HU180438B - Process for producing oxothia-compounds - Google Patents

Process for producing oxothia-compounds Download PDF

Info

Publication number
HU180438B
HU180438B HU77CI1728A HUCI001728A HU180438B HU 180438 B HU180438 B HU 180438B HU 77CI1728 A HU77CI1728 A HU 77CI1728A HU CI001728 A HUCI001728 A HU CI001728A HU 180438 B HU180438 B HU 180438B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
substituted
alkyl
group
Prior art date
Application number
HU77CI1728A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymund Bernasconi
Pier G Ferrini
Richard Goeschke
Jacques Gosteli
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH453876A external-priority patent/CH630082A5/de
Priority claimed from CH1599476A external-priority patent/CH629797A5/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU180438B publication Critical patent/HU180438B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Ciba-Geigy AG, BASEL, SVÁJC
Eljárás oxotia-vegyületek előállítására
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új 2-oxo-2,3-dihidro-benzo [b] tiofén-vegyiiletek és sóik előállítására, amelyeknek képletében Ph helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot,
X oxigénatomot,
Rj 1—7 szénatomos alkilcsoportot, helyettesítetlen vagy halogénatommal, trifluormetil-csoporttal,
1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal rendelkező alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített fenil-csoportot vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil-, tiazolil-, tienilvagy izoxazolilcsoportot és
R2 hidrogénatomot jelent, ezek a vegyületek fájdalomcsillapító és/vagy gyulladásgátló hatásúak. A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyászati készítmények előállítási eljárása is, amelyek hatóanyagként a fenti vegyiileteket· tartalmazzák.
A fenti 2-oxo-2,3-dihidro-benzo [b] tiofén-vegyületek tautomer alakban is előfordulhatnak, azaz mint 2-hidroxi-benzo [b] tiofén-vegyiiletek.
A leírásban a „rövidszénláncú” jelzővel ellátott csoportok és vegyületek legfeljebb 7-, előnyösen leg7 feljebb 4-szénatomosak.
A rövidszénláncú alkllcsoport például metil-, etil-,
180 438 η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butil-csoport.
A rövidszénláncú alkoxiesoport, például metoxi-, etoxi-, η-propiloxi-, izopropiloxi-, n-butiloxi- vagy 5 izobutiloxiesoport.
A halogénatom elsősorban legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, azaz fluor-, klór- vagy brómatom.
Az (I) általános képletü vegyületek sói elsősorban bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elviselhető sók, mindenek előtt fém- vagy ammóniumsók. A fémsók mindenek előtt a periódusos rendszer (la), (lb), (Ila) és (Ilb) csoportjába tartozó fémekkel alkotott sók, így alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nát15 rium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, cink- vagy rézsók. Az ammóniumsók mindenek előtt a szekunder vagy tercier szerves bázisokkal, például morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel, dimetil-, illetve dietilaminnal vagy trietilaminnal alkotott sók, másodsorban ammóniával alkotott sók. Az (I) általános képletü vegyületekkel a sóképzés valószínűleg a tautomer 2-hidroxi-benzo [b] tiofén alakból kiindulva megy végbe.
A 3 889 988 számú amerikai szabadalmi leírásban 25 hasonló szerkezetű vegyületeket, 2-oxo-2,3-dihidro-benzofurán-3-karboxamidot és azok gyógyászatilag elfogadható sóit írják le, amelyek nem-szteroid gyulladásgátlóként alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható új ve30 gyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat
180 438 mutatnak. A vegyületek hatásspektrumából kiemelkedik a perifériás fájdalomcsillapító hatás, ez mind egéren, a fenil-p-benzokinonos Writhing-próbában, mind patkányon az eoetsavas Writhing-próbában a Krupp és munkatársai által leírt módszerrel (Schweiz. med. Wsch., 105. kötet, 646. oldal [1975.]) bizonyítható körülbelül 1 — körülbelül 100 mg/kg perorális adagok beadásakor. Ezen túlmenően a vegyületek gyulladásgátló hatást is mutatnak, ez például a kaolin-ödéma próbával igazolható patkányon a Menassé és Krupp által leírt módon (Med. Wschr., 105. kötet, 646. oldal [1975.]) körülbelül 3- körülbelül 100 mg/kg perorális adagok beadásakor. A vegyületek uricaciduriás hatásokat is mutatnak, ezt például patkányon a fenolvörös kiválasztását vizsgáló próbával bizonyíthatjuk, amelyet a Swindle és munkatársai által leírt módon végzünk (Arch. Int. Pharmacodyn., 189. kötet, 129. oldal [1971.]) és körülbelül 100 mg/kg adagban adják be perorálisan a vegyületeket. A vegyületeket tehát gyulladásgátlókként, például arthritisos gyulladások kezelésére vagy fájdalomcsillapítókként, például fájdalommal járó állapotok kezelésére, valamint aciduriára ható szerként, például köszvény kezelésére használjuk.
Az új vegyületek antithrombotikus hatással is rendelkeznek, ezt üregi nyúlon kísérleti úton kiváltott tüdőembólián igazolhatjuk körülbelül 3- körülbelül 30 mg/kg adag perorális beadásakor, a vizsgálatot a Silver és munkatársai által leírt módszerrel végezzük (Science, 183. kötet, 1085. oldal [1974.]). A vegyületek tehát thrombolitikumként (thrombusoldó szerként) is alkalmazhatók.
A találmány elsősorban az olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására vonatkozik, amelyeknek a képletében
Ph helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—5 szénatomos alkoxi-csoporttal rendelkező alkoxi-karbonil-csoporttal, halogénatommal és/ vagy nitro-cSoporttal helyettesített 1,2-feniléncsoportot,
X oxigénatomot,
Rx helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített izoxalolil-, tiazolil-, tienil- vagy piridilcsoportot és
Ra hidrogénatomot jelent.
A találmány különösen az olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására vonatkozik, amelyeknek a képletében
Ph helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy 35 atomszámú halogénatommal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot,
X oxigénatomot,
Rx helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal helyettesített fenilcsoportot vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített izoxazolil-, tiazolil- vagy piridilcsoportot és
R2 hidrogénatomot jelent.
Az (I) általános képletü vegyületeket önmagában 5 ismert módon állíthatjuk elő, így például oly módon, hogy valamely a (II) általános képletü vegyületbe la általános képletü csoportot viszünk be.
A (II) általános képletü 2-oxo-2,3-dihidro-benzo [b]-tiofén kiindulási anyagok tautomer alakjukban, 10 azaz mint 2-hidroxi-benzo[b]tiofén vegyületek is előfordulhatnak.
Az (la) általános képletü csoport bevitelét megvalósíthatjuk közvetlenül vagy több lépésben. A csoport közvetlen bevitelét oly módon valósíthat15 juk meg, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet valamely (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol R„ valamely éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot vagy valamely adott esetben szubsztituált aminocsoportot jelent, R2 20 jelentése megegyezik R2 jelentésével vagy R„ és R2 együttesen egy kötést képez.
Az éterezett Ro hidroxilcsoport előnyösen valamely, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoporttal, így rövidszénláncú alkilcsoporttal, pél25 dául metil- vagy etilcsoporttal vagy halogénezett rövidszénláncú alkilcsoporttal, például 2,2,2-triklóretilcsoporttal, elsősorban adott esetben szubsztituált, így rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxiesoportot, halogénatomot és/vagy nit30 rocsoportot tartalmazó fenilcsoporttal éterezett hidroxilcsoport, például rövidszénláncú alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxiesoport, halogénezett rövidszénláncú alkoxicsoport, például 2,2,2-triklóretoxiesoport vagy feniloxicsoport, míg az észtere35 zett hidroxilcsoport előnyösen valamely erős ásványi savval észterezett ilyen csoport, és elsősorban halogénatomot, különösen klóratomot jelent. A szubsztituált aminocsoport egy vagy előnyösen két, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncso40 portot, így rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy adott esetben például a fenti módon szubsztituált fenilcsoportot tartalmaz szubSztituensként, és például rövidszénláncú alkilamino-, így metilaminovagy etilamino-, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-, 45 így dimetilamino- vagy dietilamino- vagy pedig fenilamino-, előnyösen difenilaminocsoport lehet, ahol a fenilcsoport adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal, így metilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxiesoport50 tál, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatómmal és/vagy nitrocsoporttal lehet helyettesítve. A diszubsztituált R„ aminocsoport azonban -N(R1)(R2) általános képletü csoport is lehet.
