CN114452250A - 盐酸丙卡特罗口服液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物技术领域，尤其涉及一种盐酸丙卡特罗口服液及其制备方法。以所述盐酸丙卡特罗口服液的总质量为100％计，包括原料组分：盐酸丙卡特罗0.0005％～0.001％，羟苯乙酯0.0025％～0.0075％，羟苯丁酯0.00125％～0.00375％，香精0.01％～1.0％，溶剂1.5％～5.0％，苯甲酸钠0.05％～0.4％，枸橼酸0.1％～2.0％，枸橼酸盐0.05％～1.0％，矫味剂25％～50％，余量的水。本申请盐酸丙卡特罗口服液，通过各原料组分及质量百分含量的协同作用，确保了盐酸丙卡特罗口服液的稳定性，有效降低了盐酸丙卡特罗活性成分降解的风险，提高口服液的稳定性和疗效。
Description
技术领域
本申请属于药物技术领域，尤其涉及一种盐酸丙卡特罗口服液及其制备方法。
背景技术
盐酸丙卡特罗，化学名为5-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基喹诺酮盐酸盐半水合物，分子式为C16H22N2O3·HCl·1/2H2O。其药理学分类为长效β2受体激动剂，主要通过选择性激活气道平滑肌细胞表面β2肾上腺素能受体，从而松弛气道平滑肌、缓解气道痉挛和减轻气道黏膜充血水肿，临床上用于缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、急性支气管炎、喘息性支气管炎等疾病的呼吸道阻塞性障碍引起的呼吸困难等症状。β2受体激动剂是目前临床应用最广、种类最多的支气管扩张剂，对于儿童喘息性疾病发作，指南推荐首选吸入短效β2受体激动剂。
目前，盐酸丙卡特罗的剂型主要为口服溶液剂型，尤其是针对儿童、老人等患者群体，主要以盐酸丙卡特罗口服液剂型使用。但是，盐酸丙卡特罗对光、热、氧敏感，以及微量金属离子也能催化其降解反应，稳定性差。因此，盐酸丙卡特罗溶解并储存于口服溶液中，存在稳定性差，易降解，导致口服液中降解杂质快速增长，不但降低药物疗效，而且存在副反应风险等问题。
发明内容
本申请的目的在于提供一种盐酸丙卡特罗口服液及其制备方法，旨在解决现有盐酸丙卡特罗口服液稳定性差，易降解的技术问题。
为了实现上述发明目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种盐酸丙卡特罗口服液，以所述盐酸丙卡特罗口服液的总质量为100％计，包括以下原料组分：
进一步地，所述矫味剂的电导率不高于15μS·cm-1。
进一步地，所述矫味剂中铁离子的浓度小于0.5ppm，铝离子的浓度小于2ppm，锌离子的浓度小于2ppm。
进一步地，所述枸橼酸与所述枸橼酸盐的质量比为1：(0.35～0.75)。
进一步地，所述盐酸丙卡特罗口服液的原料组分中，所述枸橼酸的质量百分含量为0.2％～0.8％，所述枸橼酸三钠的质量百分含量为0.1％～0.4％。
进一步地，所述矫味剂选自蔗糖。
进一步地，所述溶剂选自乙醇、丙二醇中的至少一种。
进一步地，所述枸橼酸盐选自枸橼酸一钠、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠中的至少一种。
进一步地，以所述盐酸丙卡特罗口服液的总质量为100％计，所述盐酸丙卡特罗口服液包括以下原料组分：
第二方面，本申请提供一种盐酸丙卡特罗口服液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将0.0025～0.0075份的羟苯乙酯、0.00125～0.00375份的羟苯丁酯、0.01～1.0的份香精、0.05～0.4份的苯甲酸钠、25～50份的矫味剂与1.5～5.0份的溶剂和41～73份的水进行混合处理，得到混合溶液；
