CS207394B2 - Method of making the new oxothia compounds - Google Patents

Method of making the new oxothia compounds Download PDF

Info

Publication number
CS207394B2
CS207394B2 CS772337A CS61678A CS207394B2 CS 207394 B2 CS207394 B2 CS 207394B2 CS 772337 A CS772337 A CS 772337A CS 61678 A CS61678 A CS 61678A CS 207394 B2 CS207394 B2 CS 207394B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
halogen
formula
alkoxy
Prior art date
Application number
CS772337A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Bernasconi
Pier G Ferrini
Richard Goeschke
Jacques Gosteli
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH453876A external-priority patent/CH630082A5/de
Priority claimed from CH1599476A external-priority patent/CH629797A5/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CS207394B2 publication Critical patent/CS207394B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových oxothiasloučenin, hydrobenzo(b)thiofenu obecného vzorce I zejména derivátů 2-oxo~2,3-di5 Z”
Ph----CH—C—N.
\Jo X v němž
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoKyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenem, tritluormethy0ovot skupinou nebo/a nitroskupinou,
X znamená kyslík nebo síru,
Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou ' skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, karboxyskupinou, halogenem, tritloormethy0ovot skupinou nebo/a nitooskupinou subs tipovaný fenylový, óělenný mono- nebo diazaarylový nebo 5členný oxa-, thia-, oxaza- nebo thiazaarylový zbytek·a
R2 znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich sooí.
Shora uvedené deeiváty 2-oxo-2,3·-dihydroSnnno(b)thiofnnu se mohou vyskytovat také v tautomerní formě, tj. jako deriváty 2-hydroxybennz(()thiofenu.
V toutiiSosti s předloženým popisem vynálezu obsáhnul organické zbytky a sloučeniny 1 až 7 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku.
Alkylovym zbytkem s 1 až 7 atomy uhlíku je například zbytek methylový, ethylový, n-propylový, isopropylový, n-butylový nebo terc.butylový.
Monoas-, oxa- nebo tiearyoovým zbytkem je například zbytek pyridylový, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylový, zbytek furylový, jako a-furylový, zbytek thienylový, jako 2-thienylQvý. Diaza-,. oxaza- nebo thiazaaryOovýě zbytkem je například zbytek pyridezinylový, jako 3nebo 4-pyridazinylooV, zbytek pyrimidinylový, jako 2- nebo 4-pyrimid.inylový, nebo zbytek pyrazinylový) jako a-pyrazinylový nebo zbytek furylový, například 2-furylový, zbytek thienylový, například a-thienylový, zbytek oxazolylovV, například a-oxejRoXylový, isooxazolylový, například . y-is^oxazolyl^ový, zbytek thiazolylový, například 2-thiazolylový, nebo zbytek isothiazolylovV, například 2-isothiazolylový. Uvedené odpovOddjící heteroaromatické zbytky mohou být také na dvou sousedních atomech uhlíku v kruhu substituovány l,3-butadien-1,4-ylenovým zbytkem, tzn., že jsou benzoheteroaromaticlqrmi zbytky a jsou představovány kromě jiného bicyklickým benzoazaaryoovým zbytkem, například chínoliryrovýým zbytkem, jako 4-chinolinyovvým zbytkem nebo lsochinolínyovvým zbytkem, nebo bicykicdýfa benzooxaarylovým zbytkem nebo benzothiaazaarylwjfa zbytkem, například benzoxazol^y<l(^\^vm zbytkem, například 2-benzlxazllylovým zbytkem, nebo benzthiazolyovvým zbytkem, například 2-benzthiazolyovvým zbytkem. ·
Alkoxyskupinou s l až 7 atomy uhlíku je například eth^yskupina, n-ρrlpnllxnskupina, islprlpnloxnsktpina, n--butnloxnsžupiia nébo .isobutnloxnskupiia.
Halogenem je . především halogen s atomovým číslem až do 35, tj. fluor, chlor nebo brom.
Solemi sloučenin vzorce l jsou především farmaceuticky použitelné soli s bázemi, především soli s kovy nebo amoniové soli. Solemi s kovy jsou přioom především soli kovů, odvozené od kovů skupiny la, lb,· Ha a lib periodického systému prvků, jako jsou soli s ' aikalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zem.n, například soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté,.zinečnaté nebo iněánnté. AmonilvVěi solemi jsou především soli se sekundárními nebo terciárními organickými bázemi, například s moofolinem, thioěorfliinem, piperidínem, pymlidlnem, diěethniaěineě,poρřípadě diet^yflěmineě nebo s treetnylěmlneě, v druhé řadě pak také soli s amoniakem. Tvorba solí se sloučeninami vzorce l se uskutečňuje pravděpodobně z tautomerní formy 2-hndroxybbniz(b)thiofenu.
Nové sloučeniny vykazují cenné ' .farmakologické vlastnosti. V popředí spektra . účinku jsou periferní analgetické účinky, které je možno prokázat jak na při testu na bolestivou reakci po podání fenyl-p-benzochinonu, tak i na kryse, při testu na bolestivou reakci po podání kyseliny octové analogicky podle mmtod, které· poppsai Krujp—a delší, Schhbz. med. Wsch., sv. 105, str. 646 (19^!5), v dávkách od asi i až asi 100 mg/kg penrálně. Navíc mmjí tyto sloučeniny protizánětlivé účinky, které je možno prokázat například při testu s ka^^ovým edémem na kryse analogicky podle mmtod, které popsali Menassé a Krupp, Med. Ws^n , sv. 105, str. 646 (1975) v dávkách od asi 3 mg/kg až asi 100 mg/kg penrálně.
