EA013351B1

EA013351B1 - Фармацевтические препараты, содержащие бета-агонист длительного действия, для введения путем распыления

Info

Publication number: EA013351B1
Application number: EA200800142A
Authority: EA
Inventors: Аннамария Сольяни Раскини; Алессандро Бодрия
Original assignee: КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date: 2005-08-01
Filing date: 2006-07-25
Publication date: 2010-04-30
Also published as: EP1915129B1; ES2332290T3; PE20070414A1; US20070065366A1; JP2009502997A; EP1915129A2; DE602006010088D1; AU2006275137A1; CN101198313A; WO2007014673A3; AR055363A1; CA2617286A1; ATE446739T1; EA200800142A1; WO2007014673A2; TW200735870A

Abstract

Данное изобретение относится к жидкому фармацевтическому препарату, не содержащему пропеллент, в форме готового к применению препарата для введения путем распыления, содержащему водорастворимую соль бета-агониста 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1Н)-хинолинона в качестве активного ингредиента. Данный активный ингредиент является химически стабильным в данном препарате, и указанный препарат обеспечивает адекватный срок хранения, подходящий для коммерческого распространения, хранения и применения.

Description

Данное изобретение относится к жидкому фармацевтическому препарату, не содержащему пропеллент, в форме готового к применению препарата для введения путем распыления, содержащему водорастворимую соль бета₂-агониста 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1Н)-хинолинона в качестве активного ингредиента. Данный активный ингредиент является химически стабильным в данном препарате, и указанный препарат обеспечивает адекватный срок хранения, подходящий для коммерческого распространения, хранения и применения.

Предшествующий уровень техники

Обструкция дыхательных путей характеризует целый ряд тяжелых респираторных заболеваний, включая астму и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).

В частности, астма представляет собой заболевание, которое становится все более и более преобладающим и наиболее распространено в детском возрасте.

Поскольку самым важным фактором в ее лечении является достижение расслабления бронхиальных гладкомышечных клеток, соединения, имеющие активность агонистов бета₂-адренорецептора (ниже называемые бета₂-агонисты), являются лекарствами выбора для лечения такого состояния.

Указанные бета₂-агонисты включают соединения, относящиеся к классу фенилалкиламинопроизводных первого поколения, такие как сальбутамол, прокатерол, фенотерол и тербуталин, и второго поколения (бета₂-агонисты длительного действия), такие как формотерол {2-гидрокси-5-((1КБ)-1-гидрокси-2(((1КБ)-2-(параметоксифенил)-1-метилэтил)амино)этил)форманилид} и сальметерол, которые преодолевают недостаток, заключающийся в короткой продолжительности действия, особенно для пациентов с ночной астмой.

Бета2-агонисты в настоящее время вводят путем доставки в легкие, которая основана на ингаляции аэрозоля через полость рта и глотку, так что данное лекарственное средство может достигнуть легких. Одним из преимуществ ингаляционного пути над системным путем является возможность доставки данного лекарственного средства непосредственно к месту действия, избегая любых системных побочных эффектов, что, таким образом, приводит к более быстрому клиническому ответу и более высокому терапевтическому индексу.

Данное лекарственное средство можно вводить в виде жидкого (водного или водно-спиртового) препарата через небулайзер, в виде сухого порошка посредством ингалятора сухого порошка (бту ро\\'6сг 1п11а1сг. ΌΡΙ) или в галогенированном углеводородном пропелленте, который требует подходящего дозирующего ингалятора под давлением (ргс55ипхс6 шс1сгс6-6о5с 1ийа1ет, ρΜΌΙ), высвобождающего отмеренную дозу лекарственного средства при каждом приведении в действие.

Жидкие препараты, в частности водные препараты, легко вводить, так как они ингалируются во время нормального дыхания через наконечник или маску для лица. Следовательно, они являются особенно подходящими для молодых и пожилых людей, которые чаще всего являются пациентами, нуждающимися в такой терапии, и которые сталкиваются с трудностями при использовании других устройств.

