JP3421348B2 - 安定なブデゾナイド溶液、その製造方法並びに該溶液を浣腸剤及び医薬泡沫剤として使用する用途 - Google Patents
安定なブデゾナイド溶液、その製造方法並びに該溶液を浣腸剤及び医薬泡沫剤として使用する用途Info
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- JP3421348B2 JP3421348B2 JP52012196A JP52012196A JP3421348B2 JP 3421348 B2 JP3421348 B2 JP 3421348B2 JP 52012196 A JP52012196 A JP 52012196A JP 52012196 A JP52012196 A JP 52012196A JP 3421348 B2 JP3421348 B2 JP 3421348B2
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、安定はブデゾナイド（又はブデゾニド＝Bu
desonide）溶液、その製造方法並びに該溶液を医薬製
剤、特に浣腸剤及び医薬泡沫剤を製造するために使用す
る用途に関する。
desonide）溶液、その製造方法並びに該溶液を医薬製
剤、特に浣腸剤及び医薬泡沫剤を製造するために使用す
る用途に関する。
ブデゾナイド（INN;16、17−ブチリデンジオキシ−1
1、21、−ジヒドロキシ−１、４−プレグナジエン−
３、20−ジオン）は、コルチコイド群に属する公知の有
効物質であり、具体的には気管支疾患の治療のみなら
ず、例えばクローン病や特に潰瘍性大腸炎などの炎症性
腸疾病においても使用されている。特に後者の適応症に
ついては、例えば浣腸製剤又は圧縮ガス充填パックされ
た医薬泡沫剤などの直腸投与医薬剤型を投与するのが適
していることが明らかにされているが、その理由は、前
記有効物質が疾患部位に直接的に適用されるからであ
り、またブデゾナイドは特に局所的に有効であるからで
ある。
1、21、−ジヒドロキシ−１、４−プレグナジエン−
３、20−ジオン）は、コルチコイド群に属する公知の有
効物質であり、具体的には気管支疾患の治療のみなら
ず、例えばクローン病や特に潰瘍性大腸炎などの炎症性
腸疾病においても使用されている。特に後者の適応症に
ついては、例えば浣腸製剤又は圧縮ガス充填パックされ
た医薬泡沫剤などの直腸投与医薬剤型を投与するのが適
していることが明らかにされているが、その理由は、前
記有効物質が疾患部位に直接的に適用されるからであ
り、またブデゾナイドは特に局所的に有効であるからで
ある。
ブデゾナイドは、二種類のジアステレオマーである22
R及び22Sとの混合物から成るラセミ体である。このラセ
ミ体は、本発明の目的のために使用することが出来るの
であるが、22Rジアステレオマーの方が、幾つかの薬理
学的側面においてほぼ２乃至３倍活性が高いため好まし
く使用される。かかるエナンチオマーを分別する為の方
法は、例えばEPA 92.901023.9に基き既に公知となって
いる。
R及び22Sとの混合物から成るラセミ体である。このラセ
ミ体は、本発明の目的のために使用することが出来るの
であるが、22Rジアステレオマーの方が、幾つかの薬理
学的側面においてほぼ２乃至３倍活性が高いため好まし
く使用される。かかるエナンチオマーを分別する為の方
法は、例えばEPA 92.901023.9に基き既に公知となって
いる。
ブデゾナイドは、脂溶性が高いため水には殆ど不溶で
あるが、アルコール類には易溶であるので、有効物質と
して充分な量を溶解させるには、例えば有機の、水溶性
アルコール類などの可溶化剤を使用すればよい。しかし
ながら、このようにして得られる溶液は、含まれる有効
物質の大半量が短時間で分解されるため、医薬用途とし
ての安定性が殆どないことが判っている。
あるが、アルコール類には易溶であるので、有効物質と
して充分な量を溶解させるには、例えば有機の、水溶性
アルコール類などの可溶化剤を使用すればよい。しかし
ながら、このようにして得られる溶液は、含まれる有効
物質の大半量が短時間で分解されるため、医薬用途とし
ての安定性が殆どないことが判っている。
このような不安定性の故に、ブデゾナイド製剤とし
て、直ちに使用可能な投与剤型で患者がそのまま使用で
きるものは未だ知られていない。ブデゾナイドを含有す
る浣腸剤は現在幾つかの国で販売されているとはいえ、