A fenti reakciót általában valamely bázikus szer, 55 így valamely megfelelő szervetlen vagy szerves szer jelenlétében valósítjuk meg. Szervetlen bázisként elsősorban sóképző, különösen alkálifémsó-képző szer, így alkálifémhidridek vagy -amidok, valamint szerves alkálifémvegyületek, így megfelelő rövid60 szénláncú alkanolátok, továbbá megfelelő rövidszénláncú alkil- vagy fenil-vegyületek, például nátriummetilát, nátriumetilát, kálium-terc-butilát, n-butillitium vagy fenillitium jön szóba. Alkalmas szerves bázisok elsősorban az aminok, így a tercier aminok, előnyösen a tri-(rövidszénláncú)-alkilami
180 438 nők, például a trietilamin, a heterociklusos tercier bázisok, különösen a piridin típusúak, például a piridin vagy a kvaterner bázisok, így a tetra-(rövidszénláncú)-alkilammónium- vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-ammóniumhidroxidok. A bázis jelenlétében a (II) általános képletű kiindulási anyagok anionos, azaz sóformává alakulnak a (III) általános képletü kiindulási anyaggal végzendő reakcióhoz.
Ez utóbbiak a (III) általános képletü karbaminsavészterck, karbaminsavhalogenidek, karbamidok és izocianátok, valamint a megfelelő kén-vegyületek.
A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében és szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül —10 °C és körülbelül +120 °C közötti hőmérséklettartományban, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz atmoszférában, például nitrogén atmoszférában valósítjuk meg.
Az la általános képletü csoportnak a (II) általános képletü kiindulási anyagba való bevitelét több lépésben oly módon valósíthatjuk meg, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet valamely (IV) általános képletü vegyülettel — ahol R“ és R* egymástól függetlenül éterezett vagy észterezett hichoxilcsoportot jelent — reagáltatunk, és a (Ha) általános képletü közbenső terméket valamely V általános képletü aminnal kezeljük.
Az éterezett és észterezett R‘ és R'/ hidroxilcsoportok például ugyanazokat a csoportokat jelenthetik, mint amelyeket Ro jelentésére megadtunk, így például lehetnek rövidszénláncú alkoxi-, így metoxi- vagy etoxicsoportok, továbbá adott esetben szubsztituált feniloxicsoportok vagy halogén-, így klóratomok. Alkalmas (IV) általános képletü vegyületek például a di-(rövidszénláncú)-alkilkarbonátok, például dietil- vagy difenilkarbonát, foszgén vagy halogénhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterek, például klórhangyasav-izobutilészter, valamint a megfelelő kén-vegyületek. A (II) és (IV) általános képletü vegyületek reakcióját általában valamely bázis, így valamely, a fentiekben megnevezett bázis, például valamely alkálifémhidrid vagy valamely tri-(rövidszénláncú)-alkilamin jelenlétében valósítjuk meg. A (Ila) általános képletü közbenső terméket általában nem különítjük el, hanem közvetlenül reagáltatjuk az (V) általános képletű aminnal.
A fenti műveleteket valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében, hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül —10 °C és körülbelül +120 °C közötti hőmérsékleten, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz atmoszférában, például nitrogénatmoszférában valósítjuk meg.
A kiindulási anyagok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A (II) általános képletü vegyületeket például úgy állíthat juk elő, hogy valamely olyan enamint, amely valamely, adott esetben a Ph csoporthoz hasonlóan szubsztituált ciklohexanonból vezethető le, valamely ciánecetsavészterrel reagáltatunk, a kapott
2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofén-3-karbonsavészter aminocsoportját acilezzük, a reakcióterméket kénnel dehidrogénezzük, és a kapott 2-acil amino-benzotiofén-3-karbonsa vésziért nátriumhidroxiddal kezeljük, vagy pedig egy megfelelő benzotiofént butillitiummal 2-litium-vegyületté alakítunk, ezt bórsavtributilészterrel reagáltatjuk, és a reakcióterméket hidrogénperoxiddal oxidáljuk. Egy, különösen a halogénezett (II) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárás abban áll, hogy egy megfelelő benzotiofén-2-karbonsavésztert hidrazinnal savhidraziddá alakítunk, ezt salétromsavval aziddá alakít juk, amit izocianáttá rendezünk át, az izocianátot alkoholizissel uretánná alakítjuk, ezt karbamínsavvá hidrolizáljuk, a terméket dekarboxilezzük és a kapott 2-imino-benzotiofént hidrolizáljuk.
A (III) általános képletü vegyületeket például a (IV) és (V) általános képletü vegyületek reakciójával állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletü vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol Ro valamely éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot vagy valamely adott esetben szubsztituált aminocsoportot jelent —vagy annak valamely sóját gyűrűzárásnak vetjük alá.
A (VI) általános képletü kiindulási anyag sója például egy alkálifémsó lehet.
Az Ro csoport jelentése például a fentiekben megadott lehet, például rövidszénláncú alkoxi-, így metoxi- vagy etoxiesoport, halogén-(rövidszénláncú)alkoxi-, például 2,2,2-triklóretoxicsoport, adott esetben szubsztituált feniloxicsoport vagy halogén-, például klóratom, továbbá rövidszénláncú alkilaraino-, például metilaminocsoport, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-, például dimetilamino- vagy dietilaminocsoport, fenilamino- vagy difenilaminocsoport vagy pedig -N/R,), (R2) általános képletü csoport.
A fenti gyűrűzárást önmagában ismert módon valósítjuk meg, szükség esetén valamely szokásos bázikus kondenzálószer, így valamely só-, például alkálifémsó-képző szer, egyebek között valamely alkálifém-(rövidszénláncú)-alkanolát, például nátriumnietilát, nátriumetilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében. A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelen- vagy távollétében végezzük, ha szükséges, hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül 0 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz atmoszférában, például nitrogénatmoszférában.
A (VI) általános képletü kiindulási anyagokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely (VII) általános képletü vegyület benzilesopbrtjának metiléncsoportjába — ahol a képletben Rx (la) általános képletü csoportot vagy -C( = 0)-R0 általános képletü csoportot jelent és Ry hidrogénatomot vagy előnyösen valamely merkapto-védőcsoportot, így hidrogenolízissel lehasítható a-fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot, például benzilcsoportot jelent — (la) általános képletü csoportot viszünk be, ekkor valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely megfelelő szénsav-, illetve tioszénsav-származékkal, így valamely megfelelő észterrel, például di-(rövidszénláncú)-alkilkarbonáttal, így dietilkarbonáttal vagy difenilkarbonáttal, -dilialogeniddel, például foszgénnel vagy tiofoszgénnel, halogénészterrel, például halogénhangyasav3
180 438 (rövidszénláncú)-alkil észterrel, karbamiddal vagy tiokarbamiddal, továbbá izocianáttal vagy izotiocianáttal reagáltatunk általában valamely bázikus szer, így valamely alkálifémhidrid, -amid vagy -rövidszénláncú alkanolát vagy valamely szerves bázis, például trietilamin jelenlétében. A merkaptovédőcsoportot azután a szokásos módon, például katalitikusán aktivált hidrogénnel végzett kezeléssel lehasítjuk, és így a merkaptocsoportot felszaba dítjuk. 10
Az (I) általános képletü új vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy valamely (VIIT) általános képletü vegyületben — ahol Rz valamely, adott esetben szubsztituált, hidrolízissel oxocsoporttá alakítható iminocsoportot jelent — az Rz csoportot oxocsoporttá hidrolizáljuk.