8-Гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1Н)-хинолинон формулы (I)

О (I)

Данное хинолиноновое соединение формулы (Ι) может находиться в виде смеси четырех стереоизомеров или в виде смеси двух стереоизомеров, такой как смесь (К)(К.)- и (К)(3)-стереоизомеров (где термин (К.)(3)-стереоизомер означает, что асимметрический атом углерода в положении -СН(СН₃)- имеет (В)-конфигурацию и асимметрический атом углерода в положении -СН(ОН)-имеет (З)-конфигурацию). В предпочтительном воплощении хинолинон (I) находится в виде чистого (К.)(К.)-энантиомера (указанного ниже под рекомендованным международным непатентованным наименованием (МНН) кармотерол), который представляет собой высокоэффективный бета₂-агонист длительного действия, также характеризуемый быстрым началом действия, впервые раскрытый в ЕР 147719.

В предшествующем уровне техники его соль гидрохлорид также упоминают как ТА 2005 или СНЕ 4226.

С химической точки зрения кармотерол представляет собой производное 2(1Н)хинолинона/карбостирила, характеризующееся наличием 8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон/карбостирилового кольца и 1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этиловой боковой цепи.

Как и другие бета₂-агонисты, кармотерол может иметь проблемы химической стабильности в растворе. В частности, кармотерол подвергается окислению гидроксильной группы, присутствующей на алкиламинной боковой цепи данной молекулы. Окисление, после которого следует расщепление данной

- 1 013351 молекулы, катализируется главным образом молекулярным кислородом и/или примесями ионов тяжелых металлов, таких как ионы трехвалентного железа, которые присутствуют в растворе.

С другой стороны, его химическая структура может объяснять скорость деградации и большее число других механизмов разложения, отличных от других фенилалкиламинопроизводных.

Кроме того, кармотерол обладает особенно высокой эффективностью и, следовательно, его готовят в виде препарата с очень низкой концентрацией. Хорошо известно, что чем более разведен в растворе активный ингредиент, тем выше проблемы химической стабильности.

Следовательно, было бы очень полезным обнаружить подходящие условия для получения жидких, в частности водных препаратов, не содержащих пропеллент, где кармотерол был бы химически стабильным.

Описание уровня техники

В ЕР 147719 впервые раскрыты карбостириловые производные и их соли, к общей формуле которых относится кармотерол. О данных препаратах сообщали только общую информацию.

В ЕР 1157689 и \УО 2005/084640 раскрыты аэрозольные препараты в виде фармацевтического раствора, предназначенные для использования с дозирующими ингаляторами под давлением (ΜΌΙ), где бета₂-агонисты, относящиеся к классу фенилалкиламинопроизводных, таких как ТА 2005 и формотерол, в растворе в гидрофторалкановом (НЕЛ) пропелленте и сорастворителе стабилизированы добавлением минеральной кислоты.

\УО 2005/013994 и \УО 2005/013945 от Воейтшдег касаются фармацевтических композиций, предназначенных для введения путем ингаляции, содержащих бета2-агонист, формула которого соответствует кармотеролу или его энантиомеру, в комбинации с антихолинергическими агентами и стероидами соответственно.

Предложены только широкие и общие идеи относительно препаратов, подходящих для ингаляции. Что касается ингалируемых препаратов, не содержащих пропеллент, предложено много видов возможных препаратов, содержащих широкий ряд эксципиентов.

Значение рН может быть подведено с использованием либо неорганических, либо органических кислот.

Предпочтительные неорганические кислоты представляют собой соляную и серную кислоты, тогда как аскорбиновая, фумаровая и лимонная кислоты представляют собой предпочтительные органические кислоты.

Особенно предпочтительным является применение соляной кислоты.

В \УО 02/083079 ('079) от Эеу раскрыты препараты в форме раствора бронходилататоров, таких как бета2-агонисты, в фармакологически подходящей жидкости, которая содержит воду, которые являются стабильными во время длительного хранения.

Данные композиции могут содержать буфер. Предложен длинный перечень возможных буферов. В одном воплощении данный буфер представляет собой цитратно-фосфатный буфер, ацетатный буфер, цитратный буфер или фосфатный буфер. В другом воплощении данный буфер представляет собой цитратный буфер (лимонная кислота/цитрат натрия).

