CS207395B2

CS207395B2 - Method of making the new oxothia compounds

Info

Publication number: CS207395B2
Application number: CS772337A
Authority: CS
Inventors: Raymond Bernasconi; Pier G Ferrini; Richard Goeschke; Jacques Gosteli
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-04-09
Filing date: 1977-04-07
Publication date: 1981-07-31
Also published as: SE7704033L; CY1138A; GR70652B; NO146810B; AR224614A1; KE3185A; FR2347363B1; CS207394B2; GB1544339A; DE2713584A1; CS207393B2; IE44987B1; HK6182A; ES457528A1; NO146810C; PL111459B1; SU738510A3; AR218869A1; FI69461B; NZ183747A

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových oxothiasloučenin, zejména derivátů 2-охо-2,3-dihydrobenzo[b*thiofenu obecného vzorce I

(I) v -němž

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoKyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 ' až 8 atomy uhlíku, halogenem, triuiuormethylovou skupinou nebo/a nitooskupinou,

X znamená kyslík nebo síru,

R, znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoKyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, B^^ykaT^-hmy^v^ skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, karboxyskupinou, halogenem, trif ^ο^θ^^ον^ skupinou nebo/a nitooskupinou substituovaný fenylový, óčlenný mono- nebo diazaarylový nebo 5členný oxa, thia-, oxaza- nebo thiazaarylový zbytek a

Rg znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich юИ.

Shora uvedené deriváty 2-^0-2,3-0]. ty^obenzo^b] thiofenu se mohou vyskytovat také v tautomerní formě, tj. jako ^derivá^ty 2-^hydroxy^benzl^b]^ttilfenu.

V souvislosti s předloženým popisem vynálezu obsahují organické zbytky a sloučeniny až 7 atomů uhlíku, výhodné 1 až 4 atomy uhlíku.

Alkylovým zbytkem s 1 až 7 ulomy uhlíku je nappiklad zbytek methylový, ethylový, n-propylový, ^sslprlpyllvý^, n-hu^ový nebo terc^utylDvý.

Monoaza-, oxa- nebo tUia.aryoovýrfl zbytkem je nappiklad zbytek pyridylový, jako 2-, 3- nebo 4—py ^hylový, zbytek furylový, jako S-furylový, zbytek tUieoylloý. Diaza-, oxaza- nebo tUiβzaarylovým zbytkem je nappiklad zbytek pyridazioylloý, jako 3- nebo 4-ppyidazinylový, zbytek pyrimidioylloý, jako 2- nebo 4-pyrimidioylloý, nebo zbytek pyrazinylový, jako 2-pyrazioylloý nebo zbytek furylový, například 2-ftry]loý₅ zbytek tUieoylloý, nappiklad 2-tUieoylloý, zbytek lxazolylloý, nappiklad 2-^0^1^, islxazolylloý, nappiklad 3-islxazolyllvý, zbytek tUiazllylloý, nappiklad 2-tUiazllylloý, nebo zbytek isltUiazllylový, například 2-illtUiazllylloý.

Uvedené ldpooOddjící heteroar’lmatické zbytky mohou být také na dvou иии^(^1^][си aLomech uhlíku v kruhu substituovány 1 , 3-butadien-1,4-ylenovým . zbytkem, tzn, že jsou benzohuleгlaromatickými zbytky a jsou představovány kromě jiného bicyklčcýým benzoazaarylovým zbytkem, nappiklad cUiollOnyloýým zbytkem, jako 4-cUiool0nylovým zbytkem nebo islluiollOnyloýým zbytkem, nebo bicyklčkýým benzooxaarylovým zbytkem nebo benzothiaazaarylovým zbytkem, například benzoxazolylovým zbytkem, například 2-beozoχazolylovým zbytkem, nebo benmzhiazolylovým zbytkem, nappiklad 2-benztUiaZllylovým zbytkem.

Alklxylktρioou s 1 až 7 atomy uhlíku je nappiklad meehoxyskupina, etUlxysktpi01t, n-prlpyloxyskupioa, islpropyloxysktpioa, o-butyloxylkupina nebo islbttyloχylkupioa.

Halogenem je především halogen s atomovým číslem až do 35, tj. fluor, chlor nebo brom.