将0.1～2.0份的枸橼酸和0.05～1.0份的枸橼酸盐溶解于所述混合溶液中，得到缓冲溶液；
将0.0005～0.001份的盐酸丙卡特罗溶解于所述缓冲溶液中，得到盐酸丙卡特罗口服液。
进一步地，所述缓冲溶液的pH值为3～5。
进一步地，所述缓冲溶液的pH值为3.5～4.2。
进一步地，制备所述混合溶液的步骤包括：将所述羟苯乙酯、所述羟苯丁酯和所述香精溶解于所述溶剂中后，添加所述苯甲酸钠、所述矫味剂和所述水，进行混合溶解，得到所述混合溶液。
进一步地，制备所述缓冲溶液的步骤包括：将所述枸橼酸和所述枸橼酸盐溶解于所述混合溶液中后，混合处理1～3小时，得到所述缓冲溶液。
本申请第一方面提供的盐酸丙卡特罗口服液，以盐酸丙卡特罗为主要药物活性成分，以羟苯乙酯、羟苯丁酯、苯甲酸钠作为协同防腐剂，提高口服液的存储稳定性；以枸橼酸和枸橼酸盐作为缓冲试剂，协同调节口服液的pH环境，通过两者协同调节口服液的pH值，使口服液的pH值维持在3.0～5.0，该pH条件使得盐酸丙卡特罗活性成分保持最佳的稳定性效果，降低盐酸丙卡特罗在口服液的存储、运输等过程中的降解。同时，枸橼酸和枸橼酸盐具有一定的金属离子络合作用，可降低口服液中金属离子对盐酸丙卡特罗稳定性的影响，从而起到稳定整个口服液溶液体系的作用。另外，矫味剂和香精，既用于改善口服液的口感，又能够调节口服液的粘度和稠度。溶剂和水用于溶解各种原料组分，提供口服液中各组分的溶剂环境。通过各原料组分及其质量百分含量的协同作用，确保了盐酸丙卡特罗口服液的稳定性，有效降低了盐酸丙卡特罗活性成分降解的风险，从而提高口服液的稳定性和疗效，避免降解副产物的影响。若盐酸丙卡特罗口服液中原料组分含量过高或过低，都会影响盐酸丙卡特罗的稳定性。
本申请第二方面提供的盐酸丙卡特罗口服液的制备方法，将配方量的羟苯乙酯、羟苯丁酯、香精、苯甲酸钠、矫味剂溶解于溶剂和水中，形成混合溶液；然后添加枸橼酸和枸橼酸盐调节溶液的pH值，使得缓冲液的pH值及缓冲能力调整至稳定的范围和溶液环境，有利于维持盐酸丙卡特罗的稳定性，再与盐酸丙卡特罗混合溶解，避免了溶液中局部过酸过碱对盐酸丙卡特罗稳定性产生影响，有效提高盐酸丙卡特罗在溶液中的稳定性，从而使得到的盐酸丙卡特罗口服液稳定性，不易降解。
附图说明
图1是本申请实施例1提供的盐酸丙卡特罗口服液的制备方法的流程示意图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。结合本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
在本申请的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者多个该特征。在本申请的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中的重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
第一方面，本申请实施例提供一种盐酸丙卡特罗口服液，以盐酸丙卡特罗口服液的总质量为100％计，包括以下原料组分：
本申请实施例第一方面提供的盐酸丙卡特罗口服液，以盐酸丙卡特罗为主要药物活性成分，以羟苯乙酯、羟苯丁酯、苯甲酸钠作为协同防腐剂，提高口服液的存储稳定性；以枸橼酸和枸橼酸盐作为缓冲试剂，协同调节口服液的pH环境，通过两者协同调节口服液的pH值，使口服液的pH值维持在3.0～5.0，该pH条件使得盐酸丙卡特罗活性成分保持最佳的稳定性效果，降低盐酸丙卡特罗在口服液的存储、运输等过程中的降解。同时，枸橼酸和枸橼酸盐具有一定的金属离子络合作用，可降低口服液中金属离子对盐酸丙卡特罗稳定性的影响，从而起到稳定整个口服液溶液体系的作用。另外，矫味剂和香精，既用于改善口服液的口感，又能够调节口服液的粘度和稠度。溶剂和水用于溶解各种原料组分，提供口服液中各组分的溶剂环境。本申请实施例盐酸丙卡特罗口服液，通过各原料组分及其质量百分含量的协同作用，确保了盐酸丙卡特罗口服液的稳定性，有效降低了盐酸丙卡特罗活性成分降解的风险，从而提高口服液的稳定性和疗效，避免降解副产物的影响。若盐酸丙卡特罗口服液中原料组分含量过高或过低，都会影响盐酸丙卡特罗的稳定性。