Достаточное раскрытие и конкретные композиции даны только для формотерола. В частности, авторы изобретения утверждали, что его профиль кинетика-рН зависит от концентрации буфера и при низких и приблизительно нейтральных условиях повышение концентрации буфера от 5 до 20 мМ значительно увеличивало его константу скорости разложения. С другой стороны, они также наблюдали, что в области рН от примерно 4,5 до примерно 5,5 при увеличении концентрации буфера от 5 до 20 мМ не наблюдалось заметных различий в константе скорости.

В длинном перечне бронходилататоров ТА 2005 упомянут лишь в общем.

В Сйеп е1 а1. (1. Рйатт. δοί. 1987, 76, 703-706) исследовали кинетику разложения карбостирилового производного прокатерола. Оценивали влияние рН, температуры и ионов трехвалентного железа на скорость реакции. Растворы с рН 4,0, 4,5, 5,0 и 5,5 получали с использованием ацетатного буфера, тогда как раствор с рН 6,0 получали добавлением ацетата натрия и одноосновного фосфата натрия.

Прокатерол в растворе был более стабильным при более кислых рН и когда он защищен от воздуха. Самая низкая скорость разложения была достигнута при рН 4,0.

Присутствие ионов трехвалентного железа увеличивало скорость автоокисления прокатерола и уменьшало продолжительность его периода индукции, за исключением раствора при рН 6,0, когда использовали смешанный буфер из ацетата и фосфата. Авторы предполагали, что фосфат, являющийся хорошим комплексообразующим агентом для металлов, может связывать следовые количества ионов трехвалентного железа, таким образом, данный металл становится недоступным для окислительного каталитического действия.

В итоге, в некоторых документах предшествующего уровня техники дано очень ограниченное и общее раскрытие, в других документах предложены другие возможные и альтернативные решения, тогда как немногие из них, по-видимому, указывают на то, что каждый бета₂-агонист требует конкретных условий для стабилизации в водном растворе.

- 2 013351

В частности, когда речь идет о производных 2(1Н)-хинолинона/карбостирила, таких как СНР 4226, в предшествующем уровне техники достаточно раскрыты только препараты, содержащие НРА пропеллент.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению предложен жидкий фармацевтический препарат, не содержащий пропеллент, в форме готового к применению препарата для введения путем распыления, содержащий:

1) физиологически приемлемую водорастворимую соль 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1Н)-хинолинона, которая может находиться в виде смеси четырех стереоизомеров или в виде смеси двух стереоизомеров, такой как смесь (Р)(Р)- и (Р)(Б)стереоизомеров (где термин (К)(Б)-стереоизомер означает, что асимметрический атом углерода в положении -СН(СНз)- имеет (Р)-конфигурацию и асимметрический атом углерода в положении -СН(ОН)имеет (^-конфигурацию). В предпочтительном воплощении хинолинон (I) в качестве активного ингредиента находится в виде чистого (К.)(К)-энантиомера (кармотерол);

2) растворитель, выбранный из воды или водного раствора, содержащего по меньшей мере 50% об./об. воды, и сорастворитель, смешивающийся с водой;

3) буферный агент, где рН данного раствора составляет от 4,0 до 5,0 и буферный агент содержит лимонную кислоту.

Физиологически приемлемая водорастворимая соль кармотерола преимущественно присутствует в концентрации, соответствующей процентному содержанию мас./об. свободного основания кармотерола в интервале от 0,0001 до 0,004%.

Данное изобретение также относится к набору, содержащему предложенный здесь фармацевтический препарат и небулайзер.

Данное изобретение дополнительно относится к применению предложенного здесь фармацевтического препарата для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Определения

Термин «водорастворимый», как он использован здесь, относится к растворенному веществу, которое является растворимым в воде согласно Европейской фармакопее II Изд. 5.2 2005, с. 565, например, что требуется з мл растворителя для растворения 100 мг растворенного вещества.

