NO821326L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye benzodioksolderivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av nye benzodioksolderivater med verdifulle farmakologiske egenskaper.

■De -ifølge oppfinnelsen fremstillbare nye forbindelser tilsvarer den generelle formel I

hvori R-j betyr en usubstituert eller substituert aromatisk eller heteroaromatisk rest,alk betyr en alkylen- eller alkylidenrest med maksimalt 5 karbonatomer og n betyr 0 eller 1, 1*2 og Rq betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen, ogi A betyr resten -0-R^, hvori R^betyr hydrogen eller en usubstituert eller substituert alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, eller resten

hvori R^ og R^uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller laverealkyl, eller mellom seg forbind er::-og sammen med det anliggende nitrogenatom betyr eventuelt laverealkyl substi-

tuert tetra-bis haxametylenimino eller 4-morfolinyl. De kan foreligge som racemater eller optiske antipoder, eller ved tilsvarende betydning av de variable også som racemat-blanding. Likeledes omfattet av oppfinnelsene fremstillingen av salter av forbindelser med den generelle formel I, hvori A betyr OR^, og R^betyr hydrogen med base saTnt syreaddisjonssalter=av forbindelsen med den generelle formel I, hvis rest R^har basisk karakter. Hvis intet annet, er be-merket, for ståes ovenfor og i det følgende med lavere rester eller forbindelser slike med maksimalt 7, fortrinnsvis maksimalt 4 karbonatomer.

En aromatisk rest R^er spesielt en 1-'eller 2-naftylrest og fremfar alt en fenylr-est. En heteroaromatisk rest.ver fortrinnsvis en bicyklisk og spesielt en monocyklisk rest. Som tilsvarende monocyklisk rest inne.holder spesielt to nitrogenatomer eller fortrinnsvis et nitrogenatom og/eller en oksygen eller svovelatom, og er eksempelvis en mono- eller tiazaeyklisk oksa- eller tiaeyklisk eller oksaza- eller tiazaeyklisk rest med 5 ringledd, f. eks. 1H-pyrrolyl, som 1H-pyr.ro 1 -2 «-yl eller -3-yl, 1 H-pyrazolyl, som 1 H-pyrazol-3-yl, -4-yl- eller -5-yl, 1H-imidazolyl som 1H-imidazol-2-yl, -«4-yl eller -5-yl, furyl, som 2-eller 3-furyl, tienyl, som 2- eller 3-tienyl, oksazalyl, som 2-oksazolyl, isoksazolyl, som 3- eller 5-isoksazolyl, tiazolyl, som 2-eller 4-tiazolyl, eller en mono- eller diazacyklisk rest med 6 ringledd, sf. eks. pyridyl, som 2-, 3- eller 4-pyridyl, pyridazinyl, som 3-pyrida'zinyl, pyrimidinyl, som 2-, «4- eller 5- pyrimidinyl eller/. 2-pyrazin.yl. Tilsvarende bicykliske rester .^R-j består eksempelvis av en 5-leddet heteroring av aromatisk karakter med to nitrogenatomer, eller med et nitrogenatom og/eller et oksygen- eller svovelatom som ringledd, og kondensert benzenring eller av en 6-leddet heteroring av aromatisk karakter med 2 eller spesielt 1 nitrogenatom som ringledd, og en påkondensert benzenring. Følgelig er bicyklisk heteroaryl f. eks. iH-indolyl, som TH-indol-2-yl, -3-yl, --4-yl, -5-yl eller -6-yl, 1H-indazolyl, som "iH-inda-zol-3-yl, 1H-benzimidazolyl, som 1H-benzimidazol-2-yl, -4-yl, -5-yl eller- -6-yl, benzofuranyl, som 2-, 3-, 5- eller 6- benzofuranyl, benzo/ b7tienyl, som benzo/ b7tien-2-yl, -3-yl, -5-yl eller -6-yl, benzoxazolyl, som 2-, «4-, 5- eller 6-benzoksazolyl, benzotiazolyl, som 2-, 4-, 5- eller 6-benzotiazolyl, resp. f. eks. chinolinyl, som 2-, 4-, 5- eller 6-chinolinyl, isochinolinyl, som 1-, 3- eller 4-isochinolinyl, chinazolinyl, som 2-, 4- eller 6-chinazolihyl, chinoksalinyl, som 2- eller 6-chinoksalinyl, eller phtalazinyl, som 1-eller 6-phtalazinyl. Som substituerte aromatiske eller heteroaromatisk rest er R^f. eks. en eller flere ganger, .fortrinnsvis maksimalt tre ganger substituert med halogen.,, som fluor, brom, jod eller spesielt klor, med laverealkyl, som f. eks. etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl eller spesielt metyl, og/eller laverealkoksy, som etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, og spesielt metoksy, og/ eller trifluormetyl.

En alkylen- eller alkylidenrest alk kan være rettlinjet eller forgrenet, og er f. eks. 1,1- resp. 2,2-eller 1,2-dimetyletylen, 1-etyletylen, tetrametylen eller 1- propyletylen, resp. 1-metylpropyliden, 2-metylpropyliden, butyliden eller 1-etylpropyliden, spesielt imidlertid en rest med maksimalt 3 karbonatomer, som etylen,-propylen, tri-metylen, resp, . etyliderc, propyliden eller 1 -metyl-etyliden og fremfor altmetylen.

1*2 og FUer som laverealkyl, f. eks. etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert.-butyl og spesielt metyl, som laverealkoksy, f. eks. etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, og spesielt metoksy, og som halogen, brom, jod, spesielt fluor eller fremfor alt klor.

I resten A er R^som usubstituert eller substituert alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest f. eks. alkyl med maksimalt 12 karbonatomer, spesielt laverealkyl, videre 2- eller 3-laverealkinyl, eller 2-laverealkinyl, laverealkoksylavere-alkyl, halogenert laverealkyl, som geminal polyhalogenlavere-alkyl, resp. f. eks. fenyllaverealkyl eller cinnamyl, hvori fenylresten f..eks. kan være substituert på samme måte som en fenylrest R^. Alkyl R^er f. eks. propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neppentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, og fremfor alt metyl eller etyl, laverealkenyl R^, f. eks. allyl, 1- eller 2-metylallyl, 2- butenyl eller 3-butenyl, laverealkinyl, f. eks. 2-propinyl, laverealkoksyiaverealkyl, spesielt 2- eller 3-laverealkoksy-laverealkyl, som f. eks. 2-metoksy-, 2-etoksy-, 2-isopropoksy- eller 2-butoksyetyl, 2- eller 3-metoksypropyl,'2- eller 3-etoksypropyl, videre 3- eller -4-metoksybutyl, eller 3- eller 4--etoksybutyl, og halogenert laverealkyl, spesielt geminal, dvs. ved samme karbonatom polyhalogenert laverealkyl, som 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloretyl. Fenyllaverealkyl R^er f. eks. benzyl, 2-fenyletyl, 2- eller 3rfenylpropyl

eller 2-, 3-- eller <4-f enylbutyl.

Salter av de nye forbindelser er spesielt salter

av forbindelse med dett generelle formel I, hvori A beijyr hydroksy, resp. R. betyr hydrogen med baser, fremfor alt farmsasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med baser. Som slike salter med baser kommer det eksempelvis i betraktning alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, som natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalter, videre ammo-niumsalter med ammoniakk eller organiske aminer, som mono-eller dilaverealkylaminer, f. eks. metylamin, etylamin, di-metylamin,. eller dietylamin, eller mono-, di-, eller tri(hyd-roksyalkyl)-aminer,. f. eks. 2-aminoetanol, 2, 2 '-iminodietanol eller 2,2',2 "-nitrilotri-etanol.

Som syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelse med den generelle formel I hvori R^har basisk karakter, kommer det eksempelvis i betraktning slike med egnede uorganiske syrer, som halogenhydrogensyrer, f. eks. klorhydrogensyre, eller bromhydrogensyre, videre salpetersyre, svovelsyre eller fosfor-syre, eller med egnede organiske syrer som karboksyl syrer,

f. eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, .ravsyre, malein-syre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, salicylsyre, 4--amino-salicylsyre, 2-f enoksybenzosyre , 2-acetoksy-benzosyre, embonsyre, nikotinsyre eller isonikotinsyre,

eller organiske sulfonsyrer, som eventuelt hydroksy-holdige laverealkansulfonsyrer, f. eks. metansulfonsyrer, etansulfon-syre, 2-hydroksyetansulfonsyre eller etan-1,2-disulfonsyre, eller arylsulfonsyre, f. eks. benzensulfonsyre, -4-metyl-benzensulfonsyre, eller naftalin-2-sulfonsyre, eller ytterligere sure stoffer, som ascorbinsyre.

De nye forbindelser med den generelle formel I og deres salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker spesielt diuretisk og natriuretisk på rotter i dosis-område fra 10 til 1000 mg/kg pr. os, og på hund i doser fra 20 mg/kg pr. os, som kunne fastslås ved samling av urin i 3 timer etter administrering (rotte), resp. pr time i 5 timer etter administrering (hund), og bestemmelse av urinvolumet og natrium-, kalium- og klorioner. Herved økes kaliumutskillelsen mindre,sterkt enn natriumutskillelsen, å fremheve er også den gode tålbarhet. Eksempelvis økes ved adsministrering av 10 mg/kg pr. os 5-/ (4-fluorfenyl)-acetyl7-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre eller av 10 mg/kg pr os 5-metyl-6-(2-tienylkarbonyl)-2-benzodioksolkarboksyl-syre på rotter (3 dyr pr. dose), sammenlignet med ubehandlede kontrélldyr,. utskillelsen av natriumioner til 3,6-ganger, resp. 2,6-ganger av kaliumioner til 2,2-ganger, resp. '2, ^-ganger,

og av klorioner til 2,6-ganger, resp. 2,3-ganger. På hundøkes f. eks. ved administrering av 20 mg/kg pr. os 5-benzoyl-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre (3 dyr pr. dose), den gjennomsnittlige utskillelse pr. minutt i løpet av de første 3 eller første 5 timer etter administrering., sammenlignet med gjennomsnittlig utskillelse pr. minutt i siste time før administrering med hensyn til natriumioner til 8-ganger resp. 5,5-ganger med hensyn til kaliumioner til bare 1,2-ganger, resp. over hodet ikke, med hensyn til klorioner til 9-ganger, resp. 6-ganger, og med hensyn til urinvolumet til 2,8-ganger resp. 2,2-ganger. Kaliumutskillelsen økes således hos hund knapt med denne karboksylsyren.