これらは何れの場合も、そのまま使用可能なものではな
く、有効物質を含有する錠剤と水を入れた浣腸容器とを
組み合わせる型式のものである。投与に先立って、患者
は使用するに際してその都度錠剤を取り出し、開放した
浣腸容器にこれを入れ、錠剤が崩壊するまで待機し、次
いで使用する前に激しく容器を振盪して有効成分を可能
な限り均質に分散させて分散液とする必要がある。
て、直ちに使用可能な投与剤型で患者がそのまま使用で
きるものは未だ知られていない。ブデゾナイドを含有す
る浣腸剤は現在幾つかの国で販売されているとはいえ、
これらは何れの場合も、そのまま使用可能なものではな
く、有効物質を含有する錠剤と水を入れた浣腸容器とを
組み合わせる型式のものである。投与に先立って、患者
は使用するに際してその都度錠剤を取り出し、開放した
浣腸容器にこれを入れ、錠剤が崩壊するまで待機し、次
いで使用する前に激しく容器を振盪して有効成分を可能
な限り均質に分散させて分散液とする必要がある。
直ちに使用可能な浣腸剤の調製は、このように面倒で
しかも煩わしく、特に病弱な患者が行えたとしても不充
分でしかない。有効物質の均質な分散は、このような手
順では不充分でしか達成出来ず、また浣腸液容器を圧迫
し、絞り出すことによって有効物質を完璧に残らず投与
することは、分散した有効物質が最終剤型の調整後短時
間で容器の底面に析出する傾向を示すので、殆ど保証出
来るわけではない。直腸投与型の泡沫剤によってブデゾ
ナイドを直腸内投与することは、使用上の便宜という点
で幾つか利点があるが、この場合の問題点は、圧縮ガス
でパックした状態で投与するに充分な安定性を示すブデ
ゾナイド溶液を提供出来るか否かである。従って、ブデ
ゾナイドを含有する直腸投与型泡沫剤は従来開示された
ことはなかった。
しかも煩わしく、特に病弱な患者が行えたとしても不充
分でしかない。有効物質の均質な分散は、このような手
順では不充分でしか達成出来ず、また浣腸液容器を圧迫
し、絞り出すことによって有効物質を完璧に残らず投与
することは、分散した有効物質が最終剤型の調整後短時
間で容器の底面に析出する傾向を示すので、殆ど保証出
来るわけではない。直腸投与型の泡沫剤によってブデゾ
ナイドを直腸内投与することは、使用上の便宜という点
で幾つか利点があるが、この場合の問題点は、圧縮ガス
でパックした状態で投与するに充分な安定性を示すブデ
ゾナイド溶液を提供出来るか否かである。従って、ブデ
ゾナイドを含有する直腸投与型泡沫剤は従来開示された
ことはなかった。
本発明の一つの目的は、充分に安定性の高いブデゾナ
イドの溶液を提供することである。
イドの溶液を提供することである。
このような目的は、pHが６又はそれ以下であるブデゾ
ナイド溶液によって達成される。
ナイド溶液によって達成される。
全く驚くべきことに、ブデゾナイド含有溶液の安定性
はそのpHに強度に依存して変動することが見出されたの
である。かかる溶液の安定性は、そのpHが低下するに応
じて増大するのである。本発明に従ったブデゾナイド溶
液は、水性及び／又はアルコール性ベースで調製するこ
とが出来るが、また水性とアルコール性との混合液にブ
デゾナイドを溶解することも可能である。
はそのpHに強度に依存して変動することが見出されたの
である。かかる溶液の安定性は、そのpHが低下するに応
じて増大するのである。本発明に従ったブデゾナイド溶
液は、水性及び／又はアルコール性ベースで調製するこ
とが出来るが、また水性とアルコール性との混合液にブ
デゾナイドを溶解することも可能である。
全く驚くべきことに、pHが特に水性、水性／アルコー
ル性又はアルコール性溶液においてはブデゾナイド溶液
の安定性に決定的な影響をおよぼすことが、本発明の範
囲において見出されたのである。
ル性又はアルコール性溶液においてはブデゾナイド溶液
の安定性に決定的な影響をおよぼすことが、本発明の範
囲において見出されたのである。
以下に掲げる表１は、貯蔵時間とpHとを函数とするブ
デゾナイドの水溶液の安定性を示し、また表２は、貯蔵
時間とpHとを函数とするブデゾナイドのアルコール溶液
（プロピレングリコール）溶液の安定性を示す。
デゾナイドの水溶液の安定性を示し、また表２は、貯蔵
時間とpHとを函数とするブデゾナイドのアルコール溶液
（プロピレングリコール）溶液の安定性を示す。
上掲した表から、当該溶液の安定性は、pH値が低下す
るにつれて増大することが明らかである。20℃且つpH3.
