NO146810B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av oksotiaforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av oksotiaforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO146810B NO146810B NO771231A NO771231A NO146810B NO 146810 B NO146810 B NO 146810B NO 771231 A NO771231 A NO 771231A NO 771231 A NO771231 A NO 771231A NO 146810 B NO146810 B NO 146810B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzo
- oxo
- dihydro
- salt
- thiophene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 18
- YNSCKPCDFIDINW-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[[1-[2-(dimethylamino)acetyl]-6-methoxy-4,4-dimethyl-2,3-dihydroquinolin-7-yl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]thiophene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C(CCN2C(=O)CN(C)C)(C)C)=C2C=C1NC(N=C1NC=CC1=1)=NC=1NC=1C=CSC=1C(N)=O YNSCKPCDFIDINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- -1 3-isoxazolyl Chemical group 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- ARTAFUJPRUWRJK-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzothiophen-2-one Chemical compound C1=CC=C2SC(=O)CC2=C1 ARTAFUJPRUWRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JPABYTGKHUGVBB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3h-1-benzothiophen-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2SC(=O)CC2=C1 JPABYTGKHUGVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- DSIYXZNWCQTCGH-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)C2C3=CC=CC=C3SC2=O)=C1 DSIYXZNWCQTCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- PMTBCKBKVIIQEL-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-fluorophenyl)carbamate Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 PMTBCKBKVIIQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODRCCNDEGWDDGA-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3-chlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 ODRCCNDEGWDDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=O)=C1 RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- QUCMZSJETXEAMC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1S QUCMZSJETXEAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYOLDVOOOYZSJM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1SC(N)=C2C(O)=O WYOLDVOOOYZSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAZZBEQTMYZKFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)C(=O)OC2=C1 LAZZBEQTMYZKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIHLUOJXFAOZRJ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n-phenyl-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XIHLUOJXFAOZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWVSSUOIQOKJB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n-pyridin-2-yl-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 DOWVSSUOIQOKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YAFOBYMLYYJHJK-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzothiophen-2-imine Chemical compound C1=CC=C2SC(=N)CC2=C1 YAFOBYMLYYJHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAOLRUJWQKXHRP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzothiophene-2-carbohydrazide Chemical compound ClC1=CC=C2SC(C(=O)NN)=CC2=C1 WAOLRUJWQKXHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCANJXNBFTWOME-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-oxo-n-pyridin-2-yl-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC(Cl)=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 HCANJXNBFTWOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXCDJWLEXPJSR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-chlorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC(Cl)=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 ZEXCDJWLEXPJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanoacetic acid Natural products OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N carbonothioic O,S-acid Chemical compound OC(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001731 carboxylic acid azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical class *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCLTXICCZSHJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC)C(=O)SC2=C1 WGCLTXICCZSHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- MDZZAOIQMGARLE-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(5-chloro-1-benzothiophen-2-yl)carbamate Chemical compound ClC1=CC=C2SC(NC(=O)OCC)=CC2=C1 MDZZAOIQMGARLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- IGZUNZCYUYENSL-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)C2C3=CC=CC=C3SC2=O)=C1 IGZUNZCYUYENSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZXIZXIXFRABOD-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O HZXIZXIXFRABOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYJVNVLKXFRNX-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O GOYJVNVLKXFRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- JYUGPEZWUUTBNN-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2,4-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 JYUGPEZWUUTBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOHALINKDREHF-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2,4-difluorophenyl)carbamate Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 PWOHALINKDREHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYGXHWSGEKJGCN-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 OYGXHWSGEKJGCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIDYQBGPNARLI-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-methylphenyl)carbamate Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 YDIDYQBGPNARLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXLHYKEKXUFFZ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,4-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 MVXLHYKEKXUFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNUDYKVPXJWTRV-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,4-dimethoxyphenyl)carbamate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 VNUDYKVPXJWTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFVROMJTBLOOGY-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-bromophenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 DFVROMJTBLOOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHHRCXDYWBPEDA-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-chlorophenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 ZHHRCXDYWBPEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHPXKYSPQXCPW-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-ethoxyphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 MUHPXKYSPQXCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOIYWVYRBQPJS-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-methylphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 MHOIYWVYRBQPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVNKRRXASPPECQ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-phenylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 XVNKRRXASPPECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQIVMAVPVTKGL-UHFFFAOYSA-N phenyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=N1 IDQIVMAVPVTKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CSC=1 DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåter til fremstilling av oksotiaforbindelser.
Description
Oppfinnelsen vedører analogifremgangsmåter til
fremstilling av terapeutisk aktive oksotiaforbindelser med
fo rmel
hvori Ph betyr en eventuelt med halogen. -C^-alkoksy og/eller nitro substituert 1 , 2-fenylenrest, og R-j betyr C-|-C^-alkyi, eventuelt med halogen, -C^-alkoksy, C-]-C^-alkyl, trifluormetyl og/eller C2-C^-alkoksykarbonyl substi-
tuert fenyl, eventuelt med halogen substituert pyridyl, tia-
zolyl eller eventuelt med Cj-C^-alkyl substituert isoksazolyl eller tienyl, samt deres salter, og som også kan foreligge i den tilsvarende tautomere 2-hydroksy-benzo_/ b7tiofenform,
I forbindelse med foreliggende beskrivelse inne-
holder med "lavere" betegnede organiske rester og for-
bindelser inntil 7, fortrinnsvis inntil 4- karbonatomer.
C|- C^-alkyl er f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl,
n-butyl eller tert.-butyl.
Pyridyl .er f. eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl, tienyl
f. eks. 2-tienyl, tiazolyl f. eks. 2-tia>felyl, isoksazolyl f. eks. 3-isoksazolyl og Cj-C^-alkyl-isoksazolyl f. eks. 5-metylisoksazolyl-3-yl. -C^-alkoksy er f. eks. metoksy, etoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy eller isobutyloksy.
Halogen er i første rekke halogen med et atom-
nummer inntil 35, dvs. fluor, klor eller brom.
I US-patent nr. 3 676 4-63 er det omtalt 2-okso-2,3-dihydro-benzofuran-3-karboksamider som kan anvendes terapeutisk som ikke-steroidale-antiinflammatorika. Disse forbindelser har vist seg som tydelig mindre aktive enn de ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelser med formel I.
Salter av forbindelser med formel I er i første
rekke farmasøytisk anvendbare salter med baser, fremfor alt
metall- eller ammoniumsalter. Metallsalter er derved fremfor alt" av metairer~~f ra" det periodiske systems" grupper. Ia, Ib, Ila og Ilb avledede metallsalter, som alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f. eks. natrium-, kalium-, magnesi-um-, kalium-, sink- eller kobbersalter. Ammoniumsalter er fremfor alt salter med sekundære eller tertiære organiske baser, f. eks. med morfolin, tiomorfolin, piperidin, pyrro-lidin, dimetyl- resp. dietylamin eller trietylamin, i annen rekke imidlertid også salter med ammoniakk. Saltdannelsen med forbindelsene med formel I foregår derved sannsynligvis fra den tautomere 2-hydroksy-benzo/. b7-tiofen-form .
