Opis patentowy opublikowano: 15.01.1982 110653 Int. Cl.1 C07D 333/68 CZYTELNIA U'ado Patentowego f ¦. ij I", • ' • C! 1-MI| Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy, AG, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-keto-2,3-dwuhydrobenzd[b]tiofenu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków 2-keto-2,3-dwuhydrobenzo[b]tiofenu o wzorze ogólnym 1, w którym Ph oznacza ewen¬ tualnie podstawiony nizszym alkilem, nizszym al- koksylem, chlorowcem, nizszym alkoksykarbony- lem, karboksylem, trójfluorometylem lub grupa nitrowa rodnik 1,2-fenylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, Rt oznacza nizszy alkil lub ewentual¬ nie podstawiony nizszym alkilem, nizszym alko- ksylem, chlorowcem, nizszym alkoksykarbonylem, karboksylem, grupa trójfluorometylowa i/lub ni¬ trowa rodnik fenylowy, fenylonizszy alkilowy, tie- nylowy, furylowy, pirydylowy, oksazolilowy, izo- oksazolilowy, tiazolilowy lub izotiazolilowy, a R2 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, jak tez ich soli dopuszczalnych farmakologicznie, wykazuja¬ cych dzialanie przeciwbólowe i przeciwzapalne.Powyzsze zwiazki 2-keto-2,3-dwuhydro-benzof[b]- tiofenu moga wystepowac w postaci tautomerycz- nej tan. jako zwiazki 2-hydroksy-benzo[b]tiofenu.W niniejszym opisie, reszty organiczne i zwiazki oznaczone jako „nizsze" zawieraja do 7, korzystnie do 4 atomów wegla. Rodnikiem nizszym alkilo¬ wym jest np. rodnik metylowy, etylowy, n-propy¬ lowy, izopropylowy, n-butylowy lub Ill-rzed.-bu- tylowy, podczas gdy rodnikiem nizszym alkenylo- wym jest np. rodnik allilowy lub metallilowy, a rodnikiem (nizszym alkinylowym jest np. rodnik propargilowy. Rodnikiem fenylo-/nizszym alkilo- 10 15 20 25 30 wym jest np. rodnik benzylowy lub 1- lub 2-fe- nyloetylowy.Grupa pirydylowa jest np. grupa 2-, 3- lub 4-pi- rydylowa, furylowa, jak 2-furylowa, tienylowa jak 2-tienylowa, oksazolilowa, np. 2-oksazolilowa, gru¬ pa izoksazolilowa, np. 3-izoksazolilowa, grupa tia- zolilowa, np. 2-tiazolilowa lub grupa izotiazolilo- wa, np. 2-izotiazolilowa. Grupa nizsza alkoksylowa jest np. grupa metoksylowa, etoksylowa, n-pro- pyloksylowa, izopropyloksylowa, n-butoksylowa lub rodnik izobutylowy.Atomem chlorowca jest przede wszystkim atonr chlorowca o liczbie atomowej do 35, tzn. atom fluoru, chloru lub bromu. Solami zwiazków o wzorze 1 sa przede wszystkim dopuszczalne far¬ makologicznie sole z zasadami przede wszystkim metali lub amoniowe. Sole metali tworza zwlasz¬ cza odszczepialne metale grup la, Ib, Ha i Ilb ukladu okresowego, jak metali alkalicznych lub ziem alkalicznych np. sodu, potasu, magnezu, wap¬ nia, cynku lub miedzi. Solami amoniowymi sa przede wszystkim sole z drugorzedowymi lub trze¬ ciorzedowymi zasadami np. z morfolina, tiomorfó- lina, piperydyna, pirolidyna, dwumetylo- wzgled¬ nie dwuetyloamina lub trójetyloamina, a w na¬ stepnej kolejnosci takze z amoniakiem. Tworzenie soli ze zwiazkami o wzorze 1 nastepuje prawdo¬ podobnie z postaci tautometrycznej 2-hydroksy^ -benzojfb]tiofenu.Nowe zwiazki przewyzszaja pod wzgledem tych 110 653110 653 3 wlasnosci znane zwiazki o podobnej strukturze.Np. próby porównawcze zwiazków wedlug wyna¬ lazku 1, 3, 5 i 7 z odpowiednimi benzd[b]furano- karboksyarciidami 2, 4, 6 i 8 wedlug. J. Med. Chem. 15, str. 551—552 w powyzszym doborze zwierzat daly nastepujace wartosci dla skutecznej dawki EDB0 w mg/kg doustnie: N-/m-chlorofenylo/-2,3-dwuhydro-2^ketobenzo([b]- tiofeno-3^karboksyamid /1JJ: 2,2, N-/m-chlorofenylO|/-2,3-dwuhydro-2-ketobenzol[b]- furano-3-karboksyamid ,/2/: 12,0, NVo-metylofenylo/-2,3-dwuhydro-2-ketobenzo)[b]- tiofeno-3-karboksyainid /3/: 7,0, N-/o-metylofenylo/-2,3-dwuhydro-2-ketobenzo[b]- furano-3-karboksyamid ,/4/ : 40,0, ^ N-fenylq-5-chloro-2,3-dwuhydro-2-ketobenzq[b]- tiofeno-3nkarboksyamid /5/ : 2,5, N-fenylo-5-chloro-2,3-dwuhydro-24cetobenzo[b]- furano-3-karboksyaimid ,/6/: 6,0, N-/o-fluorc^enylo/-2,3^wuhydro-2-ketobenzo|[b]- tiofenokarboksyamid Jlf : 3,5 i N-/o-fluorofenylo/-2,3-dwuhydro-2-ketobenzoi[b]- furano-3-karboksyaimid /8/: 19,0.Nastepnie nowe zwiazki wykazuja tez dzialanie wzmagajace wydzielanie kwasu moczowego z mo¬ czem, które zbadano np. w tescie wydzielania czer¬ wieni fenolowej na