NO156483B - Lukkekapsel for flaske med flytende medisin - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk anvendbare benzothiazepin-derivater.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente 1,4-benzothiazepiner med den generelle formel

hvor X betegner -S-, -SO- eller -SOa-,

R og R, hydrogen, halogen, lavere al-

kyl, lavere alkoxy eller trifluor-methyl,

R2 fenyl, halofenyl, lavere alkylfenyl, trifluormethylfenyl eller pyridyl, R.,,

R,, og R5 hydrogen eller lavere alkyl,

R(i hydrogen, R- hydrogen, lavere alkyl

eller lavere alkanoyl, eller R(i og R7 betegner en ytterligere C-N-binding eller,

når X betegner gruppen -S02-, en C-N-binding og et oxygenatom bundet til nitrogenatomet.

Fremstilling av syreaddisjonssalter av basiske forbindelser med foran nevnte for-

mel omfattes også av nærværende oppfinnelse.

I formel I er R, fortrinnsvis bundet

til benzothiazepin-kjernen i 7-stilling og R er hydrogen. Hvis R2 er et substituert fenyl-radikal, er en slik substituent fortrinnsvis bundet i 2'-stilling i nevnte fe-

nyl-radikal, R3 og R,, er fortrinnsvis hydro-

gen, og likeledes er R- fortrinnsvis hydrogen.

En foretrukket klasse av forbindelser

er forbindelser med formel I, hvor X er -S-,

R og R, har ovenfor nevnte betydning, R2 betegner fenyl, halofenyl, lavere alkyl-fenyl eller trifluormethylfenyl, R3, R4 og Rg hydrogen eller lavere alkyl og" R6 og R7 en C-N-binding.

Spesielt foretrukne forbindelser med særlig sterk virkning og lav toksisitet er: 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin, 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-1,1 -dioxyd, 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l-oxyd.

Uttrykket «lavere alkyl» som anvendt

i nærværende beskrivelse enten alene eller i forbindelser (f. eks. «lavere alkoxy»), tilsikter å betegne både rette og forgrenete lavere alkylgrupper med høyst 4 karbon-atomer f. eks. methyl, ethyl, propyl og isopropyl.

Uttrykket «halogen» tilsikter å betegne

alle fire halogenene, nemlig klor, brom,

jod og fluor. Foretrukket blant halogenene er brom og klor.

I sin mest omfattende utførelsesform karakteriseres fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse ved at man behand-

ler en forbindelse med den generelle formel Ila

med en forbindelse med den generelle formel Hb

hvor i formlene Ila og Hb et av symbolene Y og 2 betegner halogen og det andre mercapto, R, R,, Rs, R.„ R., og R5 har den foran angitte betydning, og R,, betegner amino eller en beskyttet

aminogruppe,

avspalter eventuelt tilstedeværende beskyttende grupper, cykliserer åpenkjedete forbindelser ved anvendelse av varme og, hvis ønsket, underkaster den oppnådde forbindelse med den generelle formel III

hvor R, R,, R„, R.„ R, og R- har foran

angitte betydning,

et eller flere av reaksjonstrinnene som består i: behandling av en forbindelse med formel III med hydrogenperoxyd eller en persyre fulgt av oppvarming av et således oppnådd oxaziran i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, deoxydering av et således oppnådd N-oxyd ved behandling; med et reduksjonsmiddel eller ved hydrering i nærvær av Raney-nikkel, reduksjon av en således oppnådd forbindelse i nærvær av en hydreringskatalysator, behandling av en forbindelse med formel III med et perjodat eller en beregnet mengde av en persyre til dannelse av en sulfinylgruppe i 1-stilling, reduksjon av en forbindelse med formel III med lithiumaluminiumhydrid eller ved katalytisk hydrering i nærvær av en edelmetallkatalysator, behandling av en således oppnådd forbindelse med perjodat eller med hydrogenperoxyd eller en persyre, behandling av et oppnådd 1,1,4-trioxyd som bærer et hydro-

genatom i 2-stilling, med et anhydrid av en alkansyre fulgt av behandling av en således oppnådd forbindelse med lithiumaluminiumhydrid, innføring av en lavere alkyl eller alkanoylgruppe i en forbindelse som feierer et hydrogenatom i 4-stilling, omvandling av en basisk forbindelse til et syreaddisjonssalt.

En spesiell utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i å anvende som utgangsmaterialer forbindelser med formel Ila og Hb, hvor et av symbolene Y og Z betegner halogen og det andre mercapto, R betegner hydrogen, R, hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormethyl, R2 fenyl, halofenyl, lavere alkyl-fenyl eller trifluormethylfenyl, R.,, R, og R- hydrogen eller lavere alkyl og R,, amino eller en beskyttet aminogruppe, hvis ønsket, avspaltning av eventuelt beskyttende grupper, cyklisering av åpenkjedete forbindelser og, hvis ønsket, underkaste det oppnådde produkt en eller flere av de eventuelle reaksjonstrinn omtalt i foregå-ende avsnitt unntagen katalytisk hydrering av en forbindelse med formel III i nærvær av en edelmetallkatalysator og inn-føring av en lavere alkyl.

Ifølge et trekk ved nærværende oppfinnelse reagerer en forbindelse med den generelle formel IVa

hvor R, R, og R2 er som foran beskrevet, med en forbindelse med den generelle formel IVb hvor Rs, R4 og R-, er som foran beskrevet, og hvor haloatomet fortrinnsvis er klor og brom, fortrinnsvis i nærvær av et vanlig inert oppløsningsmiddel som kan være vann, en alkohol f. eks. methanol og lignende og en base f. eks. natriumhydroxyd, og gir derved en blanding som inneholder en forbindelse med formel III og en forbindelse med formel V

hvor R, R,, R2, R;j, R4 og Rr, er som foran beskrevet.

Forbindelser med formel V kan videre reagere med eller uten isolering fra reak-sjonsmediet i hvilket de er fremstilt, for å gi forbindelser med formel III. F. eks. kan reaksjonsblandingen som inneholder forbindelsene med formel III og V, uten isolering enten oppvarmes i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel som pyridin og lignende for å bevirke cyklisering av forbindelser med formel V. Således økes utbytte av av forbindelser med formel III.

Forbindelser med formel V kan altså fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med den generelle formel Via

hvor R, R, og R:, er som foran beskrevet, med en forbindelse med formel VIb fortrinnsvis i nærvær av en sterk base, helst et alkalimetallhydroxyd eller et alka-limetallalkylat eller et alkalimetallhydrid, f. eks. natriumhydrid og et inert organisk oppløsningsmiddel som pyridin. De således dannede forbindelser med formel V kan så oppvarmes i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel som pyridin og lignende, hvorved ringslutning til forbindelser med formel III opptrer. I en alternativ metode for fremstilling av forbindelser med formel V (forbindelser som ved oppvarming i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel som pyridin og lignende cykliserer til forbindelser med formel III) reagerer en forbindelse med formel IVa med en forbindelse med formel IVc

hvor R3, R, og R- er som foran beskrevet og R9 er en beskyttet aminogruppe, d.v.s. en acylamino eller en diacylaminogruppe. Slike beskyttende grupper er f. eks. propionyl, acetyl, benzoyl, fthaloyl, succinyl og lignende. Alt det som i det vesentlige kreves av beskyttelsesgruppene, er at de er lett hyd-rolyserbare ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter.

Den resulterende forbindelse som har

formel VII

hvor R, R,, R2, R,,, R, og R3 er som foran beskrevet og RS) er en beskyttet aminogruppe, kan hydrolyseres til forbindelser med formel V f. eks. under sure betingelser. Det følgende er en generell beskrivelse av metodene for fremstilling av noen utgangsmaterialer. Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel IVa omfatter først reaksjon av det tilsvarende 2-aminobenzenketon med salpe-tersyrling i nærvær av et overskudd av en sterk mineralsyre, f. eks. saltsyre, svovelsyre og lignende. Den resulterende blanding kan behandles med et salt av fluor-borsyre som et alkalimetallsalt, f. eks. natriumfluorborat. På denne måte fremstilles diazoniumforbindelser med formel VIII

hvor R, R, og Rc, er som foran beskrevet og X er et anion av en sterk mineralsyre eller radikalet BF4-

Ved dannelse av forbindelser med formel VIII kan salpetersyrlingen forenes med mineralsyrene for å danne en forbindelse som nitrosylsulfat og lignende og en slik forbindelse kan spille en rolle i dannelsen av forbindelser med formel VIII.