Videre har forbindelsene med den generelle formel

I uricosurisk virkning, slike det f. eks. lar seg vise ved hjelp av forsøk på cebus-affer (Cebus apella). Ved disse for-søk infunderes intravenøst forsøksdyrene i pentobarbital-narkose polyfructosan i Ringer-oppløsning.. på prøvestoffet injiseres intravenøst som vandig oppløsning i de .økende doser. Fra første prøvestoffadministrering og etter hver prøvestoff-dose, samles i løpet av hver gang tre 10-minutters perioder i urinen, og før første og etter siste samleperiode uttas hver gang artérielt blod. Urinsyre- og polyfructosan-clearance beregnes av deres plasma- og urinkonsentrasjon, og endelig bestemmes den fraksjonelle urinsyreutskillelse (Fractional excretion og uric acid, FE^) som kvotient av urinsyre-clearance og glomerulær filtras jonsgrad. Forbindelsen med den generelle formel I viser i denne prøve virkninger i dosisomrpder fra 1 til -10 mg/kg i.v., f. eks. bevirker administrering av 10 mg/kg 5-benzoyl-6-metyl-2-benzodioksol-karboksylsyre omtrent en fordobling av den fraksjonelle urinsyreutskillelse. Tilsvarende kan forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøytiske godtagbare salter anvendes som kaliumskånende diuretika med urikosurisk ekstra virkning, f. eks. til behandling av ødemer og hypertensjon.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelse med

den generelle formel I hvori R-, betyr med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert eller usubstituert fenyl, tienyl eller furyl, alk betyr alkylen eller alkyliden med maksimalt 3 karbonatomer, R,-, betyr laverealkyl, eller halogen, R^betyr hydrogen, laverealkyl ell er'halogen, og n og A har den under formel I angitte betydning, A betyr imidlertid spesielt 0R^og heri R^hydrogen eller laverealkyl, samt salter av slike forbindelser hvori R^betyr hydrogen

med baser.

Oppfinnelsen vedrører helt spesielt forbindelse med den generelle formel I, hvori R-- betyr med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert eller usubstituert fenyl:-eller tienyl,. alk betyr metylen, n betyr 0 eller T,

R2betyr laverealkyl, spesielt metyl, eller halogen, spesielt fluor eller klor, R^betyr hydrogen eller laverealkyl, spesielt metyl, og A betyr 0R^, og heri R^hydrogen eller laverealkyl, samt de "farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser hvori R^betyr hydrogen..

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med den generelle formel I, hvori R-]betyr med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert eller usubstituert fenyl, alk betyr metylen, n betyr 0 eller 1, R2betyr laverealkyl, speisélt metyl eller halogen, spesielt fluor eller klor,.

betyr hydrogen eller laverealkyl, spesielt metyl, og A betyr OR^, og heri betyr R^hydrogen eller laverealkyl, og acylresten er bundet fortrinnsvis i 5- eller 6-stilling, samt de'farmasøytiske godtagbare salter med baser av slike forbindelser, hvori R^betyr hydrogen.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med den generelle formel I, hvori R^ betyr med laverealkyl, spesielt metyl, laverealkoksy, spesielt metoksy eller halogen, spesielt fuor substituert eller fremfor alt usubstituert fenyl, alk betyr metylen, n betyr 1,"eller fremfor alt 0, R2betyr laverealkyl, spesielt metyl eller halogen, spesielt fluor eller klor, R^betyr hydrogen og A betyr 0R^, og heri R^hydrogen eller laverealkyl, og acylrestene er bundet i 5-eller 6-stilling, samt de farmasøytiske godtagbare salter,

med baser av slike forbindelser hvori R^betyr hydrogen, som de tre ovenfor spesifikt nevnte karboksyl syrer, og deres farmasøytisk godtagbare salter med baser.

De nye forbindelser med den generelle formel I

og salter av slike forbindelser hvori A betyr 0R^, og heri R^betyr hydrogen, eller som har basisk karakter, fremstilles på i og for seg kjent måte, idet

a) en forbindelse med den generelle formel II

hvori R.j ,. alk, n, R2og R^har den under formel I angitte betydning/eller et salt herav omsettes med en forbindelse med den generelle formel III hvori Hal betyr halogen og A har den under formel I angitte betydning, eller et salt av en slik forbindelse, hvori A betyr OR^og deri R^betyr hydrogen, eller b) i en forbindelse med dem generelle formel IV

hvori A*3 betyr kar bok sy., laverealkoksykarbonyl eller acetyl,

og R-j , alk, n, R2>R^°g A har den under formel I angitte betydning, erstattes resten A? * med hydrogen eller

c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvori A har den under formel I angitte

betydning med unntak av en rest OR^, hvori R^ betyr hydrogen og R-j , alk, N, R2og R^har den under formel I angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

V

med et anhydrid av en forbindelse med den generelle formel

VI

hvoir A-j har den under formel I for A angitte betydning med unntak av en rest OR^, hvori R^betyr hydrogen, og R2og resp. R.j, alk og n har den under formel I angitte betydning eller d) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvori A betyr OR^, og deri R^betyr hydrogen, og R-j , alk, n, R^og R^har den under formel I angitte betydning, eller et salt av denne forbindelsen, overføres i en forbindelse med den generelle formel VII

hvori A betyr en i karboksygruppen overførbare gruppe, og , alk, n, Rg og R^har den under formel I angitte betyd-

ning i gruppen A^ i karboksygruppen i fri eller saltform,

ell er

e) til fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvori A har den under formel I angitte betydning,

med unntak av en rest OR^, hvori R^betyr hydrogen, og R^, alk,on, R2og R^har den under formel I angitte betydning,

i en forbindelse med den generelle formel VIII

hvori A" betyr en rest CO-A-j , hvori A har den under formel I for A angitte betydning med unntak av en rest OR^, hvori R^betyr hydrogen, overførbar rest, og R^, alk, n, R2 og

R^har den under formel I angitte betydning, resten Ae over-ført til resten rCO-A^, og hvis ønsket

overføres en dannet forbindelse med den g:enerelle formel I på i og for seg kjent måte til en annen forbindelse med den generelle formel I, og/eller en som racemat dannet forbindelse med den generelle formel I spaltes i de optiske antipoder og/eller en dannet forbindelse med den generelle

formel I, hvori A betyr OR^, og heri R^ hydrogen overføres i et salt med en base, eller en slik forbindelse frigjøres fra et dannet salt, eller en dannet forbindelse med den generelle formel I av basisk karakter overføres i et syreaddisjonssalt eller en slik forbindelse frigjøres fra et dannet salt.

I utgangsstoffene med den generelle formel III er Hal fortrinnsvis klor eller brom, kan imidlertid også være fluor eller jod idet også to fra hverandre forskjellige halogenatomer kan foreligge. Omsetningen ifølge fremgangsmåte a) gjennomføres fortrinnsvis i under reaksjonsbetingelsene inerte organiske oppløsningsmidler, eksempelvis i eter-aktige, som f. eks. dibutyleter, 1,2-dimetoksyetan, di-etylenglykoldimetyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, alko-hollignende som f. eks. metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-metoksy-etanol eller 2-etoksyetanol eller amidlignende, som f. eks. dimetylformamid, eller N,N,N',N<1>,N",N"-hexametyl-fosforsyretriamid, eller.i hydrokarboner, som f. eks. petroleter, cyklohexan, benzen eller toluen. Omsetningen med fri forbindelse med den generelle formel II som også med fri halqgeneddiksyre med den generelle formel III gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av basiske stoffer. Som sådan kan det eksempelvis anvendes organiske eller uorganiske derivater av alkali- eller jordalkalimetaller, som organiske derivater, f. eks. alkalimetall- eller jordalkalimetall-oksyder, som natrium-, eller litiumetoksyd, -etoksyd, -n-b.utoksyd eller -tert.-butoksyd, resp. barium-metoksyd, eller som uorganiske derivater, f. eks. tilsvarende hydroksyder

som natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyder, eller karbonater som f. eks. natrium- eller kaliumkarbonater. Spesielt karbonater kan anvendes i større f. eks. inntil 5-gangers overskudd. Ved anvendelse av karbonater kan det også dessuten komme i betraktning ytterligere organiske oppløsningsmidler

som laverealkanoner, f. eks. aceton eller 2-butanon, som tilstrekkelige inerte.

Som salter av forbindelse med den generelle formel II og av eventuelt anvendte under den generelle formel III fallende dihalogeneddiksyrer egner det seg eksempelvis tilsvarende alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter. Reaksjonstemperaturene ligger fortrinnsvis mellom værelsestemperatur og ca. 150°C og fortrinnsvis mellom ca. 70 og 120°C.