A szubsztituált Rz iminocsoportban a szubsztituens például valamely adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, így rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, fenilcsoport vagy pedig valamely, karbonsavból vagy szénsavfélészterből levezethető acilcsoport, például rövidszénláncú alkanoil-, így acetilcsoport vagy benzoilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-, így metoxi- vagy etoxikarbonilcsoport .
A (VIII) általános képletü kiindulási anyagot, amely a megfelelő 2-[H-RzJ-benzo[b]tiofén-vegyület tautomer alakban is előfordulhat, ahol az Rz csoport valamely, adott esetben monoszubsztituált aminocsoportot jelent, hidrolízissel, előnyösen vízzel végzett kezeléssel, lúgos vagy savas szer, így valamely szervetlen bázis, például valamely alkálifémhidroxid vagy valamely ásványi sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében a kívánt (I) általános képletü vegyületté alakíthatjuk.
A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelenvagy távollétében valósítjuk meg, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül —10 ’C és körülbelül +120 °C közötti hőmérsékleten, lezárt edényben és/vagy közömbös gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában.
A (VIII) általános képletü kiindulási anyagokat önmagában ismert módokon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely (IX) általános képletü vegyületet — ahol Rz előnyösen valamely szubsztituálatlan iminocsoportot jelent és így az -Rz-H csoport elsősorban primer aminocsoportot képvisel — például foszgénnel vagy klórhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterrel reagáltatunk, és az így kapott (X) általános képletü vegyületet, adott esetben a hidrogénatomot tartalmazó iminocsoportba történő szubsztituens-bevitel után, amit például valamely rövidszénláncú alkilhalogeniddel végzett kezeléssel valósítunk meg valamely alkálifém-vegyületet képező reagens jelenlétében, valamely (V) általános képletü aminnal reagáltatjuk, és kívánt esetben a (VIII) általános képletü kiindulási anyagban — ahol Rz valamely szubsztituálatlan iminocsoportot képvisel — vagy annak valamely tautomer formájában — ahol -R„-H valamely szubsztituálatlan aminocsoportot jelent — ezt az imino-, illetve aminocsoportot például alkilezéssel vagy acilezcssel szubsztituáljuk, ahol az utóbbit például valamely karbonsav alkalmas szimmetrikus, vegyes vagy belső anhidriddel végzett kezeléssel valósítjuk meg.
A találmány az eljárás olyan kiviteli módjaira is vonatkozik, amikor a bármelyik eljáráslépésben 5 közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki, és a hiányzó eljáráslépéseket valósítjuk meg, vagy valamely kiindulási anyagot a reakció körülményei között alakítunk ki vagy valamely származéka, adott esetben valamely sója alakjában alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a fentiekben különösen értékesnek nevezett vegyületekhez vezetnek.
A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyászati készítmények eló'álh'tási eljárása is, amelyek (I) általános képletü vegyületeket tartalmaznak. A gyógyászati készítmények melegvérűeknek enterálisan, így orálisan, rektálisan vagy paren20 terálisan vagy pedig helyileg beadható készítmények. A hatóanyag adagolása a melegvérű fajától, korától és egyéni állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ.
Az új gyógyászati készítmények körülbelül 10 — 25 körülbelül 95%, előnyösen körülbelül 20% és körülbelül 90% közötti hatóanyag-mennyiséget tartalmaznak. Ezek a készítmények például elixirek, aeroszolok vagy permetezhető készítmények vagy pedig adagolási egységek, így drazsék, tabletták, 30 kapszulák, végbélkúpok vagy injekciók.
A gyógyászati készítményeket önmagában ismert módokon állíthatjuk elő, például a szokásos keveréssel, szemcsézéssel, drazsírozással, oldással vagy liofilizálással.
Orálisan beadható készítményeket állíthatunk elő például úgy, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben szemcsézzük, és a keveréket, illetve a szemcsés terméket kívánt esetben vagy szükség esetén alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsé-magokká dolgozhatjuk fel. Alkalmas hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulóz-készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például trikalciumfoszfát vagy kalcrumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, így például a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből előállítható keményítőcsiriz, zselatin, tragant, metilcellulóz, hidroxipropil-metilcellu50 lóz, nátriumkarboximetilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyag, így a fentiekben megnevezett keményítők, továbbá karboximetilkeményítő, térhálós polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy annak valamely sója, így a nátriumalginát. A segédanyagok elsősorban folyást szabályozó és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, így a magnéziumvagy kalciumsztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsé-magokat alkalmas bevonattal látjuk el, adott esetben olyannal, amely ellenáll a gyomornedvnek, ehhez a művelethez egyebek között tömény cukor-oldatokat használunk, amelyek adott esetben gumiarábíkumot, talkumot, polivínilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot taf65 talmaznak, továbbá gyomoi savnak ellenálló be
180 438 vonatok készítéséhez alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel előállított lakk-oldatokat, alkalmas cellulóz-készítmények, így acetilcellulózftalát vagy hidroxipropilmetilcellulúlózftalát oldatait. A tablettákhoz vagy drazsé-bevonatokhoz színezőanyagokat vagy pigmenteket adhatunk, például a különböző hatóanyagdózisok azonosítása vagy megjelölése céljából.
További orálisan alkalmazható gyógyászati készítmények a zselatinból készített összezárható kapszulák, valamint a lágy, lezárt, zselatinból és lágyítóból, így zselatinból vagy szorbitból készített kapszulák. Az összezárható kapszulák a hatóanyagot szemcse alakjában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel és/ vagy tapadást gátló anyagokkal, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal összekeverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így zsírolajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban, oldva vagy szuszpendálva van jelen, stabilizátorokat is adhatunk a kapszulához.
Rektálisan adagolható gyógyászati készítményekként például a végbélkúpok jöhetnek szóba, amelyek a hatóanyag és a kúp-alapanyag kombinációjából állnak. Kúp-alapanyagként alkalmasak például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok vagy hosszabb szénláncú alkanolok. Alkalmazhatunk rektális zselatinkapszulákat is, amelyek a hatóanyag és az alapmassza kombinációjából állnak, az alapmasszához felhasználhatók például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének.
Parenterális adagolás céljára elsősorban a hatóanyag vízoldható formájának, például valamely vízoldható sójának a vizes oldatai felelnek meg, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, ekkor alkalmas lipofil oldószereket vagy vehikulumokat, így zsírolajokat, például szézámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etiloleátot vagy triglicerideket alkalmazunk, valamint a vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, szorbitot és/ vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak.
A helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények például a bőr kezelésére a folyadékok (lotion) és krémek, amelyek folyékony vagy félig szilárd olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót tartalmaznak, valamint a kenőcsök (az ilyen készítmények előnyösen konzerválószert tartalmaznak), a szem kezelésére a szemcseppek, amelyek az aktív vegyületet vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák és a szemkenőesök, amelyeket steril formában állítunk elő, az orr kezelésére porok, aeroszolok (ugyanolyanok, amelyeket a légutak kezelésére használnak), valamint durva porok, amelyek gyors inhalálással az orrlyukakon át juttathatók be a szervezetbe és az orreseppek, amelyek az aktív vegyületeket vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák, vagy a száj lokális kezelésére az elszopogatható bonbonok, amelyek az aktív vegyületet valamely, általában cukor ból és gumiarábikumból vagy tragantból készített masszában tartalmazzák, amely masszákhoz ízesítőanyagokat is adhatunk, valamint a pasztillák, amelyek az aktív anyagot valamely közömbös masszában, például zselatinból és glicerinből vagy cukorból és gumi arábikumból álló masszában tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket, amint a fentiekben már említettük, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, uricac-iduriára ható, antiallergén és/vagy thrombolitikus szerként alkalmazhatjuk. A napi adag, ami elsősorban a kezelendő szervezet állapotától és/vagy az indikációtól függ, körülbelül 70 kg súlyú melegvérű esetén körülbelül 300 mg — körülbelül 1 g.