De således dannede forbindelser med formel VIII reagerer så med et xanthat, det vil si et salt av xanthogensyre f. eks. et alkalimetallxanthat, f. eks. natriumxanthat og kalsiumxanthat eller et jordalkalisk metallxanthat, for å fremskaffe forbindelse med formel IX

hvor R, R, og R2 er som foran beskrevet, som så kan hydrolyseres, fortrinnsvis under basiske betingelser ved anvendelse av vanlig hydrolyse-teknikk til forbindelser med formel IVa. Egnete xanthater er jord-alkalimetall eller alkalimetallsalter av al-kylxanthater. Forbindelser med formel IVa kan altså fremstilles fra forbindelser med formel VIII ved behandling av forbindelser med formel VIII med et metall-thiocyanat, f. eks. kobberthiocyanat, til en forbindelse med den generelle formel X

hvor R, R1 og R2 er som foran beskrevet, og deretter hydrolysering, fortrinnsvis under basiske betingelser, av den resulterende forbindelse med formel X til forbindelser med formel IVa ved anvendelse av vanlig hydrolyse-teknikk.

Den cykliserte forbindelse med formel III kan underkastes en rekke av de etter-følgende trinn og sekvente trinn som skis-sert i alminnelighet ovenfor. En mer detal-jert forklaring er gitt senere.

Ved en metode behandles en forbindelse med formel III med enhver hensikts-messig persyre som pereddiksyre eller hydrogenperoxyd ved en temperatur på 0— 150°C, fortrinnsvis 10—60°C i nærvær av en syre som eddiksyre og lignende for å fremstille et oxaziran med den generelle formel XI

hvor R, R1( R2, R3, Rj og R5 er foran beskrévet. Den resulterende forbindelse gir ved oppvarming i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel som xylen, toluen og lignende forbindelser med den generelle formel XII hvor R, R,, R2, R3, R4 og R5 er som foran beskrevet. Forbindelser med formel XII kan de-oxyderes i 4-stilling ved behandling med reduksjonsmiddel som fosfortriklorid eller ved hydrering i nærvær av Raney-nikkel. Denne resulterende forbindelse som har den generelle formel XIII hvor R, R,, R2, R;j, R4 og R5 er som foran beskrevet, kan videre reduseres ved hydrering i nærvær av en vanlig hydreringskatalysator som en edelmetallkatalysator, f. eks. pla-tinaoxyd og lignende eller et alkalimetall-eller et jordalkalimetallborhydrid som natriumborhydrid, for å gi forbindelser med den generelle formel XIV hvor R, Rv <R>2, R:), R4 og R5 er som foran beskrevet. Forbindelser med formel III kan altså behandles med et oxydasjonsmiddel som et perjodat, f. eks. et alkalimetallperjodat, eller med en beregnet mengde av en persyre for å danne en forbindelse med den generelle formel XV hvor R, R4, R2, R.j, R, og R5 er som foran beskrevet. Ved enda en annen metode kan forbindelser med formel III reduseres med lithiumaluminiumhydrid eller ved katalytisk hydrering i nærvær av en edelmetallkatalysator som platina, for å gi forbindelser med formel XVI

hvor R, R,, R„ R3, R,, og R5 er som foran beskrevet.

Forbindelser med formel XVI kan videre selektivt behandles med enten et me-tallperjodat for å gi de tilsvarende forbindelser med en sulfinylgruppe i 1-stilling eller med et sterkt oxydasjonsmiddel, f. eks. en persyre som pereddiksyre eller trifluor-pereddiksyre eller hydrogenperoxyd, for å gi de tilsvarende forbindelser med en sul-fonylgruppe i 1-stilling.

Behandlingen med lithiumaluminiumhydrid som beskrevet ovenfor, d.v.s. dan-

nelsen av 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothi-azepiner, utføres i et hvert tilfelle ved en temperatur på -h20 til +90°C, fortrinnsvis H-5 til -f40°C, i nærvær av ethvert vanlig tilgjengelig inert organisk oppløsningsmid-del som tetrahydrofuran eller en ether som diethylether, dimethylether og lignende. Behandlingen med. et alkalimetallperjodat som beskrevet ovenfor, dvs. dannelsen av 1,4-benzothiazepin-l-oxyder, utføres i et hvert tilfelle fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel som en alkohol, f. eks. methanol, ethanol og lignende, et keton som aceton og methyl-ethylketon, dioxan og lignende ved en temperatur i området h-10 til + 60°C, fortrinnsvis H-5 til +40°C.

Forbindelser med den generelle formel XVII

hvor R, Rt, R2, R3, R4 og R0 er som foran beskrevet,

kan behandles med f. eks. et anhydrid av en alkansyre, f. eks. acetanhydrid, for å gi forbindelser med den generelle formel

XVIII

hvor R, Rj, R2, R3 og R5 som foran beskrevet.

Forbindelser med formel XVIII kan videre behandles forsiktig med lithiumaluminiumhydrid for derved å fremstille den tilsvarende forbindelse med formel XIII, hvor R4 er hydrogen.

Forbindelser tilsvarende formel I, hvor R7 er lavere alkyl, kan syntetiseres fra de tilsvarende forbindelser med formel I, hvor R7 er hydrogen ved alkylering av slike forbindelser. Alkyleringen kan foregå f. eks. ved dannelse av natriumderivatet av forbindelser med formel I, hvor R7 er hydrogen, med et natriumalkylat som natrium-methoxyd i et inert organisk oppløs-ningsmiddel som toluen og så la natriumderivatet reagere med f. eks. dialkylsul-fat eller et alkylhalogenid i et inert opp-løsningsmiddel f. eks. et hydrokarbon eller dimethylformamid. Egnede dialkylsulfater kan være dimethylsulfat. Lignende egnede alkylhalogenider kan være methyljodid. Alternativt kan innføringen av alkylgrup-pen derfor utføres under analoge reak-sjonsbetingelser uten først å danne det nevnte natriumderivat.

Alkanoylering i 4-stilling kan utføres ved hjelp av vanlige alkanoyleringsmidler som alkansyrehalogenider eller anhydri-der, f. eks. eddiksyreanhydrid eller acetyl-klorid.

Forbindelser tilsvarende formel I er i alminnelighet basiske av natur og slike basiske forbindelser danner syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Blant syrene som er egnet for saltdan-ningsformål omfattes slike syrer som mine-ralsyrer, f. eks. halogenhydrogensyrer som saltsyre, hydrobromidsyre og lignende, sal-petersyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre etc, og organiske syrer som maursyre, met-hansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, ravsyre. sitronsyre, vinsyre, maleinsyre og lignende.

Forbindelser med formel I er verdifulle som muskelrelakserende og antikon-vulserende midler. De farmakologisk virk-somme forbindelser kan anvendes som me-dikamenter i form av farmasøytiske pre-parater som inneholder forbindelsene eller saltene derav i blanding med en farma-søytisk organisk eller uorganisk, fast eller flytende bærer egnet for enteral, f .eks. oral eller parenteral administrasjon. For fremstilling av preparatene kan det anvendes substanser som ikke reagerer med forbindelsene, som vann, gelatin, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vege-tabilske oljer, gummi, polyalkylenglykoler, petroleum, géler eller enhver annen kjent bærer anvendt for fremstillingen av medi-kamenter. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f. eks. som tab-letter, dragéer, suppositorier eller kapsler, eller i flytende form, f. eks. oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Hvis ønsket kan de steriliseres og/eller inneholde hjel-pemidler som konserverings-, stabiliser-ings-, fuktnings- eller emulgeringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffere. De kan også inneholde i kombinasjon andre terapeutisk verdifulle substanser.