0において14日間貯蔵後でさえも、有効物質は、なお100
％残存しているのである。これよりも遥かに高い温度、
即ち40℃で且つpH3.0において貯蔵した場合、14日後で
も溶液中にはなお97.9％のブデゾナイドが残存してい
る。
るにつれて増大することが明らかである。20℃且つpH3.
0において14日間貯蔵後でさえも、有効物質は、なお100
％残存しているのである。これよりも遥かに高い温度、
即ち40℃で且つpH3.0において貯蔵した場合、14日後で
も溶液中にはなお97.9％のブデゾナイドが残存してい
る。
上掲した表から、当該溶液の安定性は、pH値が低下す
るにつれて増大することが明らかである。
るにつれて増大することが明らかである。
4.0以下のpH値において認められる有効物質の喪失減
少量は、医薬品製剤としての貯蔵時間を函数とした場合
その大きさは受容可能であるほど充分に低いものであ
る。
少量は、医薬品製剤としての貯蔵時間を函数とした場合
その大きさは受容可能であるほど充分に低いものであ
る。
医薬用途としては、直ちに使用可能な剤型の好ましい
pH値は＞3.5であるが、これは、幾つかの生理学的要因
に基くほかに投与する量が浣腸剤の場合ほぼ30乃至100m
lまた直腸泡沫剤の場合ほぼ4gであることを勘案した結
果である。
pH値は＞3.5であるが、これは、幾つかの生理学的要因
に基くほかに投与する量が浣腸剤の場合ほぼ30乃至100m
lまた直腸泡沫剤の場合ほぼ4gであることを勘案した結
果である。
かかるpHを調節するためには、薬学的に受容可能な有
機及び無機の酸であれば如何なるものでも使用可能であ
り、例えば塩酸、リン酸、クエン酸又は酒石酸などを使
用することが出来る。
機及び無機の酸であれば如何なるものでも使用可能であ
り、例えば塩酸、リン酸、クエン酸又は酒石酸などを使
用することが出来る。
更にかかる安定製を増大させて、例えば運送・輸送費
や保管費を節減しまた非直腸投与剤型として使用するた
めには、pH＜3.5であるブデゾナイドの濃厚溶液を調製
することも可能である。後刻使用するために、かかるpH
を生理学的に認容されたpH値である＞3.5に調節する必
要が生じた場合は、使用直前に行えばよいのであって、
例えば希釈するか又は塩基を添加することによって行う
ことが出来る。かかる希釈方式よって、pHを上昇せしめ
られる。
や保管費を節減しまた非直腸投与剤型として使用するた
めには、pH＜3.5であるブデゾナイドの濃厚溶液を調製
することも可能である。後刻使用するために、かかるpH
を生理学的に認容されたpH値である＞3.5に調節する必
要が生じた場合は、使用直前に行えばよいのであって、
例えば希釈するか又は塩基を添加することによって行う
ことが出来る。かかる希釈方式よって、pHを上昇せしめ
られる。
その他の好ましい実施態様においては、本発明に従っ
たブデゾナイド溶液は、EDTAナトリウム塩（エチレンジ
アミン四酢酸ナトリウム；コンプレクソン＝Komplexo
n）を添加していてもよく、これによって更に安定性が
増大する。
たブデゾナイド溶液は、EDTAナトリウム塩（エチレンジ
アミン四酢酸ナトリウム；コンプレクソン＝Komplexo
n）を添加していてもよく、これによって更に安定性が
増大する。
本発明のまた別の好ましい実施態様においては、かか
る溶液の安定性は、シクロデキストリン、好ましくはヒ
ドロキシ−β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキ
ストリンを使用することによって増大させることが出来
る。シクロデキストリン類を添加することによって、ブ
デゾナイドの更に濃厚な溶液を使用することが可能とな
る。
る溶液の安定性は、シクロデキストリン、好ましくはヒ
ドロキシ−β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキ
ストリンを使用することによって増大させることが出来
る。シクロデキストリン類を添加することによって、ブ
デゾナイドの更に濃厚な溶液を使用することが可能とな
る。
従って本発明は、pHが６又はそれ以下である安定なブ
デゾナイドの溶液に係わるものである。ブデゾナイド
は、本発明に従えば水、アルコール又は水／アルコール
の混合液に溶解される。
デゾナイドの溶液に係わるものである。ブデゾナイド
は、本発明に従えば水、アルコール又は水／アルコール
の混合液に溶解される。
本発明の目的の為に使用されるアルコール類は、好ま
しくはプロピレングリコール、エタノール又はイソプロ
パノールである。
しくはプロピレングリコール、エタノール又はイソプロ
パノールである。
アルコール／水混合液を使用する場合は、アルコール
の水に対する比率は、100:0と80:20との間、好ましくは
98:2と93:7との間である。
の水に対する比率は、100:0と80:20との間、好ましくは
98:2と93:7との間である。
直ちに使用可能な溶液中のブデゾナイドの含有量は、