Et antall utgangsstoffer med den generelle formel II og III er kjent og ytterligere fremstillbare analogt til de kjente forbindelser. Således kan man eksempelvis frem stille utgangsstoffer med den generelle formel II idet man først kondenserer veratrol som kan være substituert tilsvarende definisjonen for R^ og R^med et fra en karboksylsyre med formel R.--C00H eller R^-alk-COOH avledet acylhalo-genid ifølge Friedel-Craft, f. eks. ved hjelp av aluminiumklorid i 1,2-dikloretan ved værelsestemperatur til tilsvarende keton, og etter spaltning" i 2-metoksygrupper på i og for seg kjent måte, f. eks. ved oppvarming med pyridin-hydro-klorid, eller med 4-8 %- ig bromhydrogensyre i eddiksyre. Hvis man krever utgangsstoffer med formel II hvori alk betyr en laverealkyliden-rest, spesielt imidlertid en 1-laverealkyl-alkyliden som 1-metyl-etylidenrest, kan man etter Friedel-Craft-kondensasjon og før spaltningen av metoksygruppene i en ketoforbindelse hvori alk betyr metylen eller laverealkyliden innføre en eller f ortrinnsvistolaverealkyl,resp.enlaverealkyl, spesielt metyl ved omsetning med en laverealkylhalogenid, som metyljodid, f. eks. i et tofasisk system av en konsentrert vandig oppløsning av tetrabutylammoniumhydroksyd eller -bromid, og et inert organisk oppløsriingsmiddel, f. eks. metylenklorid.

Til gjennomføring av fremgangsmåte b) får man eksempelvis et utgangsstoff med den generelle formel IV, hvori A*3 betyr Karboksy, og A som også R^, R£ og R-^har den under formel I angitte betydning i nærvær eller fravær av en katalysator, f. eks. kobberpulver, og/eller et opp-løsnings- eller fortynningsmiddel, som f. eks. o-diklorbenzen, eller 1,2,3», <4-tetrahydronaftalin, inntil den minst tilnærmet ekvimolåre mengde karbondioksyd er frigjort. Ut-gangsstof f ene med den generelle formel IVV hvori A^ betyr karboksy og A betyr OR^og heri R^betyr hydrogen, fremstilles eksempelvis ved hydrolyse av tilsvarende forbindelser, hvori A betyr OR^, og deri R^laverealkyl, og som resp. i steden formA^ betyr laverealkoksykarbonyl eller cyano, i surt eller alkalisk miljø, eksempelvis ved oppvarming med en sterk mineralsyre i vndig eller vandig-organisk, f. eks. vandig-laverealkanolisk medium, resp. med den minst dobbeltmolare mengde av et alkalimetallhydroksyd, spesielt natrium- eller kaliumhydroksyd, f. eks. en en laverealkanol, sommetanol, etanol, isopropanol eller n-butanol, eller i en laverealkan-diol eller monoalkyleter av denne, f. eks. etylenglykol, 2-metoksyetanol eller 2-etoksyetanol, idet til nevnte oppløs-ningsmiddel settes eventuelt vann i volumforhold' mellom.opp-løsningsmiddel og vann fra ca. 10:1 til 1:2. Videre kan det som reaksjonsmedium også anvendes vann, eller f. eks.

en blanding av vann med vannoppløselige eterlignende opp-løsningsmidler, som.dioksan eller tetrahydrofuran.

Foregår hydrolysen i et vannholdig mineralsyre

så kan dekarboksyleringen ifølge fremgangsmåten gjennomføres i tilslutning hertil, dvs. i samme medium og arbeidsgang.

Utgangsstoffer med den generelle formel IV, hvori pj3 betyr karboksy, og A betyr en rest tilsvarende definisjonen under formel I med unntak av rest 0R^, hvori 0R^ betyr hydrogen, kan-man f. eks. fremstille ved analog:hydrolyse i alkalisk medium av tilsvarende forbindelse med laverealkoksykarbonyl som restA^ under anvendelse av den omtrent ekvimolare mengde av et alkalimetallhydroksyd i steden for den minst dobbeltmolare mengde. En annen mulighet til fremstilling av slike utgangsstoffer med den generelle formel IV, består i hydrogenolyse av tilsvarende forbindelser hvori i steden for A befinner seg benzyloksykarbonyl.

Desalkoksykarbonylering eller desacetylering tilsvarende utganggsstoffer med den generelle formel IV, dvs. slike hvori A betyr laverealkoksykarbonyl eller acetyl, og A en difinisjonsmessig rest med uttak av en rest 0R^, hvori"

R^er hydrogen, foregår eksempelvis ved omsetning med den omtrent ekvimolare mengde av et alkalimetall-laverealkoksyd i et vannfritt laverealkanol, idet hvis A er en rest 0R^, hvori R^betyr laverealkyl, fortrinnsvis samme laverealkanol, f. eks. metanol, etanol, n-butanol, velges som komponent av utgange steren og av laverealkoksyder som også som reaksjonsmedium. Man kan imidlertid også ved anvendelse av et relativt høyerekokende med den som esterkomponent foreliggende lavere alkanol, ikke identisk alkanol som reaksjonsmedium, og avdestillere en del herav, samtidig med den definisjons-

messige omsetning gjennomføreren omforestring eller også kjøpe en partiell omforestring hvis den som reaksjonsprodukt dannede ester med den generelle formel I ikke anvendes direkte som virksomt stoff, men skal hydrolyseres til en.tilsvarende syre. Videre kan det som reaksjonsmedium i- steden for laverealkanol f. eks. også anvendes et inert organisk opp-løsningsmiddel som f. eks. benzen eller toluén. -Den defini-sjonsmessige omsetning gjennomføres ved værelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur, f. eks. ved det anvendte reakjsonsmediets kokepunkt. Eventuelt kan den dannede ester med den generelle formel I som allerede nevnt i sammenheng med omforestringen hydrolyseres i samme arbeidsgang til tilsvarende syre når man til reaksjonsmediet setter vann.

Utgangsstoffene med den generelle formel IV,

hvori A<*3>betyr laverealkoksykarbonyl eller acetyl, samt de videre ovenfor nevnte forprodukter til forbindelse med den generelle formel IV med karboksy som rest A^, .som som resp.

i steden for A<*3>inneholder laverealkoksykarbonyl resp. cyano, kan fremstilles analogt fremgangsmåte .å) ved omsetningen av forbindelse med den generelle formel II med geminale dihalogen-forbindelser som adskiller seg fra slike med den generelle formel III ved nærvær av laverealkoksykarbonyl, acetyl eller cyano ved siden av begge halogenatomer befinnennde hydrogen-atomer i nærvær av en base.

For fremgangsmåte c) anvender man som anhydrider av forbindelser med den generelle formel VI, eksempelvis deres halogenider, som.klorider eller bromider, videre f. eks. deres symmetriske anhydrider. Egnede katalysatorer for omsetningen er f. eks. slike vanlige Friedei-Craft-kondensasjoner, som aluminiumklorid ell.er tinn (IV )-klorid, videre f. eks. sinkklorid, videre kons. svovelsyre, fosfor-syre, polyfosforsyre eller pyrofosforsyre. De overnevnte syrer anvendes fortrinnsvis når man som derivater av en karboksyl syre med den generelle formel VI anvender et symmet-

risk karboksylsyreanhydrid. Omsetningen foretas fortrinns-

vis i et oppløsningsmiddel. Som sådan kan man eksempelvis anvende en halogenhydrokarbon, som 1,~ 2-dikloretan, tetra-klorkarbon, .met ylenklorid, o-diklorbenzen, videre f. eks. ali-fatiske eller cykloalifatiske hydrokarboner, som heptan eller cyklohexan, nitrohydrokarboner, som nitrometan, nitrocyklo-hexan eller nitrobensen, og videre under milde betingelser også svovelkarbon. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ca. -20° og +80°C, fortrinnsvis mello m ca. 0 og værelsestemperatur.

Utgangsstoffene med den generelle formel V kan

på sin side fremstilles analogt fremgangsmåte å) fra eventuelt tilsvarende til definisjonen for R~og R^som substituert pyroeatechin, som f. eks. homopyro eat echin (4-metyl-pyroeatechin) med dihalogeneddiksyre eller deres funksjonelle derivater tilsvarende den generelle formel III. Av de som annen reaksjonskomponent nødvendige funksjonelle derivater av forbindelse med den generelle formel VI, er mange kjente og videre fremstillbaré analogt til de kjente.

Ved fremstilling av forbindelse med den generelle-formel I, hvori A betyr rest 0R^og heri R^betyr hydrogen,

i følge fremgangsmåte d) kan omdannelsen av en gruppe A^

til karboksygruppen foregå på i og for seg. kjent måte,

spesielt ved hydrolyse.i alkalisk eller surt medium, idet man

•i første tilfelle også direkte kan få et salt. Utgangsstoffer for hydrolysen er i første rekke slike forbindelser med den generelle formel I, hvori A ikke er en rest OR4 ,, hvori R4, betyr hydrogen, spesielt lett hydrolyserbare. blandt dem som f. eks. laverealkylester, videre imidlertid også andre funksjonelle derivater av de som sluttstoff ønskede karboksylsyrer, som f. eks. nitriler og imidoestere, spesielt imidolaverealkylestere av under den generelle formel I fallende karboksyl syre. Hydrolysen foregår eksempelvis i laverealkanolisk eller vandig-laverealkanolisk alkalihydrdksydoppløsning-er ved værelsestemperatur inntil 1Q0°C resp. reaksjonsmediets koketemperatur. Laverealkylestere som metyl- eller etyl-

estere og andre lett spaltbare estere av karboksyl syrer som faller under den generelle, formel I, kan hydrolyseres med vann under ennå mildere betingelser f. eks. i nærvær av kalium- .ell er natriumkarbonat ved værelsestemperatur eller hvis nødvendig svakt forhøyede temperaturer på f. eks. 4-0°C

i vandig-organisk medium, f. eks. den ved blanding av den ved omsetning ifølge a) dannede reaksjonsblanding i et med vann blandbart oppløsningsmiddel som f. eks. 1,2-dimetoksyr etan. Frå de derved i første rekke dannede alkalimetall-saltoppløsning.er av de karboksyl syrer som faller under den generelle formel I kan man enten ved konsentrering og frafiltrering resp. inndampning .og omkrystallisering direkte fremstille det tilsvarende rene alkalisalt eller i første rekke frigjøre karboksyl syren deretter, rense. f. eks. ved omkrystallisering og hvis ønsket igjen overføre i et salt med en egnet uorganisk eller organisk base. Funksjonelle derivater av de karboksylsyrer som faller under den generelle formel I, lar seg videre også i surt medium, f. eks. ved oppva.rming i en med vann fortynnet f. eks. 60-70$-ig svovelsyre eller i laverealkanolisk-vandig saltsyre overføres ", til den fri karboksyl syre med den generelle formel I.