De følgende eksempler 3, 5—13, 19, 21— 26, 30—33 og 36—38 er illustrerende for

oppfinnelsen, mens eksemplene 1, 2, 4, 14— 18, 20, 27—29, 34 og 35 viser fremstillingen av noen utgangsstoffer som kan anvendes. Alle temperaturene er angitt i Celsiusgra-der.

Eksempel 1.

Til 450 ml konsentrert svovelsyre, av-kjølt til 10° tilsettes langsomt 76 g (1 mol) natriumnitrit under omrøring. Blandingen oppvarmes derpå til ca. 80° inntil en klar oppløsning er dannet. Ef ter avkjøling til 30° tilsettes 232 g (1 mol) 2-amino-5-klor-benzofenon porsjonsvis idet temperaturen holdes mellom 30—40°. Efter omrøring i 1 time helles oppløsningen langsomt til 3 1 isvann. Efter filtrering tilsettes en oppløs-ning av 200 g natriumfluorborat i 800 ml vann. 2-benzoyl-4-klor-benzendiazonium-fluorborat faller ut. Produktet skilles fra ved filtrering og vaskes med en liten mengde vann.

Eksempel 2.

Fluorborat i eksempel 1 tilsettes i lø-pet av 5 minutter til en heftig omrørt opp-løsning av 240 g (1,5 mol) kaliumethylxanthat i 1,5 1 vann oppvarmet til 75°.

Efter at tilsetningen var avsluttet røres

blandingen om i 15 minutter, avkjøles og ekstraheres med ether. Etherekstraktet tør-kes over natriumsulfat, filtreres og filtratet konsentreres i vakuum til tørrhet og gir ethylxanthosyre 2-benzoyl-4-klorfenyl-esteren som rest.

Eksempel 3.

Resten i eksempel 2 tilsettes til en opp-løsning av 240 g kaliumhydroxyd i en blanding av 600 ml vann og 600 ml ethanol. Reaksjonsblandingen røres om og tilbake-løpsbehandles i 15 minutter, mens 35 g sinkstøv omhyggelig tilsettes. En liter vann tilsettes derpå og blandingen filtreres over et filter og vaskes med 500 ml vann. Filtratet som inneholder thiofenolet, 5-klor-2-mercaptobenzofenon, kjøles til romtemperatur og en oppløsning av 204 g bromethylaminhydrobromid i 350 ml vann tilsettes. Efter omrøring i 15 minutter ekstraheres reaksjonsblandingen med methylenklorid og det organiske lag tørkes over natriumsulfat og filtreres. Filtratet ansyres med methanolisk saltsyre og konsentreres i vakuum. Til resten som består av 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin og 5-klor-2-(2-aminoethylthio)benzofenon, tilsettes 1 liter pyridin. Oppløsningen til-bakeløpsbehandles i 1 time, konsentreres derefter i vakuum og residuet oppløses i en blanding av methylenklorid og vann. Det organiske lag separeres, tørkes, filtreres, og filtratet ansyres med ethanolisk saltsyre og fortynnes med ca. 300 ml ethanol. Opp-løsningen konsentreres i vakuum for å fjerne methylenklorid. 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepinhydroklorid, som smelter ved ca. 230°, separeres ved filtrering og vaskes med en liten mengde ethanol. Omkrystallisering fra en blanding av ethanol og ether ga gule prismer av produktet som smelter ved 233—234° (spaltning).

Eksempel 4.

En oppløsning av 125 g kobbersulfat i 500 ml vann (90°) forenes med en oppløs-ning av 95 g natriumthiocyanat i 250 ml vann. Det utfelte kobberthiocyanat skilles fra ved filtrering, vaskes med vann og suspenderes i 500 ml vann. Til denne blanding tilsettes 50 g natriumthiocyanat og 2-benzoyl-4-klor-benzendiazonium-fluorborat fremstilt fra y2 mol av aminobenzofeno-net som i eksempel 1. Blandingen røres om i 24 timer ved romtemperatur. De faste stoffer som inneholder reaksjonsproduk-tet skilles fra ved filtrering, vaskes med koldt vann og ekstraheres med kokende alkohol (ca. 1 liter). Den varme alkohol - oppløsning filtreres for å fjerne kobber-thiocyanatet. Ved kjøling krystalliserte 5-klor-2-thiocyanobenzofenon fra alkohol-oppløsningen. Produktet renses ved omkrystallisasjon fra ethanol og dannet krem-farvede nåler som smelter ved 98—99°. •

Eksempel 5.

En blanding av 78 g 5-klor-2-thiocya-nobenzofenon i 800 ml alkohol, 200 ml 40 pst.'s natriumhydroxyd og 60 g natriumhydrosulfit tilbakeløpsbehandles i y2 time. 2-mercapto-5-klorbenzofenon dannes og al-kyleres derefter med bromethylamin-hy-drobromid som beskrevet i eksempel 3. Ytterligere behandling med pyridin, slik som beskrevet i eksempel 3, gir 7-klor-2,3-di-hydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepinhydroklorid som efter omkrystallisasjon viste seg å ha et smeltepunkt på 233—234° (spaltning).

Den frie base frigjøres fra det ovenfor nevnte hydroklorid med natriumhydroxyd og ekstraheres med ether. Etheropp-løsningen konsentreres i vakuum og 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin krystalliserer fra ether som farveløse prismer som smelter ved 79—80°.

Eksempel 6.

En oppløsning av 34 g (0,125 mol) 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepinhydroklorid i 200 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes omhyggelig ved romtemperatur til en omrørt suspensjon av 10 g (0,25 mol) lithiumaluminiumhydrid i 600 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 2 timer og avkjøles derpå i et isbad. En liter fuktig ether tilsettes langsomt og blandingen filtreres gjennom et filter. Filtratet tørkes, konsentreres i vakuum til tørrhet og resten opplø-ses i ethanol. Oppløsningen ansyres med et overskudd av methanolisk klorhydrogen. Ved tilsetning av ether oppnåes 7-klor-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinhydroklorid.

Omkrystallisasjon av produktet fra en blanding av ethanol og ether gir svakt gule nåler som smelter ved 267—268°.

Eksempel 7.

Til en omrørt oppløsning av 5,4 g (0,02 mol) 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepinhydroklorid i 200 ml methanol av-kjølt i et isbad, tilsettes 4,5 g (0,02 mol) natrium-meta-perjodat oppløst i 42 ml vann. Reaksjonsblandingen røres om i 6 timer med isavkjøling og 14 timer ved romtemperatur. Det utfelte natriumjodat skilles fra ved filtrering og filtratet konsentreres i vakuum til et lite volum. Konsentratet ekstraheres med methylenklorid og det organiske lag skilles fra, tørkes og konsentreres i vakuum til tørrhet. Den således oppnådde rest oppløses i methanol og ansyres med methanolisk hydrogenklorid. Tilsetning av ether gir 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin 1-oxyd-hydroklorid. Omkrystallisasjon av produktet fra en blanding av methanol og ether gir svakt gule prismer som smelter ved 206—207°.

Eksempel 8.

Til en omrørt oppløsning av 4 g (0,014 mol) 7-klor-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinhydroklorid i 100 ml methanol avkjølt i et isbad tilsettes 3,2 g (0,015 mol) natrium-meta-perjodat opp-løst i 28 ml vann. Reaksjonsblandingen røres om i 5 timer under isavkjøling og 23 timer ved romtemperatur. Det utfelte natriumjodat skilles fra ved filtrering og filtratet konsentreres i vakuum til et lite volum. Konsentratet ekstraheres med methylenklorid og det organiske lag skilles fra, tørkes og konsentreres i vakuum til tørrhet. En methanolisk oppløsning av resten ansyres med methanolisk hydrogenklorid. Ved tilsetning av ether krystalliserer 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin 1-oxyd-hydroklorid. Omkrystallisasjon fra en blanding av methanol og ether gir farveløse prismer av produktet som smelter ved 230—231°.