0.001と１重量％との間、好ましくは0.01と0.1重量％と
の間であり、また浣腸剤の場合は特に好ましくは0.001
と0.1重量％との間である。
0.001と１重量％との間、好ましくは0.01と0.1重量％と
の間であり、また浣腸剤の場合は特に好ましくは0.001
と0.1重量％との間である。
本発明に従った溶液は更には、相当する医薬処方に於
いて通常使用される助剤を含有していてもよい。かかる
序材は、コルチコイド類を可溶化するのに適している可
能性がある。当業者ならば、この種の助剤に通暁してい
る。
いて通常使用される助剤を含有していてもよい。かかる
序材は、コルチコイド類を可溶化するのに適している可
能性がある。当業者ならば、この種の助剤に通暁してい
る。
従来公知の助剤としては、かかる溶液の粘度を左右す
る、通常は増大せしめるもの、例えばエタノール、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノー
ル、ソルビン酸、安息香酸、二亜硫酸ナトリウム、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸塩、フェノール、ｍ−グレゾール、
ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、四級アンモニウム塩、ク
ロールヘキシジンなどの保存剤、例えばゼラチン、トラ
ガカント、ペクチン、セルロース誘導体（例えばメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸
類、キサンタンガム、ザンサンガムなどの増粘剤、例え
ば酢酸、クエン酸、酒石酸、塩酸、リン酸などの酸類、
例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基
類、例えば塩酸緩衝液、フタール酸塩緩衝液、リン酸塩
緩衝液、硼酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液又はクエン酸塩緩
衝液などの緩衝液などが挙げられる。当該有効物質の溶
解度を上げるためには、例えばエタノール、イソプロパ
ノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール類などのアルコール類を充分な量添加す
るか、又は例えばシクロデキストリン類、好ましくはβ
−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン及び／又はγ−シクロデキストリンなど
の可溶化剤を使用することが適している。
る、通常は増大せしめるもの、例えばエタノール、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノー
ル、ソルビン酸、安息香酸、二亜硫酸ナトリウム、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸塩、フェノール、ｍ−グレゾール、
ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、四級アンモニウム塩、ク
ロールヘキシジンなどの保存剤、例えばゼラチン、トラ
ガカント、ペクチン、セルロース誘導体（例えばメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸
類、キサンタンガム、ザンサンガムなどの増粘剤、例え
ば酢酸、クエン酸、酒石酸、塩酸、リン酸などの酸類、
例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基
類、例えば塩酸緩衝液、フタール酸塩緩衝液、リン酸塩
緩衝液、硼酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液又はクエン酸塩緩
衝液などの緩衝液などが挙げられる。当該有効物質の溶
解度を上げるためには、例えばエタノール、イソプロパ
ノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール類などのアルコール類を充分な量添加す
るか、又は例えばシクロデキストリン類、好ましくはβ
−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン及び／又はγ−シクロデキストリンなど
の可溶化剤を使用することが適している。
本発明に従ったブデゾナイド溶液を直腸泡沫剤として
使用する場合は、先ず、当該分散液が発砲することを可
能ならしめるような常用の助剤を添加することが必要で
ある。この種の助剤としては、オイムルギン類（Eumulg
ins）や種々のラネッテ（Lanette）タイプのものなどの
当業者にとって公知である乳化剤が挙げられる。更に
は、例えばソルビン酸、パラヒドロキシ安息香酸エステ
ル類、安息香酸などの保存剤、例えば酢酸、クエン酸、