De nye forbindelser viser verdifulle farmakologiske egenskaper. I forgrunnen av virkningsspektret står perifere analgetiske virkninger, som såvel kan påvises på mus i f enyl-p-benzokinonT-writhing-t est, som også på rotte i eddiksyre-writhing-test analogt den av Krupp et al., Schweits med. Wsch. bind 105, side 646 (1975), omtalte metode i doser fra ca. 1 til ca. 100 mg/kg p.o. I.tillegg har de' antiin-flammatoriske virkninger som f. eks. kan påvises i kaolin-ødem-prøve på rotte analogt den av Ménasrse>6g Krupp, Med.
.^Wsclir., bind 105, side 64.6 (1 975), omtalte.. metode i doser fra ca. 3 mg/kg til ca. 100 mg/kg p.o. Videre har de uricosuriske virkninger som f. eks. påvises i fenolrød-ut-skillelsesprøve på rotte analogt den av Swindle et al. Arch. Int. Pharmacodyn, bind 189, side 129 (1971), omtalte metode
i doser på ca. 100 mg/kg p.o. Forbindelsene anvendes derfor som antiflogistika, f. eks. til behandling av artritiske betennelser eller som analgetika, f. eks. til behandling a v smertetilstander samt som uricosurika, f. eks. til behandling av gikt.
De nye forbindelser viser likeledes antitrombo-tiske virkninger som kunne påvises på kaniner i den eks-perimentelle lungeemboli analogt den av Silver et al., Science, bind 183, side IO85 (9174.) omtalte metode i doser fra ca. 3 mg/ kg til ca. 30 mg/kg p.o. De kan derfor anvendes også som
trombolytika.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke analogi-fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med~formel I, hvori Ph betyr en eventuelt med halogen med atomnummer inntil 35» dvs. fluor, klor eller brom, -C^-alkoksy, .f. eks. metoksy- eller hitre—substituert 1,2-fenylenrest, betyr C|-C^-alkyl, f. eks. n-butyl, eventuelt med halogen med atomnummer inntil 35, dvs. fluor, klor eller brom, Cj-C^-alkok-sy, f. eks. metoksy-, trifluormetyl- eller C^-C^-alkoksy-karbonyl, f. eks. metoksykarbonyl, substituert fenyl, eventuelt med halogen med atomnummer inntil 35, dvs. fluor, klor eller brom, substituert pyridyl, f. eks. 2- eller 4-pyridyl, tiazolyl, f. eks. 2-tiazolyl, eller eventuelt med Cj-C^-alkyl substituert isoksazolyl, f. eks. 5-metyl-isoksa-zol-3-yl eller tienyl, f. eks. 2-tienyl.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke analogi-fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser-med formel I, hvori Ph -er en eventuelt med atomnummer inntil 35, f. eks. fluor eller klor, eller Cj-C^-alkoksy, f. eks. metoksy, substituert 1,2-fenylenrest, idet slike substituenter i første rekke befinner seg i 5- og/eller 6-stilling av 2,3-dihydro-benzo/ b7tiofenringen, og R^ betyr eventuelt med Cj-C^-alkyl, f. eks. metyl, Cj-C^-alkoksy, f. eks. metoksy eller halogen med atomnummer inntil 35, f. eks. fluor eller klor, substituert fenyl, eventuelt med halogen med atomnummer inntil 35, f. eks. klor, substituert pyridyl, f. eks. 2- eller U-pyridyl, tiazolyl, f. eks. 2-tiazolyl eller C^-C^-alkyl-isoksazolyl, f. eks. 5-metyl-isoksazol-3-yl eller tienyl,
f. eks. 2-tienyl.
Virkningsmessig fremragende er eksempelvis følgende forbindelser: N-(2,4-difluor-fenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/ b7tiofenkarboksamid,
N-(3-fluorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo /~b7tiofe nkarboksamid,
N-(2-klorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo / b7tiofen-karboksamid,
N-(3-klo rfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo /—b7tiofen-karboksamid,
N-(3-klorfenyl)-5-klor-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/ b7tiofenkarboksamid,
N-( i- fluorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo /—b7tiofenkarboksamid,
N-(2-fluorfenyl)-6-klor-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/ b7tiofenkarboksamid,
N-fenyl-6-klor-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo / b7tiofenkarboksamid,
N-fenyl-5-klor-2-pkso-2,3-dihydro-3-benzo l_ b7tiofenkarboksamid.
Forbindelsene fremstilles i henhold til oppfinnelsen på i'og for seg kjent måte. Således får man dem f. eks. idet en forbindelse med formel II
omsettes med en forbindelse med formel III
hvori RQ betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe eller en eventuelt substituert aminogruppe og R° betyr hydrogen^ eller hvori RQ og R° sammen danner en binding.
2-okso-2,3-dihydro—benzo/ _b7tiofen-utgangsmat eriale med formel II kan også foreligge i tautomer form, dvs. som 2-hydroksy-benzo/_ b7t io f en-forbindelse .
En foretret hydroksygruppe RQ er fortrinnsvis
med en eventuelt substituert hydrokarbonrest, som laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eller halogenlaverealkyl, f.eks. 2,2,2-trikloretyl og i første rekke ved.eventuelt substituert, som laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitroholdig fenyl foretret hydroksy og betyr f.eks. laverealkoksy, som metoksy eller etoksy, halogenlaverealkoksy, f.eks. 2,2,2-trikloretoksy eller--fenyloksy, mens- en forestret hydroksygruppe fortrinnsvis., er forestret med en sterk mineralsyre og i første rekke betyr halogen, spesielt klor. En substituert aminogruppe inneholder en og fortrinnsvis to eventuelt substituerte hydrokarbonrester, som laverealkyl og/eller eventuelt, f.eks. som angitt ovenfor, substituert fenyl som substituen.ter og betyr f.eks. laverealkylamino, som metylamino eller etylamino, dilaverealkylamino', som dimetylamino eller dietylamino eller fenylamino, fortrinnsvis difenylamino, idet fenylresten eventuelt kan være substituert, f.eks. med laverealkyl, som metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen,.f.eks. fluor, klor eller brom og/eller nitro. En aminogruppe RQ kan imidlertid også bety resten med formel
Overnevnte reaksjon foretas vanligvis i nærvær av et basisk middel, som et tilsvarende uorganisk eller organisk middel. Som uorganiske baser kommer det i første rekke på tale salt-, spesielt alkalimetallsalt-dannende middel, som alkali-metallhydrider-eller -amider, samt alkalimetallorganiske forbindelser, som tilsvarende laverealkanolater, videre tilsvarende laverealkyl- eller fenylforbindelser, f.eks. natriummetylat, natriumetylat, kalium-tert.-butylat, n-butyllitium eller fenyllitium. Egnede organiske baser er i første rekke aminer, som tertiære aminer, fortrinnsvis trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin, heterocykliske tertiære baser, spesielt av pyridintypen, f.eks. pyridin eller kvaternære baser, som tetralaverealkylammonium- eller trilaverealky1-fenyllaverealkyl-ammoniumhydroksyder. I nærvær av basene kommer utgangsmaterialet med formel II i anionisk, dvs. i saltform til omsetning med urgangsmaterialet med formel III.
Sistnevnte er til formel III svarende karbaminsyre-estere, karbaminsyrehalogenider, urinstoffer eller isocyanater, samt de tilsvarende svovelforbindelser.
Reaksjonen gjennomføres i nærvær eller i fravær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10°C til ca. +120°C i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f. eks. nitrogenatmosfære .