Термин «химически стабильное», как он использован здесь, означает, что соединение в данном препарате демонстрирует значительную химическую стабильность во времени. Предпочтительно он относится к препарату, где активный ингредиент является стабильным согласно требованиям руководства 1СН 01 А, относящимся к «Тестированию стабильности новых активных веществ (и медицинских продуктов)», например, когда изменение значений, полученных при его анализе после 6 месяцев нахождения в условиях ускоренного старения (40°С, Р.Н. 75%), составляет менее 5% от его исходного значения [Р.Н. означает относительную влажность].

Термин «готовый к применению препарат для введения путем распыления» относится к препарату, который вводят непосредственно без дополнительной обработки и который диспергируется в воздухе с образованием аэрозоля посредством небулайзера, например прибора, который способен генерировать очень мелкие капельки жидкости для ингаляции в легкие.

Препарат по изобретению может быть приготовлен в лиофилизированной форме в единичных дозах для растворения в растворе. В этом альтернативном воплощении однократную дозу лиофилизированного препарата можно растворить перед применением, используя сосуд с растворителем, в растворе.

Подробное описание изобретения

Задача данного изобретения заключается в том, чтобы предложить жидкий фармацевтический препарат, не содержащий пропеллент, в форме готового к применению препарата для введения путем распыления, содержащий в качестве активного ингредиента 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил-2(1Н)-хинолинон, где данный активный ингредиент является химически стабильным, и указанный препарат имеет адекватный срок хранения, подходящий для коммерческого распространения, хранения и применения.

Данное хинолиноновое соединение может находиться в виде смеси четырех стереоизомеров или в виде смеси двух стереоизомеров, такой как смесь (Р)(Р)- и (К)(§)-стереоизомеров (где термин (К)(Б)стереоизомер означает, что асимметрический атом углерода в положении -СН(СН₃)- имеет (Реконфигурацию и асимметрический атом углерода в положении -СН(ОН)-имеет (Б)-конфигурацию), и более предпочтительно в виде чистого (К)(К)-энантиомера (кармотерола).

Предложен жидкий фармацевтический препарат, не содержащий пропеллент, в форме готового к применению препарата для введения путем распыления, содержащий:

1) физиологически приемлемую водорастворимую соль 8-гидрокси-5-[(1К)-1-гидрокси-2-[[(1Р)-2(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1Н)-хинолинона (кармотерол) в качестве активного ингредиента;

2) растворитель, выбранный из воды или водного раствора, содержащего по меньшей мере 50%

- 3 013351 об./об. воды, и сорастворитель, смешивающийся с водой;

3) буферный агент, где рН данного раствора находится в интервале от 4,0 до 5,0 и буферный агент содержит лимонную кислоту.

В случае лиофилизированного препарата перед проведением лиофилизации могут быть добавлены буферный агент и один или более чем один возможный носитель, разбавитель или солюбилизирующий агент. В действительности обнаружили, что в жидком препарате, не содержащем пропеллент, кармотерол приобретает адекватную стабильность для фармацевтического применения при доведении рН до очень узкого интервала, например от 4,0 до 5,0, с использованием очень конкретного типа буферных агентов, например тех, которые содержат лимонную кислоту.

Провели исследования стабильности в условиях разных рН.

В качестве водорастворимой соли использовали соль гидрохлорид кармотерола, называемую СНР 4226.

Основными продуктами разложения, образующимися во время хранения, являются два соединения, образующиеся в результате окисления гидроксильной группы, присутствующей на алкиламинной боковой цепи кармотерола, с последующим расщеплением данной молекулы, например, до 5-формил-8гидрокси-2(1Н)-хинолинона, называемого далее СНР 1756, и параметоксиамфетамина, называемого далее РМА.

Количество основных продуктов разложения и общие примеси, а также продукты разложения СНР 4226 определяли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Общие примеси и продукты разложения включают исходные примеси, присутствующие в данном лекарственном средстве, основные продукты разложения и другие второстепенные продукты разложения, образующиеся во время хранения.

В первом исследовании изучали эффект рН, подведенного разными типами агентов, в достаточно широком интервале значений, составляющем от 3,0 до 6,0.

Различные препараты хранили в условиях длительного хранения (25°С, 60% К..Н.) и в условиях ускоренного старения (40°С, 75% Р.Н.) в течение 3 месяцев.