Dále mmjí tyto sloučeniny uriklsurické účinky, které se mohou prokázat například na kryse, při testu s vylučováním fenolové červeni analogicky podle mmtody, kterou popsal Swindle a další, Arch. lnt. PharěěaiOyy1, sv. 189, str. 129 (1971) v dávkách asi 100 mg/kg penrálně. Tyto sloučeniny se mohou používat tudíž jako antifilgistika, například k léčbě zánětlivých onemocnění arthrittekého původu, nebo jako analgetika, například k léčbě bolestivých stavů, jakož i jako uriklcurika, například k léčení dny.
Nové sloučeniny výkazu;)! rovněž anti+rombotické účinky, které se mohou prokázat na králících při experiěěeiální píícií emboí-i analogicky podle mmtod, které popsali Silver a další, Science, sv. 183, str. 1 085 (1974) v dávkách od asi 3' mg/kg až asi .30 mg/kg perorélně. Tyto · sloučeniny se mohou tudíž používat také jako tromb-oytika.
Vynález se týká především sloučenin vzorce I, v němž
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která Je popřípadě substiuuována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nappíklad methylovou skupinou, . alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nappíklad mm tooxyskupinou, alkoxyka.rbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, například metooxykarbonylovou skupinou, karboxyskupinou, halogenem s atomovým číslem až do 35, tj. fh^on^m, chlorem nebo bromem, nitooskupinou nebotrifloormethylovou skupinou, X znamená kyslík, Rj znamená fenylový zbytek, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s I až 4 atomy uhlíku, nappíklad mee-lhylovou skupinou,. alkOKyskupinou s i až 4 atomy uhtíku, nappíklad rrtooxyskupinlu, alklxykar-Slnyll)vou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, například rrthoxykarSonyllvou skupinou, karSlxyskfpinlu, halogenem s .atomovým číseem až do 35, tj. fu^eem, сЫн^п^г nebo bromem, triulюrmethylovlf skupinou . nebo/a nitloskfpinlf nebo znamená popřípadě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinou suЬйtitoovaný pyridylový zbytek, nappíklad 2- nebo 4-pyriiyllvý zbytek, furylový zbytek, například 2-1^^1(^ zbytek, toteny^-vý zbytek, nappíklad 2-toitnyllvý zbytek, oxaaelyllvý zbytek, nappíklad 2-lxazol·yl·ový zbytek, illxazolyllvý zbytek., například 3-ítl'xazelyllvý zbytek, ttiaellylový zbytek, například 2-toiazclylový zbytek, nebo illtoiazclylový zbytek, nappíklad 3~isltoiaellyllvý zbytek, a Rg znamená vodík nebo v druhé radě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku, například mmtoylovou skupinou.
Vynález se týká především sloučenin vzorce I, v němž Ph znamená 1,2-f ^υΙο//· zbytek, který je popřípadě substiuuován aik:ylovýr zbytkem s i až 4 atomy uhlíku, například mohylovým zbytkem, alklxyskupinoιf s 1 až 4 atomy uhlíku, nappíklad mmethoxyskupinou, nebo/a halogenem s atomovým číslem až 35, například fluorem nebo chlorem, přičemž se takovéto ^ЬьИtuenty nacházeeí především v poloze 5 nebo/a 6 2,3“iihydrlStnzo(b>)tolotenovéhl kruhu, X znamená kysKk, R( znamená popřípadě zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovým zbytkem, s^^ys^^mu s 1 až 4 atomy uhlíku, například rethoxyskup.lnof, nebo/a halogenem .s atomovým číseem až 35, nappíklad fu^oem,^ ne^bo chlorem, tubstifuovaný fenyl^ový zbytek nebo popřípadě alkyoovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, nappíklad mohylovým zbytkem, substifuovaný pyridylový zbytek, nappíklad. 2- nebo 4-řУridyllvý zbytek, .furylový zbytek, například 2-furylový zbytek, thienylový zbytek, například 2-thienylový zbytek, oxazolylový zbytek, například 2-oxazolylový zbytek, isoxazolylový zbytek, například 5-metthl-3-isoxazolylový zbytek, thiazolylový zbytek, například 2-thiazolylový, nebo isothiazolylový zbytek, například 3-isothiazolylový zbytek, a Rg znamená vodík.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět o sobě známým způsobem. Tak se získají tyto sloučeniny například tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II ‘
(II), v němž
R2 znamená popřípadě, jak uvedeno shora, substiuuo vanou iminoskupinu, která je hyddooyticky pře^f^č^itel^ná na oxoskupinu a
Ph, X, Rj a Rg mmaí shora uvedený význam, hydrolyzuje skupina Rz na oxoskupinu.
V lubstifuované :iminltkuřině Rz je s^lbstifuenter alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylový zbytek, který je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo/a jako je nižší alkylový zbytek, nappíklad mOt^l nebo ethyl nebo fenylový _ zbytek, nebo acylová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, která je odvozena od karSoxyllvé kyseliny nebo od ru kyseliny utočité, nappíklad alkanoylová skupina s 1 až 7-atomy uhlíku, jako aceeyl, benzool, nebo alkoxykarSlnyllvá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alk^^^ině, jako je rrthoxykarbonyllvá skupina nebo tthoxykarSonyllvá skupina.
Výchozí látka vzorce II, která se může vyskytovat také v tautomerní formě příslušného 2-(H-Rz)benzo(b)thiofenu, kde skupina -RZ~H znamená případně monnouUstituovanou aminoskupinu, se hydrolýoou, výhodně působením vody v přítomnosSi báoického nebo kyselého činidla, jako anorganické báze, nappíklad hydroxidu alkalcckého kovu, nebo mi^ť^r^í^].n:L kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, převede na . žádanou sloučeninu vzorce I.
Reakce se provádí v přítomnotSi nebo v nepřítomnc^si rozpouštědla nebo ředidla a popřípadě za chlazení nebo za zahřívání, například v rszm^^^JL teplot od asi -10 do asi + 120 C, v uzavřené nebo/a v atmos^ře inertního plynu, napřidě v atmosféře .dusíku.