De nødvendige funksjonelle derivater av karboksylsyrer som faller under den generelle formel :T fremstilles f. eks. ifølge fremgangsmåten a), b) eller c), og andre funksjonelle derivater som f. eks. nitril, analogt til disse frem-gangsmåter.

Utgangsstoffer med den generelle formel VIII er tilsvarende til den i den inneholdte rest A , eksempelvis karboksylsyrer, karboksylsyretoalogenider eller -anhydrider, spesielt blandede anhydrider, videre aktiverte estere, f. eks. cyanometylestere, samt også laverealkylestere, som eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler kan omsettes med hydroksyforbindelser med den generelle formel IX

R^-0H (IX)

eller ammoniakk resp. aminer med den generelle formel X

i hvilke'formler resp. R^ og R^har den under formel I angitte betydning,. ell er salter, spesielt alkalimetall-eller jordalkalimetallsalt er av.de fri karboksylsyrer som kan omsettes med reaksjonsdyktige estere av hydroksyforbindelse med den generelle formel IX som halogenider eller organiske sulfonsyrestere, f. eks. laverealkansulfonsyre-eller arensulfonsyreestere, som metansulfonsyre-, resp. p-toluensulfonsyreestere, eller også med fra aminer med den generelle formel X, hvis rester R^og R^er forskjellige fra hydrogen avledet karbamihsyrehalogenider, spesielt -klorider, videre f. eks. de til estere spesielt laverealkylestere resp. til usubstituerte amider hydrolyserbare imidoestere, spesielt imidolaverealkylestere, resp. nitriler.

Fri karboksylsyrer kan f. eks. også omsettes med diazolavere-alkaner til laverealkylestere.ell er med isocyanater som er avledet av under den generelle formel X fallende primære aminer til v-N-monosubs.tituert amider.

Omsetningene av fri karboksylsyrer med hydroksyforbindelse med den. generelle formel IX foregår fortrinnsvis i nærvær av en sur vannavspaltende katalysator, som en protonsyre, f. eks. klor- eller bromhy.drog.en-, svovel-, fosfor- eller borsyre, benzensulfon*! eller toluensulfonsyre eller en Lewissyre, f. eks. av bortrifluorid-eterat, i et overskudd av den omanvendte hydroksyforbindelse og/eller i et inert oppløsningsmiddel som f. eks. i et hydrokarbon av benzenrekken-,; som benzen eller toluen, et halogenert hydrokarbon som kloroform, metylenklorid, eller klorbenzen, eller i et eteraktig oppløsningsmiddel, som tettahydrofuran, nød-vendig under destillativ, f. eks. aceotrop, fjerning av det ved reaksjonen frig.jorte vann. Videre kan man gjennomføre : omsetningen også i nærvær av andre'vannbindende kondensasjonsmidler, f. eks. av med hydrokarbonrester substituerte karbodiimider, som N,N'-dietyl-, N,N<1->dicyklohexyl- eller N-etyl-N 1 - (3-dimetylaminopropyl) -karbodiimid, i :.'inerte organiske oppløsningsmidler, f. eks. de overnevnte. Halo-genidene og blandede anhydrider omsettes eksempelvis i nærvær av syrebindende midler, f. eks. organiske, spesielt tertiære nitrogenbaser, f. eks. som trietylamin, etyldiiso-propylamin eller pyridin, eller også uorganiske baser,

f. eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder eller -karbonater, som natrium-, kalium- eller kalsiumhydrok-syd, resp. -karbonat, ;inerte organiskeloppløsningsmidler,

f. eks. de overnevnte og hvis nødvendig under oppvarming. Omsetningene';av reaksjonsdyktige estere av karboksylsyre med den generelle formel I, f. eks. cyanometylester med hydroksyforbindelser med den generelle formel IX, gjennomføres eksempelvis i et overfor reaksjonsdeltagenere snerte opp-' løsningsmidler, f. eks. i et hydrokarbon som toluen eller xylen, et eteraktig oppløsningsmiddel som tetæahydrofuran, eller dioksan, eller ved målte temperaturer også en ester, som etylacetat, i temperaturområdet fra ca. 0°C til ca. 120°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur til ca. 60°C. For om-estringer. av laverealkyle ste re av karboksylsyre med den generelle formel I anvender man fortrinnsvis hydroksyforbindelser med den generelle formel IX ved kokepunkt som ligger tydelig over kokepunktet av den forestrede laverealkanol, og gjennom-fører reaksjonen, f. eks. i et overskudd av hydroksyfor-bindelsen og~i/eller et inert organisk, fortrinnsvis likeledes tydelig over laverealkanoler kokende oppløsningsmidler, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f. eks. et alkalimetall-laverealkoskyd, som. natrium- eller kaliummetoksyd eller

-etoksyd, i vrme og fortrinnsvis under avdestillering av frigjort laverealkanol. Hydrolysen av imidoestefe spesielt imidolaverealkylestere av karboksylsyrer méd den generelle formel I foregår eksempelvis ved hjelp av vannholdig mineralsyre som saltsyre eller svovelsyre, idet man f. eks. kan hydrolysere den ved addisjon av klorhydrogen til nitriler

og omsetning med vannfri hydroksyforbindelse med den generelle formel IX, spesielt laverealkanoler dannede imidoester-hydroklorider etter tilsetning av vann direkte til de tilsvarende estere, eller f. eks. også fra en blanding av nitril, hydroksyforbindelse og svovelsyre egnet vanninnhold uten isolering av den in situ dannede imidoester, kan få

den tilsvarende ester med,, den generelle form.el I.

Omsetningen av fri karboksylsyre med den generelle formel I med forbindelse med den generelle formel X fore-

går eksempelvis i. nærvær av overnevnte vannbindende midler,

og i de der nevnte organiske oppløsningsmidler, man kan imidlertid også overføre til amider med den generelle formel en de fra de fri karboksylsyrer og forbindelsene med den generelle formel X først dannede amminiumsalter ved oppvarming eventuelt i et egnet organisk oppløsningsmiddel av midlere eller høyere kokepunkt, som f. eks. xylen, klorbenzen eller 1,2,3,4-tetrahydronaftalin, og destillativ eventuell ..azeotropisk fjerning av det ved reaksjonen dannede vann.

Som reaksjonsdyktig funksjonelle derivater av karboksylsyre med den generelle formel I til omsetning med forbindelse med den generelle formel X, og som tilhørende kondensasjonsmiddel og oppløsningsmiddel kommer det i det vesentlige i betraktning de samme som ble angitt ovenfor for omsetninger med hydroksyforbindelser med den generelle formel IX, med den forskjell at man som syrebindende middel og eventuelt eneste reaksjonsmedium i steden for andre,

dvs. tertiære organiske baser, også kan anvende et overskudd av forbindelsen.med den generelle formel X som skal omsettes. Den som ytterligere mulighet til dannelse av N>* substituert amider nevnte partielle hydrolyse av de tilsvarende nitriler, kan eksempelvis gjennomføres ved hjelp av vann-holdige mineralsyrer, som saltsyre eller f ort ynnét:";svovelsyre ved værelsestemperatur, eller svakt forhøyet temperatur.

De som utgangsstoffer for fremgangsmåte e) nød- vendige fri karboksylsyre med den generelle formel I er f re smtillbare på i og for seg kjent måte, ifølge fremgangsmåte a), b), c) og/éller d) og deres reaksjonsdyktige funksjonelle derivater, f. eks. av de fri karboksylsyrer.

Dannede saltdannende forbindelser med formel

I, kan på i og for seg kjent måte overføres til. salter, f.

eks. slike med hydroksy som rest A med tilsvarende baser som f. eks. alkalimetallhydroksyder, til salter.med baser eller slike av basisk karakter i deres syreaddisjonssalter. Fortrinnsvis fremstilles godtagbare farmasøytiske salter.

Dannedeesalter kan på i og for seg kjent måte omdannes i de fri forbindelser, f. eks. ved behandling med et surt reagens,,.og en mineralsyre, resp. med en base, f. eks. en alkalimetallhydroksydoppløsning som natronlut.

Forbindelsene innbefattende deres salter kan

også fåes i form av deres hydrater, eller deres krystaller kan inneslutt til krystallisasjon anvendte oppløsningsmiddel.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser med den generelle formel I hvori A betyr hydroksy i fri form og i form av deres salter med baser, samt av slike forbindelser hvis rest R^har basisk karakter i fri form eller i form av syreaddisjonssalter, er det i det foregående og følgende med fri forbindelser eller deres salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. fri forbindelser.

De nye forbindelser kan alt etter antall av symmetrisentret som også etter valgtav utgangsstoffer og arbeidsmåter fåes i form av racemater eller racematblandinger (diasteromerblandinger) eller eventuelt også som rene antipoder.

Dannede racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene på kj $nt måte oppdeles i det rene racemat, resp. diasteromere, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre oppspalte etter kjente met-oder i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved hjelp av mikro-organismer eller ved omsetning av et surt sluttstoff med den generelle formel I med en med den racemiske syre saltdannende optisk-aktive base resp. omsetning av et basisk sluttstoff med den generelle formel I med en optisk aktiv syre og adskillelse av de på denne måte dannede salter, f. eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter i de diasteromere hvorav antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder..

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer

av fremgangsmåten, ifølge hvilke man går ut fra et på et eller annet trinn av fremgangsmåten som. mellomprodukt dannet forbindelse, og gjennomfører de manglende trinn eller anvender et utgangsstoff.i form av et isalt, og/eller racemat resp. antipoder eller spesielt dannede under reaksjonsbetingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innlednings-vis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser. Nye ut-, gangsstoffer og fremgangsmåte til deres fremstilling om-fattes også av oppfinnelsen.