酒石酸、塩酸やリン酸などの酸類を添加することも可能
である。直腸泡沫剤の場合は、適当な噴射ガスも圧力包
装パックに封入する。過去これまでにクロフルオロカー
ボン類が噴射ガスとして適しているとされてきたのであ
るが、この種のガスの使用は、目下のところ環境保護の
理由で回避される傾向にある。従って、好ましく使用さ
れる噴射ガスとしては、例えばイソブタン、ｎ−ブタン
又はプロパン/n−ブタン混合物などの炭化水素類であ
る。
使用する場合は、先ず、当該分散液が発砲することを可
能ならしめるような常用の助剤を添加することが必要で
ある。この種の助剤としては、オイムルギン類（Eumulg
ins）や種々のラネッテ（Lanette）タイプのものなどの
当業者にとって公知である乳化剤が挙げられる。更に
は、例えばソルビン酸、パラヒドロキシ安息香酸エステ
ル類、安息香酸などの保存剤、例えば酢酸、クエン酸、
酒石酸、塩酸やリン酸などの酸類を添加することも可能
である。直腸泡沫剤の場合は、適当な噴射ガスも圧力包
装パックに封入する。過去これまでにクロフルオロカー
ボン類が噴射ガスとして適しているとされてきたのであ
るが、この種のガスの使用は、目下のところ環境保護の
理由で回避される傾向にある。従って、好ましく使用さ
れる噴射ガスとしては、例えばイソブタン、ｎ−ブタン
又はプロパン/n−ブタン混合物などの炭化水素類であ
る。
本発明に従ったブデゾナイド溶液のpHは、6.0又はそ
れ以下である。5.と3.5との間の範囲が好ましく、また
4.5と4.0との間のpH範囲が特に好ましい。
れ以下である。5.と3.5との間の範囲が好ましく、また
4.5と4.0との間のpH範囲が特に好ましい。
ブデゾナイドは、本発明に従った溶液中においては0.
001と１重量％との間の量含まれており、浣腸剤として
使用される溶液中の当該濃度は、直腸泡沫剤として使用
される溶液中の濃度よりも低い。浣腸剤用の溶液中にお
けるの当該濃度として好ましいのは、0.01と0.1重量％
との間の範囲であり、また直腸泡沫剤の好ましい範囲
は、0.01と0.1重量％との間である。
001と１重量％との間の量含まれており、浣腸剤として
使用される溶液中の当該濃度は、直腸泡沫剤として使用
される溶液中の濃度よりも低い。浣腸剤用の溶液中にお
けるの当該濃度として好ましいのは、0.01と0.1重量％
との間の範囲であり、また直腸泡沫剤の好ましい範囲
は、0.01と0.1重量％との間である。
EDTAナトリウム塩は好ましくは、0.01ないしと１重量
％までの量を添加するが、0.01から0.1重量％までの範
囲が浣腸剤には好ましくまた0.05から１重量％までの濃
度が直腸泡沫剤には好ましい。
％までの量を添加するが、0.01から0.1重量％までの範
囲が浣腸剤には好ましくまた0.05から１重量％までの濃
度が直腸泡沫剤には好ましい。
シクロデキストリン類は、可溶化剤として添加するの
であるが、かかる添加は、0.05と0.5重量％との間の量
において行われ、ほぼ0.1重量％の添加が好ましい。
であるが、かかる添加は、0.05と0.5重量％との間の量
において行われ、ほぼ0.1重量％の添加が好ましい。
浣腸剤用の溶液は、自体公知の方法によって調製され
る。例えば、ブデゾナイドのエタノール性原液を他の配
合成分の水溶液に均質化させながら添加混合することが
可能である。抗酸化剤の使用又は酸素の排除並びに光防
御の分野での対策は特に必要ではないが、これらによっ
て、得られる製品の品質や安定制が改善される可能性が
ある。直腸投与用として、最終溶液をアプリケーターチ
ップを取り付けた通常の弾性浣腸容器に計量充填するの
であるが、容器もチップも好ましくは、不透明性のプラ
スチック製とする。
る。例えば、ブデゾナイドのエタノール性原液を他の配
合成分の水溶液に均質化させながら添加混合することが
可能である。抗酸化剤の使用又は酸素の排除並びに光防
御の分野での対策は特に必要ではないが、これらによっ
て、得られる製品の品質や安定制が改善される可能性が
ある。直腸投与用として、最終溶液をアプリケーターチ
ップを取り付けた通常の弾性浣腸容器に計量充填するの
であるが、容器もチップも好ましくは、不透明性のプラ
スチック製とする。
直腸泡沫剤用の溶液の調製は、当該技術分野でやはり
公知である。例えば、保存剤や泡沫形成に必要な乳化剤
を、適当な溶液、好ましくは適当なアルコールに溶解す
ればよい。次いでこの溶液に有効物質をアルコール性原
液として添加混合する。最後の工程として、このアルコ
ール性溶液中にコプレクソンと適当な酸を少量の水に溶
解して、均質化しながら攪拌して混入する。
公知である。例えば、保存剤や泡沫形成に必要な乳化剤
を、適当な溶液、好ましくは適当なアルコールに溶解す
ればよい。次いでこの溶液に有効物質をアルコール性原
液として添加混合する。最後の工程として、このアルコ
ール性溶液中にコプレクソンと適当な酸を少量の水に溶
解して、均質化しながら攪拌して混入する。