Оказалось, что СНР 4226 является химически более стабильным в водном растворе, доведенном до рН 4,5±0,1 цитратным буфером, например смесью лимонной кислоты и цитрата натрия, в концентрации примерно 19 мМ.

В частности, через 3 месяца в условиях ускоренного старения СНР 4226 количество образованных общих примесей/продуктов разложения в указанном препарате составило менее чем 1,3 мас.%.

При тех же самых условиях препараты, имеющие такое же значение рН, но подведенное другими буферными агентами, отличными от цитрата, т.е. фосфатным, ацетатным или аскорбатным буферами, показывали количество общих примесей/продуктов разложения более 3,5, 6 и 27 мас.% соответственно.

С другой стороны, при том же самом значении рН 4,5 препараты, значение рН которых подводили неорганическими кислотами, такими как соляная, серная или фосфорная, были нестабильными, давая количество общих примесей/продуктов разложения более 5% через 1 месяц в условиях ускоренного старения. Аналогичный характер изменений наблюдали для препаратов, содержащих фосфорную кислоту или фосфорную кислоту/фосфатный буфер, имеющих рН от 3,0 до 6,0 соответственно.

Химическую стабильность СНР 4226 затем исследовали в интервале рН от 4,0 до 5,5, подведенного буферами, содержащими лимонную кислоту в разных концентрациях.

Различные препараты хранили в условиях ускоренного старения (40°С, 75% Р.Н.) в течение по меньшей мере 4 месяцев.

Обнаружили, что конкретные буферы и, в частности, буферы, содержащие лимонную кислоту, усиливали химическую стабильность СНР 4226 в жидких препаратах, не содержащих пропеллент. Также обнаружили, что химическая стабильность СНР 4226 улучшалась в интервале рН от 4,0 до 5,0, предпочтительно от 4,0 до 4,5.

Кроме того, обнаружили, что на химическую стабильность СНР 4226, по-видимому, влияет концентрация данного буфера.

Количество общих примесей/продуктов разложения, по-видимому, действительно возрастало со временем более медленно для препаратов, доведенных до рН 4,5 цитратным буфером в концентрации 10 мМ по сравнению с препаратом, рН которого доводили цитратным буфером в концентрации примерно 17 мМ.

Вышеупомянутые обнаружения наблюдали для соли гидрохлорида.

Однако, поскольку основные продукты разложения появляются в результате окисления гидроксильной группы, для целей данного изобретения можно использовать любую физиологически приемлемую соль при условии, что она является водорастворимой согласно Европейской фармакопее II. Изд. 5.2 2005, с. 565.

Преимущественно подходящие соли кармотерола включают соли с неорганическими кислотами, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, фосфат и сульфат, и соли с органическими кислотами, такие как соли салицилат, цитрат, тартрат и манделат.

- 4 013351

В предпочтительном воплощении препарат по изобретению содержит соль гидрохлорид кармотерола, называемую СНЕ 4226.

Преимущественно концентрация физиологически приемлемой водорастворимой соли кармотерола соответствует процентному содержанию мас./об. свободного основания кармотерола, составляющему от 0,0001 до 0,004%, предпочтительно от 0,0003 до 0,002%, более предпочтительно от 0,0005 до 0,001%.

В фармацевтических препаратах по изобретению физиологически приемлемая водорастворимая соль кармотерола растворена в воде или в водном растворе, содержащем по меньшей мере 50% об./об. воды, и сорастворитель, смешивающийся с водой. Указанный сорастворитель включает полярные соединения, которые содержат одну или более чем одну гидроксильную группу или другие полярные группы, но не ограничен ими. Например, он включает спирты, такие как этанол, изопропанол, и гликоли, включая пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простой эфир гликоля, глицерин и полиоксиэтиленовые спирты. В одном воплощении данного изобретения предпочтительный сорастворитель представляет собой пропиленгликоль.

Предпочтительно данный водный раствор включает по меньшей мере 60% об./об. воды, более предпочтительно по меньшей мере 80% об./об. воды.

В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения препарат содержит только воду в качестве растворителя.