Den trinn.v.is.e innføring, av en gruppe med formel Ia i et utgangsmaterial med formel II kan gjennomføres således at, man omsetter en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel R^-C(=d)-R^ (IV), hvori R^ og R^ uavhengig av hverandre betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe og behandler en som mellomprodukt dannet forbindelse med formel
med et amin med formel R^ - NH2 (V).
Foretrede eller forestrede hydroksygrupper R^ og Rb<q> har f.eks. de ovenfor for den tilsvarende rest RQ angitte betydninger og er f.eks. laverealkoksy, som metoksy eller etoksy, videre eventuelt substituert fenyloksy eller halogen, f.eks. klor. Egnede forbindelser med formel IV er f.eks. di-laverealkylkarbonater, f.eks. dietyl- eller difenylkarbonat, fosgen eller halogenmaursyrelaverealkylestere, f.eks. klor-maursyreisobutylester, samt de tilsvarende svovelforbindelser. Reaksjonen av utgangsmaterialet med formel Ila med en forbindelse med formel IV gjennomføres vanligvis i nærvær av en base, som en av de overnevnte, f.eks. et alkalimetallhydrid eller et trilaverealkylamin. Vanligvis isoleres ikke et mellomprodukt med formel Ila, men omsettes direkte med aminet med formel V,
De overnevnte fremgangsmåtetrinn gjennomføres i fravær eller nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10°C til ca. +120°C i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Utgangsstoffene er kjent og kan fremstilles på
i og for seg kjent måte.
Utgangsstoffer med formel II kan eksempelvis fåes, idet man omsetter et eventuelt som for pH angitt substituert cykloheksanon avledet enamin med en cyaneddiksyreester, acylerer den dannede 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiofen-3-karboksylsyreester ved aminogruppen, dehydrerer reaksjonsproduktet med svovel og behandler den dannede 2-acylamino-benzotiofen-3-karboksylsyreester med natronlut eller idet man overfører et tilsvarende benzotiofen med butyllitium i 2-litiumforbindelsen, omsetter dette med borsyretributylester og oksyderer reaksjonsproduktet med hydrogenperoksyd. En spesielt til fremstilling av halogensubstituerte forbindelser med formel II egnet fremgangsmåte består i at man overfører et tilsvarende benzotiofen-2-karboksylsyreestere med hydrazin til syrehydrazid, omsetter dette med salpetersyrling til azid, omleirer dette til isocyanat, overfører isocyanatet ved alko-holyse til uretanet, hydrolyserer dette til karbaminsyre, de-karboksylerer dette og hydrolyserer det dannede 2-iminobenzo-tiofen.
Forbindelsene med formel III kan f.eks. fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel Rb o-C(=0)-Rqa (IV) og H NR1 (V).
De nye forbindelser kan likeledes fåes når man ringslutter en forbindelse med formel
hvori R betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe
o
eller en eventuelt substituert aminogruppe, eller et salt herav.
Et salt av utgangsmaterialet med formel VI er f.eks. et alkalimetallsalt.
En gruppe RQ kan f.eks. ha overnevnte betydning
og bety f.eks. laverealkoksy, som metoksy eller etoksy, halogenlaverealkoksy, f.eks. 2,2,2-trikloretoksy, eventuelt substituert fenyloksy eller halogen, f.eks. klor, videre laverealkylamino, f.eks. metylamino, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino eller dietylamino, fenylamino eller difenylamino eller også gruppen med formel -NH(R^).
Den overnevnte ringslutningsreaksjon kan foretas på i og for seg kjent måte, hvis nødvendig i nærvær av et vanlig basisk kondensasjonsmiddel som f.eks. et salt-, f.eks. al-kalimetallsaltdannende middel, blant annet også et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. natriummetylat, natriumetylat eller kalium-tert.-butylat. Derved arbeider man i fravær eller nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, hvis nødvendig under-avkjøling eller oppvarmning, f.eksT i- et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 150°C, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Utgangsstoffer med formel VI kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. idet man i den benzyliske metylen-gruppe innfører en forbindelse med formel R y -S-Ph-CHp c. -R x (VII), hvori Rx betyr resten med formel -C(=Q)-NH( R-| / (Ia) eller resten med formel -C(=0)-Ro og Ry betyr hydrogen eller fortrinnsvis en merkaptobeskyttelsesgruppe, som hydrogenolytisk avspalt-bar a-fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl, innfører en gruppe med formel -C( = 0)-NH (R-j)» idet man omsetter en forbindelse med formel VII med et egnet derivat av karbon- resp. tiokarbonsyre, som en tilsvarende ester, f.eks. dilaverealkylkarbonat, som di-etylkarbonat eller difenylkarbonat, dihalogenid, f.eks. fosgen eller tiofosgen, halogenester, f.eks. halogenmaursyrelaverealkyl-ester, urinstoff eller tiourinstoff, videre isocyanat eller iso-tiocyanat, vanligvis i nærvær av et basisk middel som et alkalimetallhydrid,- -amid eller laverealkanolat, eller en-organisk base, f.eks. trietylamin. En merkaptobeskyttelsesgruppe kan deretter på vanlig måte avspaltes f.eks. ved behandling med kata-lytisk aktivert hydrogen og således frigjøres merkaptogruppen.
De nye forbindelsene kan likeledes fåes ifølge oppfinnelsen, idet man i en forbindelse med formel
hvori R„ Ca betyr.en eventuelt substituert, hydrolytisk i oksogruppen overførbar iminogruppe, hydrolyserer R„ til okso.
I en substituert iminogruppe Rz er en substituent f.eks. en eventuelt substituert hydrokarbonrest, som laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl eller fenyl, eller en fra en karboksylsyre eller en halvester av karbonsyre avledet acylgruppe, f.eks. lavere-
alkanoyl, som acetyl eller benzoyl eller laverealkoksykarbonyl,
som metoksy- eller etoksykarbonyl.
Utgangsmaterialet med formel VIII, som kan. foreligge også i den tautomere form av tilsvarende 2-(H-Rz)-benzo/_ b7tio-fenforbindelse, hvori gruppen -R -H betyr en eventuelt monosub-stituert aminogruppe, overføres ved hydrolyse, fortrinnsvis ved behandling med vann i nærvær av et basisk eller surt middel, som en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, eller en mineralsyre, f.eks. salt- eller svovelsyre i den ønskede forbindelse med formel I.
Reaksjonen gjennomføres i nærvær eller fravær av
et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, og hvis nødvendig,
under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -lo°C til ca. +120°C, i et lukket kar o-/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Utgangsmaterialet med formel VIII kan fremstilles
på i og for seg kjent måte, idet man f.eks. omsetter en forbindelse med formel
hvori Rz betyr fortrinnsvis en usubstituert iminogruppe og gruppen ~RZ~H derfor i første rekke står for en primær aminogruppe, f.eks. med fosgen eller en klormaursyre-laverealkylester, og behandler en således dannet forbindelse med formel
eventuelt etter innføring av en substituent i en hydrogenholdig iminogruppe R , f.eks. ved behandling med en laverealkylhalogenid i nærvær av et alkalimetallforbindelsesdannende reagens, med et amin med formel - HN - Rz (V), og hvis ønsket, i et utgangsmaterial med formel VIII, hvori Rz betyr en usubstituert iminogruppe eller i en tautomer herav, hvori -Rz-H betyr en usubstitu-
ert aminogruppe, substitueres den imino- resp. aminogruppe,
f. eks. ved laverealkylering eller acylering, sistnevnte f. eks. ved behandling med et egnet symmetrisk, blandet eller indre anhydrid av en karboksylsyre.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de inn-ledningsvis som spesielt verdifulle, omtalte forbindelser.