本発明に従ったブデゾナイド溶液を用いて直腸泡沫剤
を製造する場合は、最終溶液を、単回又は多回投与器具
として市販のバルブシステムを備えた適当なガス充填パ
ックに封入し、次いで噴射ガスを添加する。このパック
には、更にプラスチック製のアプリケーターチップが付
けられている。本発明に従った安定なブデゾナイド溶液
の化学的及び物理的性質の故に、投与すると直ちに泡沫
が直腸内において不可避的に生成するのである。
を製造する場合は、最終溶液を、単回又は多回投与器具
として市販のバルブシステムを備えた適当なガス充填パ
ックに封入し、次いで噴射ガスを添加する。このパック
には、更にプラスチック製のアプリケーターチップが付
けられている。本発明に従った安定なブデゾナイド溶液
の化学的及び物理的性質の故に、投与すると直ちに泡沫
が直腸内において不可避的に生成するのである。
一つの好ましい実施態様においては、本発明にしたが
った安定なブデゾナイド溶液は、浣腸剤又は直腸泡沫剤
を製造するために使用される。その他の使用形態とし
て、例えば計量配合エアロゾル、吸入スプレー又はその
他滴剤、シロップ剤又はエリキシル剤なども同様に可能
であり、本記載に基いて熟練技術者ならば容易に製造す
ることが出来る。本発明を、下記の実施例によって更に
詳細に説明する。
った安定なブデゾナイド溶液は、浣腸剤又は直腸泡沫剤
を製造するために使用される。その他の使用形態とし
て、例えば計量配合エアロゾル、吸入スプレー又はその
他滴剤、シロップ剤又はエリキシル剤なども同様に可能
であり、本記載に基いて熟練技術者ならば容易に製造す
ることが出来る。本発明を、下記の実施例によって更に
詳細に説明する。
実施例１
上記したプロセスによって溶液を調製し、適当なプラ
スチックの容器内に充填するが、この溶液は60gの浣腸
容器一個につき下記の成分を含有する： ブデゾナイド 2mg β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル− β−シクロデキストリン（0.9）又はγ−シクロデキ
ストリン 60mg EDTAナトリウム塩 30mg 安息香酸ナトリウム 300mg サンタンガム 360mg 2N HCl、pH4.0、エタノール中 400mg 水 60.00mg かくして製造した溶液は、40℃において数週間貯蔵し
た後でも安定であることが判った。
スチックの容器内に充填するが、この溶液は60gの浣腸
容器一個につき下記の成分を含有する： ブデゾナイド 2mg β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル− β−シクロデキストリン（0.9）又はγ−シクロデキ
ストリン 60mg EDTAナトリウム塩 30mg 安息香酸ナトリウム 300mg サンタンガム 360mg 2N HCl、pH4.0、エタノール中 400mg 水 60.00mg かくして製造した溶液は、40℃において数週間貯蔵し
た後でも安定であることが判った。
実施例２
下記を含有する、常法で製造した浣腸剤：
ブデゾナイド 2mg
安息香酸ナトリウム 300mg
EDTAナトリウム塩 30mg
プロピレングリコール 500mg
サンタンガム 360mg
2N塩酸、pH3.5 60.00mg
かくして製造した浣腸剤は、40℃において数週間貯蔵
した後でも安定であることが判った。
した後でも安定であることが判った。
実施例３
実施例１と同様にして、下記成分を含有する水溶液を
製造する： ブデゾナイド 2mg β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル− β−シクロデキストリン（0.9）又はγ−シクロデキ
ストリン 60mg 安息香酸ナトリウム 300mg サンタンガム 360mg 2N HCl、pH4.0、エタノール中 400mg 水 60.00mg かくして製造した溶液は、室温において数週間貯蔵し
た後でも安定であることが判った。
製造する： ブデゾナイド 2mg β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル− β−シクロデキストリン（0.9）又はγ−シクロデキ
ストリン 60mg 安息香酸ナトリウム 300mg サンタンガム 360mg 2N HCl、pH4.0、エタノール中 400mg 水 60.00mg かくして製造した溶液は、室温において数週間貯蔵し
た後でも安定であることが判った。
実施例４
実施例１と同様にして、下記成分を含有する水溶液を
製造する： ブデゾナイド 2mg EDTAナトリウム塩 30mg 安息香酸ナトリウム 300mg サンタンガム 360mg 2N塩酸、pH4.0、エタノール中 400mg 水 60.00mg かくして製造した浣腸剤は、室温において数週間貯蔵
した後でも安定であることが判った。
