CS207392B2 - Method of making the new oxothia compounds - Google Patents

Description

(54) ^Způsob výroby nových oxothiasloučenin

Vynález se týká způsobu výroby nových oxothiasloučenin, zejména derivátů 2-oxo-2,3-dihydrobenzo(b)thiofenu obecného vzorce I

d)>

v němž

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethyoovou skupinou nebo/a nitroskupinou,

X znamená kyslík nebo síru,

R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou . s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, karboxyskupinou, halogenem, ·trifloormethy0ovof skupinou nebo/a nitooskupinou substiuuovaný fenylový, óčlenný mono- nebo diazaarylový nebo bčlenný oxa-, thia-, oxaza-nebo thiazaarylový zbytek a

R2 znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich sol.í.

Shora uvedené deriváty 2-oχo-2,3-dihydrobenzolb)thiofenu se mohou vyskytovat také a taut^o^m^i^i^:í formě, tj. jako deriváty 2-hydroxybeezolbb)hiofenu.

Podle vynálezu obsahují organické zbytky a sloučeniny 1 až 7 atomů uhlíku, výhodné až 4 atomy uhlíku.

Alkylovým zbytkem s 1 až 7 atomy uhlíku je například zbytek methylový, ethylový, n-propylový, isopropylový, n-butylový nebo terc.b^lLyl^ový.

Monoaza-, oxa- mebo tuiaaryowým zbytkem je nappíklad zbytek pyridylový, jako 2-, 3nebo 4-p2^i^idy]^ový, zbytek furylový, jako 2-furylový, zbytek thienylový, jako S-tUienylový. Diaza-, oxaza- nebo thiazaarylovým zbytkem je nappíklad zbytek pyridazinylový, jako 3- nebo 4-pyridazinylový, zbytek pyrimidinylový, jako 2- nebo 4-pyriщidínyllvý, nebo zbytek pyrazinylový, jako 2-pyrazinylový nebo zbytek furylový, nappíklad 2-furylový., zbytek tUienylovy, nappíklad 2--tUitnyllvý, zbytek oxazdylový, nappíklad 2-oxazolylový, isooχazolylový, nappíklad 3-islxazolylový, zbytek thi azo^^vý, nappíklad 2-tUiazdlylový, nebo zbytek isltUiazol·yllvý, nappíklad 2~isltUiazllyllvý_a

Uvedené odpooídajjcí aické zbytky mohou být také na dvou sousedních atomech uhlíku v kruhu substituovány zbytkem, tzn., že jsou benzoheterlar^,lmatl·ckými zbytky a jsou představovány kromě jiného bicyklickým benzoaraarylovým zbytkem, například ihinolinyOíkým zbytkem, jako A-chinol^ny^v^^m zbytkem nebo islihinoliiyllvým zbytkem, nebo bicykic^ým benzooxaarylovým zbytkem nebo b^i^2^ot^l^:Laar^aar^yro^i^^^m zbytkem, nappíklad benz^azolyovým zbytkem, například 2-btnzlxazolylovým zbytkem, nebo benzíhiazolyovvým zbytkem, například 2-btnztUiazllylívým zbytkem.

Alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku je například mmehoxyskupina, ttUlxyskupina, n-propyl^ysCupina, isopropyloxyskupina, n-butyll)xyskuřina nebo isobutyloxyskupina.

Halogenem je především halogen s atomovým číslem až do 39, tj. fluor, chlor nebo brom.

Solemi sloučenin vzorce I jsou m farmaceuticky použitelné soli s bázemi, především soU s kovy nebo amoniové soU. Solemi a kovy jsou přioom především soM kovů, odvozené od kovů skupiny Ia, lb, Ila, lib periodického systému prvků, jako jsou s alkalickými kovy nebo soH s kovy alkalických zemin, nappíklad soti sodné, draselné, hoPetoaté v^ápenaté, zinečna^té nebo měcínntá Ammlⁿlvými solemi jsou předev^m sdi se sekundárními nebo terciárními organickými bázemi, nappíklad s moofolínem, tUiomofrllieem, píperidneem, pyrrolidíeem, dimethylaminem popřípadě diethyammínem, nebo s trteUhyammitmm, v druhé řadě pak také мН s amoniakem. Tvorba soH se sloučeninami vzorce I- se uskutečňuje pravděpodobně z tautomerní formy 2-hydroxybeniz(b)thioftnu.

Nové sloučeniny vykaz^í cenné farmakologické vlastnosti. V poj^iře^zí spektra účinku jsou řetiftrid analgetické účinky, které je možno prokázat jak na m^š, při testu na bolestivou reakci po podání ftnyl-p-benzlcUinonu, tak i na kryse, testu na bolestivou reakci po podání kyseliny octové analogicky podle metod·, které popsal! Krupp a další, S^l^v^e^ez. med. Wsch., sv. 105, str. 646 (1975), v dávkách od asi 1 až asi 100 mm/kg perorálně. Navíc mm jí tyto sloučeniny řrstizáiёtlivé účinky, které je možno prokázat nappíklad p^zi testu s Cadinovým edémem na kryse analogicky podle metod, které popesa! Menasse a Krupp, Med. Ws^u. , sv. 105, str. 646 (1975) v dávkách od asi 3 až asi 100 mg/kg perorálně.

Dále mmaí tyto - sloučeniny urilosuricCé účinky, které se mohou prokázat například na kryse, při testu s vylučováním fenolové červeni analogicky podle metody, - kterou popsal Swingle a další, Arch. Int. ^íarmaaotyn.^, sv. W, str. ^{129 (1971)} v dáv^cáo^u asi ¹⁰⁰ mgAg perorálně. Tyto sloučeniny se mohou používat tudíž jako ^ϋίΐ^ί^ϋί a, například k léčbě zártá divých onemocnění artUriiicééUl původu, nebo jako anaa^getika, například k léčbě bolestivých stavů, jakož i jako ^τΐ^^Γί^, například k léčení dny.

07392

Nové sloučeniny výkazují rovněž antitrombotické účinky, které se mohou prokázat na králících při expeeimeetalní plicní embolii analogicky podle metod, které poppsli Silver a další, Science, sv. 183, str. 1 085 (1974) v dávkách od asi 3 mg/kg až asi 30 mm/kg petorálně. Tyto sloučeniny se mohou tudíž pouuívat také jako trombo^ti^.

Vynález se týká především sloučenin vzorce I, v němž Ph znamená 1,2-fenyeenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinou, ^ko^s^jnou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, alkoxykarOonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, například methoxykarbonylovou skupinou, halogenem s atomovým číslem až do 35, tj. fluorem, chlorem nebo bromem, ni^sek^lnou nebo trifloormethyrovrt skupinou, X znamená kyssík, Ri znamená fenylový zbytek, který je poppípadě substituován azylovou skupinou s 1 až 4 atomy uilíku, nappíklad methylovou skupinou, alk^yskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nappíklad methoxyskupinou, alkrxyklrOrnylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, nappíklad merhoxykarOonylrvou skupinou, klrbrxyskupinouJ halogenem s atomovým číslem až do 35, tj.. chlorem nebo bromem., ttf.tloormehyrrovrt skupinou nebo/a a Μ^οε^^η^ nebo znamená popřípadě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nappíklad meehylovou skupinou substituovaný pyridylový zbytek, nappíklad 2- nebo 4-py~ ridylový zbytek, furylový zbytek, nappíklld 2-fluorový zbytek, thimylový zbytek, například 2-thirnylrvý zbytek, oxazoo-ylový zbytek, nappíklad 2-oxazooylový zbytek, is^^o^^vý zbytek, například 3-isoxlzolylrvý zbytek, thilzrlylový zbytek, nappíklad 2-thilzrlylový zbytek, nebo isrthilzrlylrvý zbytek, nappíklad 3-isrthiaerlylový zbytek, a Rg znamená vodík nebo v druhé řadě azylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku, nappíkl ad methylovou skupinu.