Ved de farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I, dreier det seg som slike til enteral, som oral, rektal eller parenteral administrering eller til topisk resp. lokal anvendelse på varmblodsdyr og som inneholder det farmakologiske virksomme stoff alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærematerial. Dosering-en av det virksomme stoff avhenger av varmblodstypen, alde-ren og den individuelle tilstand samt applikasjonsmåten.
De nye farmasøytiske preparater inneholder fra ca. 10 % til ca. 95 %, fortrinnsvis ved ca. 20 $ til ca. 90 % av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater er eksempelvis slike i eliksir-, aerosol- eller.'sprayform eller i doseenhetsformer, som drasjeer, tabletter, kapsler, .supposi-torier eller ampuller.
De farmasøytiske preparater fremstilles på i og for seg kjent måte f. eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, drasjerings-, oppløsnings- eller lyofili-seringsfremgangsmåter.
De nye forbindelser kan anvendes som farmakolog-isk virksomme stoffer, spesielt som antiinflammatorika, analgetika, uricosurika, antiallergika og/eller trombolytlka, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Dags-
dosen som i første rekke avhenger av tilstanden av den or-ganisme som skal behandles og/eller av indikasjon utgjør for et varmblodsdyr på ca. 70 kg fra ca. 300 mg til ca. 1 g.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp
av noen ikke begrensende eksempler.
Eksempel 1.
En suspensjon av 16 g av en 50%- ig natriumhydrid-mineralolje-dispersjon i 500 ml heksametylfosforsyretriamid dannes under omavkjøling dråpevis med en oppløsning av 50 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo/~b7tiofen i 200 ml heksametylfosforsyretriamid, idet temperaturen holdes under 15°C. Etter en times omrøring ved værelsestemperatur tilsettes under ytre avkjøling porsjonsvis 77 g N-(2-fluorfenyl)-karbaminsyrefenyl-ester. Man etteromrører ved værelsestemperatur i 16 timer og heller reaksjonsblandingen på en blanding av 300 ml 2 N salt-
syre og 3000 ml isvann. Det adskiller seg en olje som krystalliserer etter ca. 2 timer. Det krystallinske produkt, som inne-slutter oppløsningsmiddel oppløses i 100 ml dietyleter og opp-løsningen vaskes med vann. Den organiske fase adskilles,
tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Råproduktet omkrystalliseres fra dietyleter og<*>gir N-(2-fluorfenyl)-2-okso-2 ,3-dihydro-3-benzo/_-b7tiofenkarboksamid, smeltepunkt 155-156°C. Eksempel 2.
På analog måte som omtalt i eksempel 1 får man: N-(2,4-difluorfenyl)-2-okso-3,2-dihydro-3-benzo l_ b_7tiofenkarboksamid, smeltepunkt 158-l6l°C (etter omkrystallisering fra isopropanol/petroleter), idet man går ut fra 10 g 2 , 3-dihydro-2-okso-benzo/_-b7tiofen og 16,6 g N-(2,4-difluorfenyl)-karbaminsyrefenylester.
Eksempel 3-
Analogt til eksempel 1 får man følgende forbindelser som fremkommer fra reaksjonen som råkrystallisat, som ikke inne-slutter oppløsningsmidlet og kan direkte omkrystalliseres: N-(2-klorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzoA<_>b7tiofenkarboksamid, smeltepunkt l67-l69°C (etter omkrystallisering fra isopropanol, idet det gåes ut fra 12 g 2,3~dihydro-2-okso-benzo/_ b/tiofen og 19 »2 g N-(2-klor-f eny 1)-karbaminsyre-f eny lester) ,
N-( 4-fluor-fenyl)-2-okso-2, 3-dihydro-3-benzo/_~b7tiofenkarboksamid, smeltepunkt l69-170°C (etter omkrystallisering fra dietyleter, idet det gåes ut fra 10 g 2,3~dihydro-2-okso-benzo /_ b7 og 15,4 g N-(4-fluor-fenyl/)-karbaminsyre-fenylester),
N-(4-klorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/~b7tiofenkarboksamid, smeltepunkt 159-l6T°C (etter omkrystallisering fra en blanding av metanol og vann, idet det gåes ut fra 10 p 2,3-dihydro-2-okso-benzo/~b7tiofen og 16,5 g N-(4-klor-feny1)-karbaminsyrefenylester),
N-f eny l-2-okso-2 ,3-dihy dro-3-benzo_/-b7t i of enkarboksamid, smeltepunkt l46-l47°C (etter omkrystallisering fra en blanding av metanol og vann, idet det gåes ut fra 10 g 2,3-di-hydro-2-okso-benzo_/~b/tiofen og 14,2 g N-fenyl-karbaminsyre-fenylester) og
N- (2-tiazolyl)-2-okso-2 ,3-dihydro-3-benzo/_-b7tio-fenylkarboksamid, smeltepunkt 288°C (etter omkrystallisering fra en blanding av dimetylformamid og vann, idet det gåes ut fra 7,5 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo_/~b7tiofen og 11 g N-(2-tia-, zolyl)-karbaminsyrefenylester).
Eksempel 4.
På analog måte som omtalt i eksempel 1 omsettes
10 g 2, 3-dihydro-2-okso-benzo/~b_7tiofen og 14,3 g N-(2-pyridyl)-karbaminsyre-fenylester. Etter 16 timers omrøring ved værelsestemperatur og uthelling av reaksjohsblandingen på saltsyre-vannblandingen får man en brunfiolett utfelling som frafiltreres og utkokes under tilbakeløp i 3000 ml aceton. Det uoppløste krystallinske material frafiltreres og filtratet inndampes til et volum på ca. 300 ml. Det i kulden utkrystalliserte material er identisk med det første krystallisat. Det således dannede N-(2-pyridyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/~b7tiofenkarboksamid smelter over 280°C.
Eksempel 5-
En suspensjon^av 5,9 g av en 50#-ig natriumhydrid-mineraloljesuspensjon i 180 ml heksametylfosforsyretriamid blandes under avkjøling dråpevis med en oppløsning av 18,2 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo/^ b7tiofen i 60 ml heksametylfosforsyretriamid, idet . reaksjonstemperaturen holdes under 15°C. Etter en times omrøring ved værelsestemperatur tilsettes under ytre avkjøling porsjonsvis 30,4 g N-(3-klorfenyl)-karbaminsyrefenylester. Man etteromrører 1 værelsestemperatur i 16 timer, heller på en blanding av 100 ml 2 N saltsyre og 1000 g is, idet det utskiller seg en olje som krystalliserer etter noen timers henstand. Krystallene samles og oppløses i 300 ml dietyleter. Oppløsningen vaskes med vann, den organiske fase adskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra eter og gir N- ( 3-klorfenyl )-2-okso-2,3-dihy dro-3-benzo/_~b7t i of enkarboksamid av smeltepunkt 175-177°C.
Eksempel 6.
Til en kokende suspensjon av 7 g N-(3-klorfenyl)-2- okso-2, 3-dihydrc-3-benzo/_-b_7tiofenkarboksamid i 200 ml aceton har man 2 ml morfolin, idet alt går i oppløsning. Den nå klare oppløsning avkjøles og fortynnes med 250 ml petroleter, idet morf olinsaltet av N- (3-klorfenyl)-2-okso-2 , 3-dihydro-3~benzo_/ b7 tiofenkarboksamid utkrystalliserer, som frafiltreres og tørkes. Det smelter ved 172,5-173,5°C.