Výchozí látku vzorce II lze vyrobšt o sobě známým způsobem tím, že se nappíklad sloučenina vzorce III
(III) v němž
Rz znamená výhodně orsubstiluovantu imiotuklpiou a skupina -RZ~H znamená tudíž předevUím primární aminoskupinu, t nechá reagovat například s fosgenem nebo s nižším alkylesterem kyseliny chlormravenčí, a takto získaná sloučenina vzorce X
(X) popřípadě po zavedení subsSitlrntl do i^minoskupiny Rz obsah^ící vodík, e^d působením niáUího hlkylhhlogroidl v přítomnotSi činidla tvořícího derivát hlkhlickéht kovu, se nechá reagovat s amine^m vzorce IV Rr™-R z (IV) a popřípadě do výchozí sloučeniny vzorce II, v němž Rz .znamená n^b^i^u^s^t,i.u^c^^^£^r^ou iminoskupinu, nebo do jeho tputomeru, v němž RZ~H znamená nesubstiluovaoou aminoskupinu, se zavede suMi^ení imiotsklpioy popřípadě aminoskuuiny, í^pídari (nižUí) pIC/Ipcí nebo pcylací, přičemž acylace se provádí nappíklad působením vhodného uymirrickéht, smíUeného nebo vnótřního anhydridu karboxylové kyseliny.
Vynález se týká také těch provedení postupu, pi^i nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny získané jako me^produkt na lšoovonném stupni postupu a provedou se obSvvhící stupně postupu, nebo při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo se používá ve formě svého derivátu, popřípadě ve formě sooi.
Při postupu podle vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám zdůrazněným na začátku jako zvláUtě cenné.
Sloučeniny vzorce I získané postupem podle vynálezu se pouHvapí výhodně ve formě fprmaceutických přípravků. U těchto fhrmhceulicCých přípravků se jedná o takové přípravky, které jsou vhodné k enterálnímu, jako orálnímu, rektélníu nebo ρarrotrrálníml podár^^:; nebo
C místní, popřípadě topické pppíCpcí teplokeevným jednncům a které obsáhnul farmakologicC/ účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosným materiálem. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, nu stáří a individuálním stavu,, .
jakož i na způsobu aplikace.
Nové ftrmtceutické přípravky obsáhnul asi 10 % až asi 95 %, výhodně asi 20 % až asi 90 % účinné látky. Farоmaeulickýоi přípravky podle vynálezu jsou například přípravky ve formě elixíru, aerosolu nebo spraye nebo v dávkovaných jednotkách, jako jsou dražé, tablety, tobolky, čípky nebo ammule.
Farmmaeulické přípravky se vyrábějí o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, granulačními, dražovacími, rozpouštěcími nebo lyofiiiaačními postupy.
Přípravky pro orální aplikaci lze získat nappíklad tím, že se účinná látka komtibnuje · s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směs, popřípadě granulát, se popřípadě nebo je-li to nutné po přidání vhodných pomocných látek, zpracuje na tablety, nebo na jádra dražé. Vhodnými nosnými látkami jsou zejména pLnidLa, jako je cukr, na^íklad lakí^z^ sacharózt, mmanU nebo soobit, př^ravty na bázi celui.o^zy' nebo/a fosforečnany vápenaté, nappíklad trikacciumfosfát nebo kyselý fosforečnan vápenatý, dále pOidla, jako je zmmazvaaělý škrob, nappíklad immaivatёlý kukuPičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulOza, Уydrvxypropulmоthylcell.lvza, lαtriuоkαrboxymeehylceluloza nebo/a uoOyvilylulrrolidol, nebo/a poppíuadě, шпо^и^с! rozpad Ublet, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboximmehylovaný škrob, příčně zesítněný polyvinyluyrrvlidol, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný.
Pomocnými látkami jsou především regulátory tekutosti a látky lubrikační, nappíklad kyselina kpe^iči.tá, mmatek, kyselina stearová nebo její sooi, jako je hořečnatá sul kyseliny stearové, vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a pilethylenglikol. Jádra dražé se opuahulí vhodnými povlaky, které jsou popřípadě rtsisttltlí vůči účinkům žaludečních štáv, pPčUi^ož se kromě jnného používá koncentrovaných roztoků cukrů, které obsahylí popřípadě arabskou gumu, mmatek, pooyvinyluyrrolidol, ^У^ЬУу^^^^! nebo/a ' kysličník titaničitý, roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech . nebo si^ěich rozpouštědel, k výrobě povlaků rtsisttltlícy vůči ^ludečním štáváо, roztok vtodný^ ctlulc)zvvýcy příprav^^ako je ftalát tceeylctlulOzl nebo ftalát УydrvxypropulLnоthylcelulOzl. Tabbeti nebo povlaky jader dražé mohou jako příměs obsahovat barviva nebo pigmenty, nappíklad k rozzišeni nebo k označení různých dávek účinné látky.
Dalšími farmaceutickými přípravky pro orální appikaci jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle ze želatiny a iϊn0ěi!Ovvadt, jako je glycerin nebo sorbitol. Zasouvací kapsle m^o^ou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, nappíklad ve směsi s ^n^l^ jako je u^O;iiL^l, jako jsou škroby nebo/a jako je raastek nebo horečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapsách je účinná látka rozpuštěna . nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako jsou'mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné uolyetУyltnglykoVy, pP^eemž se moHou rovněž přidávat stabilizátory.