Vynález se týká především sloučenin vzorce I, v němž Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, který je popřípadě sutosi. toován alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, nappíklad meethylovým zbytkem, altoxiskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například jinou, nebo/a halogenem s atomovým číseem až 35, nappíklad fu^oe^m nebo chlorem, přčesmž s.e takovéto substi-čumty nacházejí především v poloze 5 nebo/a 6 2,3-dih.ydrobmzo(0)thrfrtnovéhr kruhu, X znamená kyslík, R, znamená popřípadě alkyoovým zbytkem a 1 až 4 atomy uhlíku, nappíklad mmehýlovým zbyt-kem, llkrxysktřinru s i až 4 atomy uhlíku, nappíklad lnou, nebo/a halogenem s atomovým číseem až 35, nappíklad f^ceem nebo chlorem, suto tipovaný fenylový zbytek nebo popřípadě alkioovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, nappíklad mmthylovým zbytkem, substituovatý pyridylový zbytek, například 2- nebo ^pyridylový zbytek, furylový zbytek, nappíklad 2-furylový zbytek, thimylový zbytek, nappíklad 2--Ц1гпу1с^· zbytek, oxazolyXový zbytek, nappíklad 2-^rxazorylrvý zbytek, ^s^^dilový zbytek, například 5-ьГ1^1^1“ -3-isrxlerlylrvý zbytek, thiazol^ilový zbytek, nappíklad 2-thilerlylrvý, nebo lsrthiaerlylový zbytek, nappíkl.ad 3-isrthiaerlyl·rvý zbytek, a Rg znamená vodík.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět o sobě známým způsobem. Tak se získají tyto sloučeniny nappíklad tím, že se do sloučeniny obecného vzorce II

Ph---—CH₂ v němž

Ph má shora uvedený význam, zavede skupina vzorce Ia

-C(=X-N(I^₁ )(R₂) (II), (Ia) v němž

X, R a Rg mea! shora uvedené významy, reakcí se sloučeninou obecného vzorce III

X = C - N - й, (III), ^Y1 ^Y2 v němž

Yl znamená etherifikovanou nebo esterifikovanou hyúroxyskupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu vzorce (RjN nebo RRN- a

Y₂ * má stejný význam jako zbytek Rg nebo

Yi a Yg tvoří společně vazbu.

Deeivát 2-kxo-2,3-di.hydroSenzk(S)thiofenu vzorce II, který se používá jako výchozí látka, se může vyskytovat také v tautomerní formě, tj. jako derivát 2-hydroxybsezo(bJthikfenu.

Zavedení skupiny vzorce Ia se může provádět přímo. Tak lze tuto skupinu zavádět přímo tím, že se sloučenina vzorce II nechá reagovat se sloučeninou vzorce III.

Etherífikovanpu hydroxylovou skupinou je výhodně hydroxylová _skupina etherifíovvaná alkyoovým zbytkem s 1 až 7 atomy uhlíku, nappíklad methylovým zbytkem nebo ethylovým zbytkem, nebo halogenalkyoovým zbytkem s 1 až 7 atomy uhlíku, nappíklad 2,2,2-trichlorethylovým zbytkem, a především popřípadě subi^itittu^^^i^i^ý^m, jako alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, al^koxyskup:i.n^ou s 1 až 4 .atomy uhlíku, halogen nebo/a nitooskupinu obsahujícím feny^ovým zbytkem, a je představována nappíklad vlkoxytkupinou s· 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou nebo ethoxyskupinouj hvlogenvlkoxytktpinot s 1 až 4 atomy uhlíku, nappíklad 2,2,2-tfichOoeetOoytikupinou, nebo fenyloxyskupinou, zatímco esterifío^anou hydroxylovou skupinou je především hydroxylová skupina esterifiOovaná silnou minerální kyselinou a je představována především halogenem, zejména chlorem. S^t^bsti^^u^c^v^E^ná aminoskupina obsahuje jeden a výhodně * * dva, alkylové zbytky nebo/a poppípadě, například jak uvedeno shora, tubstituovvné fenylové zbytky jako tbuttittenty a je představována například alkylami-noskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako muthylauinotkupinku nebo ethylvminoskupinot, divlkyVauilkskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako *dimethylvmilotktpinkt nebo diethylaminoskupinou, nebo fenylaminoskupinou a výhodně * difenyVaminotktpilou, přččemž fenylový zbytek může být * popřípadě substituován, například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou, vlkoxysktpinou s 1 až * 4 atomy uhlíku,, například uuehoxyskupinot, halogenem, nappíklad Пиот) chlorem nebo bromem, nebo/a nitooskupinou. * DisuSstituovvná am.noskupina Y] může však být představována také _ zbytkem vzorce -NÍR)^).

Shora uvedená reakce* se obvykle provádí v pří·Ooinooti zásaditého činidla jako příslušného anorganického nebo organického zásaditého činidla. Jako anorganické báze přicházejí v úvahu především činidla tvořící scoi, zejména činidla tvořící sooi s alkalickými kovy, jako hydřídy alkalických kovů nebo amidy alkalických kovů, jakož * i organokovové sloučeniny, * ve kterých je kov představován vlkvlicýým kovem, jako oddoovddjící alkoxidy, dále odpoovddjící alkyl- nebo f e^l-deriváty, nappíklad metboxid sodný, ethoxid sodný, terc^utoxid draselný, * n-Sutyllitfúum nebo f e^lliti uum.

Vhodnými organickými bázemi jsou především aminy, jako terciární aminy, výhodně trial.kylaminy, s 1 až 7 atomy uhlíku v.alkylech, nappíklad trjetlyгaauil, heterocyklické terciární báze, zejména pyridinnového typu, nappíklad pyridin nebo kvarterní báze, jako tetraaakyVamonium- nebo tгaliУfjf envlaУlaUaolntшIhydrkxidy vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových zbytcích. V přítomnosti báze přechází výchozí látka vzorce II na anionickou formu, tj. na formu s^oi, a v této formě se používá k reakci se sloučeninou vzorce III.

Těmito výchozími látkami jsou vzorci III kdpooVdaaící estery karbamové kyseliny, halogenidy karbamové* kyseeiny, mooooiny a isokyanáty, jakož i kdpooVddaící sirné sloučeniny.

Reakce se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla nebo ředidla a popřípadě za chlazen^í ne^bo za zahřívání, napříkla^d v rozmezí teplot o^d asi -l^{0 d}o asi + 1²⁰ °C, v uzavřené nádobě nebo/a v atmooféře inertního plynu, nappíklad v atmosféře dusíku.