製造する： ブデゾナイド 2mg EDTAナトリウム塩 30mg 安息香酸ナトリウム 300mg サンタンガム 360mg 2N塩酸、pH4.0、エタノール中 400mg 水 60.00mg かくして製造した浣腸剤は、室温において数週間貯蔵
した後でも安定であることが判った。
実施例５
実施例１と同様にして、下記成分を含有する水溶液を
製造する： ブデゾナイド 2mg 安息香酸ナトリウム 300mg サンタンガム 360mg 2N塩酸、pH4.0、エタノール中 400mg 水 60.00mg かくして製造した浣腸剤は、室温において数週間貯蔵
した後でも安定であることが判った。
製造する： ブデゾナイド 2mg 安息香酸ナトリウム 300mg サンタンガム 360mg 2N塩酸、pH4.0、エタノール中 400mg 水 60.00mg かくして製造した浣腸剤は、室温において数週間貯蔵
した後でも安定であることが判った。
実施例６
本発明に従った溶液の安定性に係わる検討
下記表３に示す処方溶液を実施例１と同様にして製造
し、１ないし39週間貯蔵した後それらの安定性を検討し
た。以下に掲げる結果を得た。
し、１ないし39週間貯蔵した後それらの安定性を検討し
た。以下に掲げる結果を得た。
上記の結果から、本発明に従ったpHが６以下であるこ
れらの溶液は、数週間貯蔵した後でもなお安定であるこ
とが判る。EDTA及びシクロデキストリンを含有する溶液
は、特に安定である。即ち、これらの溶液は,40℃、pH4
において６週間貯蔵した後でもなお有効物質を100％含
有しているのである。
れらの溶液は、数週間貯蔵した後でもなお安定であるこ
とが判る。EDTA及びシクロデキストリンを含有する溶液
は、特に安定である。即ち、これらの溶液は,40℃、pH4
において６週間貯蔵した後でもなお有効物質を100％含
有しているのである。
実施例７
溶液を上記した方法で調製し、噴射剤（圧力＞1.5バ
ール。例えば、イソブタン、ｎ−ブタン、プロパン/n−
ブタン混合物）を添加して、適当な加圧ガス容器（アル
ミニウムモノブロック缶、容量55ml、液体バルブ、シー
ルド及び計量ヘッド付き）に充填する。
ール。例えば、イソブタン、ｎ−ブタン、プロパン/n−
ブタン混合物）を添加して、適当な加圧ガス容器（アル
ミニウムモノブロック缶、容量55ml、液体バルブ、シー
ルド及び計量ヘッド付き）に充填する。
この溶液は、下記の成分を含有するものである：
35gにつき：
ブデゾナイド 0.01820g
ラネッテ０ 0.45500g
オイムルギンB1 0.09100g
オイムルギンB2 0.09100g
ソルビン酸 0.00845g
コンプレクソン 0.03000g
クエン酸、pH3.5 0.01000g
精製水 0.90000g
プロピレングリコール 35.0000g
かくして製造した浣腸剤は、40℃において数週間貯蔵
した後でも安定であることが判った。
した後でも安定であることが判った。
実施例８
ブデゾナイド 0.01820g
ラネッテ０ 0.45500g
オイムルギンB1 0.09100g
オイムルギンB2 0.09100g
安息香酸 0.06000g
クエン酸、pH4.0 適量
精製水 0.90000g
プロピレングリコール 35.0000g
かくして製造した浣腸剤は、40℃において数週間貯蔵
した後でも安定であることが判った。
した後でも安定であることが判った。
実施例９
ブデゾナイド 0.01820g
ラネッテ０ 0.45500g
オイムルギンB1 0.09100g
オイムルギンB2 0.09100g
コンプレクソン 0.03000g
酒石酸、pH3.5 適量
精製水 0.90000g
プロピレングリコール 35.0000g
かくして製造した浣腸剤は、40℃において数週間貯蔵
した後でも安定であることが判った。
した後でも安定であることが判った。
実施例10
本発明に従った溶液の安定性に係わる検討
幾つかの処方溶液をpHを変えて実施例７と同様にして
製造し、０ないし６カ月間貯蔵した後それらの安定性を
検討した。以下に掲げる結果を得た。
製造し、０ないし６カ月間貯蔵した後それらの安定性を
検討した。以下に掲げる結果を得た。
上記の試験結果から、本発明に従ったpHが６以下であ
るブデゾナイドのアルコール性溶液は、数週間貯蔵した
後でも安定であることが判る。更にコンプレクソン（Ko
mplexon）を含有する溶液は、特に安定である。40℃に
おいて６ないし９カ月間保存した場合生じる有効物質の
逸失・減少は、極めて小さい。
るブデゾナイドのアルコール性溶液は、数週間貯蔵した
後でも安定であることが判る。更にコンプレクソン（Ko
mplexon）を含有する溶液は、特に安定である。40℃に
おいて６ないし９カ月間保存した場合生じる有効物質の
逸失・減少は、極めて小さい。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18
47/40 47/40
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/575