Jako rektálně uoulittlné farmaceutické přípravky ppi^chá^ť^eí v úvahu nappíklad čípky, které sesaí z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota pro pPípravu čípků se hodí například, přírodní nebo triglyceridi, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou; jako základová hmota přichází v úvahu nappíklad kapalný triglycerid,. polyethylenglykol nebo para^i-nické uhlovodíky. ,
Pro pa^ennerální appikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě sooi rozpustné ve vodě, dále suspenze účinné látky, jako jsou přísu^ěné olejovité injekční suspenze, pPčeemž se používá vhodných liuofilnCcУ rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamový ·olej, nebo syntetické estery mmstných kyselin, například ethyloleátu nebo triglyceridů, nebo vodných injekčních suspenzí, které obsahu jí látky zvyšující viskozitu, například natrUumkarboxymethylcelulózu, sorbit nebo/a dextran в popřípadě také stabilizátory.
FarmaceuUické přípravky pro topické c lokální'pouuití jsou představovány například pro ošetřování pokožky kapalnými přípravky (lotion) a krémy, které obsahu ují kapalné nebo polopevné em^u.ze oleje ve vodě nebo vody v oleji, a mastmi (přičemž ty obsáhlí výhodně konzervační prostředek), pro ošetřování · očí očními kapkami, které obsáhlí účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejovitém roztoku, c očními maatmi, které se výhodně vyrábějí ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly c sprayi (podobně jak popsáno shora pro ošetřování dýchacích cest), jakož i hrubými pudry, které se aplikují rychlou inhalací nosními otvory a nosními kapkami, které obsáhu ují účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejovitém roztoku, nebo pro lokální ošetření úst bonbóny, které obsáhlí účinnou látku ve vytvořené obecně z cukru c arabské gumy nebo tragentu c ke které se mohou přimíchávat chuťové přísady, jakož i pastilkami, které obsahují účinnou látku v inertní hmooě, například ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské gumy.
Denní dávka, která závisí především na stavu · ošetřovaného organismu nebo/a ne indikaci, činí pro teplokrevné jedince o hmoonnsti asi 70 kg asi 300 mg až asi I g. e
Nássediuící příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však-vynález v jeho rozsahu nikterak neomezuj. Teploty se uváděj ve · stupních Ocesic.
Příklad 1
0,8 g N-(o-ceУosfenyl)-2-aceComids-benzo(b)thSfennuзЗ-CrbSxxaoidu se suspenduje v 5 ml etanolu, 2,5 ml vody a 2,5 ml koncentrované kyseliny- chlorovodíkové a suspenze se zahřívá 7,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ponechá v klidu při teplotě míítnosti přes noc c potom se methanol odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme vodou, směs se zfilmuje a zbytek na · filtru se promyje vodou. Produkt se rozpuutí ve zředěném roztoku hydroxidu sodného a filtrací se oddělí nerozpustné podíly. Filtrát se okyselí a vyloučený N-( 3-eУlsrftnyl)-2sOxs-3,ЗědУSydoo--btnnzo( bnišofnkCabOoaaoiě se sděflnrujt. Teplota tání 175 až 177 °C.
Výccnozí látka se může připravit následujícím způsobem:
Do sulfonační baňky se předloží 3 g hořčíkových hoblin v 30 ml bezvodého tttra^yěrsfuranu a za účelem přípravy enhylmcgnesiuobrsmidu se přidá 13,5 g ethyl-bromidu. Po rozpuštění hořčíku se přikcpe 7,9 g o-ceУooannlinu rozpuštěného v 60 ml absolutního fotratydrofuranu, směs se míchá při teplotě míítnosti 1 hodinu c potom se zahřívá ještě 5 minut k varu pod zpětným chladičem. Potom se při teplotě míítnosti příkape 8 g 2-acefooidsbennz(b)thisfen-d-karboxylátu, rozpuštěného ve I00 ml absolutního fotraУyěrsfurcnu.
Reakční směs se potom zahřívá 15 minut k varu pod zpětným chladičem, nechá se déle míchat 15 minut při teplotě mÍ8SnnsSí, reakční roztok se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá zředěná kyselina chlorovodíková c provede se dvakrát extrakce chlor^ofommem. Chloroformové roztoky se spooí, vysuší se síranem sodným c se ve vckuu k suchu. Získá se surový
N-(m--eУoofenyl)-2-acefooidsbenzo(b)nУiofen-Зkkabfoxaoiě o teplotě tání 156 cž 170 °C, který se může překryštelovat ze smmsi chloroformu c ethanol c potom tcje při 182 cž 185 °C.
