KR20200125923A - 빌라스틴 및 모메타손을 포함하는 수성 조성물 - Google Patents

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고로스티자 애나 곤잘로
네프탈리 가르시아 도밍게즈
아르투로 재즈페 아르체
파블로 모란 폴라두라
타니아 곤잘레스 가르시아
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파에스 파마, 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 다음을 포함하는 수성 약학적 조성물에 관한 것으로서:
a) 빌라스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
b) 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체,
c) 현탁제, 및
d) 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린;
상기 수성 약학적 조성물의 pH 는 3.5 내지 5.5 이며, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량은 8.5 중량% 미만이다.
또한, 본 발명은 비강 투여를 통한 H1 히스타민 수용체 및/또는 코르티코스테로이드-반응성 질환의 길항 작용(antagonism)에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료용 상기 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 수성 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

빌라스틴 및 모메타손을 포함하는 수성 조성물
본 발명은 빌라스틴(bilastine)과 스테로이드의 수성 약학적 조성물, 상기 수성 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, H1 히스타민 수용체 및/또는 코르티코스테로이드-반응성 질환의 길항 작용(antagonism)에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 수성 약학적 조성물은 비강내로 투여된다.
히스타민은 알레르기성 비염, 결막염, 비결막염(rhinoconjunctivitis), 피부염, 두드러기 및 천식과 같은 알레르기성 질환에서 매우 중요한 역할을 하는 것으로 오랫동안 알려져왔다. H1-수용체 히스타민 레벨에서 작용하는 항히스타민제 화합물은 이러한 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 점에서, 특허 출원 EP 14382576.8 뿐만 아니라 EP 0818454 A1 및 EP 0580541 A1 는 선택적 H1 항히스타민 활성을 가지며 부정맥 유발 효과가 없는 벤조이미다졸 화합물을 개시하고 있다.
상기 특성을 가지는 특정한 화합물은 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1-피페 리디닐}에틸)페닐]-2-메틸프로판산으로, 빌라스틴으로도 알려져 있으며, 다음과 같은 화학식을 갖고:
Figure pct00001
Faes Farma, Spain 에 의해 개발되었다. 빌라스틴은 진정 부작용이 없고, 심독성 효과가 없으며, 간 신진대사가 없는 H1 길항제 벤조이미다졸 화합물이다. 또한, 빌라스틴은 알레르기성 비결막염 및 두드러기의 증상 치료에 효과적인 것으로 입증되었다.
한편, 스테로이드, 특히 코르티코스테로이드는 호흡기 장애를 완화하는데 도움이 된다고 여겨진다. 특히, 글루코코르티코이드는 호흡기 질환에서 활성화된 많은 염증 경로를 차단한다고 여겨진다. 더욱이 코르티코스테로이드는 천식 증상, 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료 또는 건초열과 같은 알레르기 질환에서 비강내의 염증을 치료하는데 기여하는 기도의 염증을 감소시키거나 예방한다. 천식과 같은 호흡기 질환에 대한 글루코코르티코이드는 바람직하게는 흡입에 의해 투여되어 전신 전달(systemic delivery)과 연결된 스테로이드 관련 부작용의 발생률을 감소시킨다.
빌라스틴의 항히스타민 효과와 비강내 또는 점안제의 스테로이드의 항 염증 효과를 조합한 치료 조성물이 최근에 CN 103784462 에 보고되었다. 하지만 물에서의 빌라스틴의 낮은 용해도는 개시되어 있는 약학적 조성물의 코를 통한 적절한 투여를 방해한다. KR 2013 0030606 A 은 항히스타민제(이는 빌라스틴이 아니다)와 모메타손(mometasone)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. US 2006/045850 A1 은 항염증성 조성물에서 스테로이드의 용해도를 개선시키는 사이클로덱스트린의 용도에 관한 것이다. EP 1 894 559 A1 는 사이클로덱스트린을 첨가함으로써 에어로졸 치료를 위해 난용성 코르티코이드를 용해시키는 과제를 달성한다. US 2007/082870 A1 는 사이클로덱스트린을 사용하여 항진균성 아졸의 수용성을 증가시키는 과제를 달성한다. 이러한 선행문헌들은 빌라스틴과 모메타손을 모두 포함하는 안정한 조성물에 대해서는 인식하고 있지 않다.
따라서, 항히스타민 활성을 갖는 약학적 조성물에 대한 기술의 필요성이 존재하며, 이러한 조성물은 또한 기도의 통과 및/또는 폐의 코르티코스테로이드 반응성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 비강을 통해 효율적으로 투여될 수 있는 상기 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 기술의 필요성이 존재하였다.
본 발명은 벤조이미다졸 유도체의 항히스타민 효과와 기도 통과(airway passage) 및/또는 폐의 코르티코스테로이드-반응성 질환의 치료를 결합한 수성 약학적 조성물을 제공한다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는 수성 약학적 조성물에 관한 것으로서:
a) 빌라스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
b) 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한, 에스테르, 에테르 및 케토나이드 유도체로부터 선택되는 유도체,
c) 현탁제,
d) 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린;
상기 수성 약학적 조성물의 pH 는 3.5 내지 5.5 이며, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량은 8.5 중량% 미만이다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 수성 약학적 조성물에서 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD)의 8.5% 미만의 함량이 벤조이미다졸 유도체의 용해도를 향상시키고, 스테로이드 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 최소량을 용해시켜 스테로이드 모메타손의 분해를 피하여 수성 약학적 조성물의 균질성과 안정성을 유지한다.
제 2 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 수성 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 수용액을 제조하는 단계로서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량은 8.5중량% 미만인 단계,
b) 빌라스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단계 a) 의 수용액에 첨가하고, 완충제를 첨가하여 3.5 내지 5.5 의 pH를 가지는 빌라스틴 수용액을 수득하는 단계,
c) 계면활성제를 갖는, 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한, 에스테르, 에테르 및 케토나이드 유도체로부터 선택되는 유도체의 분산액을 정제수 내에서 제조하는 단계,
d) 현탁제의 수성 현탁액을 제조하는 단계,
e) 단계 b) 의 수용액을 단계 d) 의 수성 현탁액에 첨가하고, 이어서 단계 c) 로부터의 모메타손 분산액을 첨가하고 교반하에 혼합물을 균질화하는 단계로서, 임의로는 3.5 내지 5.5 의 pH 에 도달하기 위해 완충제를 첨가하는 단계.
제 3 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약제용 수성 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 H1 히스타민 수용체 및/또는 코르티코스테로이드-반응성 질환의 길항 작용(antagonism)에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료용 상기 정의된 바와 같은 수성 약학적 조성물을 나타낸다.
또 다른 측면에서 본 발명은 상기 기재되어 있는 수성 약학적 조성물을 포함하는 비강 스프레이 장치에 관한 것이다.
이들의 양태 및 바람직한 구현예는 본 청구범위에서도 추가로 정의된다.
도 1A는 4.3 내지 4.9의 pH 범위 내에서 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량에 따른 빌라스틴의 용해도 변화를 나타낸다.
도 1B는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량에 따른 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate)의 용해도 변화를 나타낸다.
도 2는 pH 4.5에서 α-사이클로덱스트린의 함량에 따른 빌라스틴의 용해도 변화를 나타낸다.
도 3A는 빌라스틴의 용해도에 대한 kolliphor RH40(kolliphor RH40)의 영향을 나타낸다.
도 3B는 모메타손 푸로에이트(furoate) 일수화물의 용해도에 대한 kolliphor RH40 의 영향을 나타낸다.
도 4A는 용해된 모메타손의 백분율과 모메타손 불순물의 백분율 사이에 선형 관계가 있음을 나타낸다.
도 4B는 HPBCD 사이클로덱스트린은 85mg/mL 미만의 농도에서 사용될 때 모메타손의 가용성을 최소화함을 나타낸다.
본 발명은 벤조이미다졸 유도체 및 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 수성 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체와 벤조이미다졸 유도체의 조합은 비강 투여를 통한 H1 히스타민 수용체와 코르티코스테로이드-반응성 질환의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 수성 약학적 조성물의 안정성 및 균질성은 비강 스프레이(nasal spray) 에 의한 효율적인 투여를 가능하게 한다.