Výchozí látky jsou známé nebo se mohou vyrábět o sobě známým způsobem.

Výchozí látky vzorce II se mohou získat například tím, Že se nechá reagovat enamin odvozený od cyklohexanonu, který je popřípadě substituován jak uvedeno pro zbytek Ph, s esterem kyseliny kyanooctové, získaný ester 2-amino-3,5_>6,7-tetaahydrsbenzoShisfen-3~karboxylové kyseliny se acyluje na aminoskupině, reakční produkt se dehydrogenuje sírou a získaný ester 2-acyLamiotbenozthtofro-3-karbtxyltvé kyseliny se podrobí působení hydroxidu sodného, nebo tím, že se příslušný benozthitfrn převede působením na derivát obssahjjcí ltthium v poloze 2, ten se nechá reagovat s tributyessterem kyseeiny booité a reakční produkt se oxiduje peroxidem vodíku.

Zejména pro výrobu halogrnsubbthtuovaoých sloučenin vzorce II vhodný postup spočívá v tom, že se přisněný ester benozShisfro-3-karioxylové kyseeiny převede reakcí s hydrazžnem na hydrazid kyseeiny, ten. se nechá reagovat s kyselinou dusitou na vzniku azidu, ten se přesmykne na isokyanát, isokyanát se alkoholýzou převede na methan, ten se h^^<^^I'o:Lyzuje na karbanovou kyselinu, ta se dekarbooxluje a získaný 2-iihosbenzothiofen se hydrolyzuje.

Sloučeniny vzorce III se mohou vyrábět například reakcí sloučenin ·vzorce IV

Y₃-C(=X)-Y₄ (IV) a sloučeniny vzorce V

HNjg (I).

Vynález se týká také těch provedení postupu, při nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny získané jako mmezprodukt na li0ovo0ném stupni postupu a provedou se zbýývjící stupně postupu, nebo při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo se používá ve formě svého derivátu, popřípadě ve formě íoU.

Při postupu podle vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloLlčrnOnám zdůrazněným na počátku jako zvláště cenné.

Sloučeniny vzorce I získané postupem podle vynálezu se·poulívají výhodně ve formě farmaceutických přípravků. U těchto farmaceuHckých přípravků se jedná o takové přípravky, které jsou vhodné k enterálnímu, jako oeáL^níl, rektálnímu nebo parrntrrálnímu nebo k místní popřípadě topické aplikaci teplokrvvným jedincům a které obsahL^í farmakoltgicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceelicky použitenným nosným maaerhálem. Dávka účinné látky závvsí na druhu teplokrevnéhs živočicha, na stáří a individuálním stavu, jaktž i na způsobu aplikace.

Nové farmaceutické přípravky obsahuj asi 10 až asi 95 %, výhodně asi 20 až asi 90 % účinné látky. Farmacerlickými přípravky podle vynálezu jstu nappíklad přípravky ve formě elixíru, aerosolu nebo spraye nebo v dávkovaných jednotkách, jako jstu dražé, tablety, tobolky, čípky nebo ampple.

Farmicerlické přípravky se vyrábbjí o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, granulačními, dražovacimi, rozpouštěc^i nebo Lytfilizačníii postupy.

Přípravky pro orální appikaci lze získat například tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směs popřípadě granulát, se popřípadě nebo je-li to nutno po přidání vhodných pomocných látek, zpracuje na tablety nebo na jádra dražé. Vhodnými nosnými látkami jaou zejména plnidla, jako je cukr, například laktóza, sacharoza, mannit nebo sorbit, přípravky na bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenaté, například trikalciumfosfát nebo kyselý fosforečnan vápenatý, dále pooidla, jako je zmmazovtélý škrob, například zmmazovtělý kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragant, meehhlcelulóza, hydroxypropylmmehhlcclulóza, natruumkarboxymeehylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě, látky umooňujjcí rozpad tablet, jako jsou shora uvedené škroby, dále kar-box^^^yl ovaný škrob, příčně zesítěný polyvinylpyrrooidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný.

Pomocnými látkami jsou především regulátory tekutosti a látky lub^ka^í, například kyselina křemičitá, mmatek, kyselina stearová nebo její sooi, jako je hořečnatá sůl kyseeiny stearové, vápenatá sůl kyseliny stearové nebo/a pollethllengClkol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které jsou popřípadě resistentní vůči účinkům žaludečních šťáv, přičemž se kromě jiného používá koncentrovaných roztoků cukrů, které obsahují popřípadě arabskou gumu, -mastek, polyviiylpylrolilon, yolyethyCenglykol nebo/a - kysličník titaničitý·, roztoků laků ve vhodných organických roupouštědlech nebo smměích rozpouštědel, k výrobě povlaků resistentních vůči žaludečním šťávám, roztoků vhodných celulózových přípravků, jako je ftalát acetylcelulozi nebo ftalát hydroxyppopylmmtthlcclulózy. Tablety nebo povlaky jader dražé mohou jako příměs obsahovat barviva nebo pigmenty, například k rozlišení nebo k označení různých dávek účinné látky.

Dalšími farmaceutickými přípravky pro orální aplikaci jsou zasouvací kapsle ze žeeaainy, jakož i měkké uzavřené kapsle ze želatiny a zmměččoadla, jako je glycerin nebo sorbitol. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve smmsi s plniHy, jako je laktóza, pojidla, jako jsou škroby, nebo/a lntrikát^^ jako je mmstek nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých . kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako jsou mmatné oleje, parafinový olej nebo kapalné yollethyleigllkoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.

Jako rektálně pou^telné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické ^ί^^οτΐdy, parafini-Oké uhlovodíky, yolyethylengCykoly nebo vyšší alkoholy. Dóle se mohou používat také želatínové rektální kapsle, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou; jako základová hmota přichází v úvahu například kapalný ti^^certo, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě,- například ve formě soli, rozpustné ve ’ vodě, dále suspenze účinné látky, jako jsou příslušné olejovité injekční suspenze, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mmstné oleje, například sezamový olej, - nebo synnetické estery mmatných kyselin, například ethyloleátu nebo toigllceoilů, nebo vodných injekčních suspenzí, které obsahuuí látky zvyS^ící viskositu, například natrjumkαoboxymmthylcelulózu, sorbit nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.

Farmmacuuické přípravky pro topické a lokální pouuití jsou představovány například pro ošetřování - pokožky kapalnými přípravky (lotion) a krémy, které obsahují kapalné nebo polopevné emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji, a mastmi (přičemž ty obsahuuí výhodně konzervační prostředek), pro ošetřování očí očními kapkami, které obsahuj účinnou sloučeninu ve vodném nebo . olejovitém roztoku a očními mmstmi, které se výhodně vyrábějí ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprayi (podobně jak popsáno shora pro ošetřování dýchacích cest) jakož i hrubými pudry, které se aplikují rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsahuj účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejoviéém roztoku, nebo pro lokální ošetření úst bonbony, které obsahují účinnou látku ve hmotě vytvořené obecně z cukru a arabské gumy nebo tragantu- a ke které se mohou přimíchávat

Ί chutové přísady, jakož i pastilkami, které obsahují účirnou látku v inertní hmotě, například ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské gumy.