Solemi sloučenin jzorce I jsou především farmaceeuicky ρoutítllné юИ s bázemi, především soli s kovy nebo amoniové юИ. Solemi s kovy jsou přiLo^m především юМ kovů, odvozené od kovů skupiny Ia, Ib, Ila a lib periodčckého systému prvků, jako jsou s^Oi s alkalickými kovy nebo юЫ s kovy alkalčckých zemin, například soU sodné, draselné, hoř^naté v^enaté ztoe^aU nebo mčScínmté. Antmovými solemi jsou předním Mlise laku^dá]?O]^mL neb o terciárními organickými bázemi, nappiklad s íoíOI.O^^i^í, tUio>moгfllOaem, ρiplridOeem, pyrrolidi.eem, dimethyaaminem popřípadě dil¾.Ш01lr>m_> nebo s tгitUУytimOnem, v druhé řadě pak také soH s amoniakem. Tvorba scH se sloučeninami vzorce I se uskutečňuje praodě^podobo^ě z tattomeroí form^{y 2}·~^Uydrlxybbeozlb^bthil^flou.

Nové slouCloioy vykazzuí cenné farmakologické vlastnost V popředí spektra účinku jsou ^ιϊ-Γι™! analgetické účinky, které je m^žno prokázat jak na mšii, při tutu na bolestivou reakci po podání floyl-pblenzlcUinlot, tak i na kryse, při testu na bolestivou reakci po podání kyse^ny octové analogicky podle metod, které poppsai Krupp a další, Schweiz. med. Wssc. , sv. 105, Ur. 646 (1975), v dávkách od asi 1 až asi 100 mg/kg perlráloě.

Navíc maj tyto sloučeniny protizánětlivé účinky, které je možno prokázat nappiklad při testu s kaolónovým edémem na kryse analogicky podle metod, které popplai Menané a Kr^^ Med. Wsscu., ^sv. 105, str. ⁶4^{6 (1}975, v ^v^c. o^d asi 3 mgAg a^ž asi ¹⁰⁰ mgAg peгornloё. Dále mají tyto sloučeniny uriklstrické účinky, které se mohou prokázat na ppi — klad na kryse, ppi testu s vylučováním fenolové červeně analogicky podle metody, kterou ^p°psal Swingl^{e a} d^atší^, Arch. Int. H^ai^rm^(^od;^n₎ sv. 189, str. 1²9 CI⁹⁷¹) v dávtáé asi 100 mg/kg pérovně, Tyto sloučeniny se mohou používat tudíž jako n^í^p^:íklad k léčbě zá^tl^ých onemocnění arUtriiCkééUl původu, nebo jako lnaagelika, například k léčbě bolestivých stavů, jakož i jako trikllvrika, nappiklad k léčení dny.

Nové sloučeniny vykazují rovněž antitrombotické účinky, které se mohou prokázat na králících při exppeimeetální plicní emblii analogicky podle metod, které poppsat Silver a další, Science, sv. 183, str. 1 0&5 (1974) v děvkách od asi 3 mg/kg až asi ' 30 mg/kg peroráině. Tyto sloučeniny se mohou tidíž používat také jako trombbOytika.

Vynáleu se týká především sloučenin vuorce I, v němž Ph unamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s. 1 až 4 atomy uhlíku, například mmthylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nappíklad mmthoxvskuplnou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, například meehoxykarbonylovou skupinou, halogenem s atomovým číslem až do 35, tj. fuuoeem, chlorem nebo bromem, nitroskupinou nebo tr.iuiuomeethyoovou skupinou, X unamená kyslík, Rj znamená fenyiový ubytek, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například mmthoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, nappíklad me Úhozykarbonylovou skupinou, karboxyskupinou, halogenem s atomovým číslem až do 35, · tj. f^ceem, chl^oi^e^m nebo bromem, trifloormethyOovot skupinou nebo/a niíroskupinou nebo unamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nappíklad metylovou skupinou substikovaný pyridylový ubytek., nappíklad 2- nebo 4^./^^1(^ ubytek, furylový ubytek, nappíklad 2~'ftrylooý ubytek, thienylový ubytek, nappíklad 2-thleniylový ubytek, oxazooylový ubytek, například 2-oxau^o-ylový ubytek, isoxaoolylooý ubytek, nappíklad 3-isioxa^^ť^lylový ubytek, tinau-oly!ový ubytek, například 2-thipoolylooý ubytek, nebo lsothipooϊylooý ubytek, například 3-isothiaoolylooý ubytek, a Rg unamená vodík nebo v druhé řadě al-kylovou skup .inu s 1 až 4 atomy vodíku, nappíklad methylovou skupinu.