제 1 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는 수성 약학적 조성물에 관한 것으로서:
a) 빌라스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
b) 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한, 에스테르, 에테르 및 케토나이드 유도체로부터 선택되는 유도체,
c) 현탁제,
d) 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린;
상기 수성 약학적 조성물의 pH 는 3.5 내지 5.5 이며, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량은 8.5 중량% 미만이다.
본 명세서에서 사용된 “약학적 조성물”은 생리학적으로 허용되고, 인간 또는 동물에게 투여될 때 위 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 바람직하지 않은 반응을 생성하지 않는 조성물 및 분자 본체에 관한 것이다. 바람직하게는, “약학적으로 허용가능한”이라는 용어는 주 또는 연방 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, U.S. Pharmacopoeia 또는 일반적으로 인정되는 다른 pharmacopoeia 에서 동물, 보다 특별하게는 사람에게 사용되는 것을 포함됨을 의미한다.
“수성 약학적 조성물”이라는 표현은 물을 포함하는 액체 약학적 조성물을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, 용어 “수성”은 상기 조성물이 물을 포함하는 것을 의미하고, 바람직하게는 조성물 총 중량에 대하여 적어도 1 중량% 물, 더 바람직하게는 적어도 10 중량%의 물, 더 바람직하게는 적어도 20 중량%의 물, 더 바람직하게는 적어도 30 중량%의 물, 더 바람직하게는 적어도 40 중량%의 물, 더 바람직하게는 적어도 50 중량%의 물, 더 바람직하게는 적어도 60 wt%의 물, 더 바람직하게는 적어도 70 wt%의 물, 더 바람직하게는 적어도 80 wt%의 물, 더 바람직하게는 적어도 85 wt%의 물, 더 바람직하게는 적어도 90 wt%의 물을 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 80 wt% 이상의 물을 포함한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.2 내지 0.8 wt%의 빌라스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 1 내지 8.5 wt% 의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 0.02 내지 0.06 wt%의 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 1.0 내지 2.5 wt% 의 현탁제를 포함한다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.2 내지 0.8 wt%의 빌라스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 1 내지 5 wt% 의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 0.02 내지 0.06 wt%의 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 1.0 내지 2.5 wt% 의 현탁제를 포함한다.
본 발명의 수성 약학적 조성물의 성분은 하기에 구체적으로 기재되어 있다.
빌라스틴
본 발명의 수성 약학적 조성물은 화학식:
Figure pct00002
의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 이 화합물은 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1-피페리디닐}에틸)페닐]-2-메틸프로판산이고 빌라스틴으로도 알려져있다. 빌라스틴의 합성 방법은 특허 문헌 EP 0818454 A1 및 EP 0580541 A1, 특허 출원 EP 14382576.8 에 기재되어 있다.
빌라스틴은 염 또는 용매화물, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 환자에게 투여하는데 허용가능하다면, 사용될 수 있는 염의 종류에 제한없이 임의의 염을 포함하고, 이는 과도한 유독성, 염증, 알레르기 반응 등을 유발하지 않음을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져있다. 예를 들어, 빌라스틴의 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염, 염기 부가 염 또는 금속 염일 수 있고, 염기 또는 산 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 당업자에게 알려져있는 통상적인 화학 공정에 의해 합성될 수 있다. 이러한 염은 예를 들어, 물 또는 유기 용매 또는 이들 두가지의 혼합물 중에서 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태와 적합한 염기 또는 산의 화학량론적인 양을 반응시켜 일반적으로 제조된다. 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아세톤, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 일반적으로 바람직하다. 산 부가 염의 실례는 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등과 같은 무기 산 부가염, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포설포네이트 등과 같은 유기 산 부가 염을 포함한다. 염기 부가염의 실례는 예를 들어, 암모늄염과 같은 무기 염기염과, 예를 들어, 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루타민, 아미노산 염기 염 등과 같은 유기 염기 염을 포함한다. 금속 염의 실례는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬염을 포함한다.
본 발명에 따른 용어 “용매화물”은 비공유 결합을 통해 붙어있는 다른 분자(대부분 극성 용매)를 가지는 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해된다. 용매화물의 예는 수화물 및 알코올화물을 포함한다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 알려져있다.
본 발명의 수성 약학적 조성물에서 빌라스틴은 또한 하나 이상의 동위 원소 농축 원자의 존재만 상이한 화합물을 포함하는 것도 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중 수소로 대체하거나 탄소를 13C- 또는 14C-농축된 탄소로 대체하거나 질소를 15N-농축된 질소로 대체하는 것 외에 본원 구조를 가지는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물 내의 빌라스틴의 양은 조성물 총 중량을 기준으로 0.2 내지 0.8 wt. % 이다. 바람직하게는 본 발명의 수성 약학적 조성물에서 빌라스틴의 양은 0.3 내지 0.7 wt. %, 더 바람직하게는 0.4 내지 0.6 wt. % 이다. 더 바람직한 구현예에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물 내의 빌라스틴의 양은 0.4 wt% 이다.
모메타손
본 발명의 수성 약학적 조성물은 모메타손 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다. 일반적으로, 모메타손과 같은 스테로이드는 세포, 조직, 및 유기체에서 조절 기능을 갖는다.
용어 “이의 약학적으로 허용가능한 유도체”는 모메타손의 비독성 기능성 등가물 또는 유도체를 의미하며, 이는 모메타손의 원자 또는 분자 기 또는 결합의 치환으로 얻어질 수 있으며, 이에 의해 기본 구조는 변하지 않고, 적어도 하나의 위치에서 모메타손의 구조와 다른 것이다. 특히, 본 명세서의 맥락에서, 모메타손의 약학적으로 허용가능한 유도체는 모메타손의 에스테르, 에테르 또는 케토나이드를 의미한다. 즉, 모메타손의 히드록실기 중 하나 이상은 에스테르, 에테르 또는 케토나이드로 작용화된 화합물이다. 따라서, 특정한 실시양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 에스테르, 에테르 및 케토나이드로부터 선택되는 모메타손의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
특정 실시 양태에서, 모메타손의 에스테르 유도체는 하나 이상의 -OH 기가 -OC(O)R' 기로 치환된 모메타손이며, 여기서 R'는 C1-C6 알킬, 할로(C1-C6 알킬), (C6-C12)아릴(C1-C6)알킬, C3-C7 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 및 3- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 특정 실시 양태에서, R'은 C1-C6 알킬 및 3- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 퓨릴, 티오페닐 또는 피리디닐이다. 특정 실시 양태에서, 에스테르 유도체는 푸로에이트 또는 프로피오네이트이고, 예를 들어, 모메타손 푸로에이트 및 모메타손 프로피오네이트이다. 바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 모메타손 푸로에이트를 포함한다.
특정 실시 양태에서, 모메타손의 에테르 유도체는 하나 이상의 -OH 기가 -OR' 기로 치환된 모메타손이며, 여기서 R'는 C1-C6 알킬, 할로(C1-C6 알킬), (C6-C12)아릴(C1-C6)알킬, C3-C7 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 및 3- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정한 실시 양태에서, 모메타손의 케토나이드 유도체는 인접 탄소 상에 또는 이들 사이에 배치된 1개의 탄소를 가지는 두개의 탄소 상에 배치된 2개의 -OH 기가 함께 화학식
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기를 형성한다. 여기서, 각각의 R' 는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로(C1-C6 알킬), (C6-C12)아릴(C1-C6)알킬, C3-C7 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 및 3- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 특정 실시 양태에서, 각각의 R'는 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정 실시 양태에서, 케토나이드 유도체는 아세토나이드, 즉, R' 은 메틸인, 예를 들면 트리암시놀론 아세토나이드이다.
이러한 모메타손 유도체를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져있다(예를 들어, M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 5th ed.). 마찬가지로, 모메타손 및 모메타손 유도체는 수성 약학적 조성물에서 유리 화합물 또는 용매화물로 존재할 수 있으며(예를 들어, 수화물, 알코올화물 등), 이 두 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 모메타손 푸로에이트의 적합한 형태는 무수 형태 또는 수화물 형태(예를 들어 일수화물 형태)를 포함한다. 바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 모메타손 수화물을 포함한다. 용매화 방법은 당업계에 잘 알려져있다.
바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물 내의 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 양은 조성물 총 중량을 기준으로 0.02 내지 0.06 wt. % 로 포함되고, 바람직하게는 0.05 wt% 이다.
현탁제
용어 “현탁제”는 입자가 더 천천히 침전되도록 액체 매질에서 분산된 입자의 응집을 극복하고, 매질의 점도를 증가시키는 작용제를 의미한다(Remington, The Science and practice of pharmacy, 21 st edition, p.1072, 2005).
특정 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물 내의 현탁제는 셀룰로오스 및/또는 셀룰로오스 유도체로부터 선택되며, 여기서 셀룰로오스의 히드록실기는 부분적으로 또는 완전히 치환되어 셀룰로오스 에테르(-OR)를 제공한다. 바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물 내의 현탁제는 미세결정질 셀룰로오스(MCC), 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(Na-CMC), 히드록시 프로필-메틸 셀룰로오스(HPMC) 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 셀룰로오스 에테르 유도체이다. 본 발명의 약학적 조성물에 적합한 현탁제는 상표명 Vivapur®MCG (JRS Pharma), Avicel®RC591(FMC Biopolymer) 및 Avicel®RC581(JRS Pharma)로 시판되고 있다.
특히, 본 발명의 수성 약학적 조성물이 비강 전달 장치(nasal delivery devices)에 적용될 때 Avicel RC591 및 Vivapur MCG가 요변성 특성으로 인해 바람직하게 사용된다. 두 화합물은 약물 입자를 비강 전달 장치에 현탁시키는 겔 네트워크를 형성한다. 교반 및 펌핑하는 동안, 겔은 유체가 되고 용이하게 분무할 수 있도록 하여 효율적이고 표준화된 최적의 미립자화(atomization) 및 증착 패턴을 가져온다. 교반 후, 유체는 코로부터 방울방울 떨어짐 또는 목 구멍으로부터의 유출을 막아 이의 점도를 회복하여 비강 내 약물 물질의 체류 시간을 연장시킨다. 바람직하게는, Avicel RC-591는 20mg/ml(2.0wt.%)로 사용되는 반면, Vivapur MCG 811P 의 18mg/ml(1.8wt.%) 농도가 본 발명의 수성 약학적 조성물에서 권장된다.
본 발명의 수성 약학적 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 1.0 내지 2.5 wt. % 의 현탁제를 포함하고, 바람직하게는 1.3 내지 2 wt. %, 더 바람직하게는 1.6 내지 1.9 wt. %, 보다 더 바람직하게는 1.8 wt. %이다. 본 발명자는 1wt.% 미만의 함량은 유체 분산을 지나치게 형성하는 반면, 상기 값 초과의 함량은 요변성 겔을 생성하는 것을 발견하였다.
2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린
본 발명의 수성 약학적 조성물은 또한 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD) 을 포함하고, 상기 사이클로덱스트린의 함량은 8.5중량% 미만이다.
본 명세서에 전반적으로 기재된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 8.5중량% 미만의 함량은 제형의 85mg/mL 미만의 함량으로 이해된다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 1 내지 8.5%wt 의 HPBCD 를 포함한다. 또 다른 특정 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 2 내지 8.5%wt 의 HPBCD 를 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 5%wt 미만의 HPBCD 를 포함한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 1 내지 5% wt. 의 HPBCD 를 포함한다. 바람직한 실시 양태에서, HPBCD 의 함량은 2 내지 4% wt. 이고, 보다 바람직하게는 HPBCD 의 함량은 3% wt 이다.
빌라스틴은 물에 약간 용해되고, 이의 용해도는 pH 에 따라 달라지며, pH<3.6 및 pH>8.5 에서는 더 친수성이 되고, 3.8-8.5의 범위의 pH 에서는 더 소수성이 된다. 따라서, 본 발명의 수성 약학적 조성물의 3.5 내지 5.5 범위의 pH 에서는 빌라스틴의 가용화제가 요구된다.
본 발명자들은 놀랍게도, 가용화된 모메타손의 백분율과 결과적으로 생성된 불순물의 백분율 사이에 직접적인 선형 관계가 있음을 발견하였다. 게다가, 본 발명자는 본 발명의 약학적 조성물에서 HPBCD 사이클로덱스트린의 존재는 스테로이드의 분해를 약학적으로 허용가능한 수준 미만으로 최소화하는 반면 적절한 양의 빌라스틴이 용해될 수 있다는 점에서 안정적인 빌라스틴과 모메타손을 포함하는 제형을 제공할 수 있음을 발견하였다. 이러한 점에서, HPBCD 는 본 발명의 수성 약학적 조성물의 pH 범위 내에서 빌라스틴의 가용화를 생성하지만, 다른 사이클로덱스트린 예를 들어, α-사이클로덱스트린(α-CD) 은 필요한 용해도를 가져오지 않는다. 도 1A 는 4.3 내지 4.9 범위의 pH 에서 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량에 따른 빌라스틴의 용해도의 변화를 보여준다. 특히, 도 1A는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 25mg/ml의 함량(2.5wt.%) 에서 빌라스틴의 용해도는 4.6의 값의 pH 에서 약 10mg/ml인 것을 보여준다. 그러나, 5wt.%의 α-사이클로덱스트린(α-CD)은 HPBCD 대신에 사용되고, 빌라스틴의 용해도는 도 2의 4.5의 pH에 나타난 바와 같이 1mg/ml도 채 되지 않는다.
더욱이, 도 1B는 HPBCD의 함량이 75mg/ml(7.5wt.%)일 때 모메타손 푸로에이트의 용해도는 약 4mg/ml로 유지됨을 보여준다. 이러한 점에서, 본 발명자는 또한 본 발명의 수성 약학적 조성물에서 8.5 중량% 미만의 HPBCD의 함량이, 최소량의 모메타손이 용해되면서 동시에 빌라스틴의 완전한 용해를 생성하여, 이에 의해 약학적으로 허용가능한 수준 미만으로 원치않는 스테로이드의 분해를 최소화함을 발견하였다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물에서 HPBCD는 조성물의 불쾌한 냄새를 차단시켜 환자에게 약학적 조성물을 투여하는 것을 선호하도록 한다.
본 명세서의 맥락에서, HPBCD는 상이한 치환도를 가질 수 있다. 예를 들어, 4.1 내지 5.1의 치환도를 갖는 Cavasol W7 HPTM 및 Cavasol W7 HP5TM (Ashland), 4.5의 치환도를 갖는 Cavitron W7 HP7TM(Ashland), Kleptose HPBTM (Roquette's), 5.6 (HP8BCD) 의 치환도를 갖는 Kleptose HPTM (Roquette's) 그리고 3.5 와 6.5 (CTD)의 치환도를 갖는 Trappsol이 시판되고 있다.
pH
본 발명의 수성 약학적 조성물의 pH 는 3.5 내지 5.5 이다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물의 pH 는 4.0 내지 5.0 이다. 또 다른 특정 실시 양태에서 수성 약학적 조성물의 pH 는 4.3 내지 4.9이다.
바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물의 pH 는 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4 또는 5.5이다. 바람직하게는, 본 발명의 수성 약학적 조성물의 pH 는 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5.0이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 수성 약학적 조성물의 pH 는 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8 또는 4.9이다.
본 발명의 수성 약학적 조성물은 비강 투여용으로 개발되었다. 비강, 특히 사람의 비강의 생리학적 pH는 약 5.5-6.5이고, 비염으로 약 7.2-8.3까지 증가한다.
바람직한 실시 양태에서, 수성 약학적 조성물은 완충제를 추가로 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "완충제"는 본원에 제공된 수성 약학적 조성물에서 적합한 pH 특성을 부여하는 작용제를 의미한다. 상기 완충제는 본 발명의 조성물의 pH 를 3.5 내지 5.5의 pH, 더 바람직하게는 4.0 내지 5.0의 pH, 더 바람직하게는 4.3 내지 4.9의 pH, 보다 더 바람직하게는 4.6으로 조절하기 위해 사용된다.
본원에서 언급된 pH 값은 상온에서 pH 미터로, 특히, pH미터 Crison Microph 2000로부터 직접 판독됨으로써 측정되었다. 본 발명의 맥락에서, 본 발명의 약학적 조성물의 pH 는 조성물 내의 pH 를 측정하기에 적합한 임의의 다른 장치로 측정될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 완충제를 포함한다. 바람직한 실시 양태에서, 완충제는 시트르산나트륨 반수화물, 시트르산 무수물 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 완충제는 시트르산 일수화물 및 시트르산 삼나트륨 이수화물로부터 선택된다.
특정 실시 양태에서, 수성 약학적 조성물은 0.15 내지 0.20 wt.% 의 완충제를 포함한다. 바람직한 실시 양태에서, 수성 약학적 조성물은 0.17 내지 0.19 wt.%의 완충제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 2.0mg/ml의 시트르산 일수화물을 포함한다.
본 발명의 수성 약학적 조성물의 pH 범위는 수성 약학적 조성물의 화학적, 물리적, 및/또는 생리학적 안정성을 유지하고, 비강에 잘 견디는 것이다.
추가의 부형제
본 발명의 수성 약학적 조성물은 추가의 부형제를 추가로 포함한다. 특정 실시 양태에서 본 발명의 수성 약학적 조성물은 보습제, 계면활성제, 보존제, 강장제 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
바람직하게는 수성 약학적 조성물은 0.005% 내지 0.03 wt. % 의 계면활성제, 1 내지 3 wt.%의 보습제, 0.010 내지 0.026 wt. % 보존제를 포함한다.
또 다른 특정 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 추가로 무수 글리세린, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜로부터 선택되는 보습제를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 수성 약학적 조성물의 보습제는 무수 글리세린이다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 조성물의 표면 장력을 낮추어 제조 공정을 용이하게 할 수 있다고 여겨진다. 적합한 계면활성제의 예는 폴리소르베이트와 같은 폴리에톡실레이트 소르비탄 유도체, 에틸렌 옥사이드와 소르비탄 에스테르의 반응으로 제조된 이들의 에테르 에톡실레이트, 폴리옥실에틸렌 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬-아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 에스테르 또는 혼합된 지방산 및 수지산, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 트리데실에테르, 혼합된 지방산 및 수지산의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 지방산의 폴리에톡실레이트 소르비탄 유도체 또는 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 트리데실 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌 알킬 아민, 폴리옥시에틸렌 글리콜 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 옥시프로필렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 라놀린 유도체, 나트륨 올레이트, 4차 암모늄 유도체, 칼륨 올레이트, N-세틸 N-에틸 모폴리늄에토설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 이의 혼합물이다. 특히 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥실 40 수소화 피마자유(Cremophor RH 40), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(-BO-10V, Cremophor A20, Cremophor A25), 폴록사머, 인지질 및 프로필렌 글리콜이다. 바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 0.005 내지 0.03 wt. % 의 계면활성제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 계면활성제로 폴리소르베이트 80을 포함한다. 폴리소르베이트 80은 조성물의 표면장력을 낮추어 제조 공정을 용이하게 할 수 있다. 바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 0.005 내지 0.03 wt. %의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
또 다른 특정 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 염화벤잘코늄, 벤조산나트륨, 페닐에틸 알코올, 클로로부탄올, 파라벤, EDTA 및 벤조일 알코올 및 페녹시에탄올로부터 선택되는 보존제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 수성 약학적 조성물은 강장제를 포함한다. 특히, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 비강 스프레이 현탁액으로 사용할 때, 강장제는 수성 약학적 조성물의 삼투압을 생리학적 값에 가능한 가깝게 유지하는 것을 도울 수 있다. 바람직한 실시 양태에서 본 발명의 수성 약학적 조성물의 강장제는 무수 글리세린, 소르비톨, 매니톨 또는 프로필렌 글리콜이다. 보다 바람직한 실시 양태에서 강장제는 무수 글리세린이다. 보다 바람직하게는 본 발명의 수성 약학적 조성물은 21mg/ml(2.1wt.%) 의 무수 글리세린을 포함한다.
본 발명의 수성 약학적 조성물의 제조 방법
일 측면에서 본 발명은 본 발명의 수성 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법은 다음을 포함한다:
a) 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 수용액을 제조하는 단계로서, 여기서 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량은 8.5중량% 미만인 단계,
b) 빌라스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단계 a) 의 수용액에 첨가하고, 완충제를 첨가하여 3.5 내지 5.5의 pH 를 가지는 빌라스틴 수용액을 수득하는 단계,
c) 정제수에 계면활성제를 가지는 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 분산액을 제조하는 단계,
d) 현탁제의 수성 현탁액을 제조하는 단계,
e) 단계 b)의 수용액을 단계 d) 의 수성 현탁액에 첨가하고, 이어서 단계 c)로부터 얻어진 모메타손의 분산액을 첨가하고, 혼합물을 균질화하는 단계로서, 임의로는 3.5 내지 5.5 의 pH 에 도달하도록 완충제를 첨가하는 단계.
본 발명의 제조 방법의 단계 a) 에 따르면, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 수용액은 8.5중량% 미만으로 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하도록 제조된다.
본 발명자는 또한 본 발명의 수성 약학적 조성물에서 HPBCD의 8.5 중량% 미만의 함량이 최소량의 모메타손이 용해되면서 동시에 빌라스틴의 완전한 용해를 생성하여, 이에 의해 약학적으로 허용가능한 수준 미만으로 원치않는 스테로이드의 분해를 막는 것을 발견하였다.
특정 실시 양태에서, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 수용액은 1 내지 8.5wt.%의 HPBCD를 포함한다. 또 다른 특정 실시 양태에서 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 수용액은 2 내지 8.5wt.%의 HPBCD를 포함한다.
한편 특정 실시 양태에서, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 수용액은 5wt.% 미만의 HPBCD를 포함한다.
특정 실시 양태에서 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 수용액은 1 내지 5wt.%의 HPBCD를 포함하고, 바람직하게는 2 내지 4wt.%의 HPBCD를 포함한다. 바람직한 실시 양태에서 HPBCD 의 함량은 3중량%이다.
본 명세서의 맥락에서 적절한 HPBCD는 상이한 치환도를 가지는 HPBCD를 포함한다. 예를 들어, 4.1 내지 5.1의 치환도를 갖는 Cavasol W7 HPTM 및 Cavasol W7 HP5TM (Ashland), 4.5의 치환도를 갖는 Cavitron W7 HP7TM(Ashland), Kleptose HPBTM (Roquette's), 5.6 (HP8BCD) 의 치환도를 갖는 Kleptose HPTM (Roquette's) 그리고 3.5 및 6.5 (CTD)의 치환도를 갖는 Trappsol이 시판되고 있다.
바람직한 실시 양태에서, HPBCD의 수용액에 완충제를 첨가하여 3.5 내지 5.5, 바람직하게는 4 내지 5, 더 바람직하게는 4.3 내지 4.9, 보다 더 바람직하게는 4.4 내지 4.6, 보다 더 바람직하게는 4.45 의 pH가 되도록 한다. 바람직하게는, 완충제는 시트르산 일수화물 또는 시트르산 삼나트륨 이수화물로부터 선택된다.
단계 b) 에 따르면, 빌라스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단계 a) 의 수용액에 첨가하고, 완충제를 첨가하여 3.5 내지 5.5 의 pH 를 가지는 수용액을 얻는다.
바람직한 실시 양태에서, 완충제를 첨가하여 4 내지 5, 더 바람직하게는 4.3 내지 4.9, 보다 더 바람직하게는 4.4 내지 4.6, 보다 더 바람직하게는 4.45의 pH 를 가지는 수용액을 얻는다. 본 출원에서 언급된 pH 값은 pH 미터로, 특히 pH 미터 Crison Microph 2000 로 직접 판독됨으로써 측정되었다. 완충제는 바람직하게는 교반 조건하에서 수용액에 첨가된다. 바람직한 실시 양태에서, 완충제는 시트르산 일수화물 또는 시트르산 삼나트륨 이수화물로부터 선택된다.
본 발명자들은 빌라스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 존재가 수용액의 pH 를 증가시키므로 pH 를 3.5 내지 5.5 로 유지하기 위해 완충제가 통상적으로 필요하다는 것을 발견하였다.
하나의 특정 실시 양태에서, 단계 a) 및/또는 b) 에서 수용액에 완충제를 첨가한다.
바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물에서 빌라스틴의 양은 조성물 총 중량을 기준으로 0.2 내지 0.8 wt.% 이다. 바람직하게는 본 발명의 수성 약학적 조성물의 빌라스틴의 양은 0.3 내지 0.7 wt.%, 더 바람직하게는 0.4 내지 0.6 wt.%이다. 더 바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 0.4 wt.%이다.
또한, 임의로, 교반 조건 하에서 수용액에 보존제를 첨가할 수 있다. 하나의 특정 실시 양태에서, 빌라스틴이 단계 b) 에서 용해되면 보존제를 수용액에 첨가한다.
단계 c) 에 따르면, 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 계면활성제와 함께 정제수에 분산시켜 분산액를 형성한다. 계면활성제는 분산액의 표면 장력을 낮추어 균질성과 안정성을 증가시킨다. 또한, 계면활성제는 정제수 내에서 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 습윤 및 분산을 용이하게 하고 이로써 제조 공정을 용이하게 한다. 이 단계에서 적절한 계면활성제는 폴리소르베이트 80 를 포함한다. 바람직한 실시 양태에서, 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 0.005 내지 0.03 wt% 의 폴리소르베이트 80 와 함께 분산시켜 분산액을 형성한다.
단계 c) 에서 분산되는 모메타손 및 모메타손의 유도체는 유리 형태이거나 용매화물(예를 들어, 수화물, 알코올화물 등)일 수 있으며, 두 형태 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용매화 방법은 일반적으로 당업자에게 알려져있다. 바람직하게는, 용매화물은 수화물이다.
바람직한 구현예에서, 모메타손 푸로에이트를 계면활성제와 함께 정제수에 분산시킴으로써 분산액을 형성한다. 더 바람직하게는, 모메타손 푸로에이트는 무수 형태 또는 일수화물 형태와 같은 수화물 형태이다.
특정 실시 양태에서, 분산제 중 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.02 내지 0.06 wt.% 이고, 바람직하게는 0.05 wt% 이다.
본 발명의 제조 공정의 단계 d)에 따르면, 현탁제의 수성 현탁액이 제조된다. 특정 실시 양태에서 현탁제는 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는 수성 형탁액의 현탁제는 미세결정질 셀룰로오스(MCC), 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(Na-CMC), 히드록시 프로필-메틸 셀룰로오스(HPMC) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 수성 현탁액의 현탁제는 미세결정질 셀룰로오스(MCC) 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(Na-CMC)로부터 선택된다. 바람직한 현탁제는 상표명 Vivapur®MCG (JRS Pharma), Avicel®RC591 (FMC Biopolymer) 및 Avicel®RC581 (JRS Pharma)로 시판되고 있다.
단계 d)에서 현탁제의 수성 현탁액은 조성물의 총 중량을 기준으로 1.0 내지 2.5 wt. %, 바람직하게는 1.3 내지 2 wt. %, 더 바람직하게는 1.6 내지 1.8 wt. %. 의 현탁제를 포함할 수 있다.
단계 d)의 수성 현탁액은 교반 조건하에서 탈이온수에 현탁제를 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 추가로 교반에 의해 균질화될 수 있다. 바람직하게는 수성 현탁액은 교반에 의해 균질화되어 현탁액상을 얻는다. 균질성 평가는 상 분리 또는 응집체의 부재를 검출하기 위해 샘플을 관찰함으로써 수행된다.
특히, 미세결정질 셀룰로오스(MCC) 및/또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(Na-CMC)는 본 발명의 수성 약학적 조성물에서 현탁제로 작용되기 위해 활성화 단계가 요구된다. 특정 실시 양태에서 미세결정질 셀룰로오스(MCC), 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(Na-CMC) 및 이들의 혼합물에서 선택되는 현탁제는 물에 분산시키고 높은 전단력을 가함으로써 활성화된다. 상기 높은 전단력은 입자를 파괴하고 겔 네트워크를 형성하게 한다.
바람직한 실시 양태에서 현탁제는 전체 부피에 대해 30% 내지 40%, 바람직하게는 33% 내지 37%, 더 바람직하게는 34% 내지 36%, 훨씬 더 바람직하게는 35%의 부피의 물을 포함하는 현탁제의 수용액을 먼저 제조하여 활성화된다. 현탁제는 교반하에서 물에 첨가된다. 생성된 수성 현탁액은 높은 전단력을 가함으로써 균질화된다. 균질성 평가는 상 분리 또는 응집체의 부재를 검출하기 위해 샘플을 관찰함으로써 수행된다.
바람직한 실시 양태에서, 단계 d) 에서 추가로 강장제를 포함하는 현탁제의 수성 현탁액이 제조된다. 특히, 본 발명의 수성 약학적 조성물이 비강 스프레이 현탁액으로 사용될 때, 강장제는 수성 약학적 조성물의 삼투압을 생리학적인 값에 가능한 가깝게 유지하도록 도와준다. 바람직하게는, 본 발명의 수성 약학적 조성물의 강장제는 무수 글리세린 또는 글리세롤, 보다 더 바람직하게는 무수 글리세린이다. 더 바람직하게는, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 21mg/ml(2.1wt.%)의 무수 글리세린을 포함한다.
또한, 임의로는, 습윤제는 교반 조건 하에서 헌탁제의 수성 현탁액에 첨가될 수 있다. 하나의 특정한 실시 양태에서, 단계 d) 에서 습윤제를 추가로 포함하는 현탁제의 수성 약학적 조성물 현탁액이 제조된다. 또 다른 바람직한 실시 양태에서 단계 d) 에서 습윤제와 강장제를 추가로 포함하는 현탁제의 수성 현탁액이 제조된다.
본 발명의 제조 공정의 단계 e) 에서 단계 b)의 수용액을 단계 d) 의 수성 현탁액에 첨가하고, 이어서 단계 c) 로부터의 모메타손의 분산액을 첨가한다. 생성된 혼합물은 교반에 의해 균질화된다.
임의로는, 스테로이드를 포함하는 균질화된 혼합물에 완충제를 첨가하여, 3.5 내지 5.5의 pH 를 가지는 최종 제형을 수득할 수 있다. 보다 바람직한 일 실시 양태에서, 최종 제형의 pH 는 4.0 내지 5.0, 더 바람직하게는 4.3 내지 4.9이다. 보다 더 바람직한 실시 양태에서 최종 제형의 pH 는 약 4.6 이다. 적절한 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 완충제는 시트르산나트륨 반수화물, 시트르산 무수화물 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
용도
빌라스틴은 히스타민 H1 수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌으며, 히스타민 H1 수용체의 길항 작용에 의해 개선되기 쉬운 것으로 알려진 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 당업자는 히스타민 H1 수용체의 길항 작용에 의해 개선되기 쉬운 것으로 알려진 질환이 무엇인지 쉽게 확인할 수 있다. 예를 들어, 이러한 질환은 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기, CNS 질환 (Simons, F. Estelle R., and Keith J. Simons. "Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress." Journal of Allergy and Clinical Immunology 128.6 (2011): 1139-1150) 또는 발적, 가려움증 및 붓기, 비루, 기관지수축, 과민증, 두드러기 뿐만 아니라 음식 섭취 및 수면의 조절, 경련 및 주의력 (Kalpaklioglu, Fusun, and Ayse Baccioglu. "Efficacy and safety of H1-antihistamines: an update." Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents) 11.3 (2012): 230-237)이다.
또한, 본 발명의 수성 약학적 조성물에서 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체는 기도관(airway passage)의 염증을 감소시키거나 예방하여 호흡기 장애를 완화시킨다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 약제로 사용되는 본 발명의 수성 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 H1 히스타민 수용체 및/또는 코르티코스테로이드 반응성 질환의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 본 발명의 수성 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시 양태는 H1 히스타민 수용체 및/또는 코르티코스테로이드 반응성 질환의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 본 발명의 수성 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 수성 약학적 조성물은 비강 내로 투여된다.
본 발명은 또한 본 발명의 수성 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, H1 히스타민 수용체 및/또는 코르티코스테로이드 반응성 질환의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시 양태는 본 발명의 수성 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, H1 히스타민 수용체 및/또는 코르티코스테로이드 반응성 질환의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 수성 약학적 조성물은 비강 내로 투여된다.
본 발명은 또한 H1 히스타민 수용체 및/또는 코르티코스테로이드 반응성 질환의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방하는 약제 제조로의 본 발명의 수성 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시 양태는 H1 히스타민 수용체 및/또는 코르티코스테로이드 반응성 질환의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방하는 약제 제조로의 본 발명의 수성 약학적 조성물의 용도에 관한 것으로서, 상기 수성 약학적 조성물은 비강 내로 투여된다.
본 발명은 H1 히스타민 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 수성 약학적 조성물을 제공한다. 따라서, 특정 실시 양태에서, 본 발명은 H1 히스타민 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 수성 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 장애 또는 질환은 비염, 결막염 및 비결막염으로부터 선택된다. 바람직하게는 수성 약학적 조성물은 비강 내로 투여된다.
본 발명은 또한 코르티코스테로이드-반응성 질환의 치료에 사용되는 수성 약학적 조성물을 제공한다. 특정 실시 양태에서 본 발명은 또한 천식, 알레르기성 및 비알레르기성 비염, 비악성 증식 및 염증성 질환으로부터 선택되는 코르티코스테로이드-반응성 질환의 치료에 사용되는 수성 약학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 수성 약학적 조성물은 비강 내로 투여된다.
본 명세서의 맥락에서 용어 “치료” 또는 “치료하는”은 본 발명의 수성 약학적 조성물의 투여로 상기 질환 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 개선하거나 제거하는 것을 의미한다.
“치료”는 또한 질환의 생리적 후유증을 개선하거나 제거하는 것을 포함한다.
본 발명의 맥락에서 용어 “개선”은 치료되는 환자의 상태에 대한 임의의 개선을 의미하는 것으로 이해된다.
본 명세서의 맥락에서 용어 “예방” 또는 “예방하는”은 본 발명에 따른 화합물 또는 제형의 투여로상기 질환 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 얻거나 발병할 위험을 감소시키는 것을 의미한다.
약학적 형태
본 발명의 수성 약학적 조성물의 비강으로의 국소 투여는 계량 스프레이 펌프(metered-dose spray pump) 또는 단일 및 이중 용량의 스프레이 장치와 같은 비강 스프레이 장치를 이용하여 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 본 발명의 수성 약학적 조성물을 포함하는 비강 스프레이 장치에 관한 것이다. 바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물을 포함하는 비강 스프레이는 계량 스프레이 펌프이다.
각 콧구멍에 적절한 장치(비강 스프레이 병 및 작동기와 같은)를 삽입하여 용액을 비강 내로 투여할 수 있다. 그 후 활성 약물은 비강 스프레이 장치로부터 배출된다.
하기 실시예는 단지 본 발명의 특정 실시 양태를 설명하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 이를 제한하여 고려될 수 없다.
실시예
재료 및 방법
재료
빌라스틴은 Neuland Laboratories limited 에 의해 제공되며, 모메타손 푸로에이트 일수화물은 Sterling에 의해, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 Roquette 에 의해, 폴리소르베이트 80 는 Seppic에 의해, MCC 및 Na-CMC 는 JRS Pharma에 의해, 시트르산 일수화물은 Brenntag에 의해 제공된다. 무수 글리세린은 KLK Oleo에 의해 공급되고 염화벤잘코늄 및 시트르산 삼나트륨 이수화물은 모두 Merck에 의해 공급된다.
HPLC 측정은 HPLC-HCLASS 크로마토그래피 시스템과 Xbridge Shield RP18 3.5μm 4.6μm x 250mm Column 이 장착된 PDA 또는 UV-VIS 검출기를 사용하여 수행하였다. 이동상은 암모늄 바이카르보네이트(10 mM pH 9, FLUKA), 아세토니트릴(FISCHER) 및 메탄올 (SCHARLAU)이다. 샘플은 Acrodisc 32mm Syringe Filters with 1.2 μm Supor Membrane, Batch: 18-1077 (PALL) 로 제출된다.
제형의 제조 기술
본 발명에 속하는 수성 약학적 조성물은 하기 공정에 따라 제조되었다:
단계 1: 빌라스틴 수용액의 제조
빌라스틴 4mg/ml 및 다량의 정제수를 포함하는 빌라스틴 수용액을 제조하였다.
4.45 의 pH 가 되도록 정제수에 시트르산 일수화물을 첨가하였고, 용액을 교반하여 균일하고 균질한 용액을 수득하였다. 그리고 나서, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(25mg/ml)을 수용액에 첨가하였고 혼합물을 교반하여 균질한 용액을 수득하였다.
(2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤지이미다졸-2-일]-1-피페리디닐}에틸)페닐]-2-메틸프로판산) 또는 빌라스틴을 첨가하고 용액을 교반하여 균질한 용액을 수득하였다. 이어서, 염화벤잘코늄(보존제) 을 교반조건을 유지하면서 빌라스틴 수용액에 첨가하였다. 또한, 교반 조건을 유지하면서 완충제(시트르산 삼나트륨 이수화물)을 빌라스틴 수용액에 4.45의 pH가 되도록 첨가하였다.
단계 2: 모메타손 분산액의 제조
폴리소르베이트 80 을 교반 하에서 정제수에 첨가하였다. 이어서, 모메타손 푸로에이트 일수화물을 약 20분동안 교반 조건을 유지하면서 폴리소르베이트 80 용액에 첨가하였다.
단계 3: 현탁제의 수성 현탁액의 제조
현탁제의 수성 현탁액은 교반 하에서 정제수에 Vivapur MCG 811P 를 첨가하여 제조된다. 생성된 수성 현탁액은 이어서 높은 전단력으로 균질화된다. 생성된 수성 현탁액은 약 15분 동안 놔두었다.
무수 글리세린을 교반 중에 수성 현탁액에 첨가하였다.
단계 4: 용액상과 현탁상을 혼합하여 최종 제형을 수득
최종 제형:
빌라스틴의 용액상을 현탁액 상에 첨가하였고 교반에 의해 균질화하였다. 이어서, 모메타손 푸로에이트의 분산액을 추가 약 10분동안 교반 조건을 유지하면서 첨가하였다. 정제수를 교반 조건을 유지하면서 총 중량까지 첨가하였다.
조성물의 pH 는 상온에서 pH meter Crison Microph 2000로 측정되고, 필요하다면 시트르산 삼나트륨 이수화물을 첨가하여 pH 4.6 이 되게 한다.
균질성 평가는 샘플을 관찰하고 상 분리의 부재 또는 응집물의 존재를 확인함으로써 수행된다.
하기 재료가 사용된다: 빌라스틴 (FAES Farma에 의해 제공됨), 모메타손 푸로에이트 (Sterling에 의해 제공됨), 시트르산 일수화물(Brenntag), 시트르산 삼나트륨 이수화물 (Merck chemicals & life science), 무수 글리세린(Brenntag), Tween 80 (Croda), Vivapur® MCG (JRS PHARMA), 염화벤잘코늄 (Merk Millipore) 그리고 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(Roquette).
본 실시예에서 사용된 물은 Merck-Millipore의 Elix® 물 정수 시스템을 사용하여 얻은 정제수이다.
실시예 1 - 가용화제로 HPBCD 를 사용한 경우 균질성의 시각적(de visu) 평가
본 실시예의 제형은 상기 설명된 바와 같이 제조되었다. 하기 표는 본 발명의 본 실시예의 최종 제형 내의 성분의 함량을 나타낸다:
Figure pct00004
*0.517 mg/mL 의 모메타손 푸로에이트 일수화물은 무수 형태의 0.5 mg/mL 의 모메타손 푸로에이트와 동일하다.
상기 조성물과 동일한 조성을 갖지만 빌라스틴 함량을 2 mg/mL 및 8 mg/mL 로 변경한 본 발명의 수성 약학적 조성물 2개를 추가로 제조하였다.
pH 측정:4.6
균질성의 시각적(de visu) 평가: 제형은 균질하였다.
실시예 2- 비교예 . 빌라스틴과 모메타손의 대안적인 가용화제를 사용한 경우 균질성의 시각적(de visu) 평가
사이클로덱스트린을 빌라스틴과 모메타손의 대안적인 가용화제로 대체한 5가지 제형을 제조하고, 이들의 균질성의 시각적(de visu) 평가를 실시하였다. 본 실시예의 제형은 상기 설명된 바와 유사한 방식으로 제조되었지만, 이번에는 이들의 계면활성제의 특성 때문에 사이클로덱스트린을 Labrasol®(8 g.), Brij®35(8 g.)(Fagron), Myrj® 40 (8 g.) (Fagron), Tween®80 (8 g.) (Basf) 또는, Poloxamer 188 (10 g.) (Basf) 로 각각 대체하였다. 본 실시예의 제형에서, Spam 80 은 소포제로 작용한다.
2.1 Labrasol® 를 사용한 경우 균질성의 시각적(de visu) 평가
아래 표는 빌라스틴과 모메타손의 가용화제로 Labrasol® 를 사용한 본 실시예의 최종 제형에서의 성분의 정확한 함량을 나타낸다:
Figure pct00005
균질성의 시각적(de visu) 평가: 상분리가 있었으므로, 제형은 균질하지 않았다.
2.2. Myrj®40 를 사용한 경우 균질성의 시각적(de visu) 평가
아래 표는 빌라스틴과 모메타손의 가용화제로 Myrj®40 를 사용한 본 실시예의 최종 제형에서의 성분의 정확한 함량을 나타낸다:
Figure pct00006
균질성의 시각적(de visu) 평가: 용기의 바닥에 응고된 덩어리가 형성되었으므로, 제형은 균질하지 않았다.
2.3 Brij®35를 사용한 경우 균질성의 시각적(de visu) 평가
아래 표는 빌라스틴과 모메타손의 가용화제로 Brij®35를 사용한 본 실시예의 최종 제형에서의 성분의 정확한 함량을 나타낸다:
Figure pct00007
균질성의 시각적(de visu) 평가: 상당한 양의 거품이 있었으므로, 제형은 균질하지 않았다.
2.4 Tween 80 를 사용한 경우 균질성의 시각적(de visu) 평가
아래 표는 빌라스틴과 모메타손의 가용화제로 Tween 80 를 사용한 본 실시예의 최종 제형에서의 성분의 정확한 함량을 나타낸다:
Figure pct00008
균질성의 시각적(de visu) 평가: 상분리가 있었으므로, 제형은 균질하지 않았다.
2.5 Poloxamer 188 을 사용한 경우 균질성의 시각적(de visu) 평가
아래 표는 빌라스틴과 모메타손의 가용화제로 Poloxamer 188 를 사용한 본 실시예의 최종 제형에서의 성분의 정확한 함량을 나타낸다:
Figure pct00009
균질성의 시각적(de visu) 평가: 상분리가 있었으므로, 제형은 균질하지 않았다.
실시예 3. 4.3, 4.6 및 4.9의 pH 값에서 12.5 내지 100 mg/mL 양의 HPBCD 를 사용하는 경우 빌라스틴과 모메타손 푸로에이트 일수화물 제형의 용해도
6개의 상이한 제형(실시예 2 에 정의된 바와 같은 모메타손 푸로에이트 일수화물 및 나머지 부형제를 포함함)을 제조하였다(하기 표 참조). 6개의 제형은 12.5 내지 100 mg/mL 양의 HPBCD 를 가진다. 이어서, 이들 각각에 과량의 빌라스틴을 첨가하고, 용해도의 최대값을 시험하였다. 또한, 용해된 모메타손 푸로에이트 백분율을 테스트하였다. 모든 측정은 시간 0 에서 수행되었다.
Figure pct00010
(*) 대응된 복제물과 관련하여 샘플에서 포화에 도달하는데 필요한 gram 사이의 차이가 관찰되었다.
결과는 도 1A 및 1B 에 나타내었다. 결과는 0 시간에 적어도 25 mg/mL 의 HPBCD 를 사용할 때 테스트된 4.3 - 4.9 pH 범위에서 8mg/mL 의 빌라스틴 투여량의 원하는 용해도에 도달하는 것을 보여준다. 또한 테스트된 4.3 - 4.9 pH 범위에서 HPBCD 의 함량을 증가하면 가용화된 스테로이드의 함량도 증가하는 것을 보여준다(상기 표 및 도 1B 참조).
실시예 4-비교예. 3.7, 4.0, 4.3 및 4.6 pH 값에서 0 내지 50mg/mL 양의 Kolliphor RH40 를 사용하는 경우 빌라스틴과 모메타손 푸로에이트 일수화물 제형의 용해도
수소화된 피마자유 및 에틸렌옥사이드로부터 유도된, 비이온성 수중유 가용화제 및 유화제인 Kolliphor RH40(마크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트)는 빌라스틴과 모메타손의 가용화제로 평가되었다.
이를 위해 3.7, 4.0, 4.3 및 4.6 의 pH 값 및 0, 5, 15, 25 및 50 mg/mL 농도에서 Kolliphor RH40의 수성 제형을 제조하였다.
각각의 가용화제 제형에서, 빌라스틴의 최대 농도를 측정하기 위해 포화가 관찰될 때까지 빌라스틴을 첨가하였다.
추가로, 0.5 mg/mL 의 모메타손 푸로에이트 일수화물을 각 제형에 첨가하였다. 빌라스틴 용해도에서 Kolliphor RH40의 영향은 도 3A 및 3B 에 나타내었다. 4.3 초과의 pH 값 및 50mg/mL 의 농도에서 Kolliphor RH40은 8mg/mL 의 빌라스틴을 가용화하는데 불충분한 것이 확인되었다(도 3A). 또한, Kolliphor RH40 은 50mg/mL 농도 및 pH 4.3 에서, 첨가된 모메타손 푸로에이트 일수화물의 10% 이상을 가용화한다(도 3B).
그 결과는, Kolliphor RH40 는 본 발명 맥락 상 부적합한 가용화제임이 증명되었다. 이는 원하는 양의 빌라스틴을 적절히 가용화시키지 않고 동시에 상당한 양의 모메타손 푸로에이트 일수화물을 가용화시키기 때문이다.
실시예 5 - 비교예, Kolliphor RH40 를 사용한 안정성
가용화제로 사이클로덱스트린을 Kolliphor RH40 로 대체한 비교 제형을 제조하였다.
본 실시예의 제형은 상기 설명된 바와 유사한 방식으로 제조되었지만 이번에는 사이클로덱스트린을 마크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트(Kolliphor RH40)로 대체하고, 성분의 양을 약간 조정하였다. 하기 표는 본 실시예의 최종 제형에서의 성분의 정확한 함량을 나타낸다.
Figure pct00011
*0.517mg/mL 의 모메타손 푸로에이트 일수화물은 무수 형태의 0.5mg/mL 의 모메타손 푸로에이트와 동일하다.
본 실시예의 제형에서, 소르비탄 모노올레이트는 소포제로 작용한다.
상기 표에 따라 제조된 배치를 준비하고 포장하여 3개월동안 25℃/40% RH 및 40℃/25% RH 인 안정성 챔버에 두었다.
Figure pct00012
그 결과는 모메타손 총 분해 생성물의 수준이 약학적으로 허용가능한 수준을 초과함을 보여준다. 또한, 모메타손 총 분해 생성물의 함량은 25℃/40% RH 및 40 ℃/25% RH의 두가지 안정성 조건에서 0 개월에서 3 개월로 2배가 되므로, 시간이 지남에 따라 증가한다. Kolliphor RH40 을 가용화제로 사용한 제형의 안정성은 불만족스럽다고 여겨진다. 따라서, Kolliphor RH40 은, 빌라스틴을 충분히 용해시키지 않을 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 레벨을 초과하여 모메타손의 분해를 가져오는 원치않는 부작용이 있기 때문에 빌라스틴의 가용화에는 적합하지 않다고 결론이 내려졌다.
실시예 6 - 사이클로덱스트린을 사용한 안정성
2, 4 및 8 mg/mL 를 갖는 3가지 다른 빌라스틴 제형을 상기 설명된 바와 유사한 방식으로 제조하고 안정성 챔버에 넣었다. 하기 표는 본 실시예의 3가지 제형에서의 성분의 정확한 함량을 나타낸다:
Figure pct00013
(1) 0.517mg/mL 의 모메타손 푸로에이트 일수화물은 무수 형태의 0.5mg/mL 의 모메타손 푸로에이트와 동일하다.
세가지 제형(2, 4 및 8 mg/mL 농도에서 빌라스틴)은 6 내지 12개월의 기간 동안 25℃/40% RH 및 40℃/25% RH 인 안정성 챔버에 두었다.
빌라스틴 2mg/mL
Figure pct00014
빌라스틴 4mg/mL
Figure pct00015
빌라스틴 8mg/mL
Figure pct00016
상기 표에서 알 수 있듯이, 6개월 후 40℃/25% RH에서 모메타손의 총 분해 생성물의 수준이 약간 증가함이 발견된다. 이러한 증가는 실시예의 3가지 제형에서 거의 동일하다. 이러한 증가는 25℃/40% RH에서 12개월 후에는 발견되지 않는다. 따라서, 3가지 제형의 안정성은 만족스럽고 약학적으로 허용된다고 여겨진다.
이들 결과는 비교예 4에서 얻어진 것과 비교할 때, Kolliphor RH40 와 달리, 사이클로덱스트린 HPBCD 는 약학적으로 허용가능한 수준을 초과하여 모메타손의 분해의 원치않는 부작용없이 빌라스틴의 8mg/mL 를 가용화시키기에 충분하다는 것을 보여준다.
실시예 7 - 모메타손 불순물
본 실시예는 가용화제로 HPBCD 의 존재로부터 유래된 모메타손 불순물이 있다는 놀라운 발견에 따라 발명자들이 생성한 데이터를 보여준다.
모메타손의 백분율은 하기 공식을 사용하여 계산되었다:
Figure pct00017
여기서:
Am: 샘플 용액에서 모메타손 피크의 면적
Astd: STD1 용액 A 에서 모메타손(n=5)의 피크 면적의 평균
Pstd: 표준 용액에서 모메타손의 중량(mg)
Pm: 샘플의 중량(g)
Dstd: 표준 용액에서 모메타손의 희석도(dilution)(mL)
Dm: 샘플 용액의 희석도(mL)
F: 모메타손 상용 또는 참조 표준의 효율(1개당 양)
T: 현탁제에서 모메타손의 이론적 양(mg/mL)(0.517mg/mL)
d: 샘플의 밀도(g/mL)
모메타손 분해 생성물의 백분율은 하기 공식을 사용하여 계산되었다:
Figure pct00018
여기서:
Am: 샘플 용액에서 모메타손 피크의 면적
Astd: STD1 용액 B 에서 모메타손(n=5)의 피크 면적의 평균
Pstd: 표준 용액에서 모메타손의 중량(mg)
Pm: 샘플의 중량(g)
Dstd: 표준 용액에서 모메타손의 희석도(mL)
Dm: 샘플 용액의 희석도(mL)
F: 모메타손 상용 또는 참조 표준의 효율(1개당 양)
T: 현탁제에서 모메타손의 이론적 양(mg/mL)(0.517mg/mL)
d: 샘플의 밀도(g/mL)
RRF: 모메타손 분해 생성물의 상대반응계수(1로 간주됨)
사이클로덱스트린 HPBCD 가 모메타손의 불순물에 미치는 영향을 평가하기 위해, 사이클로덱스트린 농도를 25 내지 95mg/mL 로 증가시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 제형(하기 표 참조)을 pH 4.6 에서 연구하였다. 제형을 3개월동안 50℃ 에서 강제 안정성 조건으로 하였다. 그 결과는 HPLC 측정으로부터 얻었다.
Figure pct00019
가용화된 모메타손에 대한 모메타손 불순물의 플롯은 도 4A 에 나타난 바와 같이, 이러한 두 파라미터 사이에 직접 선형적 관계가 있음을 나타낸다.
사이클로덱스트린 농도에 대한 모메타손 불순물의 플롯은 도 4B 에 나타나있다. 사이클로덱스트린의 25-85 mg/mL 간격으로 HPBCD 농도가 증가함에 따라 모메타손 불순물의 백분율의 꾸준한 증가가 관찰되었다. 사이클로덱스트린의 농도가 95mg/mL 로 증가하면 그 추세는 더 이상 선형이 아니며 모메타손 불순물의 현저한 증가가 관찰되었다.

Claims (16)

  1. 하기를 포함하는 수성 약학적 조성물로서:
    a) 빌라스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
    b) 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한, 에스테르, 에테르 및 케토나이드 유도체로부터 선택되는 유도체,
    c) 현탁제,
    d) 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린;
    상기 수성 약학적 조성물의 pH 는 3.5 내지 5.5 이며, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량은 8.5 중량% 미만인 수성 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 빌라스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 함량은 0.2 wt.% 내지 0.8 wt.%인 수성 약학적 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 성분 b) 는 모메타손 푸로에이트인 수성 약학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량은 5 wt.% 미만인 수성 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량은 1 내지 5 wt.% 인 수성 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수성 약학적 조성물의 pH 가 4.0 내지 5.0이고, 바람직하게는 4.3 내지 4.9인 수성 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 현탁제는 셀룰로오스 및/또는 셀룰로오스 에테르 유도체로부터 선택되는 셀룰로오스 유도체로부터 선택되며, 여기서 셀룰로오스의 히드록실기는 부분적으로 또는 완전히 치환되어 셀룰로오스 에테르를 제공하는 수성 약학적 조성물.
  8. 하기 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 수성 약학적 조성물의 제조 방법:
    a) 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 수용액을 제조하는 단계로서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량은 8.5중량% 미만인 단계,
    b) 빌라스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단계 a) 의 수용액에 첨가하고, 완충제를 첨가하여 3.5 내지 5.5 의 pH를 가지는 빌라스틴 수용액을 수득하는 단계,
    c) 계면활성제를 갖는, 모메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한, 에스테르, 에테르 및 케토나이드 유도체로부터 선택되는 유도체의 분산액을 정제수 내에서 제조하는 단계,
    d) 현탁제의 수성 현탁액을 제조하는 단계,
    e) 단계 b) 의 수용액을 단계 d) 의 수성 현탁액에 첨가하고, 이어서 단계 c) 로부터의 모메타손 분산액을 첨가하고 교반하에 혼합물을 균질화하는 단계로서, 임의로는 3.5 내지 5.5 의 pH 에 도달하기 위해 완충제를 첨가하는 단계.
  9. 제 8 항에 있어서,
    단계 a) 의 수용액에 및/또는 단계 b) 에 완충제를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 수용액은 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량이 5중량% 미만의 수용액인 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제용 수성 약학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    H1 히스타민 수용체 및/또는 코르티코스테로이드-반응성 질환의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 수성 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    H1 히스타민 수용체의 길항 작용에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환은 비염, 결막염 및 비결막염으로부터 선택되는 알레르기성 장애 또는 질환인 수성 약학적 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    코르티코스테로이드-반응성 질환은 천식, 알레르기성 및 비알레르기성 비염, 비악성 증식 및 염증성 질환으로부터 선택되는 수성 약학적 조성물.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수성 약학적 조성물은 비강 내로 투여되는 수성 약학적 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 수성 약학적 조성물을 포함하는 비강 스프레이 장치.


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