A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg.
1. példa g 50%-os nátriumhidrid-ásványolaj diszperzió és 500 ml hexametilfoszforsavtriamid szuszpenzióját hűtés közben cseppenként összekeverjük 50 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén 200 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatával, eközben a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Az elegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd külső hűtés közben részletekben hozzáadunk 77 g N-(2-fluorfenil)-karbaminsavfenilésztert. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 300 ml 2 n sósav és 3000 ml jeges víz elegyébe öntjük. Olajszerű anyag válik ki, amely körülbelül 2 óra múlva kristályosodik. A kristályos terméket az oldószerrel együtt 1000 ml dietiléterben feloldjuk, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket dietiléterből átkristályosítjuk, így N-(2-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b Jtiof énkarboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 155—156 °C.
2. példa
Az 1. példa szerinti módon eljárva állíthatjuk elő az N-(2,4-difluorfenil)-2-oxo-3,2-dihidro-3-benzo[b Jtiof énkarboxamidot, amelynek olvadáspontja 158—161 °C (izopropanol-petroléter elegyből végzett átkristályosítás után), ekkor 10 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 16,6 g N-(2,4-difluorfenil)-karbaminsavfenilészterből indulunk ki.
3. példa
Az 1. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket, amelyek a reakcióelegyből nyers kristályos anyagként válnak ki, ezek a kristályos anyagok nem zárnak magukba oldószert és közvetlenül átkristályosíthatók:
N-(2-klórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, olvadáspont: 167—169 °C (izopropanolból végzett átkristályosítás után; 12 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b Jtiof énből és 19,2 g N-(2-klórfenil)-karbaminsavfenilészterből kiindulva),
N-(4-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tio5
-511
180 438 fénkarboxamid, olvadáspont : 169—170 °C (dietiléterből végzett átkristályosítás után; 10 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 15,4 g N-(4-fluorfenil)-karbamidsavfenilészterből kiindulva), N-( 4-klórfenil )-2-oxo-2.3-dihidro-3-benzo [b jtiof cnkarboxamid, olvadáspont: 159—161 °C (metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után; 10 g
2.3- dihidro-2-oxo-benzo[bjtiofénből és 16,5 g N-(4-klórfenil)-karbaminsavfenilészterből kiindulva), N-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[bjtiofénkarboxamid, olvadáspont: 146—147 °C (metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után; 10 g 2,3dihidro-2-oxobenzo[b jtiof énből és 14,2 g N-fenil-karbaminsavfenilészterből kiindulva), N-(2-tiazolil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, olvadáspont: 288 °C (dimetilformamid és víz elegyéből végzett átkristályosítás után; 7,5 g
2.3- dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 11 g N-(2tiazolil)-karbaminsavfenilészterből kiindulva).
4. példa
Az 1. példa szerinti módon eljárva 10 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofént reakcióba hozunk 14,3 g N-(2-piridil)-karbaminsavfenilészterrel. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd sósav és víz elegyébe öntjük, így barnás ibolyaszínű csapadékot kapunk, ezt leszűrjük és 3000 ml acetonban vísszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldhatatlan kristályos anyagot leszűrjük, és a szűrletet körülbelül 300 ml térfogatra bepároljuk. A hidegen kikristályosodott anyag azonos az első kristályos termékkel. Az így kapott N(2-piridil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid 280 °C felett olvad.
5. példa
5,9 g 50%-os nátriumhidrid-ásványolaj szuszpenzió és 180 ml hexametilfoszforsavtriamid szuszpenzióját hűtés közben cseppenként összekeverjük 18,2 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén 60 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatával, eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd külső hűtés közben részletekben hozzáadunk 30,4 g N-(3-klórfenil)-karbaminsavfanilésztert. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml 2 n sósav és 1000 g jég elegyére öntjük, ekkor olaj szerű anyag válik ki, ez néhány óra állás után kikristályosodik. A kristályokat összegyűjtjük és 300 ml dietiléterben feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk, így N-(3-klórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b jtiof énkarboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 175—177 °C.
6. példa g N-(3-klórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[bjtiofénkarboxamid 200 ml acetonnal készített, forrásban levő szuszpenziójához 2 ml morfolint adunk, minden oldatba megy. A tiszta oldatot lehűtjük, és 250 ml petroléterrel felhígítjuk, ekkor kikristályosodik az N-(3-klórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzofbjtiofénkarboxamid morfolinsója, leszűrjük és megszárítjnk. Olvadáspont: 172,5—173,5 °C.
7. példa
2,2 g N-(3-klórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b jtiofénkarboxamidot 7,5 ml n nátriumhidroxid10 -oldat és 30 ml víz elegyében kissé felmelegítünk, körülbelül 50 °C hőmérsékleten minden oldatba megy. Az oldatot összekeverjük 1,1 g cinkszulfát heptahidrát 5 ml vízzel készített oldatával, az N-(3-klórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofén15 karboxamid-cinksó kristályos csapadékot körülbelül 30 perc múlva leszűrjük és megszárítjuk. A só körülbelül 172 °C-on olvad (gázfejlődés közben).
8. példa
1,93 g 50%-os nátriumhidrid-ásványolaj szuszpenzió 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, 10—20 °C hőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 6 g 2,3-dihidro-2-oxo-ben25 zofbjtiofén 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan hozzácsöpögtetünk 5,5 g
3-fluor-fenilizocianátot, ekkor exoterm reakció játszódik le. A reakcióelegyet egy órán át szobahő30 mérsékleten, majd egy órán át 40 °C-on keverjük, ezután 500 ml jeges víz és 50 ml 2 n sósav elegyére öntjük, a kezdetben olajszerű, majd kristályosodó csapadékot leszűrjük, és aceton-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így N-(3-fluorfenil)-2-oxo-2,3-di35 hidro-3-benzo[b jtiof énkarboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 169—171 °C.
9. példa
20 g N-(3-klórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b jtiofénkarboxamidot 250 ml acetonban szuszpendálunk, és összekeverjük 66 ml n nátriumhidroxidoldattal, ekkor oldat keletkezik. Ezt szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot először toluollal, 45 majd dietiléterrel elkeverjük, leszűrjük és megszárítjuk. így N-(3-klórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzofbjtiofénkarboxamid nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 255 °C feletti.