Denní dávka, která závisí především na stavu ošetřovaného organismu nebo/a ua indikaci, činí pro teplokrevné jedince o hmotnosti asi 70 kg asi 300 mg až asi 1 g.

Násteeduící příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však vynález v jeho rozsahu nikterak necinee^í. Teploty se uvádějí ve stupních Celsia.

Příklad 1

K suspenzi 16 g 50% disperze hydridu sodného v minerálním oIiií v 500 ml h^i^e^am^ej^ltri.amidu kyseliny. fosforečné se za chlazení přikape roztok 50 g 2,3-dilydrt-2-txtbenoz(b)thitf^{enu ve} 200 ml llxaπlelh^lttriae^idj^ ^kyselin^{y f}ts^ftrečné^, při^eem^ž se taiolota ud^uje pod ¹5 C. Po jednohodinovém.míchání při teplotě místnousi se zá vnějšího chlazení . po částech přidá 77 g H^lestnu N-(2-fj1toflotyl)k&rbmo>vé kyse^ny. Směs se míchá při teplotě mí^1^n(^£^s^i 16 hodin a potom se vyyije do sm^íji. 300 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 300 ml ledové vody. Vyloučí se olej, který asi po 2 hodinách vykryssaluje. Krystalický produkt, obsea^í^ rozpouštědlo, se rozpustí v ' 000 ml ^^^ΙιΙΙιγu .a roztok se promyje vodou. Organická fáze se oddděí, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se překrystabuje z diltlylltllгj a skýtá N-(2-flutrfenyl)-2toxc)~2,3-dihydrc)-3-blozoIb)tlitfenklгbtxleid, t. t. 155 až 156 °C.

PPíklad 2

Analogickým postupem jako v příkaadu 1 se získá:

N-(2,4-difjuof^eonyl)2oooo-3ů-di-ty^o-B-^nzoCb)^lhto^eok^aabbt)xaeid^{, j}. t. ¹58 a^{ž 161} °^C (po ρřlkryttlltvSoí ze sm5j^:i. ° .^opropanolu a petrtlltllrj), přieemž se jako výchozích látek používá 10 g 2 3-dilydгt-2-totbenoz(b)tlitfeoj a 16,6 g ϊΙ^Ιι^ιγο N-(2,4-diflmríeny!)karbanové kyseliny.

PPíklad 3

Analogickým způsobenmjako je popsán v příkladu 1,se získaj odsHnuící sloučeniny, které se vyluinuí z reakční sm^j^i jako surový krtstllizSt oeobballjjcí rozpouštědlo, a který lze přímo přlkrtttlltvlt: .

N-( 2~оЬ1огГТ ⁾o2otoo-²,3-^di^lydroo3-^blnzt⁽b⁾ t^liofenkarbt)olei^d, t. t. ¹⁶7 a^{ž 169} °C (po přlkrtttlltvSoí z isopropanolu; za poojití 12 g 2,3-dilycdrto2“totblnoo (b)tlitf enu a

19,2 ^ny^st^u N-(2ocllorlon^ylkaarleπltvé kyseliny jako výchozích látek).

N-(4-^fl.jtгflo^tl⁾-2-ooto2,3-^di^lydгt-3-benzt^(b)th^tofonkabboxaei^{d, t.} 't.. ¹⁶⁹ a^{ž 170} °C (po překrystalování z diltlyllstlΓj; za poiuití 10 g 2,3odilydrto2ototbenzo(b)tlitfenu a

15,4 g ^ο^ι^ι™ N-(4-fjoorloyyl)karαemc)vé kyseliny jako výchozích látek).

^N-(4-c^lltгflo^tl)2⁰tooo2³ _J0dd^lУdΓoo-3-^eonto(^b)^lhiofok^aгb⁰oxaei^{d, j}. ^j. ¹⁵⁹ a^ž 1⁶1 °C (po překry^al ování ze stměl mm ehanolu . a vody; za poouití 10 g 2,3-dihydro-2-oxoblozo(b) tlitflnj a 16,5 g flotllttlΓj N-(4oCllt)flonyl)karαemové kyseliny jako výchozích látek).

N-^oylo^-oooo²,3-^dlhy^dro-3bbenzt^(b)lh^to^lok^labbooaei^{d, j}. U ¹⁴⁶ a^ž H⁷ °C ⁽po ^překrystalování ze směji lu a vody; za pouuití 10 g 2,3-diltdгt-2-to:tbenzz(b)tlitfenu a 14,2 g t^nyl^i^u N-fentkkabaeeové kyseliny jako výchozích látek) a

N-(2-thiazolyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenylkarboxamid, t. t. 288 °C (po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a vody; za použití 7,5 g 2,3-dihydro-2-oxobenzo(b)thiofenu a 11 g fenylesteru n-(2-thiazolyl)-karbamové kyseliny jako výchozích látek).

Příklad 4

Analogickým způsobem,jako je popsán v příkladu 1, se nechá reagovat 10 g 2,3-dihydro-2-oxobenzo(b)thiofenu a 14,3 g fenylesteru N-(2-pyridyl)karbamové kyseliny. Po lóhodinovém míchání při teplotě místnosti a po vylití reakční směsi do směsi kyseliny chlorovodíkové a vody se získá hnědofialová sraženina, která se odfiltruje a vyvaří se v 3 000 ml acetonu pod zpětným chladičem. Nerozpuštěný krystalický materiál se odfiltruje a filtrát se zahustí na objem asi 300 ml. Látka, která vykrystaluje za chladu,je shodná : prvým krystalizátem. Takto získaný N-(2-pyridyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamid taje nad 280 °C.

Příklad 5

К suspenzi 5,9 g 50% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji ve 180 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné se za chlazení přikape roztok 18,2 g 2,3-dihydro-2-oxobenzo(b)thiofenu v 60 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, přičemž se reakční teplota udržuje od 15 °C. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se za vnějšího chlazení po částech přidá 30,4 g fenylesteru n-(3-chlorfenyl)karbamové kyseliny. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se vylije do směsi 100 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové s 1 000 g ledu, přičemž se vyloučí olej, který po několika hodinách stání vykrystaluje. Krystaly se isolují a rozpustí se ve 300 ml diethyLetheru. Roztok se promyje vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se к suchu. Zbytek se překrystaluje z etheru a získá se N-(3-chlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamid o t. t. I75 až 177 °C.

Příklad 6

К vroucí suspenzi 7 g N-(3-chlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu ve 200 ml acetonu se přidají 2 ml morfolinu, přičemž se vše rozpustí. Nyní čirý roztok se ochladí a zředí se 250 ml petroletheru, přičemž vykrystaluje morfoliniová sůl N-(3-chlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu, která se odfiltruje a vysuší se. Tato sůl taje při 172,5 až 173,5 °C.

Příklad 7

2,2 g N-(3-chlorfenyl)-2-OXO-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu se mírně zahřívá ve směsi 7,5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 30 ml vody, přičemž při asi 50 °C přejde vše do roztoku. Potom se přidá roztok 1,1 g heptahydrátu síranu zinečnatého v 5 ml vody, po asi 30 minutách se odfiltruje krystalická sraženina zinečnaté soli N-(3-chlorfenyl)-2-OXO-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu a vysuší se. Sůl taje při asi 172 °C (za vývoje plynu).