I det følgende omtales?farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene med den generelle formel I

som virksomme stoffer, samt fremgangsmåte til deres fremstilling.

Ved de farmasøytiske preparater danner det seg

om slike til enteral som oral eller rektal, samt til parenteral administrering :på varmblodsdyr. Doseringen av det virksomme stoff som appliseres alene aller sammen med det vanlige bære- og hjelpemateriale avhenger av varmblodstypenfdens alder, og den individuelle tilstand, samt applikasjons-■ måten. Den daglige dose beveger seg mellom 0,35 ml/kg på • pattedyr og ligger for slike på ca. 70 kg vekt alt etter individuell tilstand og alder, fortrinnsvis mellom 25 og 900

mg, spesielt mellom 50 og 600. mg. Tilsvarende orale dosis-enhetsformer, f. eks.drageer eller tabletter eller kapsler, inneholder fortrinnsvis 12,5 til 300 mg, spesielt 25 til 200 mg av et- virksomt stoff ifølge oppfinnelsen, dvs..en. forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt av en til saltdannelse egnet forbindelse med den generelle formel I, sammen med farmasøytiske bærestoffer.

De farmasøytiske preparater fremstilles på i;>og for seg kjent måte, f. eks. ved hjelp av vanlige blande-granulerings-, dragerings- oppløsnings- eller lyofiliserings-fremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding og forarbeider blandingen resp. granulatet hvis ønsket eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter eller dragekjerner.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukker, f. eks. lactose, sakkarose, mahnit eller sorbit, eller dosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f. eks. tri-kalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre binde-midler som stivelsesklister og anvendelse,Af. eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metyl-cellulose, qg/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller hvis ønsket pprengmidler som de overnevnte stivelser, videre karboksy-metylstivelse, tverrnettdannet polyvinylpyrrolidon, agar, algin.Tsyre, eller et salt herav, som natriumalginat. Hjelpe-midler er i første rekke strømningsregulering- ogsmøre-midler, f. eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium--i.eller kalsiumst earat og/eller polyetylenglykol. Drage-kjerner utstyres med egnede eventuelt magesaft-resistente overtrekk, idet man bl.a. anvender konsen-trerte sukkeroppløsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol, og/eller titandioksyd, videre lakkoppløsninger i egnede -organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller. ved fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcellulosephtalat eller hydroksypropylmetylcellulosephtalat. Til tablettene eller drage-overtrekkene kan det settes farvestoffer eller pigmenter, f. eks. til identifisering eller til karakteri-sering av forskjellige virksomme stoffdoser.

Videre, oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-kaplser fra gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin, og et mykningsmiddél som glycerol eller sorbitol. Stikk-kapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av et granulat, f. eks. i blanding med fyllstoffer som laktose,. bidemidler. som stivelser, og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i.egnede væsker, som fete oljer, prafin-olje, eller flytende polyetylenglykoler, idet det eventuelt kan være tilsatt stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det f. eks. i betraktning suppositorier:som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositorie-grunnmasse. Som suppositorie-grunnmasse egner det seg f. eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler, eller høyere alkanoler. Videre kan det ogsa anvendes .gelatin-rektal -kapsler, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse, som grunn-massestoffer kommer det f. eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.

For parenteral administrering egner det seg

i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f. eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det-virksomme stoff, som tilsvarende oljé-aktige injeksjons-suspensjoner, idet man anvender egnede lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f. eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f. eks. etyl-oleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsøkende stoffer, f. eks. natrium-

karboksymetylcellulo se,. sorbit, og/eller dextran og eventuelt stabilisatorer..

Ved de nye forbindelser med formel I og de farmasøytiske godtagbare salter av slike anvendes som farmakologiske akt-ive forbindelser, spesielt som diuretika, med urikosurisk tilleggsvirkning, fortrinnsvis i form av farma-søytiske preparater, i en' fremgangsmåte til profylaktisk og/eller, terapeutisk behandling av den dyriske eller menneske-lige legeme, spesielt til behandling avødemer og/eller hypertensjon.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler., og gradene angis i Celsiusgrader.

Eksempel 1

Til en oppløsning av 20,8 g (0,<1 mol). 5-metyl-2-benzodioksol-karboksylsyre-etylester og 16,9 g (0,12 mol) benzylklorid i 250 ml 1,2-dikloretan setter man under om-røring ved 5-10°C i løpet av 30 minutter porsjonsvis 33,3 g (0,25 mol) aluminiumklorid, omrører blandingen ennå i 30 minutter ved 5-10°C, og oppvarmer deretter til værelsestemperatur. Derpå helles det på en blanding av ca. 500 g is og ca. 1000 ml vann. Av den først dannede emulsjon utskiller seg etter hvert den organiske fase. Denne adskilles, og vaskes i rekkefølge med hver gang 100 ml vann, en gang 200 ml 2N- natriumkarbonatoppløsning og 2 ganger 100 ml .vann. De forenede vandige faser etterekstraheres på sin side to ganger med hver gang 100 ml kloroform, og residuet av disse ekstrakter forenes med den organiske fase. Sistnevnte tørkes med natriumsulf at, "".filtreres og inndampes. Den gjenblivende rå 5-benzoyl-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyreetylest er renses ved hjelp av søylekromatografi på 1000 g kiselgel under anvendelse av kloroform-petroleter-etylacetat i forhold 10:10: 1 som oppløsnings- og elueringsmiddel. Etter forløpsfrak-sjoner på ca. 7-10 % av den samlede.mengde, får man overnevnte ester som hovedprodukt av seigtflytende konsistens som

kan videre videreanvendes direkte.

14,2 g (0,05 mol) 5-benzoyl-6-metyl-2-benzodioksol-karboksylsyreetylester oppløses i 160 ml etanol, 130 ml 2-N-natronlut tilsettes, og blandingen omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter avdampes etanol under ned-

satt trykk, den.gjenblivende alkaliske oppløsning blandes med litt blekjord, og frasuges. Filtratet blandes med 150 ml iN-saltsyre, den utskilte syre ekstraheres med ca. 800 ml etylacetat, og ekstraheres deretter. ennå> to ganger med hver gang 100 ml etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes to ganger med hver gang 100 ml vann, tørkes med natriumsulfat filtreres og inndampes. Residuet oppløses i litt eter, og oppløsningen blandes til klarhet med petroleter. Herved utskiller det seg en forurensning, f raf iltre'res etter tilsetning av noe blekjord. Det klare gule filtrat inndampes, oppløses i.25 ml etylacetat og filtreres igjen. Filtratet blandes til uklarhet med cyklohexan og poder med den ønskede syre hvis den er disponibel, idet det fåes 5-benzoyl-6-metyl-2-benzotioksolkarboksylsyre av sm.p. 119-122°C. Fra raoderlutresiduet kan det ved oppløsning ;vi etylacetat og blanding med cyklohexan som ovenfor utvinnes ytterligere reaksjonsprodukt.

Det som utgangsstoff anvendte 4-metyl-2-benzo-dioksolkarboksylsyreetylester fremstilles, som følger: a) I en under tørr oksygenfri nitrogen og vannute-lukkelse på vanlig måte ved oppløsning av 46,0 g (2 mol) natrium i 1500 ml abs. etanol tilberedte natriumetoksyd-oppløsning, innføres ved ca. 15°C i løpet av 10'minutter 124 g (1 mol) homopyrokatekin (4-metylpyrokatekin), idet det oppstår en mørk ved overflaten blå oppløsning. Derpå tildryppes ved ca. 10°C i løpet av 20 minutter 157 g (1 mol) dikloreddiksyre-etylester. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 1 time ved værelsestemperatur, og kokes deretter 6 timer under tilbake-løp. Til den dannede mørkebrune oppløsning setter man under omrøring 10 g "kiselgel H ifølge Stahl", og filtrerer

gjennom diatomenjord. Det mørkebrune filtratet inndampes i vakuum, det sorte, tyktflytende residium oppløses i til-strekkelig eter, og 300 ml 5 $-ig natriumbikarbonatoppløs-ning i eterfasen ekstraheres først med natriumbikarbonat-oppløsning, og deretter for fjerning av ennå tilstedeværende homopyrokatekin, 6 ganger med hver gang 50 ml 2N natronlut, og vaskes endelig 2 ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i rotasjonsfordamper. Den gjenblivende rød væske destilleres i vakuum idet.det ønskede 2-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyreetylester går over under 26 mbar ved 155-158°C.