szczurach, analogicznie do me¬ tody opisanej przez Swindle i innych, Arch. Int.Pharmacodyn., tom 189, str. 129 /1971j/ w dawkach równych okolo 100 mg/kg, podawanych doustnie.Zwiazki stosuje sie dlatego jako srodki przeciw¬ zapalne w artretycznych zapaleniach lub jako leki przeciwbólowe, np. do stosowania w stanach bólo¬ wych, lub tez, jako ze wykazuja dzialanie wzma¬ gajace wydzielanie kwasu moczowego w moczu, do leczenia dny.Nowe zwiazki wykazuja równiez dzialanie prze- ciwzakrzepowe, które mozna bylo zbadac na kró¬ likach w eksperymentalnym zatorze pluc w sposób analogiczny do metody opisanej przez Silvera i innych, Science, tom 183, str. 1085 /1974/ w daw¬ kach równych od okolo 3 mg/kg do okolo 30 mg/kg podawanych doustnie. Dlatego stosuje sie je rów¬ niez jako srodek antyalergiczny, np. w traktowa¬ niu stanów astmatycznych, jak tez jako srodki rozpuszczajace skrzep.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. W szczególnosci wykazuja one dzia¬ lanie przeciwbólowe, które mozna bylo zbadac na myszach w tescie fenylo-p-benzochinonu, jak rów¬ niez i na szczurach w tescie kwasu octowego, ana¬ logicznie do metody opisanej przez Kruppa i in¬ nych, Schweiz, Med. Wsch., tom 105, str. 646 /1975/, w dawkach równych od okolo 1 nigj/tkig do okolo 100 mg/kg podawanych doustnie. Dodatkowo wy¬ kazuja tez dzialanie przeciwzpalne, które mozna bylo zbadac np. w kaolinowym tescie obrzekowym na szczurach, analogicznie do metody opisanej przez Monase/a i Krupp, Med. Wschr., tom 105, str. 646 /1975/ w dawkach równych od okolo 3 mgj/kg do okolo 100 mg/kg podawanych doust¬ nie.Wynalazek dotyczy przede wszystkim zwiazków o wzorze 1, w których Ph oznacza rodnik 1,2-fe- 4 n^lenowy ewentualnie podstawiony rodnikiem niz¬ szym alkilowym np. metylowym, grupa nizsza al- koksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa np. meto- ksykarbonylowa, karboksylowa np. inetoksylowa, 5 atomem chlorowca o liczbie atomowej do 35 tzn. fluorem, chlorem lub bromem, grupa trójfluoro- metylowa, X oznacza atom tlenu, RA oznacza rod¬ nik nizszy alkilowy ewentualnie podstawiony niz¬ szym alkilem np. metylem, nizszym alkoksyleim 10 np. metoksylem, nizszym alkoksy- np. metoksy- karbonylem, karboksylem, chlorowcem o liczbie atomowej do 35 tzn. fluorem, chlorem lub bromem, trójfluorometylem ilub grupa nitrowa rodnik fe- nylowy lub fenylonizszy alkilowy, albo ewentual- 15 nie podstawiona nizszym alkilem np. metylem, grupe pirydylowa np. 2- lub 4-pirydylowa, furylo- wa np. 2-furylowa, tienylowa np. 2-tienylowa, oksa- zolilowa np. 2-oksazolilowa, izoksazólilowa np. 3- -izooksazolilowa, tiazolilowa np. 2-tiazolilowa lub *• izotiazolilowa np. 3-izotiazolilowa, a reszta R2 ozna¬ cza atom wodoru lub nastepnie rodnik nizszy al¬ kilowy np. metylowy.Wynalazek dotyczy przede wszystkim sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ph 25 oznacza rodnik 1,2-fenylenowy ewentualnie pod¬ stawiony rodnikiem nizszym alkilowym np. mety¬ lowym, grupa nizsza alkoksylowa np. grupa me- toksylowa, atomem chlorowca o liczbie atomowej do 35 tzn. atomem fluoru, chloru, przy czyim pod- 30 stawniki te znajduja sie przede wszystkim w po¬ zycji 5 i/lub 6 pierscienia 2,3-dwuhydro-benzo[b]- tiofenu, X oznacza atom tlenu, Ri oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem niz¬ szym alkilowym np. metylowym, grupa nizsza al- 85 koksylowa, np. metoksylowa i/lub atomem chlo¬ rowca o liczbie atomowej do 35 tzn. atomem flu¬ oru lub chloru, albo oznacza podstawiona ewen¬ tualnie rodnikiem nizszym alkilowym np. metylo¬ wym, grupa pirydylowa np. 2- lub 4-pirydylowa, 40 furylowa np: 2-furylowa, tienylowa np. 2-tieny¬ lowa, grupa óksazolilowa np. 2-oksazolilowa, grupa izooksazolilowa np. 5nmetylOn3-izoksazolilowa, gru¬ pe tiazolilowa np. 2-tiazolilowa, lub grupe izotia¬ zolilowa np. 3-izotiazolilowa, a R2 oznacza atom 45 wodoru.Zwiazki wedlug wynalazku wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Yt oznacza zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa lub ewentualnie podstawiona grupe ami¬ nowa, a reszta Y2 ma znaczenie reszty Rj, lub w którym reszty Yt i Yt razem tworza wiazanie albo ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Y, i Y4 niezaleznie od siebie oznaczaja zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe hydroksylowa i jako pro¬ dukt posredni otrzymany zwiazek o wzorze 2a pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5.Zeteryfikowana grupe hydroksylowa Yr otrzy- w muje sie przez zeteryfikowanie korzystnie ewentu¬ alnie podstawionej reszty weglowodorowej, jak rod¬ nika nizszego alkilowego, np. metylowego lub ety¬ lowego lub grupy nizszej chlorowcoalkilowej, np* 2,2,2-trójchloroetylowej, a przede wszystkim przez jj eteryfikacje ewentualnie podstawionej np. rodni-110 653 5 6 kiem nizszym alkilowym, grupa nizsza alkoksy- lowa, atomem chlorowca i/lub grupa nitro, grupy hydroksylowej, zawierajacej rodnik fenyIowy, i o- znacza ona nip. grupe nizsza alkoksylowa, jak me- toksylowa lub etoksylowa, grupe chlorowco-nizsza alkoksylowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksylowa, lub gru¬ pe fenoksylowa, podczas gdy zestryfiikowana grupa hydroksylowa korzystnie jest zestryfikowana za po¬ moca mocnego kwasu mineralnego i przede wszy¬ stkimi oznacza atom chlorowca, a zwlaszcza atom chloru. Podstawiona grupa aminowa zawiera jedna, a korzystnie dwie, ewentualnie podstawione reszty -weglowodorowe, jak nizszy alkil i/lub ewentualnie, np. jak podano powyzej, podstawiony rodnik fe- nylowy, jako podstawniki i oznacza np. grupe niz¬ sza alkiloaminowa, jak metyloaminowa lub etylo- aiminowa, grupe nizsza dwualkiloaminowa, jak dwu- metyloaminowa lub dwuetyloaminowa, lub grupe fenyloaminowa, a korzystnie dwufenyloaminowa, przy czym reszta fenolowa ewentualnie moze byc podstawiona np. przez nizszy rodnik alkilowy, jak metylowy, grupe nizsza alkoksylowa, np. metoksy- lowa, atomem chlorowca, np. fluoru, chloru lub bromu, i/lub grupa nitro. Dwupodstawiona grupa aminowa Y± oznacza jednak równiez reszte o wzo¬ rze —N/RiA Powyzsza reakcje wykonuje sie zazwyczaj w obecnosci zasadowego srodka, jak odpowiedniego srodka nieorganicznego lub organicznego. Jako nie¬ organiczne zasady stosuje sie przede wszystkim srodki tworzace sole, w szczególnosci sole metali alkalicznych, jak wodorki metali alkalicznych lub amidy metali alkalicznych, jak równiez zwiazki organiczne metali alkalicznych, jak odpowiednie nizsze alkanolany, nastepnie odpowiednie nizsze zwiazki alkilowe lub fenylowe, np. metamolan so¬ dowy, etanolan sodowy, Ill-rzed.-butanolan pota¬ sowy, n-butylolit lub fenylolit. (Mpowiedniirni za¬ sadami organicznymi sa przede wszystkim aminy, jak aminy Ill-rzedowe, korzystnie nizsze trójalki- loaminy, np. trójetyloaminy, heterocykliczne III- -rzedowe zasady, w szczególnosci typu pirydyno¬ wego, np. pirydyna lub zasady IV^rzedowe, jak wodorotlenki cztero-./nizszoalkilo/-amoniowe lub wodorotlenki trój^/hizszoalkilo/-fenylo-/nizszoalki- lo/-arnoniowe. W obecnosci zasady substrat o wzo¬ rze 2 wchodzi w reakcje w postaci anionowej, tan. w postaci soli z substratem o wzorze S.Zwiazki o wzorze 3 sa estrami kwasu karbami- nowego, halogenkami kwasu karbaminowego, mocz¬ nikiem i izocyjanianami, jak tez odpowiednimi zwiazkami siarki.Reakcje przeprowadza sie w obecnosci lub w nieobecnosci rozpuszczalnika lub rozcienczalnika i, o ile jest konieczne, przy chlodzeniu lub ogrzewa¬ niu, np. w zakresie temperatur od okolo —10°C do okolo +120°C, w zamknietym naczyniu ij/lub w atmosferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azo¬ tu.Produkty wyjsciowe sa znane lub mozna je otrzy¬ mywac w znany sposób.Produkty wyjsciowe o wzorze 2 mozna na przy¬ klad otrzymac poddajac reakcji N-amine wytwo¬ rzona z podstawionego podstawnikiem Ph o poda¬ nym znaczeniu cykloheksanonu z estrem kwasu cyjanooctowego, otrzymany ester kwasu 2-amino- -4,5,6,7-czterowodorobenzotiofenokarboksylowego-3 poddaje sie acylowaniu w grupie aminowej, pro- 5 dukt reakcji odwadarnia sie siarka, a otrzymany ester kwasu 2-acyloamino-benzotiofeno-karboksy^ lowego-3 traktuje sie lugiem sodowym; lub otrzy¬ muje sie poddajac reakcji odpowiedni benzotiofen z butylolitem przeprowadza w 2-litozwiazek, który poddaje sie reakcji z estrem trójbutylowym kwasu borowego, a produkt reakcji utlenia nadtlenkiem wodoru. Szczególnie odpowiedni sposób do wytwa¬ rzania chlorowcopodstawionych zwiazków o wzorze 2 polega na tym, ze odpowiedni ester kwasu