Basen frigjøres fra hydrokloridet med alkali og krystalliseres fra ether som far-veløse prismer som smelter ved 116—117°.

Eksempel 9.

En oppløsning av 43,2 g (0,158 mol) 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepinhydroklorid i 400 ml eddiksyre og 70 ml 30 pst.'s hydrogenperoxyd får henstå ved romtemperatur utsatt for dagslys i 14 dager. 7-klor-4,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l,l-dioxyd faller ut og skilles fra ved filtrering. Ved omkrystallisasjon fra methylenklorid oppnåes farveløse prismer av produktet som, når de innføres i et smeltepunktapparat ved 200°, smelter ved 205°, blir igjen faste og smelter igjen ved 265—266°.

En blanding av 5 g 7-klor-4,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l,l-dioxyd i 100 ml kokende xylen tilbakeløpsbehandles i 10 minutter og av-kjøles derpå. 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l,l,4-trioxyd dannes og skilles fra ved filtrering. Produktet krystalliseres fra methylenklorid som farveløse nåler som smelter ved 265—266°.

Eksempel 10.

Til en omrørt suspensjon av 7,3 g (0,022 mol) 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l,l,4-trioxyd i 300 ml kloroform tilsettes 9 ml (0,1 mol) fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 1 time, avkjøles derpå og isbehandles, og et overskudd av 50 pst.'s kaliumhydroxyd tilsettes. Blandingen røres om ved romtemperatur inntil fullstendig oppløsning er oppnådd. Det organiske lag skilles fra, tørkes og konsentreres i vakuum til tørrhet. Resten krystalliserte fra aceton og gir 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-1,1-dioxyd. Omkrystallisasjon fra aceton gir farveløse prismer av produktet, hvilke smelter ved 164—165°.

Eksempel 11.

En oppløsning av 21,3 g (0,07 mol) 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l,l-dioxyd i 200 ml eddiksyre og 200 ml vann hydreres ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av 1,8 g pla-tinaoxyd. Efter absorbsjon av 1,2 liter hydrogen (21 timer) skilles katalysatoren fra ved filtrering og filtratet konsentreres i vakuum til tørrhet. Resten oppløses i methylenklorid, vaskes med fortynnet alkali og det organiske lag tørkes og konsentreres til et lite volum. Konsentratet (ca. 50 ml) adsorberes på en kolonne fremstilt av 200 g grad I aluminiumoxyd. Ved eluering av kolonnen med methylenklorid gir de første 250 ml av eluatet (efter konsentrasjon til tørrhet i vakuum) en rest som kry-stallisert fra ether gir 7-klor-2,3,4,5-tetra-hydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l,l-dioxyd. Omkrystallisasjon fra ether gir far-veløse plater av produktet som smelter ved 159—160,5°.

Eksempel 12.

En omrørt suspensjon av 19,2 g (0,06 mol) 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l,l,4-trioxyd i 200 ml acetanhydrid tilbakeløpsbehandles i 5 timer. Efter konsentrasjon av reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet krystalliseres resten fra benzen og gir 7-klor-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l,l-dioxyd. Produktet omkrystalliseres fra en blanding av methylenklorid og ether som gule prismer som har et smeltepunkt på 207—208°.

Eksempel 13.

Til en suspensjon av 0,8 g (0,021 mol) lithiumaluminiumhydrid i 90 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes 1,5 g (0,005 mol) 7-klor-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l,l-dioxyd. Reaksjonsblandingen røres om ved romtemperatur i 30 minutter, avkjøles derpå i et isbad og overskuddet av lithiumaluminiumhydrid ble ødelagt ved den gradvise tilsetning av fuktig ether. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom et filter og filtratet tørkes og konsentreres i vakuum til tørr-het. Resten oppløses i ethanolisk hydrogenklorid, og hydrokloridet feller ut ved tilsetningen av aceton. Det rå salt skilles fra og omdannes til 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l,l-dioxyd ved behandling med alkali og krystallisasjon fra aceton. Omkrystallisasjon fra aceton gir far-veløse prismer av produktet som smelter ved 164—165°.

Eksempel 14.

Til en omrørt oppløsning av 6,8 g (0,06 mol) 2-mercaptoethylamin-hydroklorid i 150 ml dimethylformamid tilsettes 6,6 g (0,122 mol) natriummethoxyd. Blandingen oppvarmes ved 40—50° i 15 minutter, derpå tilsettes 15,6 g (0,06 mol) 2-klor-5-nitro-benzofenon og omrøring fortsettes i 3 timer ved romtemperatur. Fortynnet natriumhydroxyd tilsettes og produktet ekstraheres med methylenklorid. Det organiske lag skilles fra, tørkes og konsentreres i vakuum til et lite volum. 5-nitro-2-(amino-ethylthio)benzofenon krystalliserer og skilles fra ved filtrering. Omkrystallisasjon fra methylenklorid gir produktet som gule nåler som smelter ved 189—190°.

Eksempel 15.

En blanding av 10,4 g (0,04 mol) 2-mercapto-5-nitro-benzofenon, 800 ml methanol, 2,2 g (0,04 mol) natriummethoxyd og 10 g (0,04 mol) |3-bromethylfthalimid tilbakeløpsbehandles i 17 timer og konsentreres derefter i vakuum til tørrhet. Resten ekstraheres med methylenklorid og vaskes med fortynnet natriumhydroxyd. Det organiske lag tørkes og konsentreres i vakuum til et lite volum. Konsentratet fortynnes med petrolether. N-[2-(2-benzoyl-4-nitro-fenylthio)-ethyl]fthalimid feller ut og vi-seg seg å ha et smeltepunkt ved 120—123°. Omkrystallisasjon fra en blanding av methylenklorid og petrolether gir gule prismer av produktet som smelter ved 126 —127°.

Eksempel 16.

Til en omrørt suspensjon av 10 g (0,023 mol) N- [2- (2-benzoyl-4-nitrof enylthio) - ethyl]fthalimid i en blanding av 100 ml eddiksyre og 100 ml vann oppvarmet på et dampbad tilsettes forsiktig 7,5 g jernspon i løpet av en tidsperiode på 45 minutter. Reaksjonsblandingen oppvarmes ytterligere 30 minutter, filtreres derpå gjennom et filter. Filtratet fortynnes med vann og ekstraheres med methylenklorid. Det organiske lag vaskes med koldt fortynnet kaliumhydroxyd, tørkes og konsentreres i vakuum til tørrhet. Krystallisasjon av resten fra en blanding av ethanol, ether og petrolether gir N-[2-(4-amino-2-benzoylfen-ylthio)ethyl]fthalimid som smelter ved 107—113°. Lysgule prismer av produktet som smelter ved 115—116° oppnåes ved krystallisasjon fra ethanol.

Eksempel 17.

Til en avkjølt suspensjon av 4 g (0,01 mol) N- [2- (4-amino-2-benzoylfenylthio) -

ethyljfthalimid i 60 ml 3n saltsyre tilsettes 11 ml 1 n natriumnitrit i løpet av 10 minutter ved 0—5°. Reaksjonsblandingen rø-res om ved 0—5° i 45 minutter og tilsettes derpå til en oppløsning av 2 g (0,02 mol) cuproklorid i 40 ml konsentrert saltsyre ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen røres om i 2 timer ved romtemperatur, helles derpå på is, gjøres alkalisk med et overskudd av ammoniumhydroxyd og ekstraheres med methylenklorid. Methylenklorid-laget tørkes, konsentreres i vakuum til et volum på ca. 50 ml og filtreres derefter gjennom 30 g grad I aluminiumoxyd. Filterresten vaskes med methylenklorid og filtratet samles i fraksjoner. De første 50 ml filtrat konsentreres i vakuum til tørr-het og resten krystalliserer fra ether og gir N- [2- (2-benzoyl-4-klor-fenylthio) ethyl]fthalimid. Farveløse prismer av produktet som smelter ved 106—107° oppnåes ved omkrystallisasjon fra ether.