5-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyreetylester kan også fremstilles.av.homopyrokatekin i 2. trinn som følger: b) I 1000 ml 1y2-dimetoksyetan oppløser man under omrøring i nitrogenatmosfære i rekkefølge 186,2 g (1,5 mol)

homopyrokatekin og. 236,3 g (184,3 ml, 1,5 mol) dikloreddiksyreetylester og tilsetter deretter porsjonsvis 1040,2 g (7,54 mi:.) pulverisert kaliumkarbonat idet temperaturen økes til over 50°C, og det dannes tykk suspensjon. Denne reaksjonsblanding oppvarmes 5 timer under omrøring til tilbake-løp (badtemperatur) avkjøles deretter til 40°C, og blandes langsomt med 20U0 ml vann. Derved oppstår en brun emulsjon som også inneholder faststoff. På rotasjonsfordamper avdestilleres 1,2-dimetoksyetan, og.den gjenblivende sorte oppløsning blandes med blekjord og filtreres med gjennom diatomenjord. Det mørkebrune filtrat innstillest med kons. saltsyre på pH-verdi 2, idet under sterk oppskumming faller det ut den rå syre som harpiks. Blandingen ekstraheres 3 ganger med etylacetat, de forenede etylacetatoppløsninger vaskes 2 ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes, idet det blir tilbake lysebrune harpiksbelagte krystaller. Disse oppløses i ca. 700 ml etylacetat, og den sorte oppløsning blandes med 1400 ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning idet det under lett oppskumming oppstår en emulsjon hvorfra igjen avsetter seg den vandige fase. Den ekstra-

heres 2 ganger med hver gang 300 ml etylacetat, og etylacetat-oppløsningen ekstraheres på sin side 2 ganger med hver gang 500 ml vann.'De vandige, faser forenes med de ovenfor opp-nådde, innstilles med ca. 130 ml kons. saltsyre til en pH-verdi fra 1 til 2, og ekstraheres 3 ganger med eter. Eter-oppløsningene vaskes forenet hver gang 2 ganger med vann, tørkes med natriumsulfat, blandes med blekjord,. filtreres og inndampes. Den dannede brune olje ekstraheres for fjerning av ennå tilstedeværende harpiks, deretter med 200 og ennå 6 ganger med hver gang 100 ,ml varm cyklohexan, idet porsjonene hver gang avdekanteres. Ved avkjøling av de forenede por-sjoner får man 5-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre i form av hvite krystaller av sm.p. 108-110°C. ,

c) 104,1 g (0,5 mol) 5-metyl-2-benzodioksolkarbok-sylsyre kokes i 100 ml abs. etanol som inneholder 0,5 ml

kons. saltsyre i 15 minutter under tilbakeløp. Deretter inndampes den klare oppløsning og residuet oppløses i en blanding av eter og 1N natriumbikarbonatoppløsning. Eterfasen ekstraheres 2 ganger med vann og de forenede vandige faser på sin side ekstraheres ennå to ganger med eter. De forenede eterfaser tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes idet den rå 5-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyreetyl-ester blir tilbake som brun olje. Ved den etterfølgende destillering i vakuum går den over under ca. 21 mbar ved 152-154°C. Som utgangsstoff kan det i steden for det hvite stoff av sm.p. 108-110°C også anvendes de under punkt b) dannede harpiksbelagte krystaller.

Eksempel 2

Til en oppløsning av 31,2 g (0,15 mol) 5-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyreetylester og 29,5 g (21,3 ml, 0,18 mol) 2-fluorbenzoylklorid i 350 ml 1., 2-dikloretan settes ved 5 til 10°C under omrøring 46,6 g (0,35 mol) aluminiumklorid porsjonsvis i løpet av 25 minutter. Derpå ble reaksjonsblandingen ennå omrørt 90 minutter ved 5-10°c og 30 minutter ved værelsestemperatur hvorpå alt aluminiumkloridet er opp-løst. Etter ca. 24- timer henstand ved værelsestemperatur helles reaksjonsblandingen på ca. 2 kg is-vannblanding. Den. organiske fase adskilles, vaskes 1 gang med 2N saltsyre, 2 ganger med vann og 1 gang med 1N natriumbikarbonatoppløs-ning og dessuten 2 ganger med vann, tørkes deretter over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den som residium dannede rå 5-(2-fluorbenzoyl)-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre-etylester kan direkte videreforarbeides. 59 g ( 0,15 mol) 5-(2-fluorbenzoyl)-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyréetylester oppløses i 270 ml etanol og ved værelsestemperatur tilsettes 130 ml 2N natronlut, idet det inntrer mørkfarving og svak oppvarming. Etter 2 timers henstand ved værelsestemperatur avdestilleres etanol i vakuum, residuet blandes med ca. halve volum vann, og ekstraheres 2 ganger med eter. Derpå surgjøres den vandige oppløsning med ca. 50 ml 6N saltsyre, og denne utskilte syre ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes 2 ganger med vann, tørkes og inndampes idet den rå 5-(2-fluor-benzoyl )-6-metyl-2-benzodioksolkarboks yl syre blir tilbake som sandfarvet pulver. For rensning oppløses den i litt etylacetat, det samme volum cyklohexan tilsettes deretter,blandes den varme oppløsning med blekjord, og filtreres gjennom diatomenjord. Filtratet inndampes i rotasjonsfordamper, hensettes ved værelsestemperatur og avkjøles endelig til ca. 10°C. Krystallene frafiltreres, omkrystalliseres med litt etylacetat-cyklohexan og igjen omkrystalliseres fra etylacetat-cyklohexan. Det således dannede stoff smelter ved 152-156°C.

Eksempel 3

Analogt eksempel 2 vil man under anvendelse av 28.5 g (0,18 mol) «4-fluorbenzoylklorid få 5-(4-f luo rbenzoyl)-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre-etylester som oljeaktig råprodukt og fra 16,5 g (0,05 mol) av overnevnte produkt få 5- (4-fluorbenzoyl)-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre av sm.p. 93-94°C (fra etyl acetat) .'

Eksempel 4

Analogt eksempel 2 vil man under anvendelse av

34.1 g (0,2 mol) 4-metoksybenzoylklorid få 5-(4-metoksybenzoyl)-6- metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre-etylester, og

av 17,1 g (0,05 mol) av overnevnte produkt få 5-(4-metoksybenzoyl)-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre av sm.p. 55-57°C (av etylacetat-petroleter).

Eksempel 5

Analogt eksempel 2 vil man under anvendelse av

31.2 g (0,18 mol) U-fluorfenyl)-acetylklorid få. 5-/~(4-fluorfenyl)-acetyl7-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre-etylester som oljeaktig råprodukt, og

av 17,2 g (0,05 mol) av overnevnte produkt få 5-/_ (4--fluor-fenyl)-acetyl7-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre av sm.p. 106-109°C (fra etylacetat-cyklohexan).

Eksempel 6

Til en oppløsning av 20,8 g (0,1 mol) 5-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyreetylester og 17,7 g (0,12 mol) 2-tiofen-karbonylklorid i 250 ml 1,2-dikloretan,settes under omrøring ved 5 til 8°C i løpet av 30 minutter 33,3 g (0,25 mol) aluminiumklorid porsjonsvis. Etter ytterligere 30 minutter omrøring ved 5 til 8°C fjernes kjølebadet og reaksjonsblandingen omrøres ennå 3 timer ved værelsestemperatur. Derpå tilsettes dessuten 100 ml 1,2-dikloretan og reaksjonsblandingen helles på en blanding av 500 g is, og 100 ml vann. Den organiske fase adskilles og vaskes i rekkefølge 2 ganger med hver gang-100 ml vann, en gang med 200 ml 2N natriumkarbonatoppløs-

ning og dessuten 2 ganger med hver gang 100 ml vann. På

en annen side ekstraheres den vandige fase 2 ganger med hver gang 100 ml kloroform, og residuet av disse ekstrakter forenes med den organiske fase. Sistnevnte tørkes med natrium-

sulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på en søyle av 1000 g kiselgel under anvendelse av kloroform-petroleter-etylacetat i forhold 10:10:1' som opp-løsnings-elueringsmiddel,'Etter ca. 10 % av den samlede mengde av forløpsproduktet elueres den ønskede 5-metyl-5-J_ (2-ti en yl) -kar bonyl/-2-benzodioksolkarbok syl syre - etyl ester som hovedprodukt på ca. 80 %. De tilsvarende fraksjoner krystalliserer spontant og kan anvendes direkte for neste trinn. En prøve blandes med litt petroleter og etylacetat og den dannede krystallsuspensjon filtreres. De således dannede krystaller av overnevnte ester smelter ved 69-70°C.

15,9 g (0,05 mol) 5-metyl-6-/~(2-tienyl)-karbonyl7-2-benzodioksolkarboksylsyre-etylester oppløser man i 160 ml etanol under oppvarming til ca. 60°C, og setter til den igjen til værelsestemperatur avkjølte oppløsning under omrøring 75 ml 2N natronlut. Etter 15 minutters omrøring ved ca. 20°C avdampes etanol i vakuum, den gjenblivende oppløsning^blandes med litt blekjord, filtreres, og blandes med 90 ml 2N saltsyre. Den utskilte syre ekstraheres med ca. 300 ml etylacetat, etylacetatoppløsningen vaskes 2 ganger med hver gang 150 ml vann, og de vandige faser ekstraheres igjen med etylacetat. De forenede organiske faser tørkes med. nat riumsul f at, filtreres og inndampes, idet det ønskede produkt krystalliserer. Det frafiltreres og omkrystalliseres fra etylacetat. Den således dannede 5-metyl-6-/ (2-tienyl)-karbonyl7~2-benzo - dioksolkar.boksylsyre smelter ved 136-137°C.

Eksempel 7

En blanding av 4,05 g (0,05 mol) 1 -(4,5-dihydrok-sy-2-metylfenyl)-2-metyl-2-fenyl-1-propanon, 2,83 g (0,018 mol) dikloreddiksyreetylester og 5,6 g (0,04 mol) vannfritt kaliumkarbonat omrøres i 15 ml dimetylformamid i 2 timer ved 90°C under nitrogenatmo sfære. Derpå avdampes metylformamidet i rotasjonsfordamper så vidt som mulig. Residuet oppløses i 100 ml vann og oppløsningen hensettes i 1 time ved værelses temperatur. Derpå innstilles den kongosur med fortynnet saltsyre, den frigjorte 5-metyl-6-(2-metyl-2-fenyl-propionyl)-2-benzodioksolkarboksylsyre med etylacetat ekstraheres med etylacetat og den dannede oppløsning inndampes. Ved omkrystallisering av residuet får man den rene karboksylsyre som farveløse smånåler av sm.p..117-119° C.

Den nødvendige dihydroksyketon fremstilles som følger: a) I en oppløsning av 84,1 g (0,5 mol) 1,2-dimetoksy-4-metylbenzen (homopyrokatekindiraetyleter resp. 4-metylvera-trol) i 750 ml 12-dikloretan innføres prosjonsvis under omrøring 80,0 g (0,6 mol) aluminiumklorid idet man ved av-kjøling med et isbad ;j holder temperaturen ved maksimalt 20°C. Deretter tildryppes ved 15-20°C i løpet av en time 85,0 g

(ca. 73 ml, 0,55 mol) fenylacetylklorid idet det inntrer svak klorhydrogenutvikling og aluminiumkloridet oppløses.