Analogickým způsobem se mohou vyrobU následujcí sloučeniny:
N-(2-fluorfenyl^-oxo-^J-dihydro-B-benzoCbHhiofenkarboxamid, teplota tání 155 až
156 °C,
N-(2,4-difluorfeeyl)-2-oxi-3,2-dihydro-3-bfnzi(b)thiffenkabboxamid, teplota tání
158 až 161 °C, N-(2·(Chlorfeeyl)-2-ixi-(2 J3-dihydri“3-bfnzo(b)th0ffenkabboxamid, teplota tóní 167 ' až
169 °C
N-^-flHofeenyl)22oooc^ 3-eeno3(b)tl^i^<^i^e^nae^bo^;^E^mÍd, teplota tání 169 až
170 °C
N-(4-(Chlorfeeyl)c2-ioi·c2,3-didydгi-3-bfnni(b)thίffenkabboxamid, teplota tání 159 až 161 °C/
N-fenylc2cooo-2,3-didydгocЗcbfnni(b)thiffenkabboxamid, te^ota táni 146 až 147 °C
N-(2-tdianolyl)-2-ioo-2,3-pidypbi-3-bfezo(b)tdiofenylkabbooamid teplota tání 288 °C
N-(2-pyl“idyl)-2-ooic2J3-cdidydro-3-bfeno(b)tdiffenkabbioamid, teplota tání nad 280 °C
N-(3“fluoffenyl)-2-oic-2 >3-didddi0з3-fenoo(b)ddiofenaabioxamid, teplota tání 169 až
171 °c,
N-(2,4cdicdloffenyl)-2-oic-2,3-didydbo-3-fenoo(b)dhiofenaabioxamid, teplota tání 201 až 203 %
N-(4-mefdOioffenl)c2-ioi-2,3-d.idlydbo-3-benni(b)tdiffenaabooxamid, teplota tání 181 až 183 °C
N-^-meethlfennl )c2c·ooo-2,3-didydbO-3-bfnni(b)tdiffenkabboxamid, teplota tání 153 až
155 °C
N-( 3,5-bistbff liobπftdllffnll)-2“ioo·c2,3-PidyPrOc3c.benno(b)tdiofenkabioxamiP, teplota tání 169 až 171 °C,
N-(4-methylfenyi ) -2-oxo-2,3cPidyPbic3c.bfnni(b)tdiofenkabbooamiP, teplota tání 176 až 179 %
N-N-etdoxyffnnl)-2-ioo-c2,3-didydro-3c-bfeno(b)tdiofennabbioamid> teplota tání 149 až 151 °C
N-(4-bromfennl)-2c·oooc·2,3-dddydio-Cbfenzo(b)ddiofenkabioxamid, teplota tání 178 až
180 °C,
N-(3-/5-metdylisioanolyl/(-CiOiC-2,Cddilddi((-Cbfenzo(b)ddiofenaabOox?.mid, teplota tání 194 až 196 °C
N- (2-meeddiolnbbb:oel’ofnll2-ixo-2,3-PidyPri-3cbenno (b) t^diíoen^l^ír—t^oxamid, teplota tání 147 až 149 janož i tyPb^ýnoi odpooiádaí^
N-(2-nabboxolennl)c2cioo·c2>3-(didldbo-3-benni(b)tdiffenkabboxamid, teplota tání nad 280 %
N-( 3,4-cdimetdOiolenyl)c2cooo-2,3-PidyPbo-3--benni(b)tdiffenkabioxamiP, teplota tání 194 až 196 °C,
N-(2cmeeddiolofnll·c2-ooi-2,3-PidyPbi-3cbenni(b)tdiffenkabbooamiP, teplota tání 140 až 142 °C
N-(3,4-Picdlobfeeyl)(-2-ooi-2,3-Pidydro-3-bfnni(b)tdiofenkabboxamip, teplota tání
192 až 194 °C
N-Hutyl-2,3cpidypric2-ooic·3-benni(b)tdiffenkabioxamip, ta^ota Hni I11 až 113 °C N-befenl-2,3-(pidypbi-2-ioi“3(-bfnni(b)tdiffenkэbboxamip, teplota táni U1 až 142,5 °C, N-(3-cddobfennl)c5-edlob-2,3-PidyPbi-2-ioibfnzo(b)tdiffenkabboxamip, teplota tání 160 až 163 °C
N-(2-tdiazc)iyl)c5cCdlirc2,3-cPidyPbi-2-ooibfnzo(b)tdiofenkabbioamiP, teplota tání '296 až 299 °C
N-0enllc·5-cdiob-2,3-pihdpiO-2-oibfenzo(b)ddiofenkab0oxamiP, teplota tání 170 až
172 oc,
N- (4-ethoxyf егцг1)-5-с hlor-2,3-РхЬус^ьо^-охо-З-Ьепго^^^ЗоГепкапЬохатИ, teplota tání 202 až 205 °C,
N-(2-01libffeyl)c5-c dloΓc2,3-PidyPbi-2-ooi-3-bfnni(b)tdioeenkanboxamid, teplota tání 205 až 207 %
N(2-fluorfenyl)-6-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo(b)thiofenkerboxamid, teplota tání
187 až 190 °C,
N-fennl-6-chlor-2,3“dihydro-2-oxo-3-bfnzo(b)thiffnnkarbox8mid, teplota tání 201 až
204 °C,
N-(3-chlorfennl)-6-chlor-2,3-dihydгo-2-oxo-3-benzo(b)thiofenkarboxamid, teplo ta tání 212 až 215 °C,
N-(2-cCloofennl)-5-chlor-2,3-dlhydro-2ooxo33bfenzo(b)lhif fnnaabboxamid, teplota tání 169 až 170 °C,
N-fennl-2}3--dihhdroз6-methoxy-2-ooo-3зbenzo(b)tlliofenkarbooamid> teplota tání 172 až 173 °C,
N-(2-chlorfernrl)-?, 3-dihhdro-6-methbxy-2-bob-3зbfnzo(b)thiofenkarbзoamif) teplota tání 165 až 167 °C,
N-(3-chlbofennl)-2,3-fihhfrbз6-methbxy-2-boo-3зbenzb(b)thibfenkarboořmif, teplota tání 165 až 167 %
N-^-fluorfennl)-2,3-dihhdrbз6-mfthbxy-2-ooo-3зbfnzoob)thiofenkarbboamid, teplota tání 142 až 143 °C,
N-fennlз2Jl3--dihldrb-5-nitriз2зiOi-3-bfnzo(b)thibfenkarbooamidl teplota tání 175 až
178 °C
N-(2-chlbrfennl )-2,3-dihyddbi5“ni tro-23ooo-y-beni^o(b) thiffenkarbooamif, teplota tání '175 až 178 °C ^^-οΗ^ι^^Ι)^,3-dihhdro-5-nirbз-3oObOз3bfenzo(b)lhiffenarbboxamid, teplota tání 182 až 185 °C,
N-^-fluorf enyl)-2,3-dihydrro(5-nitrOз2-ioi-3-bfnzb(b) thiofenkarbboamid) teplota tání 177 ' až 180 °C.
Příklad 2
K vroucí suspenzi 7 g N-(3(Chlorfeehl(23oOb022з--dhhdrb3зЗ-fenzi(b)hhiofenarrboxamidu ve 200 ml acetonu se přidají 2 ml mobro0ieu) přieemž se vše rozpusSí. Nyní čirý roztok se o^l^lad:í a zředí se 250 ml petroleje™, přieemž vykrystaluje mcbfn0ieic>vá sůl N-O-chlorfentll,)з2зooo_2,3-dih1hdroз3зbeezb(b)thiffena8rbbxamidu, která se bifiltrsje a vlsuší se. Tato sůl taje při. 172,5 až ПЗ,5 °C.
