乙基 乙醯基 乙基 Η 4-羥基-3-甲氧基桂 皮醯基 562 乙基 乙醯基 丁基 Η 4-羥基-3-甲氧基桂 皮醯基 563 乙基 •乙醯基 己基 Η 4-羥基-3-甲氧基桂 皮醯基 564 乙基 乙醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 4-羥基-3-甲氧基桂 皮醯基 565 乙基 乙醯基 香葉草基 Η 4-羥基-3-甲氧基桂 皮醯基 566 乙基 乙醯基 Η Η 4-羥基-3-甲氧基桂 皮醯基 567 乙基 甲醯基 甲基 Η 4-羥基-3-甲氧基桂 皮醯基 568 乙基 甲醯基 丁基 Η 4-經基-3-甲氧基桂 皮醯基 569 乙基 甲醯基 己基 Η 4-經基-3-甲氧基桂 皮醯基 570 乙基 甲醯基 3-甲基-2-丁烯基 Η 4-經基-3-甲氧基桂 皮醯基 1344365 表1 6 化合物編號 R. r2 r3 R4 r5 571 乙基 甲醯基 香葉草基 Η 4-經基-3-甲氧 基桂皮醯基 572 乙基 甲醯基 Η Η 4-羥基-3-甲氧 基桂皮醯基 573 甲基 甲基 甲基 Η 4-羥基-3-甲氧 基桂皮醯基 574 甲基 甲基 丁基 Η 4-羥基-3-甲氧 基桂皮醯基 575 甲基 甲基 己基 Η 4-經基-3-甲氧 基桂皮醯基 576 甲基 甲基 3-甲基-2-丁烯基 Η 4-羥基-3-甲氧 基桂皮醯基 577 甲基 甲基 香葉草基 Η 4-羥基-3-甲氧 基桂皮醯基 578 甲基 甲基 Η Η 4-徑基-3-甲氧 基桂皮醯基 579 甲基 異丙基 Η Η 4-經基-3-甲氧 基桂皮醯基 580 甲基 丁基 Η Η 4-經基-3-甲氧 基桂皮醯基 581 甲基 己基 Η Η 4-羥基-3-甲氧 基桂皮醯基 582 甲基 2-甲基-戊基 Η Η 4-羥基-3-甲氧 基桂皮醯基 583 甲基 辛基 Η Η 4-羥基-3-甲氧 基桂皮醯基 584 甲基 2-丙烯基 Η Η 4-羥基-3-甲氧 基桂皮醯基 585 甲基 香葉草基 Η Η 4-經基-3-甲氧 基桂皮醯基 586 甲基 Η 甲基 Η 苄基 587 甲基 Η 丁基 Η 苄基 588 甲基 Η 己基 Η 苄基 589 甲基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η 苄基 590 甲基 Η 香葉草基 Η 苄基 591 甲基 Η Η Η 苄基 592 丙基 Η 甲基 Η 苄基 593 丙基 Η 丙基 Η 苄基 594 丙基 Η 丁基 Η 苄基 595 丙基 Η 癸基 Η 苄基 1344365 表1 7 化合物編號 R. r2 r3 R4 r5 596 甲基 甲基 Η Η 2-丙烯基 597 甲基 異丙基 Η Η 2-丙烯基 598 甲基 丁基 Η Η 2-丙烯基 599 甲基 己基 Η Η 2-丙烯基 600 甲基 2-甲基-戊基 Η Η 2-丙烯基 601 甲基 辛基 Η Η 2-丙烯基 602 甲基 2-丙烯基 Η Η 2-丙烯基 603 甲基 香葉草基 Η Η 2-丙烯基 604 甲基 Η 甲基 Η 2-丙烯基 605 甲基 Η 丁基 Η 2-丙烯基 606 甲基 Η 己基 Η 2-丙烯基 607 甲基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η 2-丙烯基 608 甲基 Η 香葉草基 Η 2-丙烯基 609 甲基 Η Η Η 2-丙烯基 610 甲基 Η 甲基 Η 2-丙烯基 611 甲基 Η 丙基 Η 2-丙烯基 612 甲基 Η 丁基 Η 2-丙烯基 613 甲基 Η 癸基 Η 