Derpå omrøres reaksjonsblandingen ennå 6 timer

ved værelsestemperatur, og helles deretter på 3000 ml isvann blanding . De dannede sjikt adskilles, og den organiske fase vaskes i .rekkefølge med 2N saltsyre to ganger med vann, deretter med 1N natriumbikarbonatoppløsning og ennå 2 ganger med vann, tørkes, filtreres og inndampes. De delvis krystalliserte residium bringes til fullstendig krystallisering fra eter-petroleter (kokepmråde 40-65°C) idet det fåes 1-(4,5-dimetoksy-2-metylfenyl )'-2-f enyl-1 -etanon av sm.p. 45-48°C.

b) En oppløsning av 13,5 g (0,05 mol) 1 -(4,5-dimetoksy-2-metyl-fenyl)-2-fenyl-1-etanon og 21,3 g (9,35 ml, 0,15 mol)

metyljodid i 135 ml metylenklorid tildryppes i løpet av 4-5 minutter under omrøring ved værelsestemperatur til 100 ml av en 40 %- lg oppløsning av tetrabutylammonium-hydroksyd (ca.

0,15 mol). En måtlig eksoterm .reaksjon, oppvarmer dermed reaksjonsblandingen til ca. 35°C. Deretter omrøres reaksjonsblandingen ennå 10 timer uten oppvarming eller avkjøling. Deretter adskilles fasene, den organiske fase vaskes 2 ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes.

Residuet blandes med 300 ml eter, idet det utkrystalliseres tetrabutylammaniumjodid. Det frafiltreres og filtergodset ettervaskes med eter. Filtratet inndampes, og overnevnte residium oppløses i en blanding av petroleter (kokeområde 40-60°C), kloroform og etylacetat 10:10:1 og adsorberes på

450 g kiselgel. Ved eluering med overnevnte blanding og inn? damping av de første4liter eluat får man 1 -(4,5-dimetoksy-2-metylfenyl)-2-metyl-2-fenyl-1-propanon som olje, som kan direkte videreanvendes. c) 8,0 g av det oljeaktige produkt fra b). (ca, 0,026 mol) blandes med 50 g pyridinhydroklorid og blandingen oppvarmes 4 timer ved 200°C (indre temperatur). Deretter lar man reaksjonsblandingen avkjøle seg, blander den med is, og 50 ml 2N saltsyre og ekstraheres det utskilte reaksjonsprodukt med etylacetat. Ved inndampning av den dannede oppløsning og omkrystallisering av det delvis krystalliserte residium fra etylacetat-cyklohexan kommer man til 1 -(4,5_dihydroksy-2-metylfenyl)-2-metyl-2-fenyl-1-propanon av sm.p. 189-191°C.

Eksempel 8

En oppløsning av 71,0 g (0,24 mol) 5-benzoyl-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre (sm.p. 120-122°C, sammen-lign eksempel 1) i 200 ml acetonitril og en oppløsning av 41,2 g (0,25 mol) D-e-phedrin (base) i 300 ml acetonitril av hver ca. 30°C sammenføyes og avkjøles i isbad og krystallene som derved utskiller seg frafiltreres. Den dannede krystall-fraksjon omkrystalliseres 4 ganger fra acetonitril, idet man får Df.ephedrinsalt et av ( + )-5-benzoyl-6-metyl-2-benzdioksol-karboksylsyre som farveløse fine nåler av sm.p. 149-150°C (sintrihg fra 145°C).

Ved oppløsning i vann surgjøring med 2N salt-

syre og frafiltrering får man den tilsvarende fri syre som etter krystallisasjon fra- 50 ml etylacetat under tilsetning av 20 ml petroleter (kokeområde 40-60°G) smelter ved 145-

147°C /~a7^°+ 67° (c= 1$-ig aceton).

Av moderlutresidium av overnevnte krystallisering frigjøres karboksyl syren og adskilles, og omsettes på analog:, måte som oppløsning i. acetonitril med den tilsvarende opp-løsning avvL-ephedrin i acetonitril. Det derved som råprodukt dannede salt av L-ephedrin med (-)-5-benzoyl-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre omkrystalliseres likeledes analogt først 4 ganger fra acetonitril og deretter frigjøres fra det dannede rene salt av sm.p. 149-150°C (sintring fra 145°C) karboksyl syren. Sistnevnte sm.p. etter omkrystallisering fra etylacetat/petroleter (se ovenfor) 145-147 C / a7rj =

-67°C+ 1° (c = 1 % i aceton).

Eksempel 9

En suspensjon av 46,7 g (0,338 mol) nyutglødet kaliumkarbonat i 180 ml 1,2-dimetoksyetan omrøres under nitrogen med et rørverk av høyt turtall i 10 minutter. Deretter tilsetter man under normalomrøring 15,7 g (67,6 mMol) (4,5-dihydroksy-2-fluorfenyl)-fenylmetanon og 10,6 g. (67,6 mMol) dikloreddiksyreetylester og oppvarmer blandingen til.70°C. Etter 6 timer tilsetter man dessuten 3,9 g (20 mMol) dikloreddiksyre-etylester og koker blandingen ytterligere 15 timer. Deretter blandes den med vann, innstilles ved hjelp av saltsyre til pH 1-2, inndampes delvis under - vakuum, og ekstraheres med etylacetat. De organiske faser vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes fullstendig. Residuet forestres med etanol/p-toluensulfonsyre. Esteren renses ved kromatografi på kiselgel under eluering med etylacetat/n-hexanblanding (forhold 1:1). Etter inndampning av de tilsvarende fraksjoner oppløses esteren i metanol og .forsåpes med 1N natronlut ved værelsestemperatur. Reaksjonsblåndingen blandes med is/vann, surgjøres og ekstraheres med etylacetat. De forenede etylacetatekstrakter vaskes, tørkes og inndampes. Det gule residium oppkokes med n-hexan, og"frasuges. Etter to omkrystalliseringer. av filter-gods fra 1,2-dikloretan får man 5-benzoyl-6-fluor-2-benz-dioksolkarboksylsyre som hvite krystaller av sm.p. 152-153,5°C.

Det nødvendige (4, 5~dihydroksy-2-fluorfenyl)-fenylmetanon kan fremstilles som følger: a) Seks bomberør, hver inne holdende 4,8 g (30 mMol) 4-fluor-1,2-dimetoksybenzen (dannet av 3 i4-dimetoksyanilin

ved hjelp av en Balz-Schemann-reaksjon), 7,5 g (37,5 mMol)

(2-pyridinyl)-benzoat og 300 ml trifluoreddiksyre, oppvarmes under magnetisk omrøring i 4,5 time ved 100°C. Innholdet av alle seks bomberør helles under sterk omrøring i 600 ml vann, og deti utskilte faste stoff suges fra. Filtratet ekstraheres flere ganger med .toluen. Det faste stoff opp-løses i de forenede toluenekstrakter. Toluenoppløsningen vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet..Den dannede

halvfaste olje oppløses i 500 ml varm isopropanol og behandles med kull. Den filtrerte oppløsning inndampes under vakuum til begynnende krystallisering. Etter fullstendig krystallisering frasuges (4,5-dimetoksy-2-fluorfenyl)-fenylmetanon og vaskes med kald isopropanol idet man får hvite krystaller av sm.p. 102-104°C.

Man kan også fremstille dette stoff som følger:

b) Under nitrogen omrører man 12,7 g (95 mMol) aluminiumtriklorid i 8 ml 1,2-dikloretan og avkjøler til 3°C.

Man tilsetter 13,35 g (95 mMol) benzoylklorid. Denne røde oppløsning inndryppes i løpet av 25 minutter ved 3°C i en oppløsning av 12,55 g (80,3 mMol) 1,2-dimetoksy-4-fluor-benzen (4-fluorveratrol) i 80 ml 1,2-dikloretan. Reaksjonsblandingen videreomrøres 3 timer ved 3°C, deretter 3,5 time vedlværelsestemperatur, og deretter helles blandingen på blandingen av 250 ml is og 20 ml kons. saltsyre. Den organiske fase adskilles, og den vandige fase ekstraheres flere ganger med eter. Organisk.', fase og eteroppløsningen forenes, vaskes med 1N natronlut, vann og med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den dannede gule olje utrøres med 50 ml eter i isbad til krystallisering idet man få>r det ønskede (4, 5-dimetoksy-2-fluo rf enyl)-fenylmetanon

som hvite krystaller av sm.p. 102-103°C.

Til demetylering koker man en blanding av 28,0 g (80,7 mMol) (4,5-dimetoksy-2-fluorfenyl)-fenylmetanon, 80 ml iseddik og 80 ml bromhydrogensyre (48 %) i 17 timer under tilbekeløp. Deretter helles reaksjonsblandingen på is/vann og ekstraheres flere ganger med etylacetat. De forenede ekstrakter vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløs-ning, behandles me d ,aktivkuH, t ørkes over natriumsulf at og inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres 2 ganger av 1,2-dikloretan, idet det fåes (4, 5-dihydroksy-2-fluorfenyl)-fenylmetanon av sm.-p. 1 69, 5-1 71°C .