ben- zotiofenokarboksylowego-2 przez dzialanie hydra¬ zyna przeprowadza sie w hydrazyd, który przez traktowanie kwasem azotowym przeprowadza w azyd, który przeksztalca sie w izocyjanian, który metoda alkoholizy przeprowadza sie w uretan, któ¬ ry hydrolizuje sie do kwasu karboksyaminowego, ten dekarboksyluje i otrzymany 2-iminobenzotio- fen hydrolizuje.Zwiazki o wzorze 3 mozna na przyklad otrzy¬ mac przez reakcje zwiazku o wzorze Y*—C/=X/— —Y4/4/ i zwiazku HNRiR* /wzór S/.Wynalazek dotyczy równiez tych wariantów spo¬ sobu, w których wychodzi sie z substratu w po¬ staci soli.W sposobie niniejszego wynalazku stosuje sie ko¬ rzystnie takie surowce, które prowadza do wlasci¬ wych zwiazków opisanych jako szczególnie wartos¬ ciowych.Zwiazki otrzymane sposobem Wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie w postaci preparatów far¬ maceutycznych. Preparaty farmaceutyczne moga byc do stosowania jelitowego, jako srodki doustne lub odbytnicze, jak tez do stasowania pozajelito¬ wego na zwierzetach cieplokrwistych, które to pre¬ paraty zawieraja farmakologiczny srodek biologicz¬ nie czynny sam lub razem z 'nosnikami stosowa¬ nymi farmaceutycznie. Dawkowanie srodka biolo¬ gicznie czynnego zalezy od gatunku zwierzecia cie- plokrwistego, od wieku i od indywidualnego stanui jak tez od sposobu stosowania.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja Ifc— —95tyo, korzystnie 20—00»/o srodka biologicaale czynnego. Farmaceutyczne preparaty przygotowuje sie w postaci jednostkowych dawek, jak drazetki, tabletki, kapsulki, czopki lub ampuSci.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie zna¬ nym sposobem, np. za pomoca przyjetego sposó^bu mieszania, granulowania, drazetkowania, przygoto¬ wywania roztworów i liofilizacji.Nastepujace .przyklady ilustruja powyzej opisa¬ ny wynalazek oraz zastosowanie zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku, nie ograni¬ czajac jego zakresu. Temperatury podano w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. Zawiesine 16 g 50°/o dyspersji wodorku sodowego i oleju mineralnego w 500 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosoforowego zada¬ je sie, przy chlodzeniu przez wkraplanie roztwo¬ rem 5-0 g 2,3-dwuhydro-2Hketobenza[b]tiofeiHi w 200 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00110 653 8 przy czym utrzymuje sie temperature ponizej 15°.Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze po¬ kojowej wkrapla sie porcjami, przy chlodzeniu z zewnatrz, 77 g estru fenylawego kwasu N-/2-flu- orofenylo/^kairbaminowego. Miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 16 godzin i wlewa sie mieszanine reakcyjna do mieszaniny 300 ml 2n kwasu solnego i 3000 ml wody z lodem. Oddziela sie olej, który krystalizuje po okolo 2 godzinach.Produkt krystaliczny, który zawiera rozpuszczalnik, rozpuszcza sie w 1000 ml eteru dwuetylowego i roztwór plucze sie woda. Faze organiczna oddzie¬ la sie, suszy sie nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje sie do sucha. Produkt surowy przekry- stalizowuje sie z eteru dwuetylowego i otrzymuje sie N-/2-fluorofenylo/-2-keto-2,3^dwuhydro-3-ben- zo,[b]tiofenokarbonamidu /temperatura topnienia 155—156% Przyklad II. W sposób analogiczny, jak opi¬ sano w przykladzie I, wychodzac z 10 g 2,3-dwu- hydro-2^ketobenzo[b)tiofenu i 16,6 g estru fenylo¬ wego kwasu N-/2,4-dwufluorofenylo/-karbaimino- wego otrzymuje sie N-/2,4-dwufluorofenylo/-2-keto- ^^-dwuhydro-a-benzotlbltiofenokarbonamid /tempe¬ ratura topnienia 156—161°, po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i eteru naftowego/.Przyklad III. W sposób analogiczny, jak opi¬ sano w przykaldzie I otrzymuje sie nastepujace zwiazki, które wytracaja sie w reakcji jako suro¬ wa sól wykrystalizowana, która nie zawiera za- okludowanego rozpuszczalnika i która mozna bez¬ posrednio przekrystalizowac.N-/2-ehloroferaylo/-2-keto-2,3-dwuhydro-3-benzo- {bjtiofenokarbonamid, temperatura topnienia 173— —175° po przekrystalizowaniu z izopropanolu, wy¬ chodzac z 10 g 2,3-dwuhydro-2-ketobenzo[b]tiofenu i 16*5 g estru fenylowego kwasu N-/2-chlorofenylo/- -karbammowego, N-/4rfluorofenylo/-2-keto-2,3-dwuhydro-3-benzo- Ifbjtiofenokarbonamid, temperatura topnienia 179— —180° po przekrystalizowaniu