Eksempel 7.
2,2 g N-(3-klorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo /_ b7-tiofenkarboksamid oppvarmes svakt i en blanding av 7>5 ml n-natronlut og 30 ml vann, idet ved ca. 50°C går alt i oppløs-ning. Man blander med en oppløsning av 1,1 g sinksulfat-hepta-hydrat i 5 ml vann, filtrerer etter ca. 30 minutter fra den krystallinske utfelling av sinksaltet av N-(3-klorfenyl)-2-okso-2, 3-dihydro-3_benzo/_ b7tiof en-karboksamid og tørker dette. Saltet smelter ved ca. 172°C (under gassutvikling).
Eksempel 8.
Til en omrørt suspensjon av 1,93 g 50#-ig natriumhydrid-mineraloljesuspensjon i 50 ml tetrahydrofuran tildryppes ved 10 til 20°C en oppløsning av 6 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo /_~"t>7tiofen i 40 ml tetrahydrofuran. Man lar det etteromrøre 30 minutter ved værelsestemperatur og tildrypper deretter langsomt 5,5 g 3~fluor-fenylisocyanat, idet det foregår eksoterm reaksjon. Deretter lar man det etteromrøre en time ved værelsestemperatur og en time ved 4o°C, heller på en blanding av 500 ml isvann og 50 ml 2 N saltsyre, frasuger den først oljeaktige, med en gang krystalliserende utfelling og omkrystalliserer denne fra aceton/petroleter. Man får N-(3~fluorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3- benzo_/—b_7tiofenkarboksamid av smeltepunkt l69-171°C.
Eksempel 9-
20 g N-(3-klorfenyl)-2-okso-2,3~dihydro-3-benzo
/ b/tiofen-karboksamid suspenderes i 250 ml aceton og blandes med 66 ml n-natronlut, hvorpå det inntrer oppløsning. Man inn-damper til tørrhet, utrører inndampningsresiduet først med toluen og deretter med dietyleter, frasuger og tørker. Man får natrium-saltet av N-(3-klorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzoA~~^tiofen-karboksamid, smeltepunkt over 255°C.
Eksempel 10.
På analog måte som i eksempel 1 får man videre:
N-(2,4-diklorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/~b7 tiofenkarboksamid, smeltepunkt 201-203°C (idet det gåes ut fra 12 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo/~<b>Jtiofen og 22, 5 g N- (2, 4-diklor-fenyl)-karbaminsyrefenylester),
N-(4-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/~b_7 tiofen-karboksamid, smeltepunkt l8l-l83°C (idet det gåes ut fra 12 g 2, 3-dihydro-2-okso-benzo/_—b/tiofen og 19,4 g N-(4-metoksy-fenylj-karb.aminsyre-fenylester),
N-(2-metylfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo_/~~b7 tiofen-karboksamid, smeltepunkt 153-155°C (idet det gåes ut fra 12 g 2 ,3-dihydro-2-okso-benzo/_""b7tiofen og 18,1 g N- (2-metyl-fenyl) -karbaminsyrefenylester),
N-(3,5-bistrifluormetylfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo_/—b_7tiofen-karboksamid, smeltepunkt l69-171°C (idet det gåes ut fra 7,5 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo/~b7tiofen og 17j5 g N-(3}5~bistrifluorfenyl)-karbaminsyrefenylester),
N- ( 4-me tyl fenyl) -2-okso-2 , 3-dihydro-3-benzo/_~~b7 tiofen-karboksamid, smeltepunkt 176-179°C (idet det gåes ut fra 12 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo/<__>b7tiofen og 18,1 g N-(4-metylfeny1)-karbaminsyrefenylester),
N- (4-etoksy fenyl) -2-okso-2 ,3-dihy dro-3-b en zo/_~"b7 tiofen-karboksamid, smeltepunkt 149-151°C (idet det gåes ut fra 20,5 g N-etoksyfenyl)-karbaminsyrefenylester og 12 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo/<->b7tiofen,
N-(4-bromfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzoA—b7 tiofen-karboksamid, smeltepunkt 178-l80°C (idet det gåes ut fra 7,5 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo/_~b7tiofen og 14,6 g N-(4-bromfeny1)-karbaminsyrefenylester),
N-/~3- (5-metylisoksazolyl_)_7-2-okso-2 ,3-dihy dro-3-benzo/<_>—<b>7tiofen-karboksamin, smeltepunkt 194-196°C,
N-(2-metoksykarbonylfeny1)-2-okso-2,3-dihydro-3~ benzo/_ b7tiofenkarboksamid, smeltepunkt l47-l49°C.
N- (3, 4.-d ime toks yf enyl) -2-okso-2, 3-dihydro-3-benzo/ b7tiofen-karboksamid, sm.p. 194--1 96°C (idet det gåes ut fra 12 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo/<_>b7tiofen og 21,8 g N-(3,4-dimetoksyfenyl)-karbaminsyrefenylester),
N-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3 -benzo / b7tiofenkarboksamid, sm.p. U0-U2°C (idet det gåes ut fra
12 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo/_-b7tiof en og 19,5 g- N-(2-metoksyfenyl)-karbaminsyre-fenylester) og
N-(3»4-diklorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3_benzo r~b_7tiofenkarboksamid, smeltepunkt 192-194°C (idet det gåes ut fra 17,9 g 2,3_dihydro-2-okso-benzo/<_>—b7tiofen og 16,9 g N-(3,4-diklorfenyl)-karbaminsyrefenylester).
Eksempel 11.
470 mg 2-okso-2, 3-dihydro-3-benzo/_~b7tiofen-karbok-sylsyreetylester (2,11 imM) og 20b mg anilin (2,22 mM) kokes i 3 ml xylen i 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling utfelles produktet ved tilsetning av heksan (3 ml). Etter ytterligere fortynning med 5 ml eter og omrøring fåes krystallinsk N-fenyl-2-okso-2 ,3-dihydro-3-benzo/~b_7tiof en-karboksamid som frasuges med smeltepunkt l40-l42°C.
Eksempel 12.
Til en til 5°C avkjølet oppløsning av 6,0 g (32,5 mM) 5~klor-2,3-dihydro-2-okso-benzo/—b7tiofen i 75 ml heksametylfosforsyretriamid haes 1,63 g natriumhydrid (5#-ig suspensjon) og omrøres til opphøring av hydrogenutvikling (ca. 10 minutter). Kuldebadet fjernes og det etteromrøres 1 time ved værelsestemperatur. Etter fornyet avkjøling tilsettes porsjonsvis 8,43 g N-(3-klorfenyl)-karbaminsyrefenyléster. Etter fullstendig tilsetning hensettes blandingen 1 time ved værelsestemperatur, innføres i en blanding av 1 liter isvann og 20 ml 2 N saltsyre og ekstraheres to ganger med hver gang 300 ml eddikester. De forenede ekstrakter vaskes tre ganger med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter inndampning i vakuum blir det tilbake N- ( 3-klorfenyl) -5-klor-2,3-dihydro-2-okso-benzo/_—b7tiof enkarboksamid krystallinsk. Det vaskes med 100 ml eter-heksan (1:1) og deretter med heksan og tørkes i vakuum. Man får omtrent farveløse krystaller av smeltepunkt l60-l63°C.