Предложенные здесь препараты должны иметь значение рН в интервале от 4,0 до 5,0, предпочтительно от 4,0 до 4,5, и оно должно быть подведено буферным агентом, содержащим лимонную кислоту, включающим пару лимонная кислота/цитрат натрия (например цитратный буфер) и пару лимонная кислота/двузамещенный фосфат натрия, но не ограничивающимся ими. Лимонную кислоту и цитрат натрия можно использовать в виде гидратов.

Состав подходящего буфера в показателях соотношения между кислотой и солью, необходимого для достижения заявленного интервала рН по изобретению, можно определить эмпирически с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Специалистам в данной области также известен тот факт, что экспериментальное значение рН может варьировать на ±0,1 единицы.

Концентрация буфера для использования здесь преимущественно может варьировать от 0,1 до 20 мМ, предпочтительно от 0,5 до 18 мМ, более предпочтительно от 1 до 15 мМ, даже более предпочтительно от 2 до 10 мМ. В одном из воплощений данного изобретения предпочтительная концентрация буфера составляет от 1 до 10 мМ. В других воплощениях концентрация буфера может варьировать от 5 до 10 мМ или от 1 до 5 мМ.

В препараты по данному изобретению можно добавлять агенты, регулирующие тоничность, такие как хлорид натрия, для получения осмолярности, варьирующей от 250 до 450, предпочтительно от 260 до 400, даже более предпочтительно от 280 до 350 мОсм/л.

Фармацевтические препараты по данному изобретению также могут содержать дополнительный активный ингредиент и, в частности, кортикостероид или антимускариновое/антихолинергическое лекарственное средство, суспендированное или растворенное в данном растворе. Примерами кортикостероида являются беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид, будесонид и его 22К.-эпимер, циклесонид и рофлепонид. Примерами антимускариновых/антихолинергических лекарственных средств являются ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид и гликопирролата бромид.

Если дополнительный активный ингредиент представляет собой ингредиент, который является химически нестабильным в условиях рН по настоящему изобретению, его предпочтительно готовят в виде суспензии.

В случае стероидов их предпочтительно используют в суспендированной форме, в частности, если используемым растворителем является только вода.

Однако, если добавляют подходящий сорастворитель, стероид также может присутствовать в виде раствора. Например, будесонид является в достаточной степени растворимым, если он растворен в смеси воды и пропиленгликоля.

В общем специалист в данной области техники на основе доступной информации относительно стабильности, а также растворимости в воде активного ингредиента, предназначенного для использования в комбинации, должен подходящим образом выбрать те активные ингредиенты, химическая стабильность которых совместима с рН и типом буфера по изобретению, а также довести процентное содержание сорастворителя в данном водном растворе, чтобы добиться их полного растворения.

Препарат по данному изобретению можно распределять в подходящие контейнеры, такие как многодозовые сосуды или предпочтительно однодозовые сосуды для введения однократной дозы. Указанные однодозовые сосуды могут быть предварительно стерилизованы или предпочтительно могут быть асептически заполнены с использованием технологии «выдува, наполнения и запайки» (Ыоте, ίΐΐΐ апб 5са1). Наполнение предпочтительно проводят в инертной атмосфере. Препараты в виде раствора преимущественно могут быть стерилизованы фильтрацией.

Однодозовые сосуды предпочтительно имеют объем 2 мл.

- 5 013351

Препараты по данному изобретению предназначены для введения путем распыления с использованием подходящего устройства, такого как струйные небулайзеры, ультразвуковые небулайзеры, небулайзеры «мягких аэрозолей» («8ой-т181»), такие как Кезр1та1®, или другие.

Следовательно, данное изобретение также относится к набору, содержащему предложенный здесь фармацевтический препарат, заполненный в сосуды для введения однократной дозы, и небулайзер.

Данное изобретение дополнительно относится к применению предложенных здесь фармацевтических препаратов для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), включая хронический бронхит и эмфизему, бронхиолит, бронхоэктаз и обострение гиперреактивности дыхательных путей после терапии другими лекарственными средствами.

Данное изобретение проиллюстрировано следующими примерами.

Примеры

Пример 1.

Получение 0,001% мас./об. жидкого препарата СНБ 4226, не содержащего пропеллент, с использованием цитратного буфера.