Eksempel 18.

En oppløsning av 0,8 g (0,002 mol) N-[2-(2-benzoyl-4-klorfenylthio)ethyl]fthal-imid i en blanding av 35 ml eddiksyre og konsentrert saltsyre tilbakeløpsbehandles i 17 timer. Reaksjonsblandingen helles på is, gjøres alkalisk med 50 pst.'s kaliumhydroxyd og ekstraheres med methylenklorid. Det organiske lag skilles fra, tørkes, ansyres med hydrogenklorid og konsentreres i vakuum til tørrhet. Resten krystalliserer fra en blanding av ethanol og ether og gir 5-klor-2-(2-aminoethylthio)benzofenon-hydroklorid. Omkrystallisasjon fra en blanding av ethanol og ether gir produktet som svakt gule nåler som smelter ved 168—169°.

Eksempel 19.

Til 450 ml konsentrert svovelsyre, avkjølt til 10°, tilsettes 69 g (1 mol) natriumnitrit langsomt under omrøring. Blandingen oppvarmes derpå til ca. 80°, inntil en klar opp-løsning dannes. Efter avkjøling til 30° tilsettes 197 g (1 mol) 2-aminobenzofenon porsjonsvis og temperaturen holdes mellom 30—40°. Efter omrøring i 1 time helles opp-løsningen langsomt i 3 liter isvann. Efter filtrering tilsettes langsomt en oppløsning av 200 g natriumfluorborat i 800 ml vann til filtratet under omrøring. 2-benzoyl-ben-zendiazonium-fluorborat feller ut og skilles fra ved filtrering. Bunnfallet vaskes med en liten mengde vann. Det således vaskede bunnfall tilsettes over en tidsperiode på 10 minutter til en kraftig omrørt opp-løsning av 240 g (1,5 mol) omkrystallisert kaliumethylxanthat (Teknisk ethylxanthat omkrystalliseres fra en fem ganger så stor mengde kokende ethanol) i 1,5 liter vann oppvarmet til 75°. Efter tilsetningens full-førelse røres blandingen om i 5 minutter, avkjøles og ekstraheres med ether. Etherekstraktet tørkes over natriumsulfat, filtreres og filtratet konsentreres i vakuum til tørrhet og gir en rå 2-benzoylfenylester som inneholder ethylxanthosyre. En oppløsning av 240 g kaliumhydroxyd i en blanding av 600 ml vann og 600 ml ethanol tilsettes til det rå stoff. Reaksjonsblandingen røres derpå om og tilbakeløpsbehandles i 15 minutter, mens 35 g sinkstøv omhyggelig inn-føres. En liter vann tilsettes derefter, og blandingen filtreres over et filter og vaskes med 500 ml vann. Det filtratholdige 2-mer-captobenzofenon avkjøles til romtemperatur, og en oppløsning av 204 g bromethyl-aminohydrobromid i 350 ml vann tilsettes. Etter omrøring i 15 minutter ekstraheres reaksjonsblandingen med methylenklorid, og det organiske lag tørkes over natriumsulfat og filtreres. Filtratet ansyres med methanolisk saltsyre og konsentreres i vakuum. Til resten, som inneholder 2-(2-aminoethylthio)-benzofenon og 2,3-di-hydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin tilsettes en liter pyridin. Oppløsningen tilbakeløps-behandles i 1 time, konsentreres derpå i vakuum og resten oppløses i en blanding av methylenklorid og vann. Det organiske lag skilles fra, tørkes og konsentreres i vakuum til tørrhet. Den oljeaktige rest opp-løses i ether og filtreres over 500 g av grad I aluminiumoxyd. Filterresten vaskes derefter med ether. Filtratet konsentreres i vakuum til tørrhet og resten krystalliseres fra en blanding av ether og petrolether. Det rå produkt renses ved omkrystallisasjon fra den samme oppløsningsmiddelblanding og gir 2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin som farveløse prismer som smelter ved 64—65°.

En oppløsning av 7 g 2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin i et overskudd av methanolisk hydrogenklorid konsentreres i vakuum til tørrhet. Resten krystalliseres to ganger fra en blanding av methylenklorid og ether og danner gule prismer av 2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepinhydroklorid som smelter ved 201—202°.

Eksempel 20.

En oppløsning av 250 g kobbersulfat i 1 liter varmt vann forenes med en oppløs-ning av 223 g kaliumthiocyanat i 500 ml vann. Det utfelte kobberthiocyanat skilles fra ved filtrering, vaskes med vann og suspenderes i 1 liter vann. Til denne blanding tilsettes 100 g kaliumthiocyanat og rått 2-benzoyl-benzendiazoniumfluorborat fremstilt fra 1 mol aminobenzofenon som i eksempel 23. Blandingen røres om over nat-ten. Et bunnfall som danner seg skilles fra ved filtrering. Bunnfallet vaskes med koldt vann og ekstraheres med ca. 1 liter kokende ether. Etherlaget tørkes og filtreres. Til denne oppløsning (ca. 1 liter) tilsettes ca. 2 liter petrolether. Blandingen avkjøles, oppløsningen som flyter ovenpå, dekanteres og den gjenværende uoppløselige olje fjer-nes. Den dekanterte oppløsning avsetter krystaller som filtreres fra (s.p. 80—91°). Den slik filtrerte oppløsning konsentreres og den gjenværende olje omkrystalliseres fra ethanol og gir krystaller, s.p. 73—87°. Krystallene med s.p. 80—91° og med s.p. 73—78° forenes. Efter krystallisasjon av kombinasjonen fra en ether- og petrol-etherblanding og derpå fra fortynnet alkohol oppnåes svakt gule krystaller av 2-thiocyano-benzofenon, s.p. 82—82,5°.

Eksempel 21.

Til en omrørt oppløsning av 4,7 g (0,02 mol) 2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin i 10 ml methanol avkjølt i et isbad tilsettes 4,2 g (0,02 mol) natrium-meta-perjodat oppløst i 40 ml vann. Reaksjonsblandingen røres om i 1 time ved 30°C og 4 timer ved romtemperatur. Den resulterende blanding filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum til et lite volum. Konsentratet ekstraheres med methylenklorid, og det organiske lag skilles fra, tørkes og konsentreres i vakuum til tørrhet. Den slik oppnådde rest oppløses i ether og gir krystallinsk 2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l-oxyd. Omkrystallisasjon av produktet fra ether gir farveløse prismer som smelter ved 158—160°.

Eksempel 22.

En oppløsning av 12 g (0,05 mol) 2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin i en blanding av 130 ml eddiksyre og 20 ml 30 pst.'s hydrogenperoxyd får henstå ved romtemperatur, utsatt for dagslys i 17 dager. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og 4,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l,l-dioxyd som feller ut skilles ved filtrering. Produktet renses ved krystallisasjon fra en blanding av methylenklorid og ether og danner farveløse prismer som smelter ved 169—170°.

En oppløsning av 2 g 4,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-1,1-dioxyd i 60 mi xylen tilbakeløpsbehand-les i y2 time og avkjøles derpå. Det krystal-linske reaksjonsprodukt skilles fra ved filtrering. Omkrystallisasjon fra en blanding av methylenklorid og ether gir farveløse nåler av 2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l,l,4-trioxyd, s.p. 238—239°.

Eksempel 23.

En oppløsning av 23,9 g (0,1 mol) 2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin i 200 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes langsomt ved romtemperatur til en omrørt suspensjon av 8 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydrid i 600 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 2 timer og avkjøles derefter i et isbad. 1 liter våt ether tilsettes langsomt og blandingen filtreres gjennom et filter. Filtratet tørkes, konsentreres i vakuum til tørrhet og resten oppløses i ether. Ved henstand oppnåes krystallinsk 2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin. Omkrystallisasjon fra ether gir farveløse nåler av produktet, s.p. 89 —90°.

Eksempel 24.