z eteru dwuetylowe¬ go, wychodzac z 10 g 2,3Kiwuhydro-2-ketobenzo- [b]tiofenu i 15,4 g estru fenylowego kwasu N-/4- -fluoro-fenylo/-karbaminowego, N-4-chloxofenylo/-2-keto-2r3-dwuhydro-3-benzo- i[b]tiofenokarbonamid, temperatura topnienia 159— —171° po przekrystalizowaniu z mieszaniny me¬ tanolu i wody, wychodzac z 10 g 2,3-dwuhydro-2- -ketobenzofb]tiofenu i 16,5 g estru fenylowego kwasu N-/4-chlorofenylo/-karbaininowego, N-fenylo-2-keto-2,3-dwuhydro-3-benzo([b]tiofeno- karbonamid, temperatura topnienia 146—147° po przekrystalizowainiu z mieszaniny metanolu i wo¬ dy, wychodzac z 10 g 2,3-dwuhydro-2Hketo-benzo- [b]tiofenu i 14,2 g estru fenylowego tawasu N-fe- nylo-karbaminowego, N-/2-tiazolilo/-2-keto-2,3-dwuhydro-3-benzo|[b]- tiofenokarbonamid, temperatura topnienia 268° po przekrystalizowaniu z mieszaniny"" dwumetylofor- mamidu i wody, wychodzac z 7,5 g 2,3-dwuhydro- -2-keto-benza[b]tiofenu i 11 g estru fenylowego kwasu N-/2-tiazolilo/karbaminowego.Przyklad IV. W sposób analogiczny, jak opi¬ sano w przykladzie I, poddaje sie reakcji 10 g 2,3-dwuhydro-2^ketobenzoi[b]tiofenu i 14,3 g estru fenylowego kwasu N-/2-pirydylo/-karbaminowego.Po 16 godzinnym mieszaniu w temperaturze poko¬ jowej i po wlaniu mieszaniny reakcyjnej do mie- 5 szaniny kwasu solnego i wody otrzymuje sie bra- zowo-fioletowy osad, który odsacza sie i w 3000 ml acetonu utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nierozpuszczalna substan cje krystaliczna odsacza sie, a przesacz zageszcza 10 sie do objetosci równej okolo 300 ml. Substancja wykrystalizowana na zimno jest identyczna z pier¬ wsza substancja krystaliczna. Tak otrzymany N-/2- -pirydylo/-2-keto-2,3-dwuhydro-3-benzo[b]tiofeno- karbonamid topi sie w temperaturze powyzej 15 280°.Przyklad V. Zawiesine 5,9 g 50% zawie¬ siny wodorek sodu — olej mineralny w 180 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforowego zadaje sie, podczas chlodzenia, wkraplajac roztworem 20 18,2 g 2,3-6wuwodoro-2^ketÓbenzoj[b]tiofenu w 60 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforowego, przjr czym temperature reakcji utrzymuje sie ponizej 15°. Po jednogodzinnym mieszaniu w temperatu¬ rze pokojowej, dodaje sie porcjami podczas ze- 35 wnetrznego chlodzenia, 30,4 g estru fenylowego kwasu N-/3-chlorofenylo/-karbaminowego.Miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin i wylewa na mieszanine 100 ml 2n kwa¬ su solnego i 1000 g lodu; wydziela sie olej, który 30 po kilkugodzinnym odstaniu krystalizuje. Krysztaly^ zbiera sie i rozpuszcza w 300 ml dwuetyloeteru.Roztwór przemywa sie woda, oddziela faze orga¬ niczna, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do suchosci. Pozostalosc przekrystalizowuje z eteru 39 i uzyskuje N-/3-chlorofenylo/-2-keto-2,3-dwuwodo- ro-3-benzoi[b]tiofenokarboksyamid o temperaturze topnienia 175—177°.Przyklad VI. Do wrzacej zawiesiny 7 g N- -/3-chlorofenylo/-2^keto-2,3-dwuwodoro-3-benzoi[b]- 40 tiofenokarboksyaniidu w 200 ml acetonu dodaje sie 2 ml morfoliny, przy czym calosc przechodzi do roztworu. Klarowny roztwór oziebia sie i roz¬ ciencza eterem naftowym, przy czym krystalizuje sól morfoliny N-/3-chlorofenylo-2^keto-2,3-dwuwo- 4S doro-3-benzo([b]itiofenoakrboksyamidu, która odsa¬ cza sie i suszy. Topnieje ona w temperaturze 172,5—173,5°.Przyklad VII. 2,2 g N-/3-chlorofenylo/-2-ke- to-2,3-dwuwodoro-3^benzo;[b)tiofenokarboksyamidu 50 ogrzewa sie lagodnie w mieszaninie 7,5 mai n-lugu sodowego i 30 ml wody, przy czym w tempera¬ turze okolo 50° calosc rozpuszcza sie. Zadaje sie roztworem 1,1 g siedmiowodzianu siarczanu cynku w 5 ml wody, po okolo 30 minutach odsacza kry- * staliczny osad soli cynkowej N-/3-chlorofenylo/*2- -keto-2,3-dwuwodoro-3-benzo[b]tiofenokarboksy- amid/u i suszy.Temperatura topnienia soli okolo 172° /z wy¬ wiazywaniem sie gazu/.Przyklad VIII. Do zawiesiny 1,93 g 5#/o zawiesiny wodorek sodu — olej mineralny w 50 ml czterohydrofuranu podczas mieszania wkrapla sie; w temperaturze 10^-20° roztwór 6 g 2,3-dwuwo- 85 doro-24cetobenzo)[b]itiofenu w 40 ml czterohydro- 60110 653 9 furanu. Miesza sie w ciagu 30 minut w tempera¬ turze pokojowej i nastepnie powoli wkrapla 5,5 g 3-fluorofenyloizoeyjanianu, przy czym zachodzi re¬ akcja egzotermiczna. Nastepnie