В 2-литровый сосуд добавляли 3,6 г моногидрата лимонной кислоты, 5,2 г дигидрата цитрата натрия и 15,4 г хлорида натрия. В этот сосуд добавляли очищенную воду (1700 мл) и содержимое перемешивали магнитной мешалкой в течение 10 мин при 500 об/мин.

Добавляли СНБ 4226 (20 мг) и раствор дополнительно перемешивали в течение 30 мин при 1000 об/мин. Полученный раствор доводили до конечного объема 2 л очищенной водой, фильтровали через 0,2 мкм найлоновый фильтр и распределяли в 2-миллилитровые однодозовые сосуды при продувке азотом.

Состав композиции для 2-миллилитрового однодозового сосуда описан в табл. 1.

Таблица 1

Состав препарата

Ингредиент	Количество (мг)	Концентрация (% масЗоб.).
СНР4226	0,02	0,001
Моногидрат лимонной кислоты	3,6	0,18
Дигидрат цитрата натрия	5,2	0,26
Хлорид натрия	15,4	0,77
Очищенная вода	дост. количество до 2 мл

рН данного раствора составил 4,48, и осмолярность - 283-287 мОсм/кг.

Пример 2.

Исследования стабильности, проведенные на препарате из примера 1.

Стабильность препарата, которым заполняли 2-миллилитровый сосуды, оценивали как в условиях длительного хранения (25°С, 60% К.Н.), так и в условиях ускоренного старения (40°С, 75% К.Н.) [К.Н. означает относительную влажность]. Количество СНБ 1756, РМА и общих примесей/продуктов разложения СНБ 4226, выраженное в процентах по массе, определяли путем ВЭЖХ.

Общие примеси и продукты разложения включают исходные примеси, присутствующие в лекарственном средстве, основные продукты разложения СНБ 1756 и РМА и другие второстепенные продукты разложения, образующиеся во время хранения.

Препарат по данному изобретению оказался стабильным в течение по меньшей мере 3 месяцев как в условиях длительного хранения, так и в условиях ускоренного старения.

Через 3 месяца в условиях длительного хранения обнаружено количество общих примесей/продуктов разложения 0,29 мас.%, тогда как через 3 месяца в условиях ускоренного старения данное количество составляло менее 1,3 мас.%.

Пример 3.

Стабильность СНБ 4226 в водном растворе в интервале рН, составляющем от 4,0 до 5,5, подведенном с использованием буферов, содержащих лимонную кислоту в разных концентрациях.

Готовили различные жидкие препараты, не содержащие пропеллент, содержащие 0,001% мас./об. СНБ 4226, согласно методике, описанной в примере 1, за исключением того, что не добавляли хлорид натрия, для того чтобы лучше оценить влияние концентрации буфера на химическую стабильность.

Значение рН подводили в интервале, составляющем от 4,0 до 5,5, с использованием буферов, состоящих из различных относительных процентных содержаний пары лимонная кислота/цитрат натрия или пары лимонная кислота/двузамещенный фосфат натрия. Каждый препарат распределяли в 20миллилитровые стеклянные сосуды.

Стабильность данных препаратов оценивали в условиях ускоренного старения (40°С, 75% К.Н.) в течение по меньшей мере 4 месяцев.

- 6 013351

Примеси/продукты разложения СНЕ 4226 определяли путем ВЭЖХ с использованием экспериментальных условий, описанных в примере 2.

Состав препаратов в отношении рН и типа/концентрации буфера, а также результаты в отношении продуктов разложения, выраженные как процентное содержание по массе, описаны в табл. 2.

Изменение количества общих примесей/продуктов разложения через 1, 2, 3 и 4 месяца показано на фигуре.

Данные результаты демонстрируют, что препараты, содержащие СНЕ 4226, показывают улучшенную химическую стабильность при рН, составляющем от 4,0 до 4,5, по сравнению с препаратами при рН 5,5. Фактически, в случае первых препаратов количество общих примесей/продуктов разложения через 4 месяца было значительно ниже 5 мас.% (например, варьируя от 1,5 до 3,8 мас.%), тогда как в последних препаратах образуется количество, превышающее 5 мас.%.