10. példa
Az I. példa szerinti módon állíthatjuk elő továbbá az alábbi vegyületeket:
N-(2,4-diklórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[bjtio55 fénkarboxamid, olvadáspont: 201—203 °C (12 g
2,3-dihidro-2-oxo-benzo[bjtiofénből és 22,5 g N -(2,4-diklórfenil)-kafbaminsavfenilészterből kiindulva), N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tio- fénkarboxamid, olvadáspont: 181—183 °C (12 g
2,3-dihidro-2-oxo-benzo[bjtiofénből és 19,4 g N-(4-metoxifenil)-karbaminsavfenilészterből kiindulva), N-(2-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b] tio- fénkarboxamid, olvadáspont: 153—155 °C (12 g
-613
180 438
2.3- dibidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 18,1 g N-(2-metílfenil)-karbaminsavfenilészterből kiindulva), N-(3,5-bisz-trifluormetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, olvadáspont: 169—171 °C (7,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 17,5 g N-(3,5-bisz-trifluornictilfenil)-karbam insavfenilészterből kiindulva), N-(4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, olvadáspont: 176—179 °C (12 g 2,3dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 18,1 g N-(4-metilfenil) -karbaminsavfenilészterből kiindulva), N-(4-etoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, olvadáspont: 149—151 °C (20,5 g N-(4-etoxifenil)-karbaminsavfenilészterből és 12 g
2.3- dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből kiindulva), N-(4-brómfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, olvadáspont: 178—180 °C (7,5 g 2,3-dihidio-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 14,6 N-(4-brómfenil)-karbaminsavfenilészterből kiindulva), N-[3-(5-metilizoxazolil)]-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[bjtiofénkarboxamid, olvadáspont: 194—196 °C, N-(2-metoxikarbonilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, olvadáspont: 147—149 °C, valamint annak hidrolízisével az N-(2-karboxifenil)~ -2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, N-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, olvadáspont: 194—196 °C (12 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 21,8 g N-(3,4-dimetoxifenil)-karbaminsavfenilészterből kiindulva), N'-(2-metoxifeniI)-2-oxo-2,3-diliidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, olvadáspont: 140—142 °C (12 g
2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 19,5 g N-(2-metoxifenil)-karbaminsavfenilészterből kiindulva), N-(3,4-diklórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, olvadáspont: 192—194 °C (17,9 g
2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 16,9 g N-(3,4-diklórfenil)-karbaminsavfenilészterből kiindulva).
11. példa
470 mg (2,11 mmól) 2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarbonsavetilétert és 206 mg (2,22 mmól) anilint 5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 ml xilolban. Lehűlés után a terméket 3 ml hexán hozzáadásával lecsapjuk. 5 ml éterrel való további hígítás és keverés után kristályos N-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 140—142 °C, ezt leszűrjük.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az N-butil-2,3-dihidro-2-oxo-2-benzo [b ]t iof énkarboxamidot és az N-benzil-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo[b]tiofénkarboxamidot.
12, példa
6,0 g (32,5 mmól) 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[bjtiofén 75 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített, 5 °C hőmérsékletre hűtött oldatához 1,63 g nátriumhidridet (5%-os szuszpenzió) adunk és az elegyet a hidrogénfejlődés megszűnéséig keverjük (körülbelül 10 perc). Ezután a hűtő fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Újabb lehűtés után részletek ben hozzáadunk 8,43 g N-(3-klórfenil)-karbaminsavfenilésztert. Az adagolás befejezése után az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1 liter jeges víz és 20 ml 2 n sósav elegyébe ön<jiik és 2χ300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel háromszor mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Vákuumban való bepárlás után N-(3-klórfenil)-5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénkarboxamid marad vissza kristályos alakban. Ezt 100 ml 1:1 arányi! éter-hexán eleggyel, majd hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. így csaknem színtelen kristályokat kapunk, amelyeknek olvadáspontja 160— 163 °C.
Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő az N-(2-tiazol)-5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénkarboxamidot, amelynek olvadáspontja 296—299 °C és az N-fenil-5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tioféikarboxamidot, amelynek olvadáspontja 170— 172 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 5-klór-2,3-dihidro-benzo[b]tiofént az alábbi módon állíthatjuk elő.
8,00 g (35,3 mmól) 5-klór-2-benzo[b]tiofénkarbonsav-metilésztert, amelynek olvadáspontja 254— 255 °C, 10 ml hidrazinhidráttal 45 percen át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 100 ml abszolút etanolban. A lehűtött szuszpenziót 100 ml jeges vízzel felhígítjuk, és a terméket leszűrjük. 2χ40 ml metanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 5-klór-2-benzo[b]tiofénkarbonsavhidrazidotkapunk, amelynek olvadáspontja254—255 °C
7,5 g (33,1 mmól) 5-klór-2-benzo[b]tiofénkarbonsavhidrazid 100 ml jégecettel készített és 15 °C-ra hűtött szuszpenzióját keverés közben csöppenként összekeverjük 2,51 g nátriumnitrit 5 ml vízzel készített oldatával. A teljes oldódás elérése céljából további 100 ml jégecetet adunk hozzá. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 500 ml jeges vízzel elegyítjük. A kivált 5- klór-2-benzo [b jtiofénkarbonsavazidot leszűrjük, jeges vízzel kimossuk és 200 ml metilénkloriddal készített oldatát a vizes fázis elválasztása után magnézium szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban 20 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, sárgásszínű kristályok maradnak vissza, amelyeknek olvadáspontja 90—91 °C.
7,0 g (28,3 mmól) 5-klór-2-benzo[b]tiofénkarbonsavazidot 15 ml abszolút alkoholban feloldunk és 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk és 30 ml metanolból átkristályosítjuk. így 2-etoxikarbonilamino-5-klór-benzo[b]tiofént kapunk barnásszínű kristályok alakjában, amelyek 133—135 °C-on olvadnak. Az anyalúg maradékából szilikagélen végzett kromatografálással és az eluálást benzollal végezve további termékmennyiséget nyerhetünk ki.
37,1 g (145,2 mmól) 2-etoxikarbonilamino-5-klór-benzofbjtiofén, 300 ml jégecet, 50 ml víz és 50 ml tömény kénsav elegyét 75 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlt reakcióelegyet 5 liter jeges vízbe öntjük, ekkor az 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]-tiofén kristályosán kiválik, leszűrjük és vízzel jól kimossuk. A nedves nyersterméket 300 ml metilénkloridban felold7
-715
180 438 juk, az oldatot, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. További tisztítás céljából 200 ml J :1 benzolhexán elegyben feloldjuk, és az oldatot 300 g kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. A vákuumban betöményített eluátum tiszta termékből áll, azaz színtelen kristályokból, amelyek 113—114 °C-on olvadnak.
13. példa
A 12. példa szerinti módon eljárva 6,0 g 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b jtiof énből és 1,63 g nátriumhidridből 75 ml haxametilfoszforsavtriamidban oldatot állítunk elő. Ehhez részletekben hozzáadunk 8,76 g (34,1 mmól) N-(4-etoxifenil)-karbaminsavfenilésztert, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A reakcióelegy feldolgozását szintén a 12. példa szerinti módon végezzük, ekkor nyers N-(4etoxifenil)-5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo [b ] tiofénkarboxamidot kapunk. Ez, acetonból végzett átkristályosítás után 202—205 °C-on olvad.
14. példa
A 12. példa szerinti módon eljárva 6,0 g 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 1,63 g nátriumhidridből 75 ml hexametilfoszfoisavtriamiddal oldatot készítünk. Ehhez részletekben hozzáadunk 7,88 g N-(2-fluorfenil)-karbaminsavfenilésztert és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A reakcióelegy feldolgozását szintén a 12. példa szerinti módon végezzük, az etilacetátos extrakció során a fázisok jobb elválása céljából a vizes fázishoz nátriumklorid-oldatot adunk. A szerves fázist vákuumban kis térfogatra bepároljuk, ekkor az N-(2-fluorfenil-5klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo[b]tiofénkarboxamid kristályosán kiválik, olvadáspontja 205—207 °C. Leszűrjük, hideg etilacetáttal és hexánnal mossuk és szárítjuk. Az anyalúgokból további termékmennyiséget nyerhetünk ki.
13. példa
0,1 g N'-(2-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3- benzo[b]tiofénkarboxamidot tartalmazó tablettákat az alábbi módon állítunk elő.
Összetétel (1000 tablettára számítva:)
N-(2-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[bj
tiof énkarboxam id 100,00 g
laktóz 50,00 g
búzakeményítő 73,00 g
kolloidális kovasav 13,00 g
magnézium sztearát 2,00 g
talkum 12,00 g
víz q. s.