Analogt kan det fremstilles N-(2-tiazol)~5-klor-2,3-dihydro-2-okso-benzo/~b7tiofen-karboksamid, smeltepunkt 296-99°C og N-fenyl-5-klor-2,3-dihydro-2-okso-benzo/_<->b7tiofen-karboksamid, smeltepunkt 170-172°C.
Det som utgangsmateriål anvendte 5-klor-2,3-dihydro-benzo/<->b_7tiofen kan fremstilles som følger: 8,00 g 5-klor-2-benzo/_—b7ttiofen-karboksy lsyr e.met y.l - ester (35,3 mM) kokes under tilbakeløp
med 10 ml hydrazinhydrat i 100 ml absolutt etanol i 45 minutter. Den avkjølte suspensjon fortynnes med 100 ml isvann og produktet frafiltreres. Det vaskes med to porsjoner av 40 ml metanol og tørkes i vakuum. Man får 5-klor-2-benzo/_~bTtiofen-karboksyl-syrehydrazid av smeltepunkt 254-255°C.
En til 15°C avkj.01et_susp.ensjon av 7,5 g 5-klor-2-benzo_/~b7tiofen-karboksylsyrehydrazid (33,1 mM) i 100 ml iseddik blandes under omrøring dråpevis med en oppløsning av 2,51 g natriumnitrit i 5 ml vann. For oppnåelse av fullstendig oppløs-ning tilsettes ytterligere 100 ml iseddik. Deretter utrøres ved værelsestemperatur i 15 minutter og blandes deretter med 500 ml isvann. Det utfelte 5-klor-2-benzo/_ bTtiofen-karboksylsyreazid frasuges, utvaskes med isvann og dets oppløsning i 200 ml metylenklorid tørkes etter adskillelse av det vandige sjikt over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsnings-midlet i vakuum ved 20°C blir det'tilbake gulaktige krystaller av smeltepunkt 90-91°C.
7,0 g 5-klor-2-benzo/_ bTtiofen-karboksylsyreazid (28,3 mM) oppløses i 15 ml absolutt alkohol og kokes i 6 timer under tilbakeløp. Etter oppløsningens inndampning i vakuum og omkrystallisering fra 30 ml metanol får man 2-etoksykarbonyl-amino-5-klor-benzo/<_>~b_7tiofen i form av brunaktige krystaller av smeltepunkt 133-135°C. Fra moderlutresiduet kan det ved kromatografi på silikagel og eluering med benzen utvinnes ytterligere produkt.
En blanding av 37,1 g 2-etoksykarbonylamino-5-klor-benzo/_~b_7tiofen (145,2 mM), 300 ml iseddik, 50 ml vann og 50 ml konsentrert svovelsyre kokes 75 minutter under tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsoppløsning helles i 5 liter isvann, idet 5-klor-2 , 3-dihydro-2-okso-benzo/^~~b7tiofen faller ut krystallinsk. Det suges fra og vaskes ut godt med vann. Det fuktige råprodukt oppløses i 300 ml metylenklorid, oppløsningen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. For ytterligere rensning oppløses i 200 ml benzen/heksan (1:1) og oppløsningen sendes gjennom en kiselgelsøyle på 300 g. Eluatet som var inndampet i vakuum består av rent produkt: farveløse krystaller av smeltepunkt 113-ll4°C.
Eksempel 13-
Som omtalt i eksempel 12 fremstilles en oppløsning av 6,0 g 5~klor-2,3-dihydro-2-okso-benzo_/—b_7tiofen og 1,63 g natriumhydrid i 75 ml heksametylfosforsyretriamid. Hertil settes porsjonsvis 8,7b g (34-, 1 mM) N- (4-etoksyf enyl)-karba-minsyref enylester og reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer.
Det opparbeides likeledes som angitt i eksempel 12, idet det fåes rått N-(4--etoksyf enyl)-5-klo r-2, 3-dihydro-2-okso-3 - benzo/ b7tiofenkarboksamid. Dette smelter omkrystallisert fra aceton ved 202-205°C.
Eksempel 14-
Som omtalt i eksempel 12 fremstilles en oppløs-ning av 6,0 g 5-klor-2,3-dihydro-2-okso-benzo_/""b7tiofen og 1,63 g natriumhydrid i 75 ml heksametylfosforsyretriamid. Hertil settes porsjonsvis 7,88'g N-(2-fluorfenyl)-karbamin-syrefenylester og reaksjons blandingen omrøres 3 timer. Ved opparbeidelsen gåes frem som angitt i eksempel 12, idet ved ekstraheringen med eddikester tilsettes for bedre faseadskillel-se kokesalt til det vandige sjikt. Ved inndampning av det organiske sjikt i vakuum til lite volum, fall.er det ut N-(2-fluorfenyl)-5-klor-2,3-dihydro-2-okso-3-benzo/~b7tiofen-karboksamid krystallinsk av sm.p. 205-207°C. Det suges fra, vaskes med kald eddikester og heksan og tørkes. Ytterligere produkt kan utvinnes av moderluten.
Eksempel 15
På analog måte som i eksempel 12 kan det idet det gåes ut fra 6-klor-2-benzo-_/ b7tiofenkarboksylsyrehydrazid, oppnådd av metyl- eller etylester ved omsetning med hydrazin, fåes N-(2-fluorfenyl)-6-klor-2,3-dihydro-2-okso-3-benzo/—b7 tiofen-karboksamid, sm.p. 187-190°C, N-fenyl-6-klor-2,3-di-hydro-2-okso-3-benzo_/ b7tiofen-karboksamid, sm.p. 201-204°C, N-(3-klorfenyl)-6-klor-2,3-dihydro-2-okso-3-benzo/~b7tiofen-karboksamid, sm.p. 212-215°C og N-(2-klor-fenyl)-6-klor-2,3-dihydro-2-okso-3-benzo/—b7tiofen-karboksamid, sm.p. 169-170°C.
Eksempel 16
Analogt eksempel 12.kan det idet det gåes ut fra 6-metoksy-2-benzo/i b7tiofen-karboksylsyrehydrazid, oppnådd ved reduktiv avhalogenering av 3-klor-6-metoksy-2-benzo/ b7 tiofen-karboksylsyremetylester og etterfølgende omsetning med hydra z-in—f åes ...N-f enyl.-2, 3-dihydro-6-metoksy-2-okso-3-benzo/—b7tiofen-karboksamid, sm.p. 172-173°C, N-(2-klorfenyl)-2,3-dihydro-6-metoksy-2-okso-3-benzo/<->b7tiofenkarboksamid, sm.p. 165-167°C og N-(2-fluor-fenyl)-2,3-dihydro-6-metoksy-2-okso-3-benzo/ b7tiofen-karboksamid, sm.p. 142-143 C, idet det gåes ut fra 5-nitro-2-benzo/ b7tiofen-karbok-sylsyrehydrazid tilgjengelig fra metylesteren og hydrazin,
fåes N-fenyl-2, r3-dihydro-5-nitro-2-okso-3-benzo/-b7tiofen-karboksamid, sm.p. 175-178°C, N-(3-klo rfenyl)-2,3-dihydro-5-nitro-2-okso-3-benzo/ b7tiofen-karboksamid, sm.p. 182-18$°C,
og N-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-5-nitro-2-okso-3-benzo/<->b7 tiofen-karboksamid, sm.p. 177-180°C.