2-丙烯基 614 甲基 甲基 Η Η 香葉草基 615 甲基 異丙基 Η Η 香葉草基 616 甲基 丁基 Η Η 香葉草基 617 甲基 己基 Η Η 香葉草基 618 甲基 2-甲基-戊基 Η Η 香葉草基 619 甲基 辛基 Η Η 香葉草基 620 甲基 2-丙烯基 Η Η 香葉草基 621 甲基 香葉草基 Η Η 香葉草基 622 甲基 Η 甲基 Η 香葉草基 623 甲基 Η 丁基 Η 香葉草基 624 甲基 Η 己基 Η 香葉草基 625 甲基 Η 3-甲基-2-丁烯基 Η 香葉草基 626 甲基 Η 香葉草基 Η 香葉草基 627 甲基 Η Η Η 香葉草基 628 甲基 Η 甲基 Η 香葉草基 629 甲基 Η 丙基 Η 香葉草基 630 甲基 Η 丁基 Η 香葉草基

4 -27- 1344365 本發明也包括這些化合物之藥理容許鹽。在此藥理容許鹽 乃指上述化合物之內有羥基者，尤其在3位及/或4位有羥 基者爲無毒性之鹼性加成鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、 銨鹽、無毒性之胺鹽等無毒之鹽。這些可依公知之慣用方法 製造。 至於無羥基者，可將芳香環之胺基以礦酸例如鹽酸、硫 酸、磷酸，或各種有機酸例如乙酸、丙酸、丁二酸 '酒石酸、 馬來酸、富馬酸，磺酸類例如甲磺酸等作成無毒性之加成 鹽。這些可依公知之慣用方法製造。 本發明之7 -胺基喹啉酮衍生物及其藥理容許鹽可如後述 實施例爲低毒性，且作爲慢性阻塞性肺疾病治療劑對種種慢 性阻塞性肺疾病之治療或預防極有用》 本發明所稱慢性阻塞性肺疾病乃包括慢性支氣管炎及肺 氣腫之肺疾病。慢性阻塞性肺疾病之特徵爲一般呈進行性之 非可逆的氣道阻塞，多半伴隨氣道過敏性，也有一部分呈可 逆性。慢性支氣管炎之特徵爲連續2年各年中持續3個月以 上之慢性濕性咳。肺氣腫爲伴隨肺胞壁之破壞性變化，無明 顯之纖維症，較終末細支氣管爲遠位氣腔之異常永續腫大。 破壞乃定義爲呼吸性氣腔之不規則腫大，也有肺細葉及其成 分之有規則之外觀被破壞、喪失。 如上所述，慢性阻塞性肺疾病以非可逆性之氣道阻塞爲特 徵，與可逆性之氣道阻塞性疾病之氣喘有不同疾病槪念。作 爲支氣管氣喘之藥物療法，世界性氣喘治療法指南之 Guideline for the Diaosis and Management of Asthma -28- 1344365 (NHLBI，2002)中，吸入類固醇推薦爲第一選擇藥，確認具 有優異之有用性，但對慢性阻塞性肺疾在同樣爲世界性指南 之 Global iniative for chronic obstructive lung disease(GOLD; NHLBI/WHO，1 998)中，類固醇之效果有限， 其使用不大推薦。如此慢性阻塞性肺疾病與支氣管氣喘對藥 物之反應性也相異。 對慢性阻塞性肺疾病之主要治療爲使用抗膽鹼劑及β受體 激動藥等促進支氣管舒張之藥物，施行一時性緩和氣道阻塞 狀態之對症療法。最近，長時間作用型之抗膽鹼劑及β受體 激動藥之開發硏究雖在進行，但皆是對症療法之範疇。慢性 阻塞性肺疾病之危險因子爲吸菸及由於大氣汚染之有害微 粒’這些由於長期間暴露而持續末梢氣道及肺胞中慢性炎症 狀態爲發症原因。即在前述GOLD明確記述，在慢性阻塞性 肺疾病有肺中嗜中球性炎症，作爲其原因.進展因子重要者 爲蛋白酶及蛋白酶抑制劑之不均衡及由於氧化窘迫之炎症。 但緩和這些炎症來治療慢性阻塞性肺疾病之藥劑至今未上 市。 本發明者著眼在慢性阻塞性肺疾病之重要發症因子之由 於氧化窘迫之氣道炎症，製作相當於慢性阻塞性肺疾病之動 物模式，致力探索治療該模式中氣道炎症之藥物。