Příklad8

К míchané suspenzi 1,93 g 50% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 10 až 20 °C přikape roztok 6 g 2,3-dihydro-2-oxobenzo(b;thiofenu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs se ponechá dále míchat 30 minut při teplotě místnosti a potom se к ní pomalu přikape 5,5 g 3-fluorfenylisokyanátu, přičemž dochází к exotermní reakci. Potom se reakční směs ponechá 1 hodinu při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě 40 °C dále míchat, vylije se do směsi 500 ml ledové vody a 50 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a odfiltruje se nejprve olejovitá, ale okamžitě krystalující sraženina a ta se překrystaluje ze směsi acetonu a petroletheru. Získá se N-(3-fluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamid o t. t. 169 až 171 ^QC.

M íkl a d 9 g N-(3-chlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro~3“benzo(b)thiofenkarboxamidu se suspenduje ve 250 ml acetonu a přidá se 66 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, načež dojde k rozpuštění. Roztok se odpaří k suchu, odparek se rozmíchá nejprve v toluenu a potom s diethyeetleeesm, produkt se odfiltruje a vysuší» Takto se získá sodná sůl N-(Зochl.or0feyl)-2-oyu-2, Odi.hydro-3or^fe^zo(r)thio^eenaar^ooxam^idu o tepl.o^t^^ě tání vétŠ^í · než ²⁵⁵ °C.

Příklad lO

Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se získá dále:

N-(2-4-dichlorffeyl))-2)Ooo-2,3-dihydroo3)-rfezo(r)thOoeenkarboxamid, t. t. 201 až ²⁰3 °^{c (}ze poiúiU ^{12 g 2},3-)^dihydroo2oooo^renez^ob)t^hio^ofeu a ^22,5 g ^nylesteru fenyl ^arbamové kyseliny jako výchozích látek),

N-⁽4ornet^thoo^oyoe^ey))-2ooo<Oo2₎3o^dihydro·зЗ·-beezo^(r) th^oo^een^aэr^ooxamid^, t. t. ¹⁸¹ a^{ž 18}3 °^C (za pouuití 12 g 2,3-dihydroo2oooorenno (b bthiofe nu a 19,4 g fenylesteru К-(4-шеЮоху1'епу1)о karbamové kyseliny jako výchozích látek),

N-^{( 2}-4nn t-hyl.ferní )o²oooo-²,³-di^hydro-3-be nzo( ^r) t^io^r^artooamid, t. t. ¹53 a^ž 1 55 °^C (za pouuití 12 g 2,3-dihydru-2(-uyubfnzo(b)tOiuff nu a 18,1 g finylfstfru N-^-meehylfennl)“ ka^arnové Ivysee iny),

N-(3, 5--^yr.stTifuuc metly l.Oennl) -2-ooo-2,3-)dihydro-3-renzo ( Г) thó.oennkarOooanůcd, ( za. použití 7,5 g 2, ,3-d ihydro^-ooorennzotrthiof mu a 17,5 g fenylesteru N ( 3» 5~bisO1i'uorfennl )karbamové kyseliny jako výchozích látek),

N-⁽4 (m'^er^y^lOf^^e^l ⁾o²-ooo-²,³)dih^ydro- 3-^renzo( r) ^thi^o^e(^r^n^al^лt^oxamd₎ t. t. ¹⁷⁶ a^ž 179 °^C (za pc^o^uiiti 12 g 2 ,3-oihydru-2-oxobmzu(b)t0iiof cnu a 18,1 g fenylesteru N-(4-meehh1fmy1)ka^arnové kyseliny jako výchozích látek),

N-( Oethooyfmyl ⁾-2-oxo-2,3-d i. ^hyd.ro-3-^renzo ⁽ b) t.hioOnkarboxamid , t. t. 149 až 151 °C (za pouužtí 20,5 g fenylesteru N-ethoxyfenylkarbamové kyseliny a 12 g 2,>-dihydr^o-^2^-^c^)^oo renzo (Ь) th .i of mu, jako výchozích látek), ^N(4-)^bru^mf^e^nУ)o²oUoU)^2,l·-^dln^yCru-3-^bfez^(⁽ b)t^^hoo^feIn^<kl^i^uxkmd_i t. t. 178 až 180 °C (za po^iužtí 7,5 g 2, 3-)dioydro-2oyoobenou' r) ^ofenu a 14,6 g fmylfstfru N-^orromfenyl)ka^arnové kyseliny),

N-(3-/5-(rket^y11souEaoO/1/)·)2ouou-)2,3-dihydru-3~rmou(b)thOoeenkarboxkml^d, t. t.

194 ^až 196 °C,

N-(2-lΏnetouyУnrbbuy e.УoteeУ1)·2-uχo-)2,3-(^dlhydru-3-bmou(b)tho oeenkarbookmid, t. t. 147 ^až 149 °C a jeho hydrolýzou

N-(2-nkrboxyУeee1)-2-uxo-2,3-diOydroo3-bmzu(b)thOoeenkarboykaid,

N»-3_J4-diaeehouyУmnУ)o2-uxu-2,3-di^ydro-3-benou(b)thOoeekkarOoxkaid, t. t. 194 až ¹⁹⁶ °^{C (}za pot^itzí ^{12 g 2,3}~^dih^ydru-2-oxu^beneo(br^i-ofenu a 2Ц^{3 g} f^fnyl^fst^fru N-(3,4-01° aefhoxy0enylkkabkaaové kyseliny jako výchozích látek,

N-(2-meehooyyoen1 )-²)-oxo-2,3-dihydau-3(-bfnzu(b)thiofen^kkrroxkmid, t. t. 140 až 142 °C ⁽za použití ¹² g 2,³-^di^oyďro-²-oyobmez⁽⁽bthiu⁰mu a ^,5 ^g fm^ylest^fru 1-(2-^10^16^1)karbaniové kyseliny jako výchozích látek) a o

N-( 3,. 4-dichlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro33-benzo(b) thiofenkarboxamid, t. t. 192 až

1⁹⁴ °C (za poožití ^{17,9 g 2} J-^yihydrOз²зOos^beneo⁽b)).hls^reeu a 16,9 ^g fenylesteru N-(2,4 зУicilorreny.l)karbamové kyseliny jako výchozích látek).

P P íkl-a d 11

470 mg ethylesteru 2-oxo-2,3-3yihyyro33obenzo(b)thiofenkarbooyl.ové kyseliny (?,1 i mmol) o '06 mg anilinu (2,22 nnnml) se· vaří ve 1 ml xylenu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se produkt·vysráží přidáním 3 ml hexanu. Po dalším zředění 5 ml etheru a míchání se získá krystalický 3-3enyl-2зoooз2,3зУihyУro-3-benzo(b)ihl.o.Ookarbboaamicl ot. t. ¹⁴⁰ a^{ž 1}4² °^C a ^ten se od-Mltruje.

Analogickým způsobem se získá dále N-bužyУ.з2,3з·dihydro--2-oxo--3-benzo(L))thiofenkarbooamid o t.t. ¹¹¹ a^{ž 113} C a N-kbeny’!.-² jd-din^ro ²зOXoýзhfezo(b)th0rf^enkmdκ·X!^^miУ o t. t. 141 až 14^2,5 °C.