Eksempel 17
0,8 g N-(3-klorfenyl)-2-acetamino-benzo/—b7tiofen-3-karboksamid suspenderer i 5 ml etanol, 2,5 ml vann og 2,5
ml kons. saltsyre og oppvarmes 7 1/2 time under tilbakeløp.
Man lar det stå natten over ved 'værelsestemperatur og fjerner metanol under nedsatt trykk. Inndampningsresiduet opptas med vann, frasuges og ettervaskes med vann. Man opptar i. fortynnet natronlut og filtrerer fra uoppløselig, surgjør den vandige fase og frafiltrerer det utfelte N-(3-klorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/—b7tiofen-karboksamid av sm.p. 1 75-177°G.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
I en sulfureringskolbe haes 3 g magnesiumspon
med 30 ml vannfritt tetrahydrofuran og blandes for fremstilling av etylmagnesiumbromid med 13,5 g etylbromid. Etter magnesiumets oppløsning tildryppes 7,9 g m-kloranilin oppløst i 60 ml abs. tetrahydrofuran, omrøres 1 time ved værelsestemperatur og oppvarmes deretter enda 15 minutter under til-bakeløp. Deretter tildryppes 8 g 2-acetamido-benzo/—b7tiofen-3-karboksylsyreester, oppløst i 10U ml abs. tetrahydrofuran ved værelsestemperatur. Deretter oppvarmes 15 minutter under tilbakeløp, etteromrøres.15 minutter ved værelsestempera-
tur, reaks jonsoppløsringen inndampes i vakuum, inndampningsresiduet blandes med fortynnet saltsyre og ekstraheres to ganger med kloroform. Klo roformuttrekkene forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Man får det rå N-(3-klorfenyl)-2-acetamino-benzo/ b7tiofen-3-karboksamid av sm.p. 156-170°C som kan omkrystalliseres fra kloroform/etanol og da smelter ved 182-185°C.
Eksempel 18
20,0 g o , o-bis-/-oj-metoksykarbonyl-N-(3-klorfenyl)-karbamylmetyl7-difenyldisulfid suspenderes i 300 ml etanol og blandes under omrøring porsjonsvis med 7 g natrium-borhydrid. Blandingen som inneholder o-/ a-metoksy-karbonyl-Nt(3-klorfenyl)-karbamyl-metyl7-fenylsulfid omrøres U timer ved værelsestemperatur og oppvarmes deretter enda 1 time under tilbakeløp. Deretter inndampes, blandes med vann, opp-løsningen surgjøres med saltsyre til akkurat kongosur reaksjon og ekstraheres til acetat. Av de organiske faser får man etter vasking med vann, tørking med natriumsulfat, inndampning, kromatografering og krystallisering fra eter N-(3-klo rfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3 -benzo(b)tiofenkarboksamid av sm.p. 175-177°C.
Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger: Gjennom en oppløsning av 9,4- g o-merkaptof enyl-eddiksyre i 56 ml n-natronlut føres en kraftig luftstrøm i 8 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen inndampes på rotasjonsfordamper til tørrhet. Residuet blandes to ganger med 50 ml toluen og inndampes hver gang igjen til tøffhet. Deretter tørkes residuet 90 minutter under høyvakuum ved 50°C, suspenderes i 180 ml dimetylformamid og blandes under omrøring i løpet av 3 minutter med 7 g dimetylsulfat. Reaksjonsblandingen oppvarmes 1 time under omrøring ved 110°C, avkjøles deretter og helles på is. Den dannede suspensjon ekstraheres med etylacetat, de organiske faser forenes og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet (18g) oppløses i 200 ml dimetylformamid og dryppes til en suspensjon av 4,8 g 50 %- ig natriumhydrid i 200 ml dimetylformamid. Under svak oppvarming videreomrøres inntil avslutning av hydrogenutviklingen. Deretter tildryppes ved 0°C langsomt oppløsningen av 15 g m-klorfenylisocyanat i 100 ml dimetylformamid. Oppløsningen videreomrøres 24 timer ved værelsestemperatur og blandes deretter med is og fortynnet saltsyre. Produktet som adskiller seg ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får o, o ' - bi s -/""a-metoksykarbonyl - N- (3 -klo rf enyl) -karbamylmet yl7-diefenyldisulfid som kan anvendes uten rensning.
Eksempel 19
Analogt eksempel 1 får man: N-(3-klorfenyl)-6-klor-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/<->b7tiofenkarboksamid, sm.p. 212-215°C, N-fenyl-6-klo r-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/ b7tiofen-karboksamid, sm.p. 201-204°C, N- (2-tienyl -2-ok so -2, 3-dihydro-3-benzo/—b7tiofen-karboksamid, sm.p. 158-160°C, N-(2-pyridyl)-6-klo r-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/~b7tiofen-karboksamid, sm.p. 330°C, N-3-(5-metyl-isoksazolyl)-6-klor-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo - _/_-b7ti of en-karboksamid, sm.p. 220-222°C, N-3-(2-tiazolyl)-6-klor-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/<->b7tiofen-karboksamid, sm.p. 276-299°C.
Claims (11)
1 . Analogif remgangsmåte-til fremstilling av terapeutisk aktive oksotiaforbindel ser med formel
hvori Ph betyr en eventuelt med halogen, C-j-C^-alkoksy og/eller nitro substituert 1,2-fenylenrest, og betyr C-j-C^-alkyl, eventuelt med halogen, C|-C^-alkoksy, C-j-C^-alkyl, trifluormetyl og/eller C2-C^-alkoksykarbonyl substituert fenyl, eventuelt med halogen substituert pyridyl, tiazolyl eller eventuelt med C^-C^-alkyl substituert isoksazolyl eller tienyl, samt deres salter, og som også kan foreligge i den tilsvarende tautomere 2-hydroksy-benzo/—b7tiofenform, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel
hvori RQ betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe eller en eventuelt substituert aminogruppe, og betyr hydrogen, eller hvori Rq og R^ sammen danner en binding, eller omsettes med en forbindelse med formel R^-C(=0)-Ra (IV)
ab o o hvori RQ og RQ uavhengig av hverandre betyr en foretret eller forestret ■ hydroksygruppe,
og en som mellomprodukt oppnådd forbindelse med formel _ o.m.s.e.t.t.e s...me.d_e.t amin med forme] R.^.-NHg- -(-V ), - ell er b) en forbindelse med formel
hvori Rq betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe eller en eventuelt substituert aminogruppe, eller et salt herav, ringsluttes, eller c) i en forbindelse med formel
hvori R betyr en eventuelt substituert, hydrolytisk i oksogruppen overførbar iminogruppe, hydrolysere.s R z til okso, og, hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse, til et salt eller et dannet salt til den fri forbindelse eller til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles N-(2,4-difluor-fenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/<->b7-tiofenrkar-boksamid eller et salt herav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles N-(3-fluorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/—b7-tiofen-karboksamid eller et salt herav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles N-(2-klorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/-b7-t iofen-karbok samid eller et salt herav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles N-(3-klorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/-b7-tiofen-karboksamid eller et salt herav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N- (3-klo rf enyl)-5-klor-2-okso-2, 3-dihydro"-3-benzo/-b7tiofen-karboksamid eller et salt herav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-(2-fluorf enyl )-2-okso-2, 3-dihydro-3-benzo/—b7-tiofen-karboksamid eller et salt herav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-(4--fluorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/ b7tiofen-karboksamid eller et salt herav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-(2-fluorfenyl)-6-klor-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/ b7tiofen-karboksamid eller et salt herav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-fenyl-6-klor-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/ b7-tiofen-karboksamid eller et salt herav.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-fenyl-5-klor-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/ b7-tiofen-karboksamid, eller et salt herav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH453876A CH630082A5 (de) | 1976-04-09 | 1976-04-09 | Verfahren zur herstellung von oxothiaverbindungen. |