Til en omrørt oppløsning av 4,8 g (0,020 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin i 100 ml methanol avkjølt i et isbad tilsettes 4,2 g (0,020 mol) natrium-meta-perjodat oppløst i 40 ml vann. Reaksjonsblandingen røres om i 4 timer ved romtemperatur. Den resulterende blanding filtreres og filtratet konsentreres i vakuum til et lite volum. Konsentratet ekstraheres med methylenklorid og det organiske lag skilles fra, tørkes og konsentreres i vakuum til tørrhet. Ved tilsetning av ether krystalliserer rått 2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-l-oxyd. Omkrystallisasjon fra en blanding av CH2Cla og ether gir far-veløse nåler av produktet, s.p. 147—148°.

Eksempel 25.

Til 60 ml konsentrert svovelsyre, av-kjølt til 10°, tilsettes 6,9 g (0,1 mol) natriumnitrit langsomt under omrøring. Blandingen oppvarmes derpå til ca. 80° inntil en klar oppløsning danner seg. Efter av-kjøling til 45° tilsettes 26,5 g (0,1 mol) 2-amino-5-trifluormethylbenzofenon porsjonsvis, og temperaturen holdes mellom 45—50°. Efter omrøring i 1 time helles opp-løsningen langsomt til 400 ml is-vann. Efter filtrering tilsettes en oppløsning av 20 g natriumfluorborat i 80 ml vann til filtratet. 2-benzoyl-4-trifluormethyl-benzendiazo-niumfluorborat feller ut. Det skilles fra ved filtrering og vaskes derefter med en liten mengde vann. Det slik vaskede bunnfall tilsettes i løpet av 5 minutter til en kraftig omrørt oppløsning av 24 g (0,15 mol) omkrystallisert kaliumethylxanthat (Teknisk ethylxanthat omkrystalliseres fra en fem ganger så stor mengde kokende ethanol) i 200 ml vann oppvarmet til 70°. Efter at tilsetningen er fullført, røres blandingen om i 5 minutter, avkjøles og ekstraheres med ether. Etherekstraktet tørkes over natriumsulfat, filtreres og filtratet konsentreres i vakuum til tørrhet. Den oljeaktige rest som inneholder ethylxanthosyre 2-benzoyl-4-trifluormethylfenylester oppnåes. En oppløsning av 20 g kaliumhydroxyd i en blanding på 60 ml vann og 60 ml ethanol tilsettes til den oljeaktige rå rest. Reaksjonsblandingen røres derpå om og tilbakeløpsbehandles i 10 minutter, mens 3,5 g sinkstøv omhyggelig innføres. 150 ml vann tilsettes derpå, og blandingen filtreres over et filter og vaskes med 50 ml vann. Filtratet som inneholder 2-mercapto-5-tri-fluormethylbenzofenon avkjøles til romtemperatur, og en oppløsning av 20 g brom-ethylaminohydrobromid i 35 ml vann tilsettes. Efter omrøring i 30 minutter ekstraheres reaksjonsblandingen med methylenklorid og det organiske lag tørkes over natriumsulfat og filtreres. Filtratet ansyres med methanolisk saltsyre og konsentreres i vakuum. Til resten, som består av 2-(2-ami-noethylthio)-5-trifluormethylbenzofenon og 2,3-dihydro-5-fenyl-7-trifluormethyl-1,4-benzothiazepin, tilsettes 100 ml pyridin. Oppløsningen tilbakeløpsbehandles i 2 timer og konsentreres derpå i vakuum. Resten oppløses derefter i en blanding av ether og vann. Det organiske lag skilles fra, tør-kes og konsentreres i vakuum til tørrhet. Resten oppløses i et overskudd av methanolisk hydrogenklorid og konsentreres i vakuum til tørrhet. Den slik oppnådde rest krystalliseres fra en blanding av methylenklorid, ether og petroleumether og gir rått 2,3-dihydro-5-fenyl-7-trifluormethyl-l,4-benzothiazepinhydroklorid. Produktet omkrystalliseres fra isopropanol og gir gule prismer av produktet, s.p. 231—232°. Basen, nemlig 2,3-dihydro-5-fenyl-7-trifluormethyl-l,4-benzothiazepin, frigjøres fra hydrokloridet i en iskold blanding av ether og fortynnet natriumhydroxyd. Det organiske lag tørkes og konsentreres i vakuum til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra petroleumether og gir farveløse prismer av den frie base, s.p. 90—91°.

Eksempel 26.

Til en oppløsning av 2,2 g 2-mercapto-ethylaminhydroklorid i 125 ml pyridin tilsettes 1 g 53 pst. natriumhydrid og 5,6 g 2-klor-5-trifluormethylbenzofenon. Reaksjonsblandingen oppvarmes på dampbad i 3 timer og konsentreres derpå i vakuum til tørrhet. Kold fortynnet saltsyre og ether tilsettes til resten av 5-trifluormethyl-2-(2-aminoethylthio)benzofenonhydroklorid som feller ut skilles fra ved filtrering. Omkrystallisasjon av produktet fra isopropanol gir farveløse nåler som smelter ved 178—179°.

Dette produkt kan sykliseres til 2,3-di-hydro-5-fenyl-7-trifluormethyl-l,4-benzothiazepinhydroklorid ved behandling med kokende pyridin.

Eksempel 27.

7,5 g 6'-amino-3',4'-dimetoxyaceto-fenon tilsettes til 70 ml fortynnet saltsyre (1:1). Den resulterende blanding oppvarmes ved 50° inntil fullstendig oppløsning, anbringes derpå i et isbad og røres om inntil den indre temperatur er falt under +5°-Til den slik oppnådde fine suspensjon tilsettes dråpevis en oppløsning av 2,9 g natriumnitrit i 5 ml vann i en slik mengde for å holde temperaturen ved 0 til +5°. Efter tilsetningens fullførelse røres blandingen om i isbadet i iy2 time. En filtrert oppløsning av 7,7 g natriumfluorborat i 30 ml vann tilsettes, og blandingen røres om i 30 minutter. 2-acetyl-4,5-dimethoxy-ben-zendiazoniumfluorborat som feller ut samles opp ved filtrering og vaskes med vann.

8,5 g av det utfelte diazoniumfluor-borat, mens ennå fuktig, tilsettes i små porsjoner til en oppløsning av 8 g kaliumethylxanthat i 50 ml vann. Under tilsetningen holdes temperaturen ved 70—75°. Efter tilsetningens fullførelse fortsettes opp-varmning i 15 minutter. Den avkjølte blanding ekstraheres med ether. Etherekstraktet vaskes med 5 pst.'s natriumhydroxyd-oppløsning, derpå med vann og tørkes over natriumsulfat. Den oljeaktige rest, oppnådd efter fjerning av oppløsningsmidlet, tas opp i en liten mengde ether. Ethyl-xanthogensyre-2-acetyl-4,5-dimethoxy-fenylesteren med s.p. 92—93° faller ut og isoleres ved filtrering. Omkrystallisasjon fra fortynnet ethanol hever smeltepunktet for produktet til 94—95°.

Eksempel 28.

Til en oppløsning av 37,5 g kobbersul-

fat i 150 ml vann (90°) tilsettes en opp-løsning av 34,5 g kaliumthiocyanat i 75 ml vann. Det utfelte kobberthiocyanat filtreres fra, vaskes med vann og suspenderes i 150 ml vann som inneholder 90 g kaliumthiocyanat. Til den omrørte suspensjon tilsettes dråpevis diazoniumkloridoppløs-ningen som er fremstilt fra 30 g 6'-amino-3',4'-dimethoxyacetofenon. (Diazoniumklo-ridet fremstilles ved dråpevis tilsetning ved en temperatur på 0 til 5° av en oppløsning av 11,6 g natriumnitrit i 40 ml vann til en

oppløsning av 30 g 6'-amino-3',4'-dimeth-oxyacetofenon i 280 ml fortynnet saltsyre

(1:8)). Under tilsetningen holdes temperaturen for reaksjonsblandingen ved 70— 75°. Efter tilsetningens fullførelse røres blandingen om og oppvarmes i 15 minutter. Bunnfallet som danner seg, filtreres fra, vaskes med vann og tørkes i vakuum

ved 50°. De tørrede faste stoffer ekstraheres tre ganger med 200 ml ethanol. De forenede ekstrakter, ved avkjøling, avsetter 3,4-dimethoxy-6-thiocyanatoacetofenon i krystallinsk form. Efter omkrystallisasjon

fra acetonitril-vann smelter 3,4-dimeth-oxy-6-thiocyanatoaceto-fenonet ved 144— 146°.