PPíklad 3
2,2 g N-(з-(Chlorfeeyl)(2зOoo-2>3-dihhdro-3-benzb(b)thiofenarbbbbamidu se mírně zahřívá ve směěi 7,5 ml IN roztoku hydrobidu sodnělo a 30 m. vody, přičemž při asi 50 0C přejde vše do roztoku. Potom se přidá roztok 1,1 g l^[^1ta^2^í^r'átu síranu zinfčnřtého v 5 ml vody, po asi 30 minutád se iifiltrsje krlstalická sraženina zineinaté sod N-(3-dlorf enhl)22ooxo22,3di.hyrb3з3-eenzo( bjlhíefenkabboxamidu a vlsuší se. Sůl taje při asi 172 °C (za vývoje ptynub
Příklad 4 g N-(3-chlirfenhl(23oOb022,--dhlddb3зЗ-fenzo(b)lhiofenaabboxamidu se suspenduje ve 250 ml acetonu a přidá se 66 ml 1N roztoku lyídrooidu sodnělo, načež dojde k rozpuštění. Roztok se odpaří k sudu, odparek se rozmídá nejprve v toluenu a potom s fiethhletheз rem, produkt se odfiltruje a vlsuší. Takto se získá sodná sůl N-(3-chlorfeeyl)-2-oooз -2,3-dihhdroз3-beezo(b)hhiffekřrbooxamidu o teplotě tání nad 255 °C.
Analogickým způsobem se získá sodná sůl N-(2-fluorfenhl(23oooo22,3fdihddooзЗ-beezi(b)thiffenkabboxřmifu, ^pl^a tání nad 305 °C.
Příklad 5
Tablety obsahující 0,1 g N-(2-fluorfenyl)“2-oxO“2,3-dihydro33-benzo(b)thiofenkarboxamidu, se vyrobí následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 tablet):
N-(2-01uorrfnyl)32)ooo’)2,3-)dihydro3 3-benzo(b)thioennk8bboxaiid 100,00 g lak.toza 50,00 g pšeničný škrob , 73,00 g koloidní kyselina křemičitá 13,00 g hořečnatá sůl kyseliny stearové 2,00 g mastek 12,00 g voda podle potřeby
N-)2-01uorfenylj23o0Xo-2,3-dihydro33-bfnzo(b)thiofenkarboosmid se smísí s 1 dílem pšeničného škrobj s ^^ozou a toloiá^ kyselinou křemičitou a směs se proseje sítem. Další díl pšeničného škrobu se zmoazoalí za poožití pětinásobného mnnoitví vody na vodní lázni a shora uvedená práškooítá směs se tímto zooazvatělým škrobem prohněteni vznikne mírně plastická masa. Plastická masa se protlačí síeem o velikosti otvorů asi 3 mm, vysuší se a suchý granulát se znovu protluče síeem.Potom se přimísí zbylý pšeničný škrob, mastek a stenan ho^ečnstý a získaná směs se slisuje do tablet o hmooncoti 0,25 g.
Analogickým způsobem se mohou připravovat tablety obsaSující 0,1 g ostatních v příkladu 1 ai 4 uvedených N-.0enyl32-ooo“2,3-dilydroз3-fenzo(b)thiofnkSabboxaoidů., zejména
N-(4·зfthoxyffnnl)з5зchlorз2зooo-)2, l-dihydro-j-benzo (blthioennkarboxaoid,
N-d-fluorrenn!)з2.-Охо-2,3-dihldroз3зbfnzu(b)thiofenkarboxamid,
N- 4· - ídifluoreniyyl)~2-oxo32,3-)dihydro33-benzo(b) thi.oenkkabboxsoid,
N-( p - 0'luurf cnyl)23oouo~·2,3-dilydoo~3-benzu ( blthúoennkabboxsoid,
N(2-0‘llur0ennl )з5зchlLOI^·^)^fOoU)2,3-)dihydro-3-benzo (bl thioennkabboxaoid nebo
N-( 3—cPO.orOeпп1 ) з2зooo^(2,3-dihydro·з.3зυfnzo(b)t.hiofnnklVbboxniidl· nebo jejich sodnou, zinečnatou nebo ooor'olinUoiUu sůl.·

Claims (10)

1 . Způsob výroby nových oxothiasloučeinin obecného vzorce I
Ph----CH—ΟΧ I \ ^c=o (I) v němž
Ph znamená 1 ,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substi!uováni šikulovou skupinou s 1 si 7 atomy uhlíku, slkooyskupinou s 1 si 7 stooy uhlíku, slkuxykarbonyluiou skupinou se 2 si S stooy uhlíku, halogenem, tr0l1o.ormethyUovul skupinou nebo/s nitooskupinou, χ· znamená kyslík nebo síru,
R, znamená alkylovou skupinu s 1 si 7 stooyuhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 si 7 stooy uhlíku, ilkooyskupinou s 1 si 7 stooy uhlíku, alkuxlkarbonylovol skupinou se 2 si 8 atomy uhlíku, karboxiskupinou, halogenem, tr0l1uorIeethyUovul skupinou nebo/s nituoskupinuu substiuuovaný Omylový, 6členný oono- nebo diszaarilový nebo 5členný oxa-, thii), ooszs~ nebo ^хагааьуГс^ zbytek a
Rg znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II il CH—C—N I C—Rz (II), v němž
Ph, X, Rj a Rg mají shora uvedené významy,
R znamená iminoskupinu, která je hydrolyticky převeditelná na oxoskupinu a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinou popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo/a nitroskupinou nebo acylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, odvc zenou od karboxylová kyseliny nebo od poloesteru uhličité kyseliny; hydrolyzuje zbytek R2 na oxoskupinu, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou «М.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě oxothiaslouČenin obecného vzorce I, v němž
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou nebo/a nitroskupinou,
X znamená kyslík nebo síru,
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou nebo/a nitroskupinou substituovanou fenylovou skupinu, 6člennou mono- nebo diazaarylovou skupinu, nebo 5Člennou oxaza- nebe thiazaerylovou skupinu a Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž R^ znamená alkyliminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě alkylovou skupinou s i až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 sž 4 atomy uhlíku, halogenem nebo/a nitroskupinou substituovanou fenyl- nebo benzoyliminoskupinu nebo alkenoyliminoskupinu s t až 7 atomy uhlíku a Ph, X, R^ a R mají shora uvedené významy.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž
Ph znamená I,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až do 35 nebo trifluormethylovou skupinou,
X znamená kyslík,
R1 znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až
4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až do 35, trifluormethylovou skupinou nebo/a nitroskupinou nebo znamená popřípadě nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný pyridylový, oxazolylový, isoxazolylový, thiazolylový nebo isothiazolylový zbytek,
Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Rz má význam uvedený v bodě 2.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až do 35 nebo trifluormethylovou skupinou,
X znamená kyslík,
1 1
Rj znamená fenylovou skupinu, která je po případě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, karboxyskupinou, halogenem s atomovým číslem až do 35, trif^uor-methylovou skupinou nebo/a nltooskupinou nebo znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný pyridylový, furylový, thl^enyl^ový, oxazolylový iluxazoUyluoý^ thl^azoLyl^ový nebo iluthiázulylooý zbytek,
Ro znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku a
R má význam uvedený v bodě Ί.