miesza sie jedna godzine w temperaturze pokojowej i jedna godzi¬ ne w 40°, wylewa sie na mieszanine 500 ml wody z lodem i 50 ml 2n kwasu solnego, odsacza po¬ czatkowo oleisty, wkrótce krystalizujacy osad i przekrystalizowuje go z mieszaniny aceton/eter na¬ ftowy. Otrzymuje sie Ny3-fluorofenylo/-2-keto-2,3- -dwuwodoro-3-benzo[b]tiofenokarobksyam-id o tem¬ peraturze topnienia 169—171°.Przyklad IX. 20 g N-/3-chlorofenylo/-2-ke- to-2,3-dwuwodoro-3-benzo)[b]itiofenokarboksyamid zaweisza sie w 250 ml acetonu i zadaje 66 ml n-lugu sodowego, po czym nastepuje rozpuszcze¬ nie. Odparowuje sie do suchosci, pozostalosc mie¬ sza najpierw z toluenem, a nastepnie z dwuetylo- eterem, odsacza i suszy . Otrzymuje sie sól sodo¬ wa N-/3-chlorofenylo/-2-keto-2r3-dwuwodoro-3-ben- zo[b]tiofenokarboksyaimidu o temperaturze topnie¬ nia 255°.Przyklad X. Analogicznym sposobem, jak opisano w przykladzie. I, otrzymuje sie: N-/2,4- -dwuchlorofenylo/-2-keto-2,3-dwuwodoro-3-benzo- [b]tiofenokarboksyamid o temperaturze topnienia 201—203° /wychodzac z 12 g 2,3-dwuwodoro-2-ke- tcbenzo|[bltiofenu i 22,5 g fenyloestru kwasu N- -/2,4-dwuchlorofenylo/-karbammowego.N-/4-metoksyfenylo/-2-keto-2,3-dwuwodoro-3- -benzo[b]tiofenokarboksyamid o temperaturze top¬ nienia 181—183° /wychodzac z 12 g 2,3-dwuwodoro- -2-keto-benzoi[b]tiofenu i 19,4 g fenyloestru kwasu N-/4-metoksyfenylo/-karbaminowego, N-/2-metylofenylo/-2-keto-2,3-dwuwodoro-3- -benzo[b]tiofenokarboksyamid o temperaturze top¬ nienia 153—155° /wychodzac z 12 g 2,3-dwuwodóro- -2nketobenzol[b]tiofenu i 18,1 g fenyloestru kwasu N-/2-metylofenylo/ukarbaniinowego, N-/3,5-bistrójfluorometylofenylo/-2^keto-2,3- -dwuwodoro-3-benzo[b]tiofenokarboksyamid o tem¬ peraturze topnienia 169—171° /wychodzac z 7,5 g 2,3-dwuwodoro-2-ketobenzo[b]tiofenu i 17,5 g fe¬ nyloestru kwasu N-,/3,5-bistrójfluorofenylo/-karba- minowego, N-/4-metylofenylo/-2-keto-2,3-dwuwodoro-3- -benzo[b]tiofenokarboksyamid o temperaturze top¬ nienia 176—179° /wychodzac z 12 g 2,3-dwuwodoro- -2-ketobenzo([b]tiofenu i 18,1 g fenyloestru kwasu N-/4-metylofenylo/Hkarbaminowego, N-/4-etoksyfenylo/-2-keto-2,3-dwuwodoro-3- -benzo[b]tiofenokarboiksyamid o temperaturze top¬ nienia 149—151° /wychodzac z 20,5 g fenyloestru kwasu N-/4-etoksyfenylo/Hkarbaminowego i 12 g 2,3-dwuwodoro-2-ketobenzoi[b]tiofenu, N-/4-bromofenylo/-2-keto-2,3-dwuwodoro-3- -benzo(b]tiofenokarboksyaimid o temperaturze top¬ nienia 178—180° /wychodzac z 7,5 g 2,3-dwuwodo- ro-2-keto-benzo|[b]tiofenu i 14,6 g fenyloestru kwa¬ su N-i/4-bromofenylo/-karbaminowego, N-[3-/5-metyloizoksazolilo/]-2Hketo-2,3-dwuwo- doro-3-benzo)[b]tiofenokarboksyamid o temperaturze topnienia 194-^196°, N-/2-metoksykarbonylofenylQ/-2-keto-2,3-dwu- 10 wodoro-3-benzo[b]tiofenokarboksyaniid o tempera¬ turze topnienia 147—149°, jak równiez przez jego hydrolize, N-/2^karboksyfenylo/-2-keto-2,3-dwuwo- doro-3-bemzo|[b]tiofenokarboksyamid, 5 N-3,4-dwumetoksyfenylo-2-iketo-2,3-dwuwodoro- -3-benzo[b]tiofenokarboksyamid o temperaturze topnienia 194—196° /wychodzac z 12 g 2,3-dwuwo- doro-2-keto-benzo}[b]tiofenu i 21,8 g fenyloestru kwasu N-/3,4-dwumetoksyfenylo/-karbominowego, io N-/2-metoksyfenylo/-2-keto-2,3-dwuwodoro-3- -benzo[b]tiofenokarboksyamid o temperaturze top¬ nienia 140—142° /wychodzac z 12 g 2,3-dwuwodoro- -2nketo-benzo|[b]tiofenu i 19,5 g fenyloestru kwasu N-/2-metoksyfenylo/-karbaminowego, 15 N-/3,4-dwuchlorofenylq/-2^keto-2,3-dwuwodóro- -3-benzo[b]tiofenokarboksyamid o temperaturze topnienia 192—194° /wychodzac z 17,9 g 2,3-dwu- wodoro-2-ketobenzo|[b]tiofenu i 16,9 g fenyloestru kwasu N-/3,4-dwuchlorofenylO|/-ikarbaminowego. 