結果，將 GOLD中漫延之活體内生成之強力氧化物（過氧化亞硝酸）暴 露在氣道’發現誘發氣道過敏性之模式中具有強力治療效果 之化合物。 又暗示慢性阻塞性肺疾病有大氣汚染物質等之參與，已知 -29- 1344365 將大氣汚染物質之~之臭氧暴露在老鼠'天竺鼠等動物，則 誘發以氣道過敏性亢進爲主之類似慢性阻塞性肺疾病之氣 道炎症。於是’本發明者將本發明化合物之有效性藉在天竺 鼠吸入臭氧來確認對實驗模式之氣道過敏性亢進，結果得知 與以往治療劑同等或其以上之有效性，作爲慢性阻塞性肺疾 病治療劑非常有用。 本發明之慢性阻塞性肺疾病治療劑可經口（內服或吸入） 或非經口投與（例如静脈內投與，皮下投與、經皮投與或直 腸內投與等），投與之際可調製成適合各投與法之製劑形態。 這種製劑可因應其用途調製爲錠劑、膠囊劑、顆粒劑、細 粒劑、散劑、舌片劑、舌下鍵、坐劑、軟膏劑、注射劑、乳 劑、懸浮劑、糖漿劑等製劑形體。 這些調製之際，例如此種藥劑通常使用之無毒賦形劑、結 合劑、崩壞劑、滑澤劑、保存劑、抗氧化劑、等張化劑、緩 衝劑、被覆劑、矯味劑、助溶劑 '基劑、分散劑、安定化劑、 著色劑等添加劑而依公知方法製劑化。這些無毒性之添加劑 之具體例列舉如下。 賦形劑可爲澱粉及其衍生物（糊精、羧甲基澱粉等）、纖維 素及其衍生物（甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等）、糖類（乳 糖、白糖、葡萄糖等）、矽酸及矽酸鹽類（天然矽酸鋁、矽酸 鎂）'碳酸鹽（碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉等）、氫氧化鋁.鎂、 合成水合滑石、聚氧乙烯衍生物、單硬脂酸甘油酯、單油酸 山梨糖等。 結合劑可爲澱粉及其衍生物（α化澱粉、糊精等）、纖維素 -30- 1344365 及其衍生物（乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖 維素等）、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、糖類（葡萄糖、白糖等）、 乙醇、聚乙烯基醇等。 崩壞劑可爲澱粉及其衍生物（羧甲基澱粉、羥丙基源粉 等）、纖維素及其衍生物（羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、羥 丙基甲基纖維素等）'碳酸鹽（碳酸鈣、碳酸氫鈣等）、黃蓍膠、 明膠、洋菜等。 滑澤劑可爲硬脂酸'硬脂酸鈣、硬脂酸錶、滑石粉、政酸 及其鹽類（輕質矽酐、天然矽酸鋁等）、氧化鈦、磷酸氫鈣、 乾燥氫氧化鋁凝膠'聚乙二醇等。 保存劑可爲對羥苯甲酸酯類、亞硫酸鹽類（亞硫酸鈉、焦 亞硫酸鈉等）、磷酸鹽類（磷酸鈉、聚磷酸鈣、聚磷酸鈉、偏 磷酸鈉等）、醇類（氯丁醇、苄醇等）、苄烷氯化銨、苄烷乙氧 化銨、酚、甲酚、氯甲酚、去氫乙酸、去氫乙酸鈉、山梨酸 甘油酯、糖類等。 抗氧化劑可爲亞硫酸鹽類（亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等）、雕 白粉' 異抗壞血酸、L-抗壞血酸 '半胱胺酸' 硫甘油、丁羥 基甲氧苯、二丁羥基甲苯、没食子酸丙酯、抗壞血酸十六酸 酯、dl-α-生育酚等。 等張化劑可爲氯化鈉、硝酸鈉、硝酸鉀、糊精、甘油、葡 萄糖等。緩衝劑可爲碳酸鈉、鹽酸、硼酸、磷酸鹽（磷酸氫 鈉等）等。 被覆劑可爲纖維素衍生物（羥丙基纖維素、乙酸酞酸纖維 素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯等）、地蠟 '聚乙烯基吡咯啶 1344365 酮、聚乙嫌基卩比陡類（聚-2-乙烧基吡卩定、聚-2-乙稀基-5-乙基 吡啶等）、聚乙烯基乙醯基二乙胺基乙酸酯、聚乙烯醇酞酸 酯' 甲基丙烯酸酯•甲基丙烯酸共聚物等。 