z
5. Způsob podle bodu 2, vvznaaující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substiuuována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, al.koxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenom s atomovým čísem až do 35,
X znamená kyslík,
Rj znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s Ί až 4 atomy uhlíku, nebo/a halogenem s atomovým Číslem až do 35, nebo znamená popřípadě alkylovou skupinou's 1 až 4 atomy uhlíku s^t^í^l;i.u^^(^vva^ný pyridylový, oxEacoylový, isuxazolyluvý, thiazolylový nebo iluthiazolyluvý zbytek, by znamená vodík a .
R? má význam uvedený v bodě 2.
6. Způsob podle hodu 1, vyznsačjíeí se tím, že se jako -výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž
Ph znamená l,2-fenylenovou skupinu, která Je popřípadě substiuuována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem, s atomovým čísiem až do 35.
X znamená kyslík.,
Rj znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě юЬьИ ukována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem s atomovým číseem až do 35 nebo znamená popřípadě alkyoovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku шЬеИtuovaný pyridylový, oxazolylový, i.luxazolyluoý, t^hi^azol.yl^a^vý nebo isuthi£a:oλyluoý zbytek,
Rg znamená vodík a
Rz má význam uvedený v bodě 1,
7. Způsob podle bodu 1, k výrobě N-(3~chlorfenyl)-2~uxu-2,3’’dihydru-3-bnnez(b)thiufenkarboxamidu nebo jeho soU, vyzrnačjící se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž
Ph znamená I,2ffenyeeoovou skupinu, .
X znamená kyslík,
Rj znammnn 3-chlorf omylovou skupinu a
Rg ζηθί^Γ^ vodík a ,
R má význam uvedený v bodě 1.
8. Způsob podle bodu 1, k výrobě N-(3-chlorfeeyl)-5-chlur-2“Uxu~2,.3dihydru-3“·bnezu(b)thUonenkerOoxaeidu nebo jeho soU, vyznaaující se tím, .že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II,v němž
Ph znamená i ,2-fnnynenoouu skupinu, která je v p^-poloze к thic)lkupieё chlore и ána X znamená kyslík, R1 znamená 3-chlorfenylovou skupinu a R2 znamená vodík a Rz má význam uvedený v bodě 1 .
9. Způsob podle bodu 2, к výrobě N-(2-fluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu, N-(2,4-difluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu a N-(2-chlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu,
X znamená kyslík,
R znamená 2-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu nebo 2-chlorfenylovou skupinu a
Rg znamená vodík a
Rz má význam uvedený v bodě 2.
10. Způsob podle bodu 1, к výrobě N-(2-methylfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro~3-behzo(b)thiofenkarboxamidu, N-(4-ethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu a N-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b)thiofenkarboxamidu nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž
Ph znamená 1g2-fenylenovou skupinu,
X znamená kyslík,
R1 znamená 2-methylfenylovou skupinu, 4-ethoxyfenylovou skupinu nebo 3,4-dichlorfenylovou skupinu a
Rg znamená vodík,
Rz má význam uvedený v bodě 1.
CS772337A 1976-04-09 1977-04-07 Method of making the new oxothia compounds CS207394B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH453876A CH630082A5 (de) 1976-04-09 1976-04-09 Verfahren zur herstellung von oxothiaverbindungen.