| CH1599476A CH629797A5 (en) | 1976-12-20 | 1976-12-20 | Process for the preparation of salts of oxothia compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO771231L NO771231L (no) | 1977-10-11 |
| NO146810B true NO146810B (no) | 1982-09-06 |
| NO146810C NO146810C (no) | 1982-12-15 |
Family
ID=25695718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO771231A NO146810C (no) | 1976-04-09 | 1977-04-06 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av oksotiaforbindelser |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4320138A (no) |
| JP (1) | JPS52125158A (no) |
| AR (3) | AR218869A1 (no) |
| AT (1) | AT357148B (no) |
| CA (1) | CA1112248A (no) |
| CS (4) | CS207392B2 (no) |
| CY (1) | CY1138A (no) |
| DD (1) | DD130659A5 (no) |
| DE (1) | DE2713584C2 (no) |
| DK (1) | DK152046C (no) |
| ES (1) | ES457528A1 (no) |
| FI (1) | FI69461C (no) |
| FR (1) | FR2347363A1 (no) |
| GB (1) | GB1544339A (no) |
| GR (1) | GR70652B (no) |
| HK (1) | HK6182A (no) |
| HU (1) | HU180438B (no) |
| IE (1) | IE44987B1 (no) |
| IL (1) | IL51847A (no) |
| KE (1) | KE3185A (no) |
| MY (1) | MY8200244A (no) |
| NL (1) | NL7703802A (no) |
| NO (1) | NO146810C (no) |
| NZ (1) | NZ183747A (no) |
| PL (3) | PL110653B1 (no) |
| SE (1) | SE432930B (no) |
| SU (4) | SU795475A3 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH634840A5 (de) * | 1978-06-29 | 1983-02-28 | Ciba Geigy Ag | 2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-verbindung und daraus hergestellte pharmazeutische praeparate. |
| AT392787B (de) * | 1978-06-29 | 1991-06-10 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-3-carboxamids |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3413308A (en) * | 1966-09-02 | 1968-11-26 | Dow Chemical Co | Substituted benzo(b)thiophene-2-carboxanilides |
| US3655693A (en) * | 1969-06-25 | 1972-04-11 | Merck & Co Inc | Anti-inflammatory salicyclic acid derivatives |
| US3676463A (en) * | 1970-10-15 | 1972-07-11 | Pfizer | Oxobenzofuran carboxamides |
| US3971814A (en) * | 1972-11-27 | 1976-07-27 | Warner-Lambert Company | Benzo(b)thiophene derivatives |
| GB1571847A (en) * | 1974-01-02 | 1980-07-23 | Systems Eng & Mfg | Waste water treatment |
-
1977
- 1977-03-28 DE DE2713584A patent/DE2713584C2/de not_active Expired
- 1977-03-31 NZ NZ183747A patent/NZ183747A/xx unknown
- 1977-04-01 CY CY1138A patent/CY1138A/xx unknown
- 1977-04-01 GB GB13857/77A patent/GB1544339A/en not_active Expired
- 1977-04-04 FI FI771044A patent/FI69461C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-05 ES ES457528A patent/ES457528A1/es not_active Expired
- 1977-04-06 NO NO771231A patent/NO146810C/no unknown
- 1977-04-06 SU SU772468109A patent/SU795475A3/ru active
- 1977-04-06 GR GR53186A patent/GR70652B/el unknown
- 1977-04-06 DK DK158777A patent/DK152046C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-06 SE SE7704033A patent/SE432930B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-06 NL NL7703802A patent/NL7703802A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-07 CS CS772337A patent/CS207392B2/cs unknown
- 1977-04-07 CS CS772337A patent/CS207394B2/cs unknown
- 1977-04-07 CS CS772337A patent/CS207395B2/cs unknown
- 1977-04-07 CA CA275,837A patent/CA1112248A/en not_active Expired
- 1977-04-07 CS CS772337A patent/CS207393B2/cs unknown
- 1977-04-07 IE IE741/77A patent/IE44987B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-07 DD DD7700198312A patent/DD130659A5/xx unknown
- 1977-04-07 FR FR7710590A patent/FR2347363A1/fr active Granted
- 1977-04-08 PL PL1977197311A patent/PL110653B1/pl unknown
- 1977-04-08 HU HU77CI1728A patent/HU180438B/hu unknown
- 1977-04-08 IL IL51847A patent/IL51847A/xx unknown
- 1977-04-08 PL PL1977204750A patent/PL111456B1/pl unknown
- 1977-04-08 AT AT248577A patent/AT357148B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-08 PL PL1977204751A patent/PL111459B1/pl unknown
- 1977-04-09 JP JP3998877A patent/JPS52125158A/ja active Granted
- 1977-04-11 AR AR267166A patent/AR218869A1/es active
-
1978
- 1978-02-06 SU SU782468109D patent/SU898956A3/ru active
- 1978-02-08 SU SU782576952A patent/SU791239A3/ru active
- 1978-02-14 AR AR271100A patent/AR224614A1/es active
- 1978-02-14 AR AR271101A patent/AR225401A1/es active
- 1978-05-11 SU SU782612600A patent/SU738510A3/ru active
-
1980
- 1980-12-08 US US06/214,168 patent/US4320138A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-02-08 KE KE3185A patent/KE3185A/xx unknown
- 1982-02-11 HK HK61/82A patent/HK6182A/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY244/82A patent/MY8200244A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5679678A (en) | Thienithiazine derivatives | |
| KR900003496B1 (ko) | 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법 | |
| CA2559733C (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| CA2549651A1 (en) | Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-hsd-1) for the treatment of diabetes and obesity | |
| NO159166B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. | |
| US4224445A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| NO146096B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av thienothiazinderivater | |
| US4092325A (en) | 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof | |
| NO821326L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye benzodioksolderivater | |
| NO146810B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av oksotiaforbindelser | |
| Chan et al. | The discovery and structure—activity relationships of nonpeptide, low molecular weight antagonists selective for the endothelin ETB receptor | |
| US3829446A (en) | Oxobenzofuran intermediates | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4260779A (en) | Oxothia compounds | |
| US4396621A (en) | Certain 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzothiophene-carboxamides and their pharmaceutical compositions | |
| NO119593B (no) | ||
| CA1125761A (en) | Process for the manufacture of novel oxothia compounds | |
| US4175085A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4348519A (en) | Thiazine derivatives | |
| NO164845B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av indanylderivater. | |
| Walls et al. | 11. Potential trypanocides of the N-heterocyclic series. Part II. Analogues of dimidium bromide | |
| US4134898A (en) | N-Carbalkoxymethylsulfamoyl thiophene carboxylic acid alkyl esters | |
| NO760614L (no) | Thiazinderivater. | |
| NO833856L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av benzodioksolderivater | |
| NO780473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av indolylglykokasyrederivater |