20 Przyklad XI. 470 mg estru etylowego kwa¬ su 2Hketo-2,3-dwuwodoro-3-benzo[b]tiofenokarbo- ksylowego ,/2,ll mm/ i 206 mg aniliny i/2,22 mm/ ogrzewa sie w 3 ml ksylenu pod chlodnica zwrot¬ na. Po oziebieniu wytraca sie produkt przez do- 25 danie heksanu /3 ml/. Po dalszym rozcienczaniu 5 ml eteru i mieszaniu otrzymuje sie krystaliczny N-fenylo-2-keto-2,3-dwuwodoro-3-benzoi[b]tiofe- nokarboksyamid o temperaturze 140—142° i odsa¬ cza sie go. 30 W analogiczny sposób otrzymuje sie N-butylo- -2,3-dwuwodoro-2-keto-3-benzo{b]tiofenokarbo- ksyamid i N-benzylo-2,3-dwuwodoro-2-keto-3-ben- zoj[b]tiofenokarboksyaimid.Przyklad XII. Do ochlodzonego do 5° roz- 85 tworu 6,0 g /32,5 mmola/ 5-chloro-2,3-dwuwodorOr -2-ketobenzol[b]tiofenu w 75 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforowego dodaje sie 1,63 g wodor¬ ku sodu /5%-owa zawiesina/ i miesza az do usta¬ nia wywiazywania sie wodoru ,/okolo 10 minut/.Laznie chlodzaca usuwa sie i miesza godzine w temperaturze pokojowej. Po ponownym oziebieniu dodaje sie porcjami 8,43 g fenyloestru kwasu N-/3- -chlorofenylo/-karbaiminowego.Po zakonczeniu dodawania osad pozostawia sie przez godzine w temperaturze pokojowej, nastep¬ nie przenosi do mieszaniny 1 1 wody z lodem i 20 ml 2n kwasu solnego i dwukrotnie ekstrahuje estrem octowym, porcjami po 200 ml. Polaczone ekstrakty przemywa sie 3-krotnie woda i suszy nad siarczanem magnezu. Po zatezeniu pod próz¬ nia wytraca sie ponownie krystaliczny N-/3-chlo- rofenylo/^5-chloro-2^-dwuwodoro-2-ketobenzoi[b]- tiofenokarboksyamid. Przemywa sie go 100 ml mie- s szaniny eter-heksan /l:!/ i wreszcie heksanem i suszy pod próznia. Otrzymuje sde prawie bezbarw¬ ne krysztaly o temperaturze topnienia 160—163°.Analogicznie mozna otrzymac N-/2-tiazolo,/-5- -chloro-2,3-dwuwodoro-3-ketobenzo[b]tiofenokarbo- ksyamid o temperaturze topnienia 236—9° i N-fe- nylo-5-chloj^-2,3-dwurwodoro-2Hketobenzo|[b]tiofe- nokarboksyamid o temperaturze topnienia 170—2°.Stosowany jako produkt wyjsciowy 5Hchloro-2,3- -dwuwodorooenzoi[b]tiofen mozna otrzymac w na- * stepujacy sposób:110 653 11 8,00 g estru metylowego 5-chloro-2-teizoi[b}tio- fenokarboksylowego /35,5 mmole/ ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut w 10 ml wódziami hydryzany w 100 ml absolutnego eta¬ nolu. Oziebiona zawiesine rozciencza sie 100 ml wody z lodem i odsacza produkt, Przemywa sie 2 porcjami po 40 ml metanolu i suszy pod próz¬ nia. Otrzymuje sie hydrazyd kwasu 5-chloro-2- -benza[b]LiofenoHkarboksyIowego o temperaturze topnienia 254—255°.Oziebiona do 15° zawiesine 7,5 g hydrazydu kwa¬ su 5-chloro-2-benzQ[b]tiofe^okarboksylowego /33,1 mmola/ w 100 ml kwasu lodowego octowego za¬ daje sde kroplami roztworu 2,51 g azotynu sodu w 5 ml wody. Do calkowitego rozpuszczenia do¬ daje sie dalsze 100 ml kwasu octowego lodowego.Nastepnie w ciagu 15 minut utrzymuje sie tem¬ perature (pokojowa, nastepnie zadaje 500 ml wody z lodem. Wytracony azyd kwasu 5-chloro-2-benzo- i[b]tiofenakarboksylowego odsacza sie, przemywa woda z lodem i jego roztwór w 200 ml chlorku metylenu, po oddzieleniu wodnej warstwy, suszy nad siarczanem magnezu. Po odpedzeniu pod próz¬ nia rozpuszczalnika w temperaturze 20° pozostaja zóltawe krysztaly o temperaturze topnienia 90—91°. 7,0 g azydku kwasu 5-chloro-2-benzoi[b]tiofeno- karboksylowego /28,3 mmola/ rozpuszcza sie w 15 ml absolutnego alkoholu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po zatezeniu roztworu pod próznia i przefcrystalizówaniu w 30 ml meta¬ nolu otrzymuje sie 2-etoksykarbonyloainino-5-chk- robenzoi[b]tiofen w postaci brunatnych krysztalów o temperaturze topnienia 133—135°.Z lugów macierzystych mozna metoda chroma¬ tograficzna na zelu krzemionkowym i elucja ben¬ zenowa, odzyskac dalszy produkt.Mieszanine 37,1 g 2-etoksykarbonyloa!mino-5- -chiorabenzoj[b]tiofen ,/145,2 mmola/, 303 ml kwasu octowego lodowego, 5<0 ml wody i 50 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie w ciagu 75 minut pod chlodnica zwrotna. Oziebiony roztwór przele¬ wa sie do 5 1 wody z lodem, przy czym wytraca sie 5-chloro-2,3-dwuwodbró-2-ketobenza[b]tiofen w postaci krystalicznej. Odsacza sie go i przemywa dobrze woda. Wilgotny, surowy produkt rozpusz¬ cza sie w 300 ml chlorku metylenu, roztwór suszy nad siarczanem magnezu i zateza. W celu dalszego oczyszczania rozpuszcza sie go w 200 ml miesza¬ niny benzen/heksan /1:1/ i roztwór przepuszcza przez kolumne wypelniona 300 g zelu krzemionko¬ wego. Zatezony pod ipróznia eluat stanowi czysty produkt — bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 113—114°.Przyklad XIII. ak w przykladzie XII otrzy¬ muje sie roztwór 6,0 g 5-chloro-2,3-dwuwodoro-2- -ketobenzq[b]tiofenu i 1,63 g wodorku sodu w 75 ml trójamidu kwasu, szesciometylofosforowego. Do te¬ go dodaje sie porcjami 8,76 g /34 mimola/ fenylo- estru kwasu NV4-etoksyfenylo/-kasrbaminowego i miesza w ciagu 3 godzin. Postepujac jak w przy¬ kladzie XII otrzymuje sie surowy N-/4-etoksyfe- nylo/-5-chloro-2,3-dwuwodoro-2-keto-3-benzoi[b]tio- fenokarboksyamid, który po przekrystalizowaniu z acetonu topi sie w temperaturze 202—205°. 