Az N-(2-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b] tiofénkarboxamidot összekeverjük a búzakeményítő egy részével, a laktózzál és a kolloidális kovasavval, és a keveréket szitán átszitáljuk. A búzakeményítő egy további részét vízfürdőn ötszörös mennyiségű vízzel péppé alakítjuk és a fenti porkeveréket ezzel a péppel addig gyúrjuk, amíg enyhén plasztikus massza nem keletkezik. A plasztikus masszát körülbelül 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, megszárítjuk és a száraz szemcséket szitán újra átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a búzakeményítő maradékát, a talkumot és a magnéziumsztearátot, és a kapott keveréket 0,25 g súlyú 5 tablettákká sajtoljuk.
Hasonlóképpen eljárva állíthatunk elő olyan tablettákat, amelyek 0,1 g, 1—14. példában megnevezett N-f enil-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b ]t io fénkarboxamidot tartalmaznak, különösen az 10 alábbiakat:
N-(4-etoxifenil)-5-klór-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b jtiof énkarboxamid, N-(4-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihiclro-3-benzo[b] tiofénkarboxamid,
N-(2,4-difluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b ] tiofénkarboxamid, N-(3-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b] tiofénkarboxamid, N-(2-fluorfenil)-5-klór-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [bjtiofénkarboxamid vagy
N-( 3-klórf enil) -2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b ] tiofénkarboxamid vagy annak nátrium-, cink-, vágj7 morfolinsója.
16. példa
Az 1. példa szerinti módon eljárva állítható elő 5-karboxi-, illetve 5-metoxikarbonil-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b jtiof énből az N-fenil-5-karboxi-2,3dihidro -2-oxo -3-benzo[b]tiofénkarboxamid, N-(230 -metilfenil)-5-karboxi-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo [b jtiof énkarboxamid, N-(2-klór-fenil)-5-karboxi-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo [b jtiof énkarboxamid és N-(3-klórfenil)-5-karboxi-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, valamint ezek rövidszén35 láncú alkilészterei, mindenek előtt a metilészter.
A kiindulási anyagot 3-metil-4-nitrobenzoesavetilészterből állíthatjuk elő oly módon, hogy a metilcsoportot brómozzuk, a kapott 3-brómmetil-4-nitrobenzoesavetil-észtert káliumcianiddal, majd 40 ezt követően benzilmerkaptánnal reagáltatjuk, a kapott 3-cianometil-4-bezilmerkaptobenzoesavetilésztert hidrolízissel, gyűrűzárás közben 5-karboxi-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b jtiof énné alakítjuk és ezt kívánt esetben észterezzük.
17. példa
A 12. példa szerinti módon járunk el és a metilvagy etilészterből hidrazinnal előállítható 6-klór-250 -benzo[bj tiofénkarbonsavhidrazidot használjuk kiindulási anyagként, így az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: N-(2-fluorfenil)-6-klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo[bjtiofénkarboxamid, olvadáspont: 187—190 °C, N-fenil-6-klór-2,3-dihidro-2-oxo-355 -benzo [bjtiofénkarboxamid, olvadáspont: 201—204 °C, N-(3-klórfenil)-6-klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo [bjtiofénkarboxamid, olvadáspont: 212—215°C és N-(-2-klórfenil)-6-klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzo [bjtiofénkarboxamid, olvadáspont: 169—170 °C.
18. példa
A 12. példa szerinti módon járunk el és kiindulási anyagként a 3- klór-6-metoxi-2-benzo[b jtiofén65 karbon-savmetilészterből reduktív dehalogénezéssel
-817
180 438 és ezt követő hidrazinnal végzett reakcióval előállítható 6-metoxi-2-benzo [b ]t iofénkarbonsavhidrazidot használjuk, így az N-feniI-2,3-dihidro-6-metoxi-2-oxo-3-benzo [b Jtiofénkarboxamidot, (olvadáspont: 172—173°C), N-(2-klórfenil)-2,3-dihidro-6-metoxi-2-oxo-3-benzo [b jtiofénkarboxamidot, olvadáspont: 165—167 °C,) N-(3-klórfeniI)-2,3-dihidro-6-metoxi-2-oxo-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot és N-(2-fluorfeniI)-2,3-dihidro-6metoxi-2-oxo-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot (olvadáspont: 142—143 °C) állíthatjuk elő, valamint a metilészterből és hidrazinból előállítható 5-nitro-2-bcnzo[b]tiofénkarbon-savhidrazidból kiindulva az N-fenil-2,3-dihidro-5-nitro-2-oxo-3-benzo[b] tiofénkarboxamidot, (olvadáspont: 175—178 °C), N-(2-klórfenil)-2,3-dihidro-5-nitro-2-oxo-3-benzo[b] tiofénkarboxamidot, N-(3-klórfenil)-2,3-dihidro-5-nitro-2-oxo-3-benzo[b]tiofénkarboxamidot (olvadáspont: 182—185 °C) és az N-(2-fluorfenil)-2,3-dihidro-5-nitro-2-oxo-3-benzo[b]tiofénkarboxamidot (olvadáspont: 177—178 °C).
19. példa
20,0 g 0,0’-bisz-[a]-metoxi-karbonil-N-(3-klór-fenil)-karbamil-metil]-difenil-diszulfidot 300 ml etanolban szuszpendálunk és keverés közben részletekben hozzáadunk 7 g nátrium-bór-hidridet. Az o[a-metoxi-karbonil-N-(3-klór-fenil)-karbamil-nietil] -fenil-szulfidot tartalmazó elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további egy órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően bepároljuk, vízzel összekeverjük, az oldatot sósavval éppen kongó-savanyú reakcióig megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk, bepároljuk, kromatografaljuk és a terméket éterből kristályosítjuk, így N-(3-klór-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b] tiofén-karboxamidot kapunk, olvadáspontja 175— 177 °C.
A kiindulási anyagot például az alábbi módon állíthatjuk elő:
9,4 g o-merkapto-fenil-eeetsav 56 ml nátrium-hidroxiddal készített oldatán keverés közben 8 órán át erős légáramot vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot kétszer 50—50 ml toluollal összekeverjük, és újra szárazra pároljuk. Ezután a maradékot 90 percen át 50°C-on, nagy vákuumban megszárítjuk, majd 180 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk és 3 perc alatt 7 g dimetilszulfáttal összekeverjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverés közben 110 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és jégre öntjük. A képződött szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot (18 g) 200 ml dimetil-formam’idban feloldjuk és hozzácsöpögtetjük 4,8 g 50%-os nátrium-hidrid 200 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet gyenge melegítés közben a hidrogénfejlődés befejeződéséig tovább keverjük. Ezután 0 °C-on lassan hozzácsepegtetjük 15 g m-klór-fcnil-izocianát 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át tovább keverjük, majd jéggel és híg sósav-oldattal keverjük össze. A kicsapódó terméket etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. így o,o’-bisz[a-metoxi-karboniI-N-(3-klór-fenil)-karbonil-metilj-difenil-diszulfidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználhatunk a további reakcióhoz.
20. példa
0,8 g N-(3-kIór-fenil)-2-acet-amino-benzo [b] tiofén-3-karboxamidot 5 ml etanolban, 2,5 ml vízben és 2,5 ml tömény sósavban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 7 % órán án át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot vízben felvesszük, leszívatjuk és vízzel utánmossuk. Ezt követően híg nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a vizes fázist megsavanyítjuk, és a kivált X-(3-klór-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot leszűrjük. Olvadáspontja 175—177 °C.
A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthat juk elő:
Szulfuráló lombikba bemérünk 3 g magnéziumforgácsot és 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt, és etil-magnézium-bromid előállítása céljából összekeverjük 13,5 g etil-bromiddal. A magnézium feloldódása után az elegyhez csöpögteíünk 7,9 g, 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldott m-klór-anilint, egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 8 g, 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldott 2-acetamido-benzo[b]tiofén-3-karbonsavésztert. Az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük, ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot híg sósav-oldattal összekeverjük és kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így nyers N-(3-klór-fenil)-2acet-amino-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot kapunk, olvadáspontja 156—170 °C. Ezt kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk, ekkor 182— 185 °C-on olvad.