Данные результаты также показывают, что на химическую стабильность СНЕ 4226, по-видимому, влияет концентрация буфера.

Как можно четко увидеть на фигуре, после 4 месяцев хранения количество общих примесей/продуктов разложения возрастает со временем более медленно для препарата, значение рН которого доведено до 4,5 цитратным буфером в концентрации 10 мМ, по сравнению с препаратом, значение рН которого подведено цитратным буфером в концентрации примерно 17 мМ.

Таблица 2

Состав препаратов в отношении рН и типа/концентрации буфера, а также результаты в отношении продуктов разложения, выраженные как процентное содержание по массе

Препарат	рн	буфер	конц. буфера (мМ)	РИА (% ПО массе)	СНР 1758 (% по массе)	Общее количество продуктов разложения (% по массе)
А60110	4,0	лимонная кислота/ цитрат натрия	10	1,04	0,59	1,80
А60112	4,5	лимонная кислота/ двузамещемный фосфат натрия	10,5	0,85	0,36	1,54
А60108	4,5	лимонная кислота/ цитрат натрия	17,4	1,82	0,91	3,80
А60111	5,5	лимонная кислота/ цитрат натрия	10	3,83	1,22	8,37

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1) физиологически приемлемую водорастворимую соль 8-гидрокси-5-[(1В)-1-гидрокси-2-[[(1В)-2(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1Н)-хинолинона (кармотерол) в качестве активного ингредиента;

1. Жидкий фармацевтический препарат, не содержащий пропеллент, в форме готового к применению препарата для введения путем распыления, содержащий:

2. Фармацевтический препарат по п.1, где соль кармотерола выбрана из группы, состоящей из солей с неорганическими кислотами, таких как соли гидрохлорид, гидробромид, фосфат и сульфат, и солей с органическими кислотами, таких как соли салицилат, цитрат, тартрат и манделат.

3. Фармацевтический препарат по п.2, где соль представляет собой соль гидрохлорид, называемую СНЕ 4226.

4. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-3, где концентрация водорастворимой соли кармотерола соответствует процентному содержанию мас./об. свободного основания кармотерола от 0,0001 до 0,004%, или от 0,0003 до 0,002%, или от 0,0005 до 0,001%.

5. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-4, где рН раствора составляет от 4,0 до 4,5.

6. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-5, где буферный агент выбран из группы, состоящей из пары лимонная кислота/цитрат натрия (цитратный буфер) или лимонная кислота/двузамещенный фосфат натрия.

7. Фармацевтический препарат по п.6, где буферный агент присутствует в концентрации, составляющей от 0,1 до 20 мМ, или от 1 до 15 мМ, или от 2 до 10 мМ.

- 7 013351

8. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-7, где растворитель содержит только воду.

9. Фармацевтический препарат по п.8, дополнительно содержащий агент, регулирующий тоничность, для того чтобы обеспечить осмолярность в диапазоне от 250 до 450 мОсм/л.

10. Фармацевтический препарат по п.9, где агент, регулирующий тоничность, представляет собой хлорид натрия.

11. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-7, где сорастворитель представляет собой полярное соединение, которое содержит одну или более чем одну гидроксильную группу.

12. Фармацевтический препарат по п.11, где полярное соединение представляет собой пропиленгликоль.

13. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-12, дополнительно содержащий дополнительный активный ингредиент, суспендированный или растворенный в растворителе.

14. Фармацевтический препарат по п.13, где дополнительный активный ингредиент представляет собой кортикостероид.

15. Фармацевтический препарат по п.13, где дополнительный активный ингредиент представляет собой антимускариновое/антихолинергическое лекарственное средство.

16. Применение фармацевтического препарата по любому из пп.1-15 для предупреждения или лечения заболевания, характеризующегося обратимой обструкцией дыхательных путей.

17. Применение по п.16, где заболевание представляет собой астму или хроническую обструктивную болезнь легких.

18. Набор, содержащий:

(а) фармацевтический препарат по любому из пп.1-15, заполненный в сосуды для введения однократной дозы; и (б) небулайзер.