CH1599476A CH629797A5 (en) 1976-12-20 1976-12-20 Process for the preparation of salts of oxothia compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207394B2 true CS207394B2 (en) 1981-07-31

Family

ID=25695718

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS772337A CS207395B2 (en) 1976-04-09 1977-04-07 Method of making the new oxothia compounds
CS772337A CS207392B2 (en) 1976-04-09 1977-04-07 Method of making the new oxothia compounds
CS772337A CS207394B2 (en) 1976-04-09 1977-04-07 Method of making the new oxothia compounds
CS772337A CS207393B2 (en) 1976-04-09 1977-04-07 Method of making the new oxothia compounds

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS772337A CS207395B2 (en) 1976-04-09 1977-04-07 Method of making the new oxothia compounds
CS772337A CS207392B2 (en) 1976-04-09 1977-04-07 Method of making the new oxothia compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS772337A CS207393B2 (en) 1976-04-09 1977-04-07 Method of making the new oxothia compounds

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4320138A (cs)
JP (1) JPS52125158A (cs)
AR (3) AR218869A1 (cs)
AT (1) AT357148B (cs)
CA (1) CA1112248A (cs)
CS (4) CS207395B2 (cs)
CY (1) CY1138A (cs)
DD (1) DD130659A5 (cs)
DE (1) DE2713584C2 (cs)
DK (1) DK152046C (cs)
ES (1) ES457528A1 (cs)
FI (1) FI69461C (cs)
FR (1) FR2347363A1 (cs)
GB (1) GB1544339A (cs)
GR (1) GR70652B (cs)
HK (1) HK6182A (cs)
HU (1) HU180438B (cs)
IE (1) IE44987B1 (cs)
IL (1) IL51847A (cs)
KE (1) KE3185A (cs)
MY (1) MY8200244A (cs)
NL (1) NL7703802A (cs)
NO (1) NO146810C (cs)
NZ (1) NZ183747A (cs)
PL (3) PL110653B1 (cs)
SE (1) SE432930B (cs)
SU (4) SU795475A3 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH634840A5 (de) * 1978-06-29 1983-02-28 Ciba Geigy Ag 2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-verbindung und daraus hergestellte pharmazeutische praeparate.
AT392787B (de) * 1978-06-29 1991-06-10 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-3-carboxamids

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3413308A (en) * 1966-09-02 1968-11-26 Dow Chemical Co Substituted benzo(b)thiophene-2-carboxanilides
US3655693A (en) * 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Anti-inflammatory salicyclic acid derivatives
US3676463A (en) * 1970-10-15 1972-07-11 Pfizer Oxobenzofuran carboxamides
US3971814A (en) * 1972-11-27 1976-07-27 Warner-Lambert Company Benzo(b)thiophene derivatives
GB1571847A (en) * 1974-01-02 1980-07-23 Systems Eng & Mfg Waste water treatment

Also Published As

Publication number Publication date
HK6182A (en) 1982-02-19
CS207392B2 (en) 1981-07-31
FR2347363B1 (cs) 1979-03-09
ATA248577A (de) 1979-11-15
DK152046C (da) 1988-07-18
AR224614A1 (es) 1981-12-30
CS207395B2 (en) 1981-07-31
HU180438B (en) 1983-03-28
NO146810C (no) 1982-12-15
PL197311A1 (pl) 1978-01-16
DK158777A (da) 1977-10-10
MY8200244A (en) 1982-12-31
NL7703802A (nl) 1977-10-11
SU795475A3 (ru) 1981-01-07
SE432930B (sv) 1984-04-30
SE7704033L (sv) 1977-10-10
KE3185A (en) 1982-04-02
PL111459B1 (en) 1980-08-30
PL111456B1 (en) 1980-08-30
SU738510A3 (ru) 1980-05-30
DK152046B (da) 1988-01-25
SU791239A3 (ru) 1980-12-23
AT357148B (de) 1980-06-25
CS207393B2 (en) 1981-07-31
NO146810B (no) 1982-09-06
SU898956A3 (ru) 1982-01-15
JPS52125158A (en) 1977-10-20
NO771231L (no) 1977-10-11
IL51847A (en) 1981-09-13
PL110653B1 (en) 1980-07-31
NZ183747A (en) 1979-01-11
FR2347363A1 (fr) 1977-11-04
GR70652B (cs) 1982-12-03
DE2713584A1 (de) 1977-10-20
CY1138A (en) 1982-05-07
IE44987L (en) 1977-10-09
FI771044A (cs) 1977-10-10
FI69461C (fi) 1986-02-10
IE44987B1 (en) 1982-06-02
US4320138A (en) 1982-03-16
IL51847A0 (en) 1977-06-30
ES457528A1 (es) 1978-08-16
AR225401A1 (es) 1982-03-31
AR218869A1 (es) 1980-07-15
DD130659A5 (de) 1978-04-19
FI69461B (fi) 1985-10-31
DE2713584C2 (de) 1986-09-04
JPS6218556B2 (cs) 1987-04-23
CA1112248A (en) 1981-11-10
GB1544339A (en) 1979-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SG184767A1 (en) Furopyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators
AU2004231070A1 (en) Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof
GB1594079A (en) 1-acyl-2-cyanoaziridines
US3903095A (en) Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines
IE41457B1 (en) Thienothiazine derivatives
US3362962A (en) Certain benzothiazepine derivatives
US3200123A (en) Imidazoquinolines
CS207394B2 (en) Method of making the new oxothia compounds
US3769292A (en) N-(pyridyl)2h 1-benzothiopyran-3-carboxamide-4-hydroxy 1,1-dioxides
US4544655A (en) Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates
US4260779A (en) Oxothia compounds
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
US4396621A (en) Certain 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzothiophene-carboxamides and their pharmaceutical compositions
US4344946A (en) 2,6-Diamino-benzo[1,2-d:5,4-d&#39;]bisthiazoles and salts thereof
US3868379A (en) Heterocyclic amides of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid 1,1-dioxide
US4348519A (en) Thiazine derivatives
US3464999A (en) Thiadiazolylisothiazoles
GB1569238A (en) 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives
AU672047B2 (en) Novel thiosemicarbazonethiones
AT392787B (de) Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-3-carboxamids
US3856784A (en) Alkylaminoalkyl 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxides and n-alkylaminoalkyl-4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides
AT357149B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2,3-dihydro -2-oxo-thiophenderivate
NL7905084A (nl) Oxothiaverbindingen, werkwijzen voor de bereiding daar- van, farmaceutische preparaten die de verbindingen bevatten en de toepassing daarvan in farmaceutische preparaten als werkzame verbinding.
IE47874B1 (en) Omega-(1,3-dithiolan-2-imino)substituted acetic acids,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them