P ř í k 1 a d i 2 ^{K roz}t°^ku 6,0 g ⁽³²,5 mnm^o) ýcř^or-^^dili^ro-^ooo^nzo(bJt-hicíenu v ⁷5 ml heo'airmUtyHňamidu kyseli-n.’ ^ros^rsrlčeé^, ochlazenému na 5 °C, se přidá 1,63 ^g hybridu sodného (5% suspenze) a směs se míchá až do ukončení vývinu vodíku (asi. 10 minuu). Chladicí lázeň se· odstraní a směs se míchá dále při teplotě mísLnnstt. Po opětovném ochlazení se přidá po částech 8,43 g ^^testeru N-(3- •сЬЛргГшо'У ikarba.mové kyseliny. Po dokončení přídavku se směs ponechá 1 hodiinu při teplotě т/гАпт^, potom se vyl/Je do směsi ' litru ledové vody a 20 m. 2N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se extrahuje vždy 300 m>! ethylacetátu. Spojené extrakty se třikrát promyyí. vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po zahuštění ve· vakuu zbude krystalický N-(3-c^h.orrlnel)з5-chior-2_>3-Уii_l ^yУrsз.2-sxobenzo(^b) thiofenkarboxamid.» Ten se promyje 100 ml směsi. etheru a hexanu (1 : i) a p ; · m hexan^e^m a vysuší se ve vakuu.

Získají se hez^rvé kr^yr <áy o l. t. ¹⁶⁰ az ^{163 1 - C}.

Analogickým způsobem se získá N- l2áiiaoSyl)з5-chi.sr-·2,.3·зУ h,yУdo--2зoxobfπζο o b) ^.Ι-οΓιο-

kart>oxamLd o t. amid, -L. t. 170

t. 296 až 299 °C a N--ílnylз5зChlsr22 J3ydiУdrrз“3oOooblnos(b) thiofeekarbooaž 172 °C.

5-chlor3-2,3-diУydsobleoo( b)thisťln, který se používá .ako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

8,00 g meetihye^eru 5зchlsrз2-blnoo(b)thOrlen^karboxyl·ové kyseliny (35,5 mimo) se vaří s 10 ml hydrazinhydrátu ve 100 ml absolutního ethanolu 45 minut pod zpětným chladičem. Ochlazené suspenze se zředí 100 ml ledové vody a produkt se oSУiltr^žjl. Promyje se dvěma díly po 40 ml mmthanolu a vysuší se ve vakuu. Takto se získá 5-chlsrз2-bfnoo(b)з thiofenkнr^bsχ^ylsvé kyselá’ o · . ²⁵⁴ a^ž 251 °C.

K suspenzi. 7,5 g hydrazidu 5-chlsr-²-benzs( b) thiofenkarboxylové kyseliny (33,1 mroo) ^ve 100 ^ml ldové kyseliny sctové^, ochl·azfe^é oa ¹5 se ze rn^c^^ní přikape roz^k ²,5' g dusitanu sodného v 5 ml vody. K dosažení úplného rozpuštěni se přidá dalších 100 ml ledové kyseliny octové. Potom se směs míchá 15 minut při teplotě a potmi se k ní přidá 500 . ml vody. Vyloučený azid 5-chlsr-2-bfeos(b)thorfenkarbsxylsvé к^з(^11пу se sdУrltržjl, promyje se ledovou vodou a jeho roztok ve 200 ml melhhУene.CioriУu se po oddělení vodné ^{vrstvy vysu}Ší síranem h^ořečnatým. Po odpaření rozpouštěla ve vakiuu ^přl. ²⁰ C ztou naýoutlé ^kr^ystdL^y o d t. ⁹⁰ a^{ž 91 c}C.

7.0 g azidu 5-colsr-2-bfeos(b)thSrfenkarbsoylové kyseliny (28,3 mmmo) se rozpustí v 15 ml abзoSutního alkoholu a roztok se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Po zahuštění _ 11 - 207392 což toku ve vakuu a po překrystalování z 30 ml methanolu se získá 2-ethoxykarbonylamino-5” -ch.lorbenzoXb) tMofen ve formě nahnědlých krystalů o t. t. ¹33 až ¹35 °C. 2e zbytku matečného louhu lze chrornatoornaií na silikagelu a vymýváním . benzenm získat další produkt.

Směs 3V,1 g ^-el^hoxykairh^nn^l.amr^c^-b-čC^lc^rbE^nnoot^blthiof^e^n^u (145,2 mmol), 300 ml ledové kyseliny octové, 50 ml vody a 50 ml koncentrované kyseliny sírové se vaří 75 minut pod zpětným chladičem. Ochlazený reakční rozt^ok se vylije do 5 litrů ledové vody, přičemž se v krystalické formě vyloučí 5-chlor-2 ? 3-d Hydro-²-'; xobenzo (b) thiof en. Odfiltruje se a dobře se promyje vodou. Vlhký surový produkt se rozpustí ve 300 ml melhyУencCloridu, roztok se vysuší síranem horečnatým a zahussí se. Za účelem dalšího Čištění se produkt rozmístí ve 200 ml směsi benzenu a hexanu (1:1) a roztok se .filtruje přes 300 g sloupec silíkagelu. Eluát. zahuštěný vc vakuu sestává z čistého produktu. Získají se bezbarvé krystaly ^o t.. t. 113 až 114 °C.

P ř í k 1 a d l 3

Způsobem popsaným v příkladu 12 se připraví roztok 6,0 g 5-Ch ior-2,3-d Hydro benzz(bbHi-ofenu o 1,63 g hydri-du slďnéhl v 75 ml 11X31^1111111-1 amidu k.yse 1 i ny fosfo.reČné. K němu se přidá po částech 8,76 g (34,1 оооО fenylesteru kyseliny N.(4-·- i i ioxyf fn'iy1) karbaní·! vé a naliční směs se míchá 3 hodiny.. Směs se zpracuje způsobem uvedeny m v pr ík ’ . a i u 12, přilemz se zí ská surový N- ( 4~ t ИнэдГ hvI ) -5-chlor~2,3~díhydrn-2~lxo' 3-benzr ' b) l niof mksrboxa-m_^d. Ten po ^pI^řlklt^yslí·^llv^áín z. acetonu taje pM ²⁰² až. ²⁰⁵ °C.

Příklad 14

Způsobem popsaným v příkaadu 12 se připraví roztlk 6,0 g 5”Ch!oo-2,3-dihydrl“2’·oχlleanz(b)t.l)ofenu a 1,64 g hydricdu sodného v 75 ml he.X8mnehhlΛrinmdUQ kyseliny fosforečné. K Lomuto rlzllku se po částech přidá 7,88 g fenylestefu N(2-f lšorfenyl kyseliny í> reakční směs sc míchá 3 hodiny. Při zpracování se postupuje, jak uvedeno· v příkladu 12, př Негой se při extrakci ιιΙιΙροιιϊ,Ι tm. za účelem lepší ho rozdělení fází přidává, k vodné vrstvě chlorid srndný. 'Pa zahuštění organické vrstvy ve vakuu na malý objem se vyloučí N(2-flαOIdЧenУJ)-cllot-2_ϊ3-d.ilyďro·-·2-l:^xl-3”benzo(l)lhi.oeenk.abboxamif o i. t. 205 až 207 °^C v IkrystmUclíé formé. Krystalický pro^dukt se odfiltruje, promyje se studácným ethylacllálιm a hexanem a vysuší se. Další produkt je možno získat z matečných louhů.