Eksempel 29.

3,4-dimethoxy-6-thiocyanatoaceto-fenon fremstilles som i eksempel 28, men i

stedet for å anvende diazoniumkloridopp-løsningen anvendes det tilsvarende fluor-boratsalt i reaksjonen. Det tilsettes til kobberthiocyanatsuspensjonen ved 70 til 75° og reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet i eksempel 28. 60 g 6'-amino-3',4'-dimethoxyacetofenon anvendes som ut-gangsmateriale.

Eksempel 30.

Til en suspensjon av 18 g 3,4-dimeth-oxy-6-thiocyanatoacetofenon og 14 g natriumhydrosulfit i 220 ml ethanol tilsettes 54 ml 40 pst.'s natriumhydroxydoppløsning. Den resulterende blanding tilbakeløpsbe-handles i 30 minutter i nitrogenatmosfære. Til den avkjølte blanding tilsettes en opp-løsning av 20 g 2-bromethylaminhydrobromid i 40 ml vann. Blandingen røres om ved romtemperatur i en time og oppvarmes derefter på dampbad i ytterligere en time. Blandingen filtreres derpå. Filtratet fortynnes med 1 liter vann og ekstraheres med methylenklorid. Ekstraktet tørkes over natriumsulfat, filtreres, ansyres med ethanolisk saltsyre og fordampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i varm ethanol, filtreres og avkjøles. Tilsetning av over-skytende ether feller ut 2,3-dihydro-7,8-di-methoxy-5-methyl-1,4-benzothiazepinhydroklorid i form av gule krystaller. Efter omkrystallisasjon fra ethanol-ether ble forbindelsen funnet å ha et smeltepunkt på 201—203° (spaltning).

Den frie base oppnåes ved å oppløse 2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-5-methyl-l,4-benzothiazepin-hydrokloridet i vann, gjøre oppløsningen alkalisk og ekstrahere med ether. Det tørrede etherekstrakt fordampes til tørrhet, og resten omkrystalliserer fra heptan for å gi basen med smeltepunkt 101—103°.

Eksempel 31.

7 g ethylxanthogensyre-2-acetyl-4,5-dimethoxyfenylester oppløses i 20 ml 30 pst.'s ethanolisk kaliumhydroxyd og til-bakeløpsbehandles i 1 time under nitrogen. Til den avkjølte oppløsning tilsettes 6,2 g 2-bromethylaminhydrobromid. Den resulterende blanding røres om i 1 time ved romtemperatur, filtreres og bringes til tørr-het. Til resten tilsettes kloroform og vann. Kloroformlaget skilles fra, tørkes og fordampes til tørrhet. Resten oppløses i 25 ml pyridin og tilbakeløpsbehandles i 2 timer, hvorefter den resulterende oppløsnin-gen fordampes til tørrhet. Resten tas opp i vann og kloroform og derpå skilles det organiske lag fra, tørkes og tas til tørrhet. Resten oppløses i et minimum av ethanol og ansyres med saltsyre. 2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-5-methyl-l,4-benzothiazepinhydroklorid som feller ut, skilles fra ved filtrering. Efter omkrystallisasjon fra ethanol-ether ble forbindelsen funnet å ha et smeltepunkt på 200—201° (spaltning).

Eksempel 32.

ll,8g2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzothiazepin-hydroklorid opp-løses i 200 ml vann. 44 ml ln natriumhydroxyd tilsettes og blandingen homogeniseres ved tilsetningen av 100 ml ethanol. Til den alkaliske oppløsning tilsettes en oppløsning av 9,5 g natriumborhydrid i 75 ml vann. Den resulterende blanding får henstå ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningen ansyres, fortynnes med 500 ml vann, gjøres alkalisk igjen og ekstraheres med methylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tør-kes over magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet ansyres med saltsyre og fordampes til tørrhet. 7,8-dimethoxy-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepinhydroklorid

oppnåes som et hvitt fast stoff som smelter

ved 259—261°. Omkrystallisasjon fra ethanol-ether hever smeltepunktet til 261— 263°.

Den frie base fremstilles ved å oppløse det sistnevnte hydroklorid i vann, gjøre oppløsningen alkalisk og ekstrahere med ether. Det tørrede etherekstrakt fordampes til tørrhet og resten omkrystalliseres fra methanol-vann og gir 7,8-dimethoxy-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin som hvite krystaller, s.p. 57—59°.

Eksempel 33.

2,7 g 7,8-dimethoxy-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinhydroklorid oppløses i 25 ml iseddik. 4,4 g 30 pst.'s hydrogenperoxyd tilsettes, og blandingen får henstå ved romtemperatur i 2 uker. Efter

fjerning av oppløsningsmidlet behandles

resten med varm methylenklorid og de

faste stoffer isoleres ved filtrering. Efter

omkrystallisasjon fra methanol-ether oppnåes 7,8-dimethoxy-5-methyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxydhydro-klorid med smeltepunkt 252—254° (spaltning).

Den frie base fremstilles ved å oppløse sistnevnte hydroklorid i vann, gjøre opp-løsningen alkalisk og ekstrahere med ether. Det tørrede etherekstrakt fordampes til tørrhet og resten tilsettes til benzen og krystalliseres fra y2 mol benzen og gir krystaller med smeltepunkt 151—153°.

Efter tørring i 24 timer i vakuum ved 110° oppnåes 7,8-dimethoxy-5-methyl-2,3,

4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxyd i ren form, s.p. 151—153°.

Eksempel 34.

Til en oppløsning av 10 g kobbersulfat i 50 ml vann (90°) tilsettes en oppløsning av 5 g kaliumthiocyanat i 20 ml vann. Det

utfelte kobberthiocyanat filtreres fra, vaskes med vann og suspenderes i 100 ml vann som inneholder 25 g kaliumthiocyanat, 12,6

g 6-amino-3,4-dimetoxyfenylfenethylketon

suspenderes i 300 ml ln saltsyre og suspensjonen oppvarmes på dampbad i 15 minutter. Efter avkjøling tilsettes en oppløs-ning av 3,5 g natriumnitrit i 20 ml vann dråpevis under omrøring ved en temperatur på 0 til +5°. Efter fullførelse av slik tilsetning røres suspensjonen om i et kjøle-bad i 1 time og gir 4,5-dimethoxy-2-(3-fenylpropionyl)-benzendiazoniumklorid. Denne suspensjon tilsettes omhyggelig til

kobberthiocyanatsuspensjonen mens temperaturen for reaksjonsblandingen holdes ved 70—75° under slik tilsetning. Efter til-

setningens fullførelse røres blandingen om og oppvarmes i 20 minutter. Bunnfallet som danner seg filtreres fra, vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 50°. De tørkede faste stoffer ekstraheres gjentatte ganger med acetonitril. De forenede ekstrakter,

ved kjøling, avsetter krystaller av 3,4-di-methoxy-6-thiocyanatfenylfenethylketon.

Efter omkrystallisasjon fra acetonitril-

vann smelter produktet ved 145—146°.

Eksempel 35.