在一些实施例中，矫味剂的电导率不高于15μS·cm-1。由于矫味剂在口服液中含量较大，且往往采用蔗糖等物质，容易引入金属离子，而金属离子容易导致盐酸丙卡特罗降解，因此，本申请实施例采用电导率不高于15μS·cm-1的矫味剂。低电导率的矫味剂中金属离子含量低，通过控制电导率来控制蔗糖中金属离子元素的含量，从而降低矫味剂中金属离子对盐酸丙卡特罗稳定性的影响。若矫味剂的电导率过高，则说明矫味剂中金属离子含量多，容易导致盐酸丙卡特罗降解，从而降低盐酸丙卡特罗口服液的稳定性。在进一步实施例中，盐酸丙卡特罗口服液中，矫味剂的电导率不高于10μS·cm-1。在进一步实施例中，盐酸丙卡特罗口服液中，矫味剂的电导率不高于5μS·cm-1。在进一步实施例中，盐酸丙卡特罗口服液中，矫味剂的电导率不高于3μS·cm-1。
在一些实施例中，矫味剂选自蔗糖。在一些实施例中，矫味剂中铁离子的浓度小于0.5ppm，铝离子的浓度小于2ppm，锌离子的浓度小于2ppm。蔗糖等矫味剂中已知的金属离子有铁离子、铝离子、锌离子，这些金属离子均会对口服液中盐酸丙卡特罗的稳定性造成影响，容易导致盐酸丙卡特罗降解。本申请实施例选择铁离子的浓度小于0.5ppm，铝离子的浓度小于2ppm，锌离子的浓度小于2ppm的矫味剂，采用低铁离子、铝离子和锌离子的矫味剂，可降低金属离子对盐酸丙卡特罗稳定性的影响。在进一步实施例中，矫味剂中铁离子的浓度小于0.3ppm，铝离子的浓度小于1.5ppm，锌离子的浓度小于1.5ppm。在进一步实施例中，矫味剂中铁离子的浓度小于0.2ppm，铝离子的浓度小于1.0ppm，锌离子的浓度小于1.0ppm。
在一些具体实施例中，盐酸丙卡特罗口服液中，矫味剂选自蔗糖，且蔗糖的电导率不高于15μS·cm-1，蔗糖中铁离子的浓度小于0.5ppm，铝离子的浓度小于2ppm，锌离子的浓度小于2ppm。本申请实施例通过对口服液中占比较大的蔗糖的金属离子浓度和电导率进行控制，从来源方面控制了不稳定性因素的引入，对提高口服液的稳定性起到关键作用。
在一些实施例中，溶剂选自乙醇、丙二醇中的至少一种，这些溶剂对羟苯乙酯、羟苯丁酯和香精等原料组分均有较好的溶解效果，有利于提高口服液中各原料组分的溶解稳定性，从而提高口服液的稳定性。并且这些溶剂对患者有较好的顺应性。
本申请实施例盐酸丙卡特罗口服液的原料组分中，枸橼酸的质量百分含量为0.1％～2.0％，枸橼酸盐质量百分含量为0.05％～1.0％，枸橼酸和枸橼酸盐在口服液中的含量及配比，使得口服液的pH值维持在3～5之间，该pH环境使得盐酸丙卡特罗有最佳的溶剂稳定性，有利于降低盐酸丙卡特罗降解的风险。
在进一步实施例中，盐酸丙卡特罗口服液的原料组分中，枸橼酸的质量百分含量为0.2％～0.8％，枸橼酸盐质量百分含量为0.1％～0.4％，该含量及配比使得口服液的pH值为3.5～4.2，更有利于提高盐酸丙卡特罗的稳定性。
在一些实施例中，枸橼酸与枸橼酸盐的质量比为1：(0.35～0.75)，该配比的枸橼酸和枸橼酸盐更有利于提高盐酸丙卡特罗的稳定性。
在一些实施例中，枸橼酸盐选自枸橼酸一钠、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠中的至少一种，这些枸橼酸盐均能与枸橼酸协同起到调节pH值缓冲能力的作用，同时解离出的枸橼酸根能够有效络合口服液中金属离子，降低金属离子对盐酸丙卡特罗的降解，提高口服液的稳定性。