A61K 9/08
A61K 9/12
A61K 47/02
A61K 47/10
A61K 47/18
A61K 47/40
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】ブデゾナイドを水、アルコール又は水／ア
ルコール混合液に溶解せしめてなる、pHが６又はそれ以
下である安定なブデゾナイド溶液剤において、該アルコ
ールが、エタノール、イソプロパノール又はプロピレン
グリコールである、安定なブデゾナイド溶液剤。 - 【請求項２】更にEDTAナトリウム塩、シクロデキストリ
ン又はその混合物を含有して成る、請求項１記載の安定
なブデゾナイド溶液剤。 - 【請求項３】0.001ないし0.1重量％のブデゾナイドを含
有して成る、請求項１又は２記載の安定なブデゾナイド
溶液剤。 - 【請求項４】0.01ないし１重量％のEDTAナトリウム塩及
び／又は0.05ないし1.0重量％のシクロデキストリン類
を含有して成る、請求項１ないし３の何れかに記載の安
定なブデゾナイド溶液剤。 - 【請求項５】pHが６以下であり且つ0.001ないし0.1重量
％のブデゾナイド、0.001ないし0.1重量％のEDTAナトリ
ウム塩及び／又は0.05ないし1.0重量％のシクロデキス
トリン類を含有して成る、請求項１ないし４の何れかに
記載の安定なブデゾナイド溶液剤。 - 【請求項６】ブデゾナイドを水、アルコール又は水／ア
ルコール混合液に溶解せしめるに際して、該アルコール
として、エタノール、イソプロパノール又はプロピレン
グリコールを用い、且つ得られたブデゾナイド溶液のpH
を6.0又はそれ以下の値に調整することから成る、請求
項１ないし５の何れかに記載の安定なブデゾナイド溶液
剤を製造する方法。 - 【請求項７】請求項１ないし５の内の何れか１項におい
て記載された安定なブデゾナイド溶液を含有して成る浣
腸剤。 - 【請求項８】請求項１ないし５の内の何れか１項におい
て記載された安定なブデゾナイド水溶液を含有して成る
直腸泡沫剤。 - 【請求項９】浣腸剤を製造するために請求項１ないし５
の内の何れか１項において記載された安定なブデゾナイ
ド溶液を使用する方法。 - 【請求項１０】直腸泡沫剤を製造するために請求項１な
いし５の内の何れか１項において記載された安定なブデ
ゾナイド溶液を使用する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4446891A DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1994-12-27 | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
| DE4446891.1 | 1994-12-27 | ||
| PCT/DE1995/001847 WO1996019969A1 (de) | 1994-12-27 | 1995-12-19 | Stabile budesonid-lösungen, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung dieser lösungen als klistierzubereitungen und pharmazeutische schäume |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10511364A JPH10511364A (ja) | 1998-11-04 |
| JP3421348B2 true JP3421348B2 (ja) | 2003-06-30 |
Family
ID=6537317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52012196A Expired - Lifetime JP3421348B2 (ja) | 1994-12-27 | 1995-12-19 | 安定なブデゾナイド溶液、その製造方法並びに該溶液を浣腸剤及び医薬泡沫剤として使用する用途 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0794767B1 (ja) |
| JP (1) | JP3421348B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2205305C (ja) |
| DE (2) | DE4446891A1 (ja) |
| DK (1) | DK0794767T3 (ja) |
| ES (1) | ES2120247T3 (ja) |
| GR (1) | GR3027632T3 (ja) |
| WO (1) | WO1996019969A1 (ja) |
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