Vyziáleu se týká především sloučenin vuorce I, v němž Ph unamená 1,2-í^:'enylenový ubytek, který je popřípadě substituován alkylovým · ubytkem s 1 až. 4 atomy uhlíku, nappíklad methylovým ubytkem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například rmthoxy skupí.nou« nebo/a halogenem s atomovým číseem až 35, nappíklad fluorem nebo chlorem, přieemž se takovéto substitttnt^y посПёю^ ^ěevším v .oIou: 5 nebo/a ⁶ 2, 3-dih^iro^nxoo bjíhofídnoveho kr^uhu, X unarnená kyslík, H, unamená popřípadě alkyowým ubytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, napp-jí'klad methylovým ubytkem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhLíku, nappíklad -rethoxyskupinou, nebo/'a halogenem s atomovým čistem až 35, například fi^oe^m nebo chlorem, substituovpný fenyiový ubytek nebo popřípadě alkylovým ubytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, například metthyiovým ubytkem, subs UuKv/aný pyridylový ubytek, nappíklad 2- nebo 'l-pyridyLový ubytek, furylový ubytek, například Z-furylový ubytek, thitnylooý ubytek, například 2-thíenylooý ubytek, oxazokýlový ubytém, například ^-o^i^zc^o-ylový ubytek, lsoχpzolylooý ubytek, například 5~!гmthhУ-3-isoχpOolylooý ubytek, thipoolylooý ubytek, například 2-thipoolylooý, nebo lsothlpoolylooý ubytek, například 3-isothipoo.lylooý ubytek, a R? unamená vodík.

Sloučeniny podle vynáleuu se mohou vyrábět o sobě snímým upůsobem. Tak se uískají tyto sloučeniny například tím, že se sloučenina obecného vuorce 11’

(II) v němž

Y-, unamená etherifloOaanou nebo tsttrilkOopэnot hydroxyskupinu a

Ph a X mmaí shora uvedené výunamy, nechá reagovat s aminem obecného vuorce III

R,-NH-Rg (III), v němž

R| a Rg mmaí shora uvedené významy.

2-oxo-2,3-dihydrobenzo[bjthiofen, který se používá jako výchozí látka vzorce II, může být přítomen jako v tautomerní formě, tj. jako derivát 2-hydroxybenzo[b]thiofenu.

Reakce se provádí obvyklým způsobem v přítomnosti báze, jako odpovídajícího anorganického nebo organického činidla. Jako anorganické báze přicházejí v úvahu především prostředky tvořící soli, zejména soli s alkalickými kovy, jako jsou hydridy nebo amidy alkalických kovů, jakož i organokovové sloučeniny, ve kterých je kov představován alkalickým kovem, jako jsou odpovídající alkoxidy, dále odpovídající alkyl- nebo fenylderivát.y, například methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný, n-butyllithium nebo ’fenyllithium. Vhodnými organickými bázemi jsou především aminy, jako terč.aminy, výhodně trialkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylu, například triethylamin, heterocyklické terciární báze, zejména pyridinového typu, například pyridin, nebo kvarterní báze, jako tetraalkylamoniumhydroxidy nebo trialkylfenylalkylamoniumhydroxidy, ve kterých alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například hydrid alkalického kovu nebo trialkylamin s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylech.

Shora uvedené, reakce se mohou provádět v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla a popřípadě za chlazení nebo za zahřívání, například v rozmezí teplot od asi -10 do asi +120 °C, v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

Výchozí látky jsou známé nebo se mohou vyrábět o sobě známým způsobem.

Výchozí látky vzorce II se mohou vyrábět například reakcí sloučeniny obecného vzorce

Ha

(Ha) v němž

Ph má shora uvedený význam, s dialkylkarbonátem s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylech, například s diethylkarbonátem, difenylkarbonátem, fosgenem nebo s alkylesterem halogenmravenčí kyseliny, kde alkyl obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, například s isobutylesterem chlormravenčí kyseliny, nebo s odpovídající sloučeninou síry.

Sloučeniny vzorce Ila se získají například tím, že se enamin odvozený od cyklohexanonu, který je popřípadě substituován jako je uvedené pro zbytek Ph, nechá reagovat s esterem kyanoctové kyseliny;· získaný ester 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny se acyluje na aminoskupině, reakční produkt se sírou se dehydrogenuje a na získaný ester 2-acylamino£>enzothiofen-3-karboxylové kyseliny se působí hydroxidem sodným, nebo tím, že se odpovídající benzothiofen převede působením butyllithia na 2-lithiumderivát, ten se nechá reagovat, s tributylesterem borité kyseliny a reakční produkt se oxiduje působením peroxidu vodíku. Zvláště vhodný postup pro výrobu halogensubstituovaných sloučenin obecného vzorce II spočívá v tom, že se odpovídající ester benzothiofen-2-karboxylové kyseliny převede působením hydrazinu na hydrazid kyseliny, ten se nechá reagovat s kyselinou dusitou na azid, ten se přesmykne na isokyanát, isokyanát se alkoholýzou převede na ureLhan, ten se hydrolýzou převede na karbamovou kyselinu, ta se dekarboxyluje a získaný 2-iminobenzothiofen se hydrolyzuje.