在一些实施例中，以盐酸丙卡特罗口服液的总质量为100％计，盐酸丙卡特罗口服液包括以下原料组分：
本申请实施例中盐酸丙卡特罗口服液，通过各原料组分及其配比的共同作用，使得盐酸丙卡特罗口服液有更好的稳定性，盐酸丙卡特罗不易降解，提高存储、运输稳定性，提高了盐酸丙卡特罗口服液的应用性能。
本申请实施例提供的盐酸丙卡特罗口服液可以通过下述方法制备获得。
如附图1所示，第二方面，本申请实施例提供一种盐酸丙卡特罗口服液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S10.将0.0025～0.0075份的羟苯乙酯、0.00125～0.00375份的羟苯丁酯、0.01～1.0的份香精、0.05～0.4份的苯甲酸钠、25～50份的矫味剂与1.5～5.0份的溶剂和41～73份的水进行混合处理，得到混合溶液；
S20.将0.1～2.0份的枸橼酸和0.05～1.0份的枸橼酸盐溶解于混合溶液中，得到缓冲溶液；
S30.将0.0005～0.001份的盐酸丙卡特罗溶解于缓冲溶液中，得到盐酸丙卡特罗口服液。
本申请实施例第二方面提供的盐酸丙卡特罗口服液的制备方法，将配方量的羟苯乙酯、羟苯丁酯、香精、苯甲酸钠、矫味剂溶解于溶剂和水中，形成混合溶液；然后添加枸橼酸和枸橼酸盐调节溶液的pH值，使得缓冲液的pH值及缓冲能力调整至稳定的范围和溶液环境，有利于维持盐酸丙卡特罗的稳定性，再与盐酸丙卡特罗混合溶解，避免了溶液中局部过酸过碱对盐酸丙卡特罗稳定性产生影响，有效提高盐酸丙卡特罗在溶液中的稳定性，从而使得到的盐酸丙卡特罗口服液稳定性，不易降解。
在一些实施例中，上述步骤S20中，制备混合溶液的步骤包括：将羟苯乙酯、羟苯丁酯和香精溶解于溶剂中后，添加苯甲酸钠、矫味剂和水，进行混合溶解，得到混合溶液。在另一些实施例中，将羟苯乙酯、羟苯丁酯和香精溶解于溶剂中，将苯甲酸钠、矫味剂溶解于水中，再将两者混合溶解。本申请实施例口服液中羟苯乙酯、羟苯丁酯和香精在水中溶解性相对较差，先将这些原料组分溶解于溶剂中，溶解后再与其他组分溶解于水中，有利于提高各原料组分在水溶液中的溶解分散效果。在一些实施例中，为了促进/提高各原料组分在溶剂和水中的溶解分散效果，可通过升温处理，提高原料组分的溶解分散效果。
在一些实施例中，上述步骤S20中，制备缓冲溶液的步骤包括：将枸橼酸和枸橼酸盐溶解于混合溶液中后，混合处理1～3小时，得到缓冲溶液。本申请实施例将枸橼酸和枸橼酸盐溶解于混合溶液中后，再继续混合处理1～3小时，充分确保缓冲溶液调整至稳定的pH范围和溶液环境，溶液局部的过酸过碱对盐酸丙卡特罗主药稳定性产生影响，有利于提高后续盐酸丙卡特罗的溶解稳定性。在一些实施例中，混合处理过程可以是升温后的保温浸泡处理，通过加热促进溶液中分子运动，促进缓冲溶液中各原料组分充分混合均匀。
在一些实施例中，缓冲溶液的pH值为3～5，该pH值的缓冲溶液维持一个合适且稳定的范围，使得盐酸丙卡特罗有较高的稳定性。在进一步实施例中，缓冲溶液的pH值为3.5～4.2，该pH环境条件下使得口服液中盐酸丙卡特罗有更好的稳定性。
在一些实施例中，矫味剂的电导率不高于15μS·cm-1。
在一些实施例中，矫味剂中铁离子的浓度小于0.5ppm，铝离子的浓度小于2ppm，锌离子的浓度小于2ppm。
在一些实施例中，盐酸丙卡特罗口服液的原料组分中，枸橼酸的质量百分含量为0.2％～0.8％，枸橼酸三钠的质量百分含量为0.1％～0.4％。
在一些实施例中，枸橼酸与枸橼酸盐的质量比为1：(0.35～0.75)。
在一些实施例中，矫味剂选自蔗糖。
在一些实施例中，溶剂选自乙醇、丙二醇中的至少一种。
在一些实施例中，枸橼酸盐选自枸橼酸一钠、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠中的至少一种。