Eksempel 10

En suspensjon av 83 g (0,60' mol) nyutglødet kaliumkarbonat i 250 ml 1,2-dimetoksyetan omrøres under nitrogen i 10 minutter i et rørverk med høyt turtall. Deretter tilsetter man under normal omrøring 28,10 g (0,1.13 Mol) (4,5-dihydroksy-2-klo rf enyl)-fenylmetanon og 19,5 g (0,124- mol) dikloreddiksyre-etylester. Reaksjonsblandingen kokes 20

timer under tilbakeløp, blandes deretter med 400 ml vann og omrøres en ytterligere time. En del av oppløsningsmiddelet avdampes under vakuum og vannfasen ekstraheres flere ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning, behaadles med aktiv-^kull, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den dannede brune olje kromatograferes på kiselgel ved hjelp av elueringsmiddél-.i kloroform-metanol-kons. ammoniakk 22:7:1. Fraksjonene som inneholder enhetlig stoff forenes, inndampes delvis, surgjøres med 1N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. De organiske faser vaskes som nevnt ovenfor, tørkes og inndampes. Den dannede gule olje utdrives med varm hexan til krystallisering. Krystallene frafiltreres, og utdrives annen gang med varm hexan, Man får således den ønskede 5-benzoyl-6-klor-2-benzdoksolkarboksylsyre som hvitt pulver av sm.p. 146-148°C.

Det som utgangsmaterialene nødvendige (4,5-di- hydroksy-2-klorfenyl)-fenylmetanon kan fremstilles på to måter:

a) En blanding av 300 ml svovelkarbon, 80 g (0,60

mol) pulverisert aluminiumtriklorid og 28,9 g (0,20 mol)

2-klor-1, 2-benzoldiol omrøres 15 minutter véd:":værelsestemperatur, derpå 1 time ved40°C. I løpet av 10 minutter tilsetter man 30,9 g (0,220 mol) behzoylklorid, videreomrører 15 minutter ved 40°C og oppvarmer for langsomt å avdestillere svovelkarbonet'. Det tørre residium oppvarmes deretter i løpet av en time til 140°C (badtemperatur) og holdes på denne temperatur i 3 1/2 time. Den brune faste fase avkjøles, blandes med 300 ml 3N saltsyre og 200 ml etylacetat, og om-røres til fullstendig oppløsning. Den organiske fase adskilles og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med vann og mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, behandles med kull og inndampes. Det mørkebrune residium oppløses i 100 ml 1,2-dikloretan, blandes med 105 n-hexan og utdrives til krystallisering. Krystallene frasuges- og omkrystalliseres fra -;dikloretan/hexan. Det som hvite krystaller dannede (2-klor-4,5-dihydroksyfenyl)-fenylmetanon (sm.p. 130-135°C) kan videreomsettes direkte.

b) Man kan få overnevnte dihydroksyketon også i to trinn analogt eksempel 9a) og 9b). Det hertil nødvendige

(2-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-fenylmetanon kan fåes ved acyl-ering av4-klor-1,2-dimetoksybenzen med benzoylklorid i nærvær av jod. Man får.imidlertid lettere når man oppvarmer en ekvivalent 4-klor-1 ,;2-dimetoksybenzen med 1, 1 ■ ekvivalent (2-pyridinyl)-benzoat i trifluoreddiksyre i 2 timer i bombe-rør ved 150°C. Etter opparbeidelse av demetylering analogt eksempel 9b)"fpr man detønskede (4,5-dihydroksy-2-klorfenyl)-fenylmetanon...

Eksempel 11

Tabletter inneholdende 100 mg 5-benzoyl-6-metyl-

2-benzodioksolkarboksylsyre kan eksempelvis fremstilles i følgende sammensetning:

Fremstilling

Det virksomme blandes med melkesukker, en del

av hvetestivelsen og med kolloidal kiselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen forklistres med 5 ganger vannmengden på vannbad og pulver-blandingen knas med dette klister inntil det er dannet en svak plastisk masse. Massen drives gjennom en sikt av 3 mm maskevidde, tørkes, og det tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Deretter tilblandes re sterende.hvebestivel-

se med talkum og magnesiumstearat. Den dannede blanding p presses til tabletter av 250 mg med bruddanvisning.

Eksempel 12

For å fremstille 1000 kapsler med hver 100 mg virksomt stoffinnhold, blander man 100 g 5-benzoyl-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre med 173,0 g lactose, fukter blandingen jevnt med vandig oppløsning av 2,0 g gelatin og granulerer den gjennom en egnet sikt (f. eks. sikt III, ifølge Ph. Heiv. V). Granulatet blander man med 10,0 g tørr maisstivelse, og 15,0 g talkum og fyller det jevnt i 1000 hårdgelatinkapsler av størrelse'1.

I steden for 5-benzoyl-6-metyl-2-benzodioksol-karboksylsyre kan man i overnevnte eksempler ogsåi anvende en annen forbindelse med den generelle formel I eller farma- søytisk godtagbart salt av en til saltdannelse egnet forbindelse med den generelle formel I, f. eks. en av de i eksempel 2 til .8 omtalte forbindelser eller farmasøytisk,-godtagbart salt av en slik.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av benzodioksolderivater med den generelle formel I

hvori R- betyr en usubstituert eller substituert aromatisk eller heteroaromatisk rest, og alk betyr en alkylen- eller alkylidenrest med maksimalt 5 karbonatomer og n betyr 0 eller 1, og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen og A betyr resten-0-R^ , hvori R^ betyr hydrogen eller en usubstituert eller substituert alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest eller resten

hvori R^ og R^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller laverealkyl, eller gjensidig forbundet og sammen med det vedliggende nitrogenatom betyr eventuelt laverealkylsubstituert tetra- til hexametylenimino eller4 -morfolinyl, og salter herav, karakterisert ved at a) En forbindelse med den generelle formel II

hvori R-j , alk, n, R^ og R^ har den under formel I angitte betydning eller et salt herav,omsettes med en forbindelse med den generelle formel:III

hvori Hal betyr halogen og A har den under formel I angitte betydning, eller et salt av en slik forbindelse, hvori OR^ og deri R^ betyr hydrogen eller b) i en forbindelse med den generelle formel IV

hvori A betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl eller acetyl, og R-j , alk, n, Rg.-R^ og A har den under formel I angitte betydning erstattes resten A^- med hydrogen, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel-il hvori A har den under formel I angitte betydning, med unntak av en rest OR^ , hvori R^ betyr hydrogen, og R^ , alk, n, R ? og R^ har den under formel I angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V

med et anhydrid av en forbindelse med den generelle formel VI

hvori Ar^ har den under formel I for A angitte betydning med unntak av en rest OR^ , hvori R^_ betyr hydrogen, og R£ og R^ resp R-j , alk og n har den under formel I angitte betydning, eller d) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvori A betyr OR^ og deri R^ hydrogen, ogR .| , alk, n, R£ og R^ har den under formel I angitte be tydning eller et salt av denne forbindelse overføres i en forbindelse med den generelle formel VII

hvori A betyr en i karboksygruppen overførbar gruppe,og R* alk, n, Rp og R^ har den under formel I angitte betydning, gruppen A til karboksygruppen i fri eller saltform, eller e) Til fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvori A har den under formel I angitte betydning med unntak av en rest OR^ , hvori R^ betyr hydrogen, og R^, alk, n, R2 og R^ har den under formel I angitte betydning, blir i en ofrbindelse med den generelle formelVIII

hvori Ae betyr en rest overførbar i en rest CO-A-j, hvori A^ har den under formel I for A angitte betydning med unntak av en rest OR^ , hvori R^ betyr hydrogen, og R-j, alk, n, R£ og R^ har den under formel I angitte betydning, resten Ae over-ført til resten -CO-A^ , og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse med den generelle formel I på i og for seg kjent måte til en annen forbindelse med den generelle formel I, og/eller en dannet forbindelse med den generelle formel I, hvori A betyr OR^ og deri R^ hydrogen til et salt med en base eller en slik forbindelse frigjøres fra et dannet salt eller en dannet forbindelse med den generelle formel I av basisk karakter overføres i et syreaddisjonssalt eller en slik forbindelse frigjøres fra et dannet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori betyr "med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert eller v;usubstituert £enyl, tienyl eller furyl, alk betyr alkylen eller alkyliden med maksimalt 3 karbonatomer, betyr laverealkyl eller halogen, R^ betyr hydrogen, laverealkyl eller halogen, og n og A har den i krav 1 angitte betydning, som racemater eller optiske antipoder som salter av slike forbindelser hvori A betyr OR^ , og deri R^ av hydrogen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R-j betyr med laverealkyl, laverealkoksy eller .halogen substituert eller usubstituert fenyl eller tienyl, alk betyr metylen, n betyr 0 eller 1, Rg betyr laverealkyl eller halogen, R^ betyr halogen eller laverealkyl, og A betyr OR^ og deri R^ hydrogen eller laverealkyl, som racemater eller optiske antipoder, samt de farmasøytisk^ godtagbare salter av slike forbindelser hvori R^ betyr hydrogen med baser.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R.j betyr med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert eller usubstituert fenyl, alk betyr metylen, n betyr 0 eller 1, R^ betyr laverealkyl eller halogen, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, og A betyr OR^ og deri R^ hydrogen eller laverealkyl som racemater eller optiske antipoder, samt de farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser hvori R^ betyr hydrogen med baser.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den i krav:- 1 angitte generelle formel I, hvori R., betyr med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert eller usubstituert fenyl, h"betyr 0, R^ betyr' laverealkyl eller halogen, R^ betyr hydrogen og A betyr OR^ , og heri R^ hydrogen eller laverealkyl og acylresten er bundet i 5-.;eller 6-stilling som racemater eller optiske antipoder, samt de farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser hvori R^ betyr hydrogen méd baser.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 5-benzoyl-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre, dens optiske antipoder og dens salter med baser.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 5-(4 -fluorbenzoyl)-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre og dens salter med baser.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 5-(4 -metoksybenzoyl)-6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre og dens salter med baser.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 5-/ (4-fluorfenyl)-acetyl7~ 6-metyl-2-benzodioksolkarboksylsyre og dens salter med baser.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 5-metyl-6-_/_ (2-tienyl)-karbonyl7_2-benzodioksolkarboksylsyre og dens -salter med baser.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 5-bensoyl-6-fluor-2-benzodioksolkarboksylsyre og dens salter med baser.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v^ e d at det fremstilles 5-benzoyl-6-klor-2-benzodioksolkarboksylsyre og dens salter med baser.