12 Przyklad XIV. Jak opisano w przykladzie XII, otrzymuje sie roztwór zawierajacy 6,0 g 5- -chloro-2,3-dwuwodoro-2-keto-benzoi[b]'tiofenu i 1,63 g wodorku sodu w 75 ml trójamidu kwasu szes- 5 ciometylofosforowego. Do tego dodaje sie porcja¬ mi 7,88 g fenyloestru kwasu N-/2-fluorofenylo/- ^karbaminowego i miesza w ciagu 3 godzin. Poste¬ puje sie jak w przykladzie XII, przy czym przy ekstrakcji estrem octowym, w celu lepszego roz- 10 dzielenia faz, dodaje sie roztwór soli do fazy or¬ ganicznej. Przy zatezeniu warstwy organicznej do malej objetosci wytraca sie N-/2-fluorofenylo/-5- -chloro-2,3-d'wuwodoro-2-tketo-3-benza[b]tiofeno- karboksyamid w postaci krystalicznej o tempera- 15 turze topnienia 205—207°C. Odsacza sie go, prze¬ mywa zimnym estrem octowym i heksanem i su¬ szy. Dalszy produkt mozna uzyskac z lugów ma¬ cierzystych.Przyklad XV. W analogiczny sposób, jak 20 opisano w przykladzie I, wychodzaca z 5-kairfcoksy- wzglednie 5-metoksykarbónylo-2,3-dwuwodoro-2- -ketobenzq[b]tiofenu mozna otrzymac N-fenylo-5- Hkarboksy-2,3-dwuwodoro-24ceto-3-benzo[b]tiO(feno- karboksyamid, N-^^metylofenyloZ-S-karboksy^^- 25 -dwuwodoro-2-keto-3-benzo|[b]tiofenokar,boksyamidl N-/2-chlorofenylo/-5-karboksy-2,3-dwuwodoro-2- -keto-3-benjzoi[b]tiofenokarboksyamid i N-/3-chloro- fenyloj,'-5Jkarbo,ksy-2,3-dwuwodoro-2Hketobenzoj[b]- tiofenokarboksyamid, jak i ich nizsze alkiloestry, ao zwlaszcza ester metylowy.Produkt wyjsciowy mozna otrzymac wychodzac z estru etylowego kwasu S^metykM-nitrobenzoeso- wego przez bromowanie grupy metylowej, podda¬ nie reakcji otrzymanego estru etylowego kwasu 3- 35 -bromometylo-4-nitrobenzoesowego z cyjankiem potasu i wreszcie z benzylomerkaptanem, otrzy¬ mujac ester etylowy kwasu 3-cyjanometylo-4-ben- zylomerkaptobenzoesowego, który poddaje sie hy¬ drolizie z zamknieciem pierscienia, otrzymujac 5- 40 -karboksy-2,3-dwuwodoro-2-ketobenzo[b]tiofen, któ¬ ry ewentualnie estryfikuje sie.Przyklad XVI. Analogicznie, jak w przy¬ kladzie XII, wychodzac z hydrazydu 6-chloro-2- -benzc|[b]tiofenokaiTboksylowego, otrzymanego z 45 estru metylowego lub etylowego przez reakcje z hydrazyna, otrzymuje sie N-/2-fluorofenylo,/-6-chlo- ro-2,3-dwuwodoro-2-keto-3-benza[b]tiofenokarbo- ksyamid o temperaturze topnienia 187—190°, N-fe- nylo-6-chloro-2,3-dwuwodoro-2HketOH3-benzot[b]- 5 tiofenokarboksyamid o temperaturze topnienia 201—204°, N-/3-chlorofe^ylo/-6-chloro-2,3-dwuwo- doro-2^keto-3-benzo[b]tiofenokarboksyamid o tem¬ peraturze topnienia 212—215° i N-,/2^chlorofenylo/- -6-chloro-2,3-dwuwodoro-2-ketobenzoj[b]tiofeno- karboksyamid o temperaturze topnienia 169—170°.Przyklad XVII. W analogiczny sposób, jak w przykladzie XII, wychodzac z hydrazydu kwa¬ su 6-metoksy-2-benzo[b]tiofeno^karboksylowego, o- w trzymanego przez reduktywne odchlorowcowanie estru metylowego kwasu 3-chloro-6Hmetoksy-2- -benzo(rb}tiofenokarboksylowego o temperaturze topnienia 172—173° i nastepnie poddanie reakcji z hydrazyna, otrzymuje sie N-fenylo-2,3-dwuwodoro- 65 -6-metoksy-2-keto-3-benzo[b]tiofenokarboksyamid,110 653 13 N-1/2-chlorofenylo/-2y3Hdwuwodoro-6-metoksy-2- -keto-3-beiizoi[b]tiofenokarboksyamid, N-/3-chloro- fenylo/-2,3-dwuwodoox)-6-metoksy-2-keto-3-benzo- [bptiofenokarboksyaniid, o temperaturze topnienia 165—167°, N-/2-fluorofenylq/-2,3-dwuwodoro-6-ine- toksy-2-keto-3-benzoi[b]tiofenokarboksyaniid, jak równiez wychodzac z hydrazydu kwasu 5-nitro-2- -benza[b]tiofenokarboksylowego, otrzymanego z estru metylowego i hydrazyny, mozna otrzymac N-fenylo-2,3-dwuwodoro-5-ni'tro-2-keto-3-benzo([b]- tiofenokarboksyamid, N-/2-chlorofenylQ/-2,3-dwu- wodoro-5-nitro-2-keto-3-benzo[b]tiofenokarboksy- amid o temperaturze topnienia 175—178°, N-/3- -chlorofenylo/-2,3-dwuwodoro-5-nitro-2-keto-3- -benzo([b]tiofenokarboksyamid o temperaturze top¬ nienia 182—185° i N-/2-fluorofenylo/-2,3-dwuwodo- ro-5-nitro-2^keto-3-benzo[b]tiofenokarboksyamid o temperaturze topnienia 177—180°. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL