CN103736098A - 一种含有比拉斯汀及糠酸莫米松的鼻内给药用药物组合物 - Google Patents
一种含有比拉斯汀及糠酸莫米松的鼻内给药用药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103736098A CN103736098A CN201310742677.8A CN201310742677A CN103736098A CN 103736098 A CN103736098 A CN 103736098A CN 201310742677 A CN201310742677 A CN 201310742677A CN 103736098 A CN103736098 A CN 103736098A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bilastine
- thaumatin
- pharmaceutical composition
- intranasal administration
- administration pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种鼻内给药用药物组合物，所述药物组合物含有比拉斯汀及糠酸莫米松，所述药物组合物还含有作为苦味和刺激缓解剂的奇异果甜蛋白。
Description
发明领域
本发明涉及一种含有糠酸莫米松及比拉斯汀的鼻内给药用药物组合物，特别涉及一种鼻内给药用药物组合物，其使用奇异果甜蛋白来缓解比拉斯汀的苦味和刺激，使滴鼻感得到改善。
发明背景
糠酸莫米松作为治疗过敏性鼻炎的类固醇药物，已知其具有优异的持续缓解症状的效果，比拉斯汀作为短效的抗组胺剂，已知其具有优异的立刻改善症状的能力。因此，将这两种药物作为组合制剂进行给药的情况下，可望在立刻改善症状的同时，在长期的过敏性鼻炎治疗中表现出优异的效果。
比拉斯汀（Bilastine）是一种无镇静作用的高选择性组胺H1受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹，本品安全性好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性，其化学结构式为：
比拉斯汀为西班牙FAES公司开发的第二代抗组胺H1受体拮抗剂，用于一日1次口服治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹。剂量规格：比拉斯汀20mg/片。比拉斯汀系新型长效组胺拮抗剂，能选择性拮抗周围H1受体而对毒蕈碱受体无明显的亲和性。20世纪80年代，非镇静的第二代H1受体拮抗剂上市，这鼓舞了Faes制药公司决定开发安全、有效的新型H1受体拮抗剂：起效快且可持续作用24h、避免中枢神经系统和心血管的不良反应及具有良好的药动学性质（即吸收快、生物利用度高、体内半减期长、不被肝脏代谢和主要随粪便排泄）。
在健康受试者和鼻炎患者中进行的研究表明：比拉斯汀安全性好，无常用抗组胺药物存在的本品安全性好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。比拉斯汀治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹疾病的描述在CN1290843中有提及。
同时，已知比拉斯汀具有较强的苦味，使用时使患者产生不愉快的味道。这种比拉斯汀的苦味，在对鼻腔内给药之后，传递至咽部，从而引起不适的味道和刺激。目前尚未有文献报告比拉斯汀滴剂及掩盖其苦味的方法。
发明内容
本发明提供一种含有糠酸莫米松及比拉斯汀的鼻内给药用药物组合物，所述鼻内给药用药物组合物使用从天然物质-卡特莫夫果(Thaumatococcusdaniellii Benth)中提取的奇异果甜蛋白来缓解比拉斯汀的苦味和刺激，使滴鼻感得到改善。
本发明的目的在于，提供一种鼻内给药用药物组合物，所述药物组合物含有糠酸莫米松及比拉斯汀，所述药物组合物使用奇异果甜蛋白作为苦味和刺激缓解剂。具体技术方案如下：
一方面，本发明涉及一种鼻内给药用药物组合物，其含有比拉斯汀及糠酸莫米松，其中，其还含有作为苦味和刺激缓解剂的奇异果甜蛋白。
在其中一些实施方案，本发明所述的鼻内给药用药物组合物，其中，所述奇异果甜蛋白的含量为
在另一些实施方案，本发明所述的鼻内给药用药物组合，其为
的糠酸莫米松、
的比拉斯汀、
的奇异果甜蛋白、
的增稠剂、
的缓冲剂、
的表面活性剂、
的等渗剂、
的稳定剂及的防腐剂包含在水性介质中。
在另一些实施方案，本发明所述的鼻内给药用药物组合物,其将 
的糠酸莫米松、
的比拉斯汀、
的奇异果甜蛋白、
的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、
%的柠檬酸及柠檬酸钠的混合物、的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、的甘油及山梨醇的混合物、
的依地酸钠及
的苯扎氯铵包含在水性介质中。
在另一些实施方案，本发明所述的鼻内给药用药物组合物，其由以下成分组成：0.05w/v%的糠酸莫米松、0.2w/v%的比拉斯汀、0.3w/v%的奇异果甜蛋白、2.0w/v%的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、0.3w/v%的柠檬酸、0.25w/v%的柠檬酸钠、0.01w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、2.4w/v%的甘油、6.0w/v%的山梨醇、0.1w/v%的依地酸钠、0.02w/v%的苯扎氯铵、余量为水。
在其中一些实施方案，本发明所述的鼻内给药用药物组合物，其中，以鼻腔喷雾形式制成制剂。
在其中一些实施方案，本发明所述的鼻内给药用药物组合物，能够以鼻腔喷雾形式给药。
本发明研究表明奇异果甜蛋白能够有效地缓解比拉斯汀的苦味及刺激，向鼻腔内给药时具有优异的滴鼻感。因此，使用奇异果甜蛋白作为苦味及刺激缓解剂，将糠酸莫米松及比拉斯汀制成制剂，向鼻腔给药的情况下，可以提高患者的服药依从性(drugcompliance)。而且,本发明的与奇异果甜蛋白一起制成制剂的含有糠酸莫米松和比拉斯汀的鼻内给药用制剂具有优异的稳定性。
具体实施方式
本发明提供一种鼻内给药用药物组合物，所述药物组合物含有糠酸莫米松及比拉斯汀，其还含有作为苦味和刺激缓解剂的奇异果甜蛋白。
本发明所述“奇异果甜蛋白”是一种蛋白质复合物，其是将西非植物-卡特莫夫果的种子用水提取后精制得到，所述蛋白质复合物为5种奇异果甜蛋白蛋白质的混合物，所述5种奇异果甜蛋白分别为I、II、III、a及b。其中，奇异果甜蛋白I和II为主要奇异果甜蛋白。奇异果甜蛋白I和II具有几乎相同的氨基酸序列。奇异果甜蛋白收录于食品添加剂法典中，主要在冰淇淋和清凉饮料等中用作甜味剂及香味剂。已知奇异果甜蛋白为对抗类病毒病原体(viroidpathogens)的攻击而生成的蛋白质，并且奇异果甜蛋白蛋白质类对真菌引起的菌丝生长及孢子形成表现出抑制活性。
本发明表明奇异果甜蛋白通过有效缓解比拉斯汀的苦味及刺激，向鼻腔内给药时，表现出优异的滴鼻感。在本发明的药物组合物中，以组合物总容量计，上述奇异果甜蛋白的含量可以为优选为更优选为约0.3w/v%。
在根据本发明的鼻内给药用药物组合物中，以组合物总容量计，作为主成分含有的糠酸莫米松可以为
优选为
更优选为约0.05w/v%。此外，以总容量计，作为主成分含有的比拉斯汀组合物可以为优选为
更优选为约0.2w/v%。
本发明的鼻内给药用药物组合物可以含有鼻内给药用制剂通常所使用的增稠剂、缓冲剂、表面活性剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂等添加剂。
作为上述增稠剂可以使用微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物(例如，微晶纤维素RC591(Avicel RC591)、微晶纤维素RC581(Avicel RC581)、微晶纤维素RC61KAvicelCL611)等)。虽然上述增稠剂的使用量根据所选择的增稠剂的种类而有所不同，但以组合物总容量计，可以使用
优选为
更优选为约2.0w/v%。
上述缓冲剂可以将酸及其盐组合使用，例如可以使用柠檬酸及柠檬酸钠。上述缓冲剂的使用量随缓冲剂的种类、缓冲容量等而有所不同，但以组合物总容量计，可以使用
优选为
在一个具体例中，以组合物总容量计，可以将约0.3w/v%的柠檬酸(或其水合物)及0.25w/v%的柠檬酸钠(或其水合物)进行组合使用。
上述表面活性剂起到以下作用，其有助于难溶性药物糠酸莫米松的悬浮，例如可以使用聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(例如，聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)。虽然上述表面活性剂的使用量根据表面活性剂的种类而有所不同，但以组合物总容量计，可以使用
优选为
更优选为约0.01w/v%。
上述等渗剂可以使用甘油或山梨醇，或者组合使用甘油和山梨醇。在使用上述山梨醇等糖类的情况下，可以赋予额外的甜味特性，因此可以更优选使用。上述等渗剂的使用量根据其种类而有所不同，但以组合物总容量计，可以使用优选为
在一个具体例中，以组合物总容量计，可以将约2.4w/v%的甘油和6.0w/v%的山梨醇(例如，D-山梨醇)进行组合使用。
作为上述稳定剂，可以使用依地酸钠或其水合物，以组合物总容量计，可以使用
优选为约0.lw/v%此外,上述防腐剂可以使用苯扎氯铵等通常使用的防腐剂，以组合物总容量计，可以使用
优选为约0.02w/v%。
在本发明的一个具体例中提供一种鼻内给药用药物组合物，其将 
的糠酸莫米松、
的比拉斯汀、
的奇异果甜蛋白、
的增稠剂、
的缓冲剂、
的表面活性剂、
的等渗剂、
的稳定剂及
的防腐剂包含在水性介质(例如，纯净水等)中。
在本发明的另一具体例中提供一种鼻内给药用药物组合物，其将
的糠酸莫米松、的比拉斯汀、
的奇异果甜蛋白、
的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、
的柠檬酸及柠檬酸钠的混合物、
的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、
的甘油及山梨醇的混合物、
的依地酸钠及
的苯扎氯铵包含在水性介质(例如,纯净水等)中。
在本发明的更优选的具体例中提供一种鼻内给药用药物组合物，其由以下成分组成:0.05w/v%的糠酸莫米松、0.2w/v%的比拉斯汀、0.3w/v%的奇异果甜蛋白、2.0w/v%的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、0.3w/v%的柠檬酸、0.25w/v%的柠檬酸钠、0.01w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、2.4w/v％的甘油、6.0w/v%的山梨醇、0.1w/v％的依地酸钠、0.02w/v%的苯扎氯铵、余量为水。
本发明的鼻内给药用药物组合物优选可以以鼻腔喷雾(nasal spray)形式给药，因此优选可以以鼻腔喷雾形式制成制剂。
下面，通过实施例更加详细地说明本发明。但是，这些实施例只是为了例示本发明，本发明并不限定于此。
实施例
实施例1及2：鼻腔喷雾用悬浮液
用下述表1所示的组成及含量制备鼻腔喷雾用悬浮液。表1的含量表示w/v%。
在无菌纯净水中添加微晶纤维素RC591和甘油，并用高速乳化机分散(混合物1)。在其它容器中添加无菌纯净水，并加入比拉斯汀、苯扎氯铵、柠檬酸水合物、柠檬酸钠水合物、依地酸钠水合物、D-山梨醇及奇异果甜蛋白，进行搅拌溶解(混合物II)。在其它容器中加入无菌纯净水后，添加糠酸莫米松和聚山梨醇酯80后，进行分散(混合物III)。将混合物I和混合物II混合搅拌后，再与混合物III混合搅拌。在得到的混合物中添加无菌纯净水，调整最终体积。
表1各具体实施例组分含量
| 成分 | 实施例1 | 实施例2 |
| 糠酸莫米松EP | 0.05 | 0.05 |
| 比拉斯汀 | 0.2 | 0.2 |
| 微晶纤维素RC591NF | 2.0 | 2.0 |
| 甘油USP | 2.4 | 2.4 |
| 依地酸钠水合物KP | 0.1 | 0.1 |
| 柠檬酸水合物KP | 0.3 | 0.3 |
| 柠檬酸钠水合物KP | 0.25 | 0.25 |
| 聚山梨醇酯80KP | 0.01 | 0.01 |
| 苯扎氯铵KP | 0.02 | 0.02 |
| D-山梨醇USP | 6.0 | 6.0 |
| 奇异果甜蛋白KPC | 0.3 | 0.15 |
| 无菌纯净水KP | 余量（调成100%） | 余量（调成100%） |
比较例
使用多种人工食品添加剂代替奇异果甜蛋白，用下述表2所示的组成及含量，用与实施例1相同的方法制备鼻腔喷雾用悬浮液。表2的含量表示w/v%。
表2各比较例组分含量
试验例1：滴鼻感的评价
滴鼻感的评价以“感觉到苦味”、“感觉到甜味”、“刺激感”及“刺激的持续度”等4项为基准进行评价，各项的评价分数从弱到强(或强)分成1至5。即，“感觉到苦味”、“感觉到甜味”及“刺激感”在评价分数在1的情况下，分别表示“感觉到微弱的苦味”、“感觉到微弱的甜味”及“微弱的刺激感”，在评价分数在5的情况下，表示“感觉到强烈的苦味”、“感觉到强烈的甜味”及“强烈的刺激感”。此外，“刺激的持续度”的评价分数在1的情况下，表示“刺激持续时间短”，而评价分数在5的情况下，表示“刺激持续时间长”。
将实施例1及比较例
中制备的悬浮液填充在鼻腔喷雾容器中，向50名志愿者的鼻内喷入10秒后，进行对上述项目滴鼻感测试。上述实施的滴鼻感测试结果如下表3所示。表3的结果表示各评价分数的平均值。
表3滴鼻感评价结果
| 实施例 | 感觉到味苦 | 感觉到甜味 | 刺激 | 持续刺激 |
| 实施例1 | 1.7 | 4.3 | 1.7 | 1.8 |
| 比较例1 | 4.5 | 2.3 | 3.4 | 2.0 |
| 比较例2 | 2.5 | 4.4 | 3.3 | 3.4 |
| 比较例3 | 3.0 | 4.3 | 3.5 | 3.6 |
从上述表3的结果可知，含有奇异果甜蛋白的本发明的组合物几乎未感觉到苦味，而且甜味也相对强，特别是在刺激感及刺激的持续度方面优异。在使用作为人工添加剂的新橙皮苷的情况(比较例1)下，苦味的掩蔽效果非常差，而且源自比拉斯汀的刺激感的掩蔽效果也很差。此外，在使用三氯蔗糖的情况(比较例2)下，虽然苦味的掩蔽效果比较好，但刺激感的掩蔽效果非常差。在使用乙酰氨基磺酸钾的情况(比较例3)下，刺激感的掩蔽效果非常差，而且刺激持续很长时间。由此可知，含有奇异果甜蛋白的本发明的组合物与使用其它人工添加剂的情况相比，表现出优异的滴鼻感。
试验例2.粘膜刺激试验
因眼粘膜比鼻粘膜对刺激性更加敏感，而且眼粘膜的测试方法已得到完善，因此实施了容易解释结果的眼粘膜刺激试验。该试验根据协议实施，该协议的制定及试验的实施根据药物等毒性试验基准(第2009-116号，KFDA，2009年08月4日)，非临床试验管理基准(第2009-183号，KFDA,2009年12月22日)及经合组织良好实验室规范原则(OECD Principles of Good LaboratoryPractice)(1997)实施。在新西兰白(New Zealand White)系兔子的眼粘膜上，以0.l mL/head用量，施用实施例1中制备的悬浮液，并观察7天症状。
其结果如下:(1)试验期间，没有观察到与试验物质的应用相关的一般症状及死亡动物，(2)试验期间，没有观察到与试验物质应用相关的体重变化，(3)对应用试验物质后的眼反应进行观察，在洗眼组及未洗眼组中均未观察到任何变化，(4)对应用试验物质后的眼反应进行观察，在整个观察期间，洗眼组及未洗眼组的作为急性眼粘膜指数的I.A.O.I.(急性眼刺激指数(The Index of AcuteOcular Irritation))均被评价为0，即被评价为非刺激性。
由此，可确认根据本发明制备的药物组合物在适用于眼粘膜时，没有刺激感，因此在鼻腔中使用时，也不会诱发刺激性。
Claims (6)
1.一种鼻内给药用药物组合物，其含有比拉斯汀及糠酸莫米松，其中，其还含有作为苦味和刺激缓解剂的奇异果甜蛋白。
2.根据权利要求1所述的鼻内给药用药物组合物，其中，所述奇异果甜蛋白的含量为
3.根据权利要求1所述的鼻内给药用药物组合物，其为的糠酸莫米松、
的比拉斯汀、
的奇异果甜蛋白、
的增稠剂、
的缓冲剂、
的表面活性剂、的等渗剂、
的稳定剂及
的防腐剂包含在水性介质中。
4.根据权利要求3所述的鼻内给药用药物组合物，其为
的糠酸莫米松、
的比拉斯汀、的奇异果甜蛋白、
的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、
的柠檬酸及柠檬酸钠的混合物、的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、
的甘油及山梨醇的混合物、
的依地酸钠及
的苯扎氯铵包含在水性介质中。
5.根据权利要求4所述的鼻内给药用药物组合物，其由以下成分组成：0.05w/v%的糠酸莫米松、0.2w/v%的比拉斯汀、0.3w/v%的奇异果甜蛋白、2.0w/v%的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、0.3w/v%的柠檬酸、0.25w/v%的柠檬酸钠、0.01w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、2.4w/v%的甘油、6.0w/v%的山梨醇、0.1w/v%的依地酸钠、0.02w/v%的苯扎氯铵、余量为水。
6.根据权利要求
中任一项所述的鼻内给药用药物组合物，其中，以鼻腔喷雾形式制成制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310742677.8A CN103736098A (zh) | 2013-12-27 | 2013-12-27 | 一种含有比拉斯汀及糠酸莫米松的鼻内给药用药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310742677.8A CN103736098A (zh) | 2013-12-27 | 2013-12-27 | 一种含有比拉斯汀及糠酸莫米松的鼻内给药用药物组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103736098A true CN103736098A (zh) | 2014-04-23 |
Family
ID=50493210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310742677.8A Pending CN103736098A (zh) | 2013-12-27 | 2013-12-27 | 一种含有比拉斯汀及糠酸莫米松的鼻内给药用药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103736098A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019076798A1 (en) * | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Faes Farma, S.A. | AQUEOUS COMPOSITIONS COMPRISING BILASTIN AND MOMETASONE |
| EP3725298A1 (en) * | 2019-04-16 | 2020-10-21 | Faes Farma, S.A. | Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103237550A (zh) * | 2010-11-29 | 2013-08-07 | 韩林制药株式会社 | 含有糠酸莫米松及盐酸氮卓斯汀的鼻内给药用药物组合物 |
-
2013
- 2013-12-27 CN CN201310742677.8A patent/CN103736098A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103237550A (zh) * | 2010-11-29 | 2013-08-07 | 韩林制药株式会社 | 含有糠酸莫米松及盐酸氮卓斯汀的鼻内给药用药物组合物 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019076798A1 (en) * | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Faes Farma, S.A. | AQUEOUS COMPOSITIONS COMPRISING BILASTIN AND MOMETASONE |
| CN111526869A (zh) * | 2017-10-16 | 2020-08-11 | 费斯制药股份有限公司 | 包含比拉斯汀和莫米松的水性组合物 |
| EP3725298A1 (en) * | 2019-04-16 | 2020-10-21 | Faes Farma, S.A. | Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine |
| WO2020212380A1 (en) * | 2019-04-16 | 2020-10-22 | Faes Farma, S.A. | Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103237550B (zh) | 含有糠酸莫米松及盐酸氮卓斯汀的鼻内给药用药物组合物 | |
| ES2423485T3 (es) | Asociaciones de agonistas y antagonistas inversos 5-HT2A con antipsicóticos | |
| CN103269687B (zh) | 贝托斯汀组合物 | |
| CA2803471C (en) | Aqueous composition containing bromhexine | |
| US9737609B2 (en) | Natural suspending agent including a synergistic blend of xanthan gum and konjac powder for oral pharmaceutical suspensions | |
| CN103260623B (zh) | 贝托斯汀组合物 | |
| WO2014092346A1 (en) | Bitter taste masked pharmaceutical formulation comprising corticosteroid, antihistamine and stevia | |
| CN102905689A (zh) | 包含低剂量纳曲酮的液体鼻喷雾 | |
| TW201737916A (zh) | 口服溶液 | |
| US20170224664A1 (en) | Powder oral suspension formulations of antibacterial agents | |
| CN102326815A (zh) | 一种虫草饮液及其制备方法 | |
| CN103736098A (zh) | 一种含有比拉斯汀及糠酸莫米松的鼻内给药用药物组合物 | |
| RU2582954C2 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии, которая содержит фракцию флавоноида и ксантановую камедь | |
| MXPA05002302A (es) | Composicion liquida oral de tolterodina. | |
| US20050025844A1 (en) | Weight control compositions and methods | |
| ES2209490T3 (es) | Concentrado oral de sertralina. | |
| JP4373649B2 (ja) | 経口用液剤 | |
| JP2000504699A (ja) | ラクツロースおよびラクチトールおよび／またはマルチトールを含んでなる水性緩下剤シロップ | |
| CN104027306A (zh) | 帕罗西汀口服混悬液及其制备方法 | |
| KR102115667B1 (ko) | 아이론을 유효성분으로 포함 하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물 | |
| JP7318245B2 (ja) | 半固形状組成物 | |
| WO2013062497A1 (en) | Liquid pharmaceutical formulations | |
| KR101486534B1 (ko) | 경구제제 및 경구제제 제조방법 | |
| CN115590813A (zh) | 一种氯雷他定口服溶液及其制备方法 | |
| EP4003297A2 (en) | New formulations of amisulpride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140423 |