Vynález se týká také těch provedení postupu, při nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny získané jako meziprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se zbývající stupně postupu, nebo při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo se používá ve formě svého derivátu, popřípadě ve formě soli.

Při postupu podle vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám zdůrazněrým na začátku jako zvláště cenné.

Sloučeniny vzorce I získané postupem podle vynálezu se používají výhodně ve formě farmaceutických přípravků. U těchto farmaceutických přípravků se jedná o takové přípravky, které jsou vhodné k enterálnímu, jako orálnímu, · rektál^nmu nebo ^air^nter^ál^nhu podání nebo k popřípadě topické aplikaci teplokrevným jedincům, které obsahnuí farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceržicky použiteinýш nosným materiárem. Dávka účinné látky· závisí na druhu teplokrevného živočicha, na stáří a individuálním stavu, jakoí i na způsobu aplikace.

Nové farmaceutické přípravky obsahnuí asi 10 % až asi 95 %, výhodně asi 20 % až asi 90 % účinné látky. Fa i přípravky podle vynálezu jsou nappíklad přípravky ve formě elixíru, aerosolu nebo sprave nebo v jednotkových dávkách, jako jsou draže, tablety, tobolky, čípky nebo ш^иХг.

Farmaheržické přípravky se vyrábějí o sobě známým způsobem, nappíklad běžnými mísícími, granulačními, drežovacími, rozlouštěcsei nebo lyofiiihačními postupy.

Přípravky pro orální appikaci lze získat nappíklad tím, že se účinná látka kombbnuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směs popřípadě granužát, se popřípadě nebo je-li to nutno po přidání vhodných pomocných látek, zpracuje na tablety nebo na jádra dražé. Vhodnými nosnými látkami jsou zejména pLnidlh, jako cukry, nappíklad laktc-zh, аа^аис^¹ maemt nebo sorbi^ ^jprswky na ^bázi celulózy nebo/a ^fosforečnan^y v^ápenaté, například trikalciumfosfát nebo střední fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako je zmaazvahělý škrob, naplíklai zmaazvahělý kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragant, meehylceluloza, hydroxypropplmeehylceeuloza, natriuekarboxymnrhhlcelulóza nebo/a ^^у^у^ут^idon, nebo/a popřípadě, látky ueojžuijcí rozpad tablet, jako jsou shora uvedené škroby, dále khmboxymethylováný škrob, příčně zesítěný p^o;^5^i.n^lp^iri rolldon; ^gar, kyselina alginová nebo její, sůl, jako je alginát sodný.

Pomocnými látkami jsou především regulátory tekutooti · a látky lubrikaaní_} nappíklai kyselina křemičitá, mastek, kyselina ttrarové nebo její soOi, jako je hořečnatá sůl kyseliny svarové, vápenatá sůl kyseliny stearOvé nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se op^?.ařujs vhodnými povlaky, které jsou popřípadě rezistentními vůči účinkům žaludečních šťáv, p^eemž se kromě jiného používá koncentrovaných roztoků cukrů, které obsahej poppípadě arabskou gumu, mastek, polyvinyllyrmolidon, polyethylenglykol nebo/a kystiiisk tita^ii^i.tý, roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo smeěí.lУ rozpouštědel, к yýrob^{ě p}ovlak^ů mrzⁱs^,xnti^sc^y vůči ^žalude^čním št^áv^ám, roztoků v^dný^ lrlulózovýl^{y p}ří^prav^ků^, jako je ftal^ acetylnelul ^ozi, nebo ItaW ^yydrox.y^ppop^llme^rhhlcc^eul^ózy. Tablety nebo povlaky jader dražé mohou jako příměs obsahovat .barviva nebo pigmenty, nappíklad k rozlišení nebo k označení různých dávek účinné látky.

Dalšími farmaceutickými přípravky pro orální a^plikaci jsou zasouvací kapsle ze íeeatinl, jakož i měkké uzavřené kapsle ze želatiny a z.měkkavvaih, jako je glycerin nebo scovítol. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