Claims (21)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletü oxotia-vegyületek — amelyeknek a képletében
    Ph helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot jelent,
    X oxigén-atomot képvisel,
    R, jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen vagy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal rendelkező alkoxi9
    -919
    180 438 karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy helyettesítet-len vagy 1—-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil-, tiazoli!-, tienil- vagy izoxazolilcsoport és
    R2 hidrogénatomot képvisel — és azok sóinak az előállítására, azzal jellemezve., hogy
    a) valamilyen (II) általános képletű vegyületbe egy (la) általános képletű csoportot viszünk be, a képletekben Ph, X, és Ra a fenti jelentésű, vagy
    b) valamilyen (Ila) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű aminnal kezelünk, a képletekben Ph, X, Rx és R2 a fenti jelentésű és R/ észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot jelent, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Ph, X, Rx és R2 a fenti jelentésű és Ro éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot vagy egy — adott esetben helyettesített — aminocsoportót képvisel —vagy annak egy sóját gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy
    d) egy (VIII) általános képletű vegyületben — amelynek a képletében Ph, H, Rx és R2 a fenti jelentésű és Rz egy adott esetben helyettesített — — hidrolízissel oxocsoporttá alakítható iminocsoportot jelent — az Rz csoportot oxocsoporttá hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy valamilyen más sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. április 8.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű oxotia-vegyületek gyártásra, amelyeknek a képletében
    Ph helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—1 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot jelent,
    X oxigén-atomot képvisel,
    Rj jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen vagy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil-, tiazolil- vagy izoxazolilcsoport és
    R2 hidrogénatomot képvisel — és azok sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy,
    a) egy (II) általános képletű vegyületbe egy (la) általános képletű csoportot viszünk be, a képletekben Ph, X, Rj és R2 a fenti jelentésű, vagy
    b) egy (Ha) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű aminnal kezelünk, a képletekben Ph, X, Rx és R2 a fenti jelentésű és R“ észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot jelent, vagy
    c) egy (VI) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Ph, X, R2 és R2 a fenti jelentésű és Ro éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot vagy egy — adott esetben helyettesített — aminocsoportot képvisel — vagy annak egy sóját gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy
    d) egy (VIII) általános képletű vegyületben — amelynek a képletében Ph, X, Rx és R2 a fenti jelentésű és R2 egy — adott esetben helyettesített — hidrolízissel oxocsoporttá alakítható iminocso- portot jelent — az Ra csoportot oxocsoporttá hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy valamilyen más sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 20.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű oxotia-vegyületek előállítására — amelyeknek a képletében
    Ph helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot jelent,
    X oxigénatomot képvisel,
    Rx jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen vagy halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil-, tiazolil- vagy izoxazolilcsoport és R2 hidrogénatomot képvisel —, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületbe egy (la) általános képletű csoportot viszünk be, a képletekben Ph, X, Rx és R2 a fenti jelentésű, vagy
    b) egy (Ha) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű aminnal kezelünk, a képletekben Ph, X, Rx és R2 a fenti jelentésű és R’ észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot képvisel, vagy
    c) egy (VI) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Ph, X, Rx és R2 a fenti jelentésű és Ro éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot vagy egy — adott esetben helyettesített — aminocsoportot jelent — vagy annak egy sóját gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy
    d) egy (VIII) általános képletű vegyületben — amelynek a képletében Ph, X, R, és R2 a fenti jelentésű és Rz egy — adott esetben helyettesített — hidrolízissel oxocsoporttá alakítható iminocsoportot jelent — az Rz csoportot oxocsoporttá hidrolizáljuk.
    (Elsőbbsége: 1976. április 9.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű csoportnak a (II) általános képletű vegyilletté való bevitelét — a képletekben Ph, X, Rx és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű — úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében Ro éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot jelent, R“ jelentése megegyezik R2 jelentésével és X, Rx és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű vagy Ro és R2 együttesen egy kötést képez.
    (Elsőbbsége: 1977. április 8.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű csoportnak a (II) általános képletű vegyületbe való bevitelét — a képletekben X1; Rx és R2 az 1. igénypontban és Ph a 2. igénypontban megadott jelentésű — úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében
    -1021
    180 438
    Ro éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot jelent, R’ jelentése megegyezik R2 jelentésével és X, Rj és R2 a 2. igénypontban megadott jelentésű vagy Ro és R° együttesen egy kötést képez.
    (Elsőbbsége: 1976. december 20.)
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletü csoportnak a (II) általános képletü vegyületbe való bevitelét — a képletben X, Rx és R2 az
    1. igénypontban és Ph a 3. igénypontban megadott jelentésű — úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletü vegyületet egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Ro éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot jelent, R° jelentése megegyezik R2 jelentésével és X, Rx és R2 a 3. igénypontban megadott jelentésű vagy Ro és Rá együttesen egy kötést képez.
    (Elsőbbsége: 1976. április 9.)
  7. 7. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    Ph helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitro-csoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot jelent,
    X oxigénatomot képvisel,
    Rx helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 Szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített izoxazolil-, tiazolil-, tienil- vagy piridilcsoportot jelent és
    R2 hidrogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. április 8.)
  8. 8. A 2. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    Ph helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitro-csoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot jelent,
    X oxigénatomot képvisel,
    Rj jelentése helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített izoxazolil-, tiazolil- vagy piridilcsoport és
    R2 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 20.)
  9. 9. A 3. vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelynek képletében
    Ph helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitro-csoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot jelent,
    X oxigénatomot képvisel,
    Rx jelentése helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal trifluor-metil-csoporttal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített izoxazolil-, tiazolilvagy piridilcsoport és
    R2 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. április 9.)
  10. 10. A 2. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelynek a képletében
    Ph helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy 35 atomszámú halogénatommal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot,
    X oxigénatomot,
    Rt helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal helyettesített fenilcsoportot vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített izoxazolil-, tiazolilvagy piridilcsoportot és
    Rx hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 20.)
  11. 11. A 3. vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek a képletében
    I‘h helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy 35 atomszámú halogénatommal helyettesített 1,2-femlén-csoportot,
    X oxigénatomot,
    R, helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal helyettesített fenilcsoportot vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített izoxazolil-, tiazolil- vagy piridilcsoportot és
    R2 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. április 1.)
  12. 12. A 2. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-(2-fluor-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b]-tiofén-karboxamid előállítására, az-
    -1123
    180 438 zal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 20.)
  13. 13. A 3. vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-(2-fluor-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b]-tiofén-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. április 9.)
  14. 14. A 2. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja N-(3-klór-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b]-tiofén-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 20.)
  15. 15. A 2. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b] tiofén-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 20.)
  16. 16. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja N-(2-fluor-fenil)-6-klór-2-oxo-2,3-dihídro-3-benzo [b] tiofén-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. április 8.)
  17. 17. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-fenil-6-klór-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b] tiofén-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. április 8.)
  18. 18. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja N-(3-klór-fenil)-6-klór-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b] tiofén-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. április 8.)