P P ík Зап 5

Tablety lbsalhurcí. 0I g N-CP-flturfeny.1)-2~lXl-2,3··’d·ihydrl-3*bDlnzl(b)th.ιoťlnilrblxamidu, se vy .'obí nústedujíc.m způsobem;

Složení (pro ‘ 000 taHel):

N- 2-f’lšlrflnyl) , .'^-dihydro-3-lenzl( b) lhio·.lekaab0o>:lmid l^t .

pšeničný škrob koloidní kyselina křemičitá horečnatá sůl kyseliny steacové manek voda

100,00 g

50.00 g

73,00 g

13,00 g

2,00 g

12,00 g

podle potřeby

N-( P-fluorfenyl )--2-lfl-2,3-d.·ihydro-3-benzo ( b) t.lioeenkarboxamid se smísí s ' dílem pšenHného ^škro^lu^, s UktÚm & ^lowní kyselinou ^uničitou a směs se poseje s^í tem.

OsIší díl pšeničného škrobu se zmε^azlvaí za potuití pětinásobného :]lnolžSví vody na. vodné lázni a shora uvedená prášliOO.Llé směs se s ШИ zmaazovtělým škrobem prohněte, až vznikne mírně plastická hmota. Plastická hmota se protlačí síeem o veliilзti otvorů asi 3 mm, vysuší se a suchý granulát se znovu protluče síeem.. Potom se přimísí zbylý pšeničný škrob,

207392 12 mastek a stearan hořečnatý a získaná směs se slisuje do tablet o hmotnosti 0,25 g.

Analogickým způsobem se mohou připravovat tablety obsahující 0,1 g ostatních v příkladu 1 až 14 uvedených N-fenyl-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidů, zejména

N-(4-ethoxyfenyl)-5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamid,

N-(4-fluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamid,

N- (2,4-difluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamid,

N-(3-fluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamid, N-(2-fluorfenyl)-5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamid nebo

N-(3-chlorfenyl)-2-ОХО-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamid nebo jejich sodnou, zinečnatou nebo morfoliniovou sůl.

Příklad 16

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 12,se mohou za použití hydrazidu 6-chlor*-2-benzo(b)thiofenkarboxylové kyseliny, získaného reakcí methylesteru nebo ethylesteru s hydrazinem, jako výchozí látky vyrobit,

N-(2-fluorfenyl)-6-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3“benzo(b)thiofenkarboxamid, t. t. 187 až 190 °C, N-fenyl-6-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo(b)thiofenkarboxamid, t, t. 201 až 204 °C, sodná sůl, t. t. nad 360 °C,

N-(3-chlorf enyl)-6-chl.or-2,3-dihydro-2-oxo-3~benzo(b)thiofenkarboxamid, t.t. 212 až 215 °C, sodná sůl, t. t. nad 360 °C,

N-(2-chlorfenyl)“6-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo(b)thiofenkarboxamid, t. t. 169 až 170 °C,

Příklad 17

Analogickým způsobem,jako je popsán v příkladu 12, se mohou za použití hydrazidu 6-methoxy-2-benzo(b)thiofenkarboxylové kyseliny, získaného reduktivní dehalogenací methylesteru 3-chlor-6-methoxy-2-benzo(b)thiofenkarboxylové kyseliny a následující reakcí s hydrazinem, vyrobit:

N-fenyl-2,3-dihydro-6-methoxy-2-oxo-3-benzo(b)thiofenkarboxamid, t. t. 172 až 173 °C, N-(3-chlorfenyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-2-oxo~3-benzo(b)thiofenkarboxamid, t. t. 165 až 167 °C a

N-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-2-oxo-3-benzo(b)thiofenkarboxamid, t. t. 142 až

143 °C;

a za. použití hydrazidu 5-nitro-2-benzo(b)thiofenkerboxylcvé kyseliny jako výchozí látky, dostupné z methylesteru a hydrazinu, lze vyrobit:

N-fenyl-2,3-dihydro-5-nitro-2-oxo-3-benzo(b)thiofenkarboxamid, t. t. 175 až 178 °C,

N-^f 2-chlorfenyl)-2 _t 3-dihydro-5~nitro-2-oxo-3-benzo(b)thiofenkarboxamid,

N-( 3-ch.lorfenyl)-2,3-dihydro-5-nitro-2-oxo-3-benzo(b) thiofenkarboxamid, t. t. 182 až 183 °C a N-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-5-nitro-2-oxo-3-benzo(b)thiofenkarboxamid, t. t. 177 až 180 °C.

3

Claims (15)

1. Způsob výroby nových oxothiasloučenin obecného vzorce I

PŘEDMĚT VYNÁLEZU v němž

Ph znamená l,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenem, triuiuormethyoovou skupinou neb^/^za nitroskupinou,

X znamená kyslík nebo síru,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, karboxyskupínou, halogenem, tiiiu^Luc^m^c^-h^jrU^v^ou skupinou nebo/a nitooskupinou substituovaný fenylový, 6členný mono- nebo diazaarylový nebo 55členný oxa-, thia-, oxaza- nebo thiazaarylový zbytek a

Rg znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich solí, vyznaauuící se tím, že se do sloučeniny obecného vzorce II ^CH2

C^O (II), v němž

Ph má shora uvedený význam, zavede skupina vzorce Iň

-C(=X)-N(R₁)(R₂) (Ia) , v němž

X, Rj a Rg mma! shora uvedené významy, reakcí se sloučeninou obecného vzorce III (III), v němž

Y₁ znamená e therif iooaanou nebo esterif iooaanou hydroxyskupinu nebo popřípadě s^I^ssí.tuovanou aminoskupinu vzorce (R )gN- nebo RE^N- a

Yg má stejný význam jako zbytek Rg nebo

Y1 a Yg tvoří společně vazbu, .

načež se ' popřípadě získaná volná sloučenina převede na sál nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, k výrobě oxothiasloučenin obecného vzorce I, v němž

Ph znamená 1,2-f mye ensvtu skupinu, která je popřípadě slbstiluováoa alkylcvsu skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinsu s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenem, triflterietUylsvtu skupinou nebo/a oitoosklpintl,

X znamená kyslík nebo síru,

Rj znamená alkylcvsu skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovsu skupinou s 1 až

7 atomy uhlíku, alktxyskupiotu s I až 7 atomy uhlíku, halogenem,· trillsoimethySovsl skupinou nebo/a oittoskιpintl substiluovansu feoylovtl skupinu, Očlenný mono- nebo diazaaryltvý zbytek nebo · žčlenný oxaza- nebo thiazaaryltvý zbytek, a

Rg znamená vodík nebo alkyltvou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě, vyznač^ící se tím, že se jako výchozích látek používá sLslitoio obecných vzorců II a III, v nichž·Ph, X, Rj a Rg mají význam uvedený v tomto bodě shora, a Yj a Yg mmjí význam uvedený v bodě 1.