本申请上述实施例的技术效果在前文中均有详细论述，在此不再赘述。
在一些实施例中，上述步骤S30中，将盐酸丙卡特罗溶解于缓冲溶液后，充分搅拌使原料组分溶解，然后进行过滤，除去大颗粒杂质，得到盐酸丙卡特罗口服液。
在一些具体实施例中，制备盐酸丙卡特罗口服液时，反应容器采用医药用级别的不锈钢，其材质可以是316或316L，或经表面钝化处理。通过对反应容器级别和材质的选择，可降低反应容器在反应过程中迁移到口服液中的金属元素，避免引入的金属元素口服液中盐酸丙卡特罗稳定性的影响。
在一些具体实施例中，制备好的盐酸丙卡特罗口服液存储在塑料包装瓶中。进一步地，包装瓶可以是聚酯塑料瓶、聚丙烯塑料瓶、聚乙烯塑料瓶等，满足国家药包材标准(2015)相应材质要求，优选溶出物试验中，“水中不挥发物与空白残渣之差”不得过3mg，“65％乙醇中不挥发物与空白残渣之差”不得过10mg，“易氧化物”两者消耗滴定液之差不得过1.0ml。
为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本申请实施例盐酸丙卡特罗口服液及其制备方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
一种盐酸丙卡特罗口服液，其制备方法包括步骤：
将醇溶性辅料羟苯乙酯0.005％、羟苯丁酯0.0025％、香精0.5％溶解于处方量2.5％的乙醇中；将水溶性辅料苯甲酸钠0.2％、蔗糖35％在升温条件下完全溶解于水中，随后将两体系混溶，搅拌至完全澄清；采用0.2％枸橼酸和0.1％枸橼酸三钠调节pH值为4.0；将主药盐酸丙卡特罗(0.0005％)加入缓冲溶液中，溶解，定容；滤过后灌装，得到盐酸丙卡特罗口服液。
实施例2
一种盐酸丙卡特罗口服液，其制备方法包括步骤：
将醇溶性辅料羟苯乙酯0.005％、羟苯丁酯0.0025％、香精0.5％溶解于处方量2.5％的乙醇中；将水溶性辅料苯甲酸钠0.2％、蔗糖35％在升温条件下完全溶解于水中，随后将两体系混溶，搅拌至完全澄清；采用0.9％枸橼酸和0.35％枸橼酸三钠调节pH值为3.2；将主药盐酸丙卡特罗(0.0005％)加入缓冲溶液中，溶解，定容；滤过后灌装，得到盐酸丙卡特罗口服液。
实施例3
一种盐酸丙卡特罗口服液，其制备方法包括步骤：
将醇溶性辅料羟苯乙酯0.005％、羟苯丁酯0.0025％、香精0.5％溶解于处方量2.5％的乙醇中；将水溶性辅料苯甲酸钠0.2％、蔗糖35％在升温条件下完全溶解于水中，随后将两体系混溶，搅拌至完全澄清；采用1％枸橼酸和0.5％枸橼酸三钠调节pH值为3.6；将主药盐酸丙卡特罗(0.0005％)加入缓冲溶液中，溶解，定容；滤过后灌装，得到盐酸丙卡特罗口服液。
实施例4
一种盐酸丙卡特罗口服液，其制备方法包括步骤：
将醇溶性辅料羟苯乙酯0.005％、羟苯丁酯0.0025％、香精0.5％溶解于处方量2.5％的乙醇中；将水溶性辅料苯甲酸钠0.2％、蔗糖35％在升温条件下完全溶解于水中，随后将两体系混溶，搅拌至完全澄清；采用1％枸橼酸和0.45％枸橼酸三钠调节pH值为3.8；将主药盐酸丙卡特罗(0.0005％)加入缓冲溶液中，溶解，定容；滤过后灌装，得到盐酸丙卡特罗口服液。
实施例5
一种盐酸丙卡特罗口服液，其制备方法包括步骤：
将醇溶性辅料羟苯乙酯0.005％、羟苯丁酯0.0025％、香精0.5％溶解于处方量2.5％的乙醇中；将水溶性辅料苯甲酸钠0.2％、蔗糖35％在升温条件下完全溶解于水中，随后将两体系混溶，搅拌至完全澄清；采用0.1％枸橼酸和0.05％枸橼酸三钠调节pH值为4.2；将主药盐酸丙卡特罗(0.0005％)加入缓冲溶液中，溶解，定容；滤过后灌装，得到盐酸丙卡特罗口服液。
实施例6
一种盐酸丙卡特罗口服液，其制备方法包括步骤：
将醇溶性辅料羟苯乙酯0.005％、羟苯丁酯0.0025％、香精0.5％溶解于处方量2.5％的乙醇中；将水溶性辅料苯甲酸钠0.2％、蔗糖35％在升温条件下完全溶解于水中，随后将两体系混溶，搅拌至完全澄清；采用1％枸橼酸和0.6％枸橼酸三钠调节pH值为4.6；将主药盐酸丙卡特罗(0.0005％)加入缓冲溶液中，溶解，定容；滤过后灌装，得到盐酸丙卡特罗口服液。
实施例7
一种盐酸丙卡特罗口服液，其制备方法包括步骤：
将醇溶性辅料羟苯乙酯0.005％、羟苯丁酯0.0025％、香精0.5％溶解于处方量2.5％的乙醇中；将水溶性辅料苯甲酸钠0.2％、蔗糖35％在升温条件下完全溶解于水中，随后将两体系混溶，搅拌至完全澄清；采用1％枸橼酸和0.7％枸橼酸三钠调节pH值为5.0；将主药盐酸丙卡特罗(0.0005％)加入缓冲溶液中，溶解，定容；滤过后灌装，得到盐酸丙卡特罗口服液。
对比例1
以广东大冢制药有限公司生产的市售盐酸丙卡特罗口服液作为对比例1。
进一步的，为了验证本申请实施例进步性，本申请对实施例1～6和对比例1制备的盐酸丙卡特罗口服液分别进行了如下性能测试：
测试例1：比较本申请实施例口服液与市售口服液的稳定性
将实施例1和对比例1盐酸丙卡特罗口服液进行60℃的高温破坏试验，放置24h，对比口服液中杂质(5-醛基-8-羟基喹诺酮)的增长趋势，结果如下表1：
表1
注：N.D.代表Not detected。
由表1测试结果可知，经高温破坏试验后，实施例1盐酸丙卡特罗口服液中杂质增长幅度低于市售制剂，说明其稳定性优于对比例1市售制剂。
测试例2：探究不同pH值条件下口服液的稳定性
将实施例1～7制备的pH分别为3.2、3.6、3.8、4.2、4.6、5.0的不同pH值的盐酸丙卡特罗口服液进行60℃的高温破坏试验，放置24h，对比口服液中杂质(5-醛基-8-羟基喹诺酮)的增长趋势，结果如下表2：
表2
注：N.D.代表Not detected。
由上述表2测试结果可知，本申请实施例制备的盐酸丙卡特罗口服溶液经高温破坏试验后，杂质增长量随pH的升高呈现先减小后增大的趋势。当实施例6的pH值达到4.6时，当实施例7的pH值达到5.0时，口服液中杂质初始含量较高，经过高温处理后，杂质增长明显。而当盐酸丙卡特罗口服溶液pH值为3.6～4.2时，表现处理更优的稳定性，偏酸或者偏碱性的条件均导致其降解反应有加速的趋势。
测试例3：探究不同枸橼酸、枸橼酸三钠的比例口服液稳定性的影响
将实施例1、2、3和5不同枸橼酸、枸橼酸三钠配比制备的盐酸吡格列酮口服液进行比较，比较60℃的高温破坏试验，放置24h，口服液中杂质(5-醛基-8-羟基喹诺酮)的增长趋势，结果如下表3：
表3
注：N.D.代表Not detected。
由表3测试结果可知，本申请实施例不同枸橼酸/枸橼酸三钠比例制备的盐酸丙卡特罗口服液均表现出较好的稳定性，尤其是实施例1相对表现出最佳的稳定性。
测试例4：探究金属离子对本申请实施例盐酸丙卡特罗口服液稳定性的影响
对实施例1制备的盐酸丙卡特罗口服溶液进行稳定性的挑战试验，忘口服液中定量加入不同浓度的Fe元素、Al元素、Zn元素、Cu元素。将加入金属元素后的实施例1盐酸丙卡特罗口服液进行60℃的高温破坏试验，放置24h，测量口服液中杂质(5-醛基-8-羟基喹诺酮)的增长趋势，结果如下表4：
表4
注：N.D.代表Not detected。
由上述表4测试结果可知，金属Fe元素、Al元素、Zn元素对盐酸丙卡特罗口服溶液稳定性影响较大，低至1ppm的加入量即可使杂质的增长显著增快。Cu元素对口服溶液稳定性相对较小。因此，本申请实施例对矫味剂中金属离子浓度控制在交底范围，有利于提高口服溶液稳定性的元素。
测试例5：探究矫味剂中金属离子的浓度对口服液稳定性的影响