矯味劑可爲糖類（葡萄糖、白糖、乳糖等）、糖精鈉、糖醇 類等。助溶劑可爲乙二胺、菸鹼醯胺、糖精鈉、檸檬酸、檸 檬酸鹽類、苯甲酸鈉、肥皂類、聚乙烯基吡咯啶酮、聚山梨 酸酯類、山梨糖脂肪酸酯類、甘油、聚異戊二烯醇、苄醇等。 基劑可爲脂肪類（豬脂等）、植物油（橄欖油、芝麻油等）、 動物油、羊毛油、凡士林、石蠟、蠟 '樹脂、膨土、甘油、β 乙二醇油、高級醇類（硬脂醇 '鯨蠟醇等）等。 · 分散劑可爲阿拉伯膠、黃蓍膠、纖維素衍生物（甲基纖維 素等）、硬脂酸聚酯類、倍半油酸山梨糖、單硬脂酸鋁、藻 酸鈉、聚山梨酸酯類、山梨糖脂肪酸酯類等。安定化劑可爲 亞硫酸鹽類（亞硫酸氫鈉等）、氮、二氧化碳等。 又這種製劑中，上述7-胺基喹啉酮衍生物及其藥理容許鹽 之含有量依其劑型而異，一般宜以0.01〜1〇〇重量％之濃度 入右 « 含有。 本發明之慢性阻塞性肺疾病治療劑之投與量可依對象之 人爲主之溫血動物之種類'症狀之輕重、醫師之判斷等而廣 範圍地變更，一般，有效成分在經口投與之場合，體重每公 斤1次投與0.01〜50mg，宜，0.05〜l〇mg。 非經口投與之場合，體重每公斤1次投與〇·〇1〜l〇mg， 宜0.01〜5mg»又上述投與量可1日1次或分數次投與，可 依患者之症狀輕重、醫師之診斷而適宜地變更。 -32- 1344365 【實施方式】 實施例 次舉貫施例具體説明本發明，但並不由本實施例限定本發 明範圍。 (實施例1)小白鼠急性毒性試驗 本實施例乃爲確認本發明喹啉酮衍生物之安全性而施 行。以下説明試驗方法。 (試驗方法） 以小白鼠用胃探針將化合物32、53、55、56、58、87、147、 173、181、204、236' 276、303、309、330、359、396、401、 459、514、519、546〜556、581之7-胺基喹啉酮衍生物1000 及2000mg/kg對1組5隻之小白鼠（ICR系雄性體重20〜25g) 強制經口投與。 經口投與後’在籠內飼育7日，觀察死亡動物之有無及一 般狀態，由觀察終了時之小白鼠之生存率推定5 0 %致死量 (LD5G:mg/kg)。結果，試驗之全部胺基喹啉酮衍生物之LD50 爲1000mg/kg以上，得知胺基喹啉酮衍生物安全性極高。 (實施例2) 本實施例乃爲確認本發明7-胺基喹啉酮衍生物在天竺鼠 由於過氧化亞硝酸吸入誘發氣道過敏性亢進模式中之藥理 效果而施行。以下説明試驗方法。 (氣道過敏性亢進模式之製作） 令天竺鼠呈1 8小時以上之絶食狀態，過氧化亞硝酸投與1 小時前，將試驗物質（30mg/kg)經口投與，頸部在乙醚麻醉 下切開，露出氣管。氣管內將lmmol/L過氧化亞硝酸O.lmL 以空氣押入肺側來投與，投與後，縫合切開部來消毒。 -33- 1344365 (對組織胺之氣道過敏性之測定） 氣道過敏性之測定乃以模式製作日爲第〇日，在第5日實 施’令天竺鼠呈18小時以上之絶食狀態。肺抵抗之測定（lung resistane;RLung)乃依 R · E . G i 1 e s 等之方法（R . E · G i 1 e s， M.P.Finkel and J.Mazurowski: Use of an Analog On-Line Computer for the Evaluation of Pulmonary Resistance and Dynamic Compliance in the Anesthetized Dog. Arch. I n t.