  19. 19. Eljárás fájdalomcsillapító és/vagy gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet
    5 — amelynek a képletében Ph, X, Rr és R2 az 1.
    igénypontban megadott jelentésű — vagy sóját a gyógyászati készítmények előállításában szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal, ízesítőszerekkel vagy más segédanya10 gokkal kombinálva tablettákká, pilulákká, kapszulákká, kúpokká, emulziókká, szuszpenziókká, injekciós oldatokká vagy más hasonló készítményekké alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1977. április 8.) 15
  20. 20. Eljárás fájdalomcsillapító és/vagy gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — amelynek a képletében Ph, X, Rt és R2 a 2. igénypontban megadott jelentésű — vagy sóját a gyógyászati készítmények előállításában szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, ízesítőszerekkel vagy más segédanyagokkal kombinálva tablettákká, pilulákká, kapszulákká, kúpokká, emulziókká, szuszpenziókká, injekciós oldatokká vagy más hasonló készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 20.)
  21. 21. Eljárás fájdalomcsillapító és/vagy gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti eljá-
    35 rással előállított (I) általános képletü vegyületet — amelynek a képletében Ph, X, R, és Rs a 3. igénypontban megadott jelentésű — a gyógyászati készítmények előállításában szokásos hordozóanyagokkal, csúsztatószerekkel, ízesítőszerekkel, vagy 40 más segédanyagokkal kombinálva tablettákká, pilulákká, kapszulákká, kúpokká, emulziókká, szuszpenziókká, injekciós oldatokká vagy más hasonló készítménnyé alakítjuk.
HU77CI1728A 1976-04-09 1977-04-08 Process for producing oxothia-compounds HU180438B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH453876A CH630082A5 (de) 1976-04-09 1976-04-09 Verfahren zur herstellung von oxothiaverbindungen.
CH1599476A CH629797A5 (en) 1976-12-20 1976-12-20 Process for the preparation of salts of oxothia compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180438B true HU180438B (en) 1983-03-28

Family

ID=25695718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77CI1728A HU180438B (en) 1976-04-09 1977-04-08 Process for producing oxothia-compounds

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4320138A (hu)
JP (1) JPS52125158A (hu)
AR (3) AR218869A1 (hu)
AT (1) AT357148B (hu)
CA (1) CA1112248A (hu)
CS (4) CS207395B2 (hu)
CY (1) CY1138A (hu)
DD (1) DD130659A5 (hu)
DE (1) DE2713584C2 (hu)
DK (1) DK152046C (hu)
ES (1) ES457528A1 (hu)
FI (1) FI69461C (hu)
FR (1) FR2347363A1 (hu)
GB (1) GB1544339A (hu)
GR (1) GR70652B (hu)
HK (1) HK6182A (hu)
HU (1) HU180438B (hu)
IE (1) IE44987B1 (hu)
IL (1) IL51847A (hu)
KE (1) KE3185A (hu)
MY (1) MY8200244A (hu)
NL (1) NL7703802A (hu)
NO (1) NO146810C (hu)
NZ (1) NZ183747A (hu)
PL (3) PL111456B1 (hu)
SE (1) SE432930B (hu)
SU (4) SU795475A3 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH634840A5 (de) * 1978-06-29 1983-02-28 Ciba Geigy Ag 2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-verbindung und daraus hergestellte pharmazeutische praeparate.
AT392787B (de) * 1978-06-29 1991-06-10 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-3-carboxamids

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3413308A (en) * 1966-09-02 1968-11-26 Dow Chemical Co Substituted benzo(b)thiophene-2-carboxanilides
US3655693A (en) * 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Anti-inflammatory salicyclic acid derivatives
US3676463A (en) * 1970-10-15 1972-07-11 Pfizer Oxobenzofuran carboxamides
US3971814A (en) * 1972-11-27 1976-07-27 Warner-Lambert Company Benzo(b)thiophene derivatives
GB1571847A (en) * 1974-01-02 1980-07-23 Systems Eng & Mfg Waste water treatment

Also Published As

Publication number Publication date
NO146810C (no) 1982-12-15
NZ183747A (en) 1979-01-11
CS207393B2 (en) 1981-07-31
ATA248577A (de) 1979-11-15
NL7703802A (nl) 1977-10-11
PL110653B1 (en) 1980-07-31
NO146810B (no) 1982-09-06
AR224614A1 (es) 1981-12-30
CS207392B2 (en) 1981-07-31
IE44987L (en) 1977-10-09
FI69461B (fi) 1985-10-31
IE44987B1 (en) 1982-06-02
SE432930B (sv) 1984-04-30
GB1544339A (en) 1979-04-19
PL111459B1 (en) 1980-08-30
AT357148B (de) 1980-06-25
FI69461C (fi) 1986-02-10
SU795475A3 (ru) 1981-01-07
ES457528A1 (es) 1978-08-16
AR225401A1 (es) 1982-03-31
FI771044A (hu) 1977-10-10
HK6182A (en) 1982-02-19
JPS52125158A (en) 1977-10-20
DK158777A (da) 1977-10-10
CY1138A (en) 1982-05-07
US4320138A (en) 1982-03-16
DD130659A5 (de) 1978-04-19
DK152046B (da) 1988-01-25
CS207394B2 (en) 1981-07-31
DE2713584C2 (de) 1986-09-04
DE2713584A1 (de) 1977-10-20
PL197311A1 (pl) 1978-01-16
AR218869A1 (es) 1980-07-15
DK152046C (da) 1988-07-18
FR2347363B1 (hu) 1979-03-09
SE7704033L (sv) 1977-10-10
PL111456B1 (en) 1980-08-30
NO771231L (no) 1977-10-11
SU791239A3 (ru) 1980-12-23
SU738510A3 (ru) 1980-05-30
IL51847A0 (en) 1977-06-30
JPS6218556B2 (hu) 1987-04-23
GR70652B (hu) 1982-12-03
KE3185A (en) 1982-04-02
FR2347363A1 (fr) 1977-11-04
CA1112248A (en) 1981-11-10
MY8200244A (en) 1982-12-31
IL51847A (en) 1981-09-13
SU898956A3 (ru) 1982-01-15
CS207395B2 (en) 1981-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3143766B2 (ja) Ｎ−ヘテロアリール−ｎ’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途
NZ243009A (en) Substituted 2-acylaminothiazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions
US3755593A (en) Treatment of peptic ulceration with xanthene derivatives
US3896114A (en) Chromone derivatives
Shetty et al. Synthesis and activity of some 3-aryl-and 3-aralkyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-4-oxo-6-quinazolinesulfonamides
US3530139A (en) Process for producing certain intermediates for 1,4-benzodiazepines
PL145230B1 (en) Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
US5116874A (en) Anti-tumor method and compounds
HU180438B (en) Process for producing oxothia-compounds
US4260779A (en) Oxothia compounds
US4396621A (en) Certain 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzothiophene-carboxamides and their pharmaceutical compositions
US3705151A (en) Benzene-sulfonyl semicarbazides and process for preparing them
US3646009A (en) Anti-diabetically active sulfonyl-semicarbazides
EP0421365A2 (en) Tetrazoleacetic acid derivatives having aldose reductase inhibitory activity
US3829446A (en) Oxobenzofuran intermediates
US3446799A (en) Novel pyrido(2,3-b)(1,5)benzooxazepin-5-ones and pyrido(2,3-b)(1,5)benzothiazepin-5-ones
HU181663B (en) Process for preparing n-/2-thienyl/-2-oxo-2,3-dihydro-benzo/b/-thiophene-3-carboxamide and salts thereof
US4166126A (en) 1-benzothiepin-4-carboxamides
US4154947A (en) Heterocyclic substituted benzylideneaminoguanidines
US4064270A (en) N&#39;-(Aminoacylaminophenyl) acetamidines
CA1157018A (en) Benzodiazepinones, a process for their preparation, their use and medicaments containing them
US3897547A (en) Thiaxanthenyl semicarbazides as anti-secretory agents
CA1281333C (en) Sulfonylurea derivatives
US4242266A (en) 1-Benzothiepin-4-carboxylic acid derivatives
CH638204A5 (en) Process for preparing oxothia compounds