3. Způsob podle bodu 1 , vyznájulící se tím, že se na sltlirohol vzorce II působí sloučeninou vzorce III, přieemž

Ph, X, ·· a Rg mmčí významy uvedené v bodě 1, a

Y1 znnmrn^{á f}eoylc>xys^kl^piol^, kter^ je ptpřípa^ subb tipována číslovou skupinou s 1 až

4 atomy uhlíku, alkoxyskupinsu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo/a nil^i^c^íku^i.nou a

Yg má stejný význam jako zbytek Rg, nebo

Yj a Yg tvoří společně vazbu.

4. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, vyznajčlící se tím, že se jako výchozí látka používá sltučrohoy vzorce III, v němž

X a Rj mmjí význam uvedený v bodě 1 a ’

Yj a Yg m^í významy uvedené v bodě 1 nebo 3.

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, vyznač^ící se tím, že se jako výchozí látky používá sttuδenOny vzocee II,, v němž ^χ znamená ccxoskupňnu ;

Rj má význam uvedený v bodě 1 a

Yj a Yg . mají výnammy uvedené v bodě 1 nebo 3.

6. Způsob pode· Г^п^о z bodů. 2 a 5, vyzná.^ίοί se tím, že se jako výchozích látek používá sltuitnio vzorců II a III, v · nichž

Ph znamená 1 ,2-ftoyrencιvtl skupinu, která je popřípadě substiuuována alkylovsu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskuphoπl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číseem · až dt 35 nebo trilluorItethytovcu skupinou,

X znamená kyslík,

Rj znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě alkylové skupintu s 1 až 4 atomy uhlíku, alktxyskuphntl s 2 až 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číseem až dt 35, trillcLormethySovsl skupinou nebo/a nittoskupinou nebt znamená popřípadě nižší alkylovtu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku subs ti kovaný pyridyltvý, sxazztyltvý, iítxn^c^C.ylsvý, thi.azslylsvý nebo ist^ijzslylsvý zbytek,

Rg znamená vtdík nebt alkylcvsu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Yj a Yg ϋ.ί významy uvedené v bodě 1 nebt 3.

7. Způsob podle jednoho z bodů 1,· 3 a 4, vyzná.^ίοί se tím, že se jaks výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, v nichž

Ph znamená 1 ,2-f enylenovou skupinu, která .je popřípadě substiuuována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až do 35, nebo trifuuorrethylovof skupinou,

X znamená kyslík,

Rznamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substiuována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, karboxyskupinou, halogenem s atomovým čístom až do 35, trif lюrmehhyOovof skupinou nebo/a nitooskupinou nebo znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substiuuovaný pyridylový, furylový, thienylový, o^É^a^z^o^l^:iový, isoxazolylový, thiazolytový ne^bo isotoia^lylový toytok,

Rg znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku a

Ύj a Yg ma^í význam uvedený v bodě 1 nebo 3.

8. Způsob podle bodu 2, vyznnačjííí. se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, v nichž

Ph znamená 1,2-fenyeenovof skupinu, která je popřípadě substiuuována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1·až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem s atomovým čístom až 35,

X znamená kyslík,

Rj znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substiuuována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo/a halogenem s atomovým čístom až do 35, nebo znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substiuuovaný pyridylový, oxazzoylový, isoxazolylový, thiaoolylový nebo isothi azo^^vý zbytek,

Rg znamená vodík a

Y. a Yg mmjí významy uvedené v bodě 1 nebo 3.

9. Způsob podle jednoho z bodů 1, 3 a 4, vyznáaniící se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, v nichž

Ph znamená 1,2-ťenyrlenovou skupinu, která je popřípadě substiuuována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, ^^^oxyskupi^^ou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem s atomovým číseem až 35,

X znamená kyslík,

Rj znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substiuuována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jlkoχyskupinof s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem s atomovým čístom až 35 nebo znamená popřípadě alkylovým zbytkem s 1 až 4· atomy uhlíku substiuuovaný pyridylový, ox^zzoyZLový, isoxa^c^o^l^^lový, thíazdylový nebo isothiazdyl^c^v^ý zbytek.,

Rg znamená vodík,

Yj a Yg mmaí význam uvedený v bodě 1 nebo 3.

10. Způsob podle jednoho z bodů 1, 3 a 4, k výrobě N-i 3“íhlor-i‘lnyl·)-2-oxo-2,3~dihydro-3-Slnoo(S)thlienkaasOoxaridu nebo jeho soH, vyzi^e^auujíc:í se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, v nichž

Ph znsmmá 1,2-lnnylnnovof skupinu,

X znammá kyslík,

Rj znamená 3-chlorfenylovou skupinu a

Rg znsmmná vodík a

Yj a Yg me^í význam uvedený v bodě 1 nebo 3.

11. Způsob podle jednoho z bodů 1, 3 a 4, k výrobě N-(3'-íhlorienyl)-5-ihllr-2-oxl-2,3-dihydro-3-Slnoo(S)thiilnkaas0oxaridu, vyznáauujci se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II а III, v nichž

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je v p-poloze к thioskupině chlorována,

X znamená kyslík,

Rj znamená 3-chlorfenylovou skupinu a

R znamená vodík a

Y^ a Yg mají význam uvedený v bodě 1 nebo 3·

12. Způsob podle jednoho z bodů 2 a 5, к výrobč N-(2-fluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu, N-(2,4-difluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu a N-(2-chlorfenyl)-2-oxo~2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II а III, v nichž

Ph znamená I,2-fenylenovou skupinu,

X znamená kyslík,

R^ znamená 2-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu nebo 2-chlorfenylovou skupinu a

Rg znamená vodík a

Y^ a Yg mají význam uvedený v bodě i.

13* Způsob podle jednoho z bodů 1, 3, 4 к výrobě N-(2-methylfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu, N-(4-e thoxyfenyl)-2-oxo~2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu a N-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II а III, v nichž

Ph znamená 1,2fenylenovou skupinu,

X znamená kyslík,

R^ znamená 2-methylfenylovou skupinu, 4-ethoxyfenylovou skupinu nebo 3»4-dich.lorfenylovou skupinu a

Rg znamená vodík,

Y^ a Yg mají význam uvedený v bodě 1 nebo 3.

14. Způsob podle jednoho z bodů 1, 3 a 4, к výrobě (2-thiazolyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu, N-(2-fluorfenyl)-2-oxo-5-chlor-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu a N-(fenyl-5-chlor)-2~oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců Ϊ1 в III, v nichž

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je v p-poloze к thioskupině chlorována,

X znamená kyslík,

R₁ znamená fenylovou skupinu nebo 2-fluorfenylovou skupinu a

Rg znamená vodík,

Yj a Yg mají význam uvedený v bodě 1 nebo 3·

15. Způsob podle jednoho z bodů 1, 3, 4 к výrobě N-fenyl-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiogenkarboxamidu a N-(3-chlorfenyl)-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiofenkarboxamidu, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II а III, v nichž

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je v msta-poloze к thioskupině chlorována,

X znamená kyslík,

Rj znamená fenylovou skupinu nebo 3-chlorfenylovou skupinu,

Rg znamená vodík,

Yj a Yg mají význam uvedený v bodě 1 nebo 3·