Pharmacodyn.l 94,2 1 3-222( 197 1 ))施行。即，以 Nenbutal(商 標名：4〇mg/kg，i.v.，戊基巴比妥鈉）麻醉，在食道、氣管及 頸静脈（組織胺投與用）插導管，將食道及氣管導管接續在人 工呼吸器（換氣量6mL/kg，換氣次數60次/分，SN. 480-7)， 仲介流動測量器（接續在Validyle DF45F(流速用）及DP45P (壓力用）），以總合呼吸機能測定系統（PULMOS-II;M.I.P.S) 測定生理食鹽水及組織胺（3hg/kg)、静脈內投與（投與液量 0. lmL/kg)後之RLung。投與前之RLung爲測定開始後20呼 吸起3呼吸份，生理食鹽液投與之R Lung爲生理食鹽水投與 後5呼吸起3呼吸份，由於組織胺投與之RLung爲組織胺投 與後20呼吸以內之最大氣道抵抗値及其前後共3呼吸份之 肺抵抗之平均値。（由於測定中動物之胎動等之RLung之異 常値在這些計算不採用） 肺抵抗之增加率乃依以下式算出。 肺抵抗之增加率（％) =([組織胺投與後之RLung]-[投與前之 RLung])/[投與前之 RLung]xl00 -34- 1344365 表】8肺抵抗增加率（％) 化合物 增加率（％) 化合物 增加率（％) 32 435 559 431 53 440 396 421 55 425 401 420 56 434 459 427 58 423 514 434 87 432 519 440 147 429 546 422 173 430 549 423 181 425 551 416 204 439 553 417 236 428 556 426 276 430 581 430 303 427 對照組 759 309 435 無剌激組 382 330 417 由以上結果得知，本發明之7 -胺基喹啉酮衍生物相對於無 投與試驗物質之對照組，確認抑制至與無刺激組大致同等程 度之抵抗，抑制由於吸入過氧化亞硝酸誘發之肺抵抗增加。 (實施例3) 本實施例爲確認本發明中7-胺基喹啉酮衍生物之過氧化 亞硝酸消去能力，以使用二氫玫瑰紅1 23之過氧化亞硝酸定 量法作爲試驗系，評價試驗物質之抗氧化作用，本法爲 -35- 1344365 NITRIC OXIDE: Biology and Chemistry Vol. 1，145-157，1997記載之方法。 以下説明試驗方法。 (試驗物質，試藥之調製） 1. 試驗物質之調製 秤量試驗物質約1 Omg，以1 0%Tween80溶液來溶解，調 製成5xl(T3moI/L。次以O.lmol/L磷酸緩衝液（pH = 7.4)稀釋 爲5xl(T4m〇l/L。更以含有l%Tween80之磷酸緩衝液階段地 稀釋，調製成目的試驗物質液濃度。調製乃用時施行。調製 成試驗物質之最終濃度爲3xl(T6、lxl(T6、3xl(T7、lxl(T7、 3χ 1 O_8mol/L。 2. 過氧化亞硝酸溶液之調製 1)過氧化亞硝酸濃度之測定 於過氧化亞硝酸溶液（同仁化學硏究所公司製造）20gL加 0. lmol/L氫氧化鈉1 980μί而稀釋100倍。用紫外可視分光 光度計測定300nm附近之極大吸收波長之吸光度，依下式算 出濃度。 濃度（mmol/L) = (吸光度/1670)xl00xl000 基於前項算出之濃度，以0.1 mol/L氫氧化鈉溶液稀釋， 調製成10mmol/L。更將O.lmol/L氣氧化鈉溶液990μί取在 玻管 1.5mL，加調製成 10mmol/L之溶液 lOpL，調製 1 ΟΟμπιο 1 /L 溶液。 3. 二氫玫瑰紅123溶液之調製 l)25mmol/L二氫玫瑰紅123保存溶液 -36- 1344365 加二甲亞颯1 · 1 55mL來溶解，調製成25mmo 1/L之濃度。 