按实施例1中制剂的处方组成和方案进行配制，使用不同元素杂质引入水平、不同电导率水平的蔗糖配制4份口服溶液剂(分别为制剂5.1～制剂5.4)，具体如下表5所示。并进行60℃的高温破坏试验，放置24h，对比口服液中杂质(5-醛基-8-羟基喹诺酮)的增长趋势，结果如下表5：
表5
*注：电导率参考美国药典43版方法，依法检测，单位为μS·cm-1。
由上述表5测试结果可知，蔗糖质量属性中元素杂质以及电导率两个指标会显著影响口服溶液制剂的稳定性。随着金属离子浓度的降低，电导率整体呈现下降趋势；相应地，口服溶液经60℃高温破坏处理后杂质增长量呈现下降趋势。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸丙卡特罗口服液，其特征在于，以所述盐酸丙卡特罗口服液的总质量为100％计，包括以下原料组分：
2.如权利要求1所述的盐酸丙卡特罗口服液，其特征在于，所述矫味剂的电导率不高于15μS·cm-1。
3.如权利要求2所述的盐酸丙卡特罗口服液，其特征在于，所述矫味剂中铁离子的浓度小于0.5ppm，铝离子的浓度小于2ppm，锌离子的浓度小于2ppm。
4.如权利要求1～3任一项所述的盐酸丙卡特罗口服液，其特征在于，所述枸橼酸与所述枸橼酸盐的质量比为1：(0.35～0.75)；
和/或，所述盐酸丙卡特罗口服液的原料组分中，所述枸橼酸的质量百分含量为0.2％～0.8％，所述枸橼酸三钠的质量百分含量为0.1％～0.4％。
5.如权利要求4所述的盐酸丙卡特罗口服液，其特征在于，所述矫味剂选自蔗糖；
和/或，所述溶剂选自乙醇、丙二醇中的至少一种；
和/或，所述枸橼酸盐选自枸橼酸一钠、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠。
6.如权利要求5所述的盐酸丙卡特罗口服液，其特征在于，以所述盐酸丙卡特罗口服液的总质量为100％计，所述盐酸丙卡特罗口服液包括以下原料组分：
7.一种盐酸丙卡特罗口服液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将0.0025～0.0075份的羟苯乙酯、0.00125～0.00375份的羟苯丁酯、0.01～1.0的份香精、0.05～0.4份的苯甲酸钠、25～50份的矫味剂与1.5～5.0份的溶剂和41～73份的水进行混合处理，得到混合溶液；
将0.1～2.0份的枸橼酸和0.05～1.0份的枸橼酸盐溶解于所述混合溶液中，得到缓冲溶液；
将0.0005～0.001份的盐酸丙卡特罗溶解于所述缓冲溶液中，得到盐酸丙卡特罗口服液。
8.如权利要求7所述的盐酸丙卡特罗口服液的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液的pH值为3～5。
9.如权利要求8所述的盐酸丙卡特罗口服液的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液的pH值为3.5～4.2。
10.如权利要求7～9任一项所述的盐酸丙卡特罗口服液的制备方法，其特征在于，制备所述混合溶液的步骤包括：将所述羟苯乙酯、所述羟苯丁酯和所述香精溶解于所述溶剂中后，添加所述苯甲酸钠、所述矫味剂和所述水，进行混合溶解，得到所述混合溶液；
和/或，制备所述缓冲溶液的步骤包括：将所述枸橼酸和所述枸橼酸盐溶解于所述混合溶液中后，混合处理1～3小时，得到所述缓冲溶液。
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| CN115040516A (zh) * | 2022-05-27 | 2022-09-13 | 安徽四环科宝制药有限公司 | 一种含盐酸丙卡特罗的药物组合物及其制备方法和应用 |
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