Til en oppløsning av 16 g kobbersulfat

i 65 ml vann (90°) tilsettes en oppløsning av 14,5 g kaliumthiocyanat i 35 ml vann. Kobberthiocyanat feller ut. Bunnfallet filt-

reres fra, vaskes med vann og suspenderes i 65 ml vann som inneholder 25 g kalium-

thiocyanat. Til den omrørte suspensjon til-

settes dråpevis en 4-brom-2-(2-picolynoyl)-benzendiazoniumkloridoppløsning fremstilt ved å oppløse 14 g 6-amino-3-bromfenyl 2-

pyridylketon i 130 ml fortynnet salt-

syre (1:8), avkjøle den slik dannede opp-

løsning, tilsette denne til en oppløsning av 4 g natriumnitrit i 15 ml vann ved et tem-peraturområde på 0 til -(-5° og efter full-

førelse av slik tilsetning røre om i 1 time i kjølebadet. Under tilsetningen av diazoni-umkloridoppløsningen til den omrørte sus-

pensjon holdes temperaturen for reaksjons-

blandingen ved 70—75°. Efter tilsetningens fullførelse tilsettes 8 g natriumbicarbonat og blandingen avkjøles. Bunnfallet som.

danner seg filtreres fra, vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 50°. De forenede ekstrakter gir ved avkjøling krystaller av 3-brom-6-thiocyanatfenyl 2-pyridylketon.

Efter omkrystallisasjon fra ethanol smel-

ter det sistnevnte produkt ved 159—161°.

Eksempel 36.

Til en suspensjon av 6,3 g 3-brom-6-thiocyanatfenyl 2-pyridylketon og 3,5 g natriumhydrosulfit i 60 ml ethanol tilset-

tes 15 ml 40 pst.'s natriumhydroxydopp-

løsning. Den resulterende blanding tilbake-løpsbehandles i 30 minutter under nitro-

gen. Til den avkjølte blanding tilsettes en oppløsning av 4,4 g 2-bromethylaminhydro-

bromid i 10 ml vann. Blandingen røres om i 1 time ved romtemperatur og oppvarmes i en time på dampbad. Blandingen fortyn-

nes med 200 ml vann og ekstraheres med methylenklorid. Ekstraktet behandles med trekull, ansyres med ethanolisk saltsyre og bringes til tørrhet. Til resten tilsettes et minimum av ethanol. Krystaller av 7-brom-2,3-dihydro-5- (2-pyridyl) - 1,4-ben-

zothiazepin-hydroklorid som danner seg,

filtreres fra. Modervæskene, ved henstand i 24 timer, gir ytterligere krystaller av det sistnevnte produkt. Krystallene forenes og omkrystalliseres fra ethanol-ether for å gi gule krystaller av produktet, s.p. 205—210°

(spaltning).

Eksempel 37.

Til en suspensjon av 2,1 g 3-brom-6-thiocyanatfenyl-2-pyridylketon og 1,1 g natriumhydrosulfit i 20 ml ethanol tilsettes 5 ml 40 pst.'s natriumhydroxydoppløsning.

Blandingen oppvarmes i 30 minutter under

nitrogen. Til den avkjølte blanding tilset-

tes en oppløsning av 1,5 g 2-brom-ethyl-aminhydrobromid i 3 ml vann. Efter om-

røring i 1 time ved romtemperatur tilsettes 75 ml vann. Blandingen ekstraheres med

methylenklorid. Ekstraktet behandles med trekull, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum til et lite volum.

Tilsetning av en liten mengde ethanol fører

til krystallisasjon. 7-brom-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-l,4-benzothiazepin i form av krystaller isoleres ved filtrering. Fra mo-

dervæskene oppnåes en ytterligere mengde av produktet i krystallinsk form. Krystal-

lene forenes og efter omkrystallisasjon fra isopropanol smelter produktet ved 166—

168°.

Eksempel 38.

En oppløsning av 12,2 g (0,04 mol) 2,3-dihydro-7-trifluor-methyl-5-fenyl-l,4-

benzothiazepin i 200 ml tørt tetrahydro-

furan tilsettes langsomt ved romtempera-

tur til en omrørt suspensjon av 3,0 g (0,08

mol) lithiumaluminiumhydrid i 200 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen til-bakeløpsbehandles i 2 timer og avkjøles derpå i et isbad. 1 liter fuktig ether til-

settes langsomt og derpå filtreres blandin-

gen gjennom et filter. Filtratet tørkes og konsentreres i vakuum til tørrhet. Resten oppløses i isopropanol og ansyres med en oppløsning av klorhydrogen i isopropanol.

Ved henstand oppnåes krystallinsk 2,3,4,5-tetrahydro-7-trifluormethyl-5-fenyl-l,4-benzothiazepinhydroklorid. Omkrystallisa-

sjon av produktet fra isopropanol gir farve-

løse prismer som smelter ved 255—257°

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk anvendbare benzothiazepin-derivater med den generelle formel (I), hvor X betegner -S-, -SO- eller -S02-, R og R, hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, R2 fenyl, halofenyl, lavere alkyl-fenyl, trifluormethyl-fenyl eller pyridyl, R3, R4 og R- hydrogen eller lavere alkyl, R(i hydrogen, R7 hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, eller R,, og R7 betegner en ytterligere C-N-binding eller, når X betegner gruppen -S09-, en C-N-binding og et oxygenatom bundet til nitrogenatomet, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel (Ila) med en forbindelse med den generelle formel fllb) hvor i formlene (Ila) og (Hb) et av symbolene Y og Z betegner halogen og det andre mercapto, R, Ri, R2, R.% R+ og Rn har den foran angitte betydning og R,, betegner amino eller en beskyttet aminogruppe, avspalter eventuelt tilstedeværende beskyttende grupper, cykliserer åpenkjedete forbindelser ved anvendelse av varme og, hvis ønsket, underkaster den oppnådde forbindelse med den generelle formel (III) hvor R, R,, R2, R3, R, og R5 har den foran angitte betydning, et eller flere av reaksjonstrinnene som består i: behandling av en forbindelse med formel (III) med hydrogenperoxyd eller en persyre fulgt av oppvarming av et således oppnådd oxaziran i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, deoxydering av det således oppnådde N-oxyd ved behandling med et reduksjonsmiddel eller ved hydrering i nærvær av Raney-nikkel, reduksjon av en således oppnådd forbindelse i nærvær av en hydreringskatalysator, behandling av en forbindelse med formel (III) med et perjodat eller en beregnet mengde av en persyre til dannelse av en sulfinylgruppe i 1-stilling, reduksjon av en forbindelse med formel (III) med lithiumaluminiumhydrid eller ved katalytisk hydrering i nærvær av en edelmetallkatalysator, behandling av en således oppnådd forbindelse med et perjodat eller med hydrogenperoxyd eller en persyre, behandling av et oppnådd 1,1,4-trioxyd som bærer et hydrogenatom i 2-stilling, med et anhydrid av en alkansyre fulgt av behandling av en således oppnådd forbindelse med lithiumaluminiumhydrid, innføring av en lavere alkyl- eller alkanoylgruppe i en forbindelse som bærer et hydrogenatom i 4-stilling, omvandling av en basisk forbindelse til et syreaddis j onssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som ut-gangsmateriale anvender forbindelser med formlene (Ila) og (Ilb) hvor R, R3, Ri ogRs betegner hydrogen, R, klor i para-stilling til substituenten Y, R2 fenyl og Y, Z og Rn har den i påstand 1 angitte betydning, avspalter eventuelt tilstedeværende beskyttende grupper og cykliserer en dannet åpen-kjedet forbindelse for å gi 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 2, karakterisert ved at man behandler den resulterende forbindelse med hydrogenperoxyd eller en persyre, oppvarmer det således oppnådde oxaziran i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel og deoxyderer det således oppnådde N-oxyd ved behandling med et reduksjonsmiddel eller ved hydrering i nærvær av Raney-nikkel eller behandler det således oppnådde 1,1,4-trioxyd med et anhydrid av en alkansyre og behandler den således oppnådde forbindelse med lithiumaluminiumhydrid for å gi 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-l,4-benzothiazepin-1,1 -dioxyd.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 2, karakterisert ved at man behandler den resulterende forbindelse med et perjodat eller den beregnede mengde av en persyre for å danne 7-klor-2,3-dihydro-5-f enyl-1,4-benzothiazepin- 1-oxyd.