將此溶液分注各20μί後’在生醫冷凍室（約-2〇°C )保存’作 成保存溶液。 2)500nmoI/L二氫玫瑰紅123溶液之調製 於含有〇.〇2%Twe80之〇.lmol/L磷酸緩衝液490pL加解 凍之 25mmol/L二氫玫瑰紅 123保存溶液 ΙΟμί，作成 500pmol/L。調製之溶液以O.lmol/L磷酸緩衝液（ρΗ7.4)稀釋 1000倍，來調製500nmol/L二氫玫瑰紅123溶液。 (過氧化亞硝酸消去能力之測定） 1. 反應操作 在裝有攪拌桿之3.5mL容褐色小瓶添加500nmol/L二氫玫 瑰紅123溶液1 47 0μί·。次添加試驗物質液15μί。在空白組 及對照組添加含有試驗物質液溶劑l%Tween80之O.lmol/L 磷酸緩衝液15μί。添加後，以攪拌器攪拌30分。 就以攪拌狀態添加ΙΟΟμιηοΙ/L過氧化亞硝酸123溶液 15μί。在空白組添加O.lmol/L氫氧化鈉溶液15μί。攪拌15 分後，測定螢光強度。 2. 螢光強度測定 用分光螢光光度計依如下測定條件測定反應液之螢光強 度。激發波長：5〇〇nm，營光波長：536nm，測定次數：1次，反 應：1 s e c，光電壓：L 〇 w，激發側帶幅：1 0 n m，螢光側帶幅：1 〇 n m 3. 二氫玫瑰紅123氧化率之算出 依如下計算式，以對照組之二氫玫瑰紅1 23氧化率爲 1 00，算出添加試驗物質時之二氫玫瑰紅1 23氧化率。 1344365 二氫玫瑰紅1 2 3氧化率（％ )=(各組之測定値一空白組之測 定値）/(對照組之測定値-空白組之測定値）x 1 0 0 氧化抑制濃度（IC5G)之算出 從挟氧化率5 0 %之2點求出直線，算出5 0 %氧化濃度’也 即50%氧化抑制濃度（IC50)。 結果如下表。 表1 9 50%氧化抑制濃度（IC50) 化合物 濃度（μπιοΙ/L) 化合物 濃度（μιηοΙ/L) 32 0.96 330 0.79 53 0.88 359 0.85 55 0.96 396 0.94 56 1.05 401 1.01 58 0.81 459 0.94 87 0.84 514 0.91 147 0.79 519 0.83 173 0.89 546 0.79 181 0.94 549 0.80 204 0.89 551 0.71 236 0.88 553 0.98 276 0.82 556 0.89 303 ----一 0.84 581 0.76 309 1--------- 0.80 由以± $結果確認，本發明之7_胺基喹啉酮衍生物皆以 μπιοΐ/ί以下或以其附近之低濃度呈現出5〇%氧化抑制濃 -38- 1344365 度，抑制由於過氧化亞硝酸之氧化反應。 (實施例4) 本實施例乃爲確認本發明之7-胺基喹啉酮衍生物在天竺 鼠中由於臭氧之吸入而誘發之氣道過敏性亢進模式中之藥 理效果而施行。以下説明試驗方法。 (氣道過敏性亢進模式之製作） 令天竺鼠呈絶食狀態1 8小時以上，在臭氧誘發1小時前， 投與試驗物質（3〇mg/kg)及茶鹼（lOOmg/kg)。在無刺激組及溶 劑對照組，將媒液（5mL/kg)同樣投與。 放在壓克力製飼養室（29x1 9x2 5 cm)之動物導入由臭氧發 生器（EUV3-XU;荏原實業）發生之臭氧，曝露2小時。令飼養 室內之臭氧濃度爲約3ppm，曝露中爲此濃度乃以30分間隔 由臭氧監視器（EG-5000;荏原實業）確認（實測値；2.53〜 3.4〇ppm)。無刺激組則將混合氣體（氧；95%，35二氧化碳；5%) 同樣曝露。此時之臭氧濃度也同樣確認（容許濃度；0.01 ppm 以下，實測値；0.0 0〜〇 . 〇 1 p p m)。 (對甲基膽鹼之氣道過敏性之測定） 氣道過敏性之測定乃在臭氧曝露終了 5小時後實施，肺抵 抗之測定 Clung resistance;RLung)乃仿實施例 2 之 R.E.Giles 等之方法施行。即以Nenbutal(商標名：50mg/kg，i.p.，戊基 巴比妥鈉）麻醉，在食道及氣管插導管，將食道及氣管導管 接續在人工呼吸器（換氣量6mL/kg，換氣次數60次/分， SN-480-7)，仲介流動測量器（接續在Validyle DF45F(流速 用）及 DP45P(壓力用）），以總合呼吸機能測定系統 -39- 1344365 (PULMOS-II; M.I.P.S)測定甲基膽鹼（l〇〇pg/mL，1.5 分吸 入）吸入後之RLung。甲基膽鹼之吸入乃由接續人工呼吸器 之超音波式噴霧器（NE-U 17;歐姆隆松坂）在人工呼吸下施 行。 採用之Rlung乃在吸入前以甲基膽鹼吸入爲基本’各測定 開始後1呼吸起至30呼吸之安定之値10呼吸分，算出其 Rlung之平均値。由於測定中動物之胎動等之Rlung之異常 値在這些計算不採用。肺抵抗之增加率乃依以下式算出° 肺抵抗之增加率（％) = ([甲基膽鹼吸入後之Rlung] — [投與 前 Rlung])/[投與前之 Rlung] xlOOg 表20肺抵抗增加率（％) 化合物 增加率（％) 化合物 增加率（％) 32 32 559 31 53 29 396 22 55 26 401 25 56 30 459 26 58 27 514 31 87 29 519 26 147 29 546 27 173 30 549 28 181 25 551 22 204 37 553 28 236 28 556 25 276 30 581 30 303 27 茶鹼 26 309 34 對照組 60 330 22 無刺激組 0 1344365 由以上之結果確認’本發明之7-胺基喹啉酮衍生物（投與 量：30mg/kg)與既存藥之米驗（投與量：l〇〇mg/kg)相較，不僅 投與量少，且具有約同等，或其以上之效果’明顯抑制由於 吸入臭氧所引起之肺抵抗增加。 (實施例5 )( 5 %散劑） 本發明化合物 50mg %,糠__950mg 1OOOmg 1344365 化合物32及53之散劑之製造例如下。於乳鉢將本發明化 合物粉碎，添加乳糖，以乳棒邊粉碎邊充分混合，製造化合 物3 2及5 3之5 %散劑。 (實施例6)(10%散劑） 本發明化合物 100mg 乳糖____900m g 1 000m g

化合物236及276之散劑之製造例如下。仿實施例5之同 樣方法製造化合物236及276之10%散劑。 (實施例7)(10%顆粒劑） 本發明化合物 3 00mg 乳糖 2 0 0 0 m g 激粉 67 0mg 明膠_ ____3 Om g 3000mg 化合物303、309、330及359之顆粒劑之製造例如下。於 乳鉢內，將本發明化合物與等量澱粉混合粉碎。於此將乳 糖、澱粉之殘餘混合。另在明膠30mg加精製水lml，加熱 溶解，冷後邊攪拌邊加乙醇lml，調製成明膠液，於先前之 混合物添加捏合明膠液而造粒後，乾燥而整粒，製造化合物 3 0 3、309、3 3 0 及 3 5 9 之顆粒齊![ ° (實施例8)(5mg錠） 本發明化合物 5 m g 乳糖 62mg -42- 1344365 澱 粉 3 0 m g 滑 石 粉 2mg 硬 脂 酸 錶 1 m g 1 OOmg/錠 化 合 物 5 14 及519 之錠劑之製造例如下。 於乳鉢內用 上 述 配 合 之 20倍量製造 5 mg錠劑。 即將本發明· 化合物1 〇〇mg 之 結 晶 粉 碎 > 混 合乳糖 及澱粉。於 '上述配合體 揑合1 0 %澱 粉 糊 而 造 粒 〇 乾 燥 後，混 合滑石粉及硬脂酸鎂， 依常法打錠 > 製 造 化 合 物 5 14 及519 之錠劑。 (實施例9)( 10 mg膠囊劑） 本 發 明 化 合 物 300mg 乳 糖 2000mg 澱 粉 67 0mg 明 m 3 0 m ε 3000mg 化 合 物 546 ' 549、 55 1 及 553 之膠囊劑之 製造例如下 〇 仿 實 施 例 7 之 同 樣方法 製造顆粒， 將該顆粒分 1 OOmg充塡 在 膠 囊 ) 製 造 化 合 物54 6 、549 、 55] 1及553之膠 囊劑。 産 業 上 利 用 可 能性 本 發 明 之 7 -胺基喹啉酮衍生 物及其藥理 容許鹽之至 少 — 方 爲 有 效 成 分 之藥劑 安全性高， 且對慢性阻 塞性肺疾病 有 效 J 故 可 當 作 慢 性阻塞 性肺疾病治療劑在醫療 上利用。 -43-

Claims (1)

1344365 &告本 93122392 號

專利案 (2010年6月17日修正） 十、申請專利範圍： 1 ·一種以如下式（1)7-胺基嗤啉酮衍生物及其生理容許鹽之 至少一方爲有效成分之慢性阻塞性疾病治療劑，

(式中Ri爲氫原子或烷基，112及R3各爲氫原子、醯基、院 基或烯基，R4及R5各爲氫原子、醯基、烷基、烯基或芳 烷基）。 2 ·如申請專利範圍第1項之慢性阻塞性肺疾病治療劑’其中 Ri爲氫原子、或直鏈狀或分枝之碳數1〜10之烷基。 3 .如申請專利範圍第1項之慢性阻塞性肺疾病治療劑，其中 R2及R3各爲氫原子、醯基、直鏈狀或分枝之碳數1〜1〇 之烷基、或直鏈狀或分枝之碳數2〜10之烯基。 4.如申請專利範圍第丨項之慢性阻塞性肺疾病治療劑，其中 I及R5各爲氫原子、醯基、直鏈狀或分枝之碳數I〜10 之烷基、或直鏈狀或分枝之碳數2〜10之烯基、或芳烷基。 5 .如申請專利範圍第1項之慢性阻塞性肺疾病治療劑，其中 Ri爲氫原子、或直鏈狀或分枝之碳數1〜1〇之烷基，r2 及R3各爲氫原子、醯基、直鏈狀或分枝之碳數1〜ίο之烷 基、或直鏈狀或分枝之碳數2〜10之烯基，、及R5各爲 1344365 氫原子、醯基、直鏈狀或分枝之碳數1〜10之烷基、或直 鏈狀或分枝之碳數2〜10之烯基、或芳烷基。 6. 如申請專利範圍第5項之慢性阻塞性肺疾病治療劑’其中 爲氫原子，R3爲直鏈狀或分枝之碳數1〜之烷基、或 直鏈狀或分枝之碳數2〜10之烯基。 7. 如申請專利範圍第5項之慢性阻塞性肺疾病治療劑’其中 R2爲直鏈狀或分枝之碳數1〜10之烷基、或直鏈狀或分枝 之碳數2〜10之烯基’ R3爲氫原子。 8 ·如申請專利範圍第6或7項之慢性阻塞性肺疾病治療劑’ 其中r4爲氫原子，R5爲氫原子、醯基、直鏈狀或分枝之 碳數1〜10之烷基、或直鏈狀或分枝之碳數2〜10之烯 基、或芳烷基。 9 ·如申請專利範圍第8項之慢性阻塞性肺疾病治療劑’其中 R5爲醯基。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之慢性阻塞性肺疾病治療劑’其中 爲由可有取代基之桂皮醯基而成之醯基。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之慢性阻塞性肺疾病治療劑’其 中1爲4-羥基-3-甲氧基桂皮醯基或3 ,5-二甲氧基-4-羥 基桂皮醯基。 1 2.如申請專利範圍第1項之慢性阻塞性肺疾病治療劑’其中 慢性阻塞性肺疾病爲慢性支氣管炎。 1 3 .如申請專利範圍第1項之慢性阻塞性肺疾病治療劑，其中 慢性阻塞性肺疾病爲肺氣腫。 14.一種用途，其係使用如下式（1)7-胺基喹啉酮衍生物及其生 -2- 1344365 理容許鹽之至少一方來製造慢性阻塞性疾病治療劑

(式中L爲氫原子或烷基，112及R3各爲氫原子、醯基、烷 基或烯基，尺4及R5各爲氫原子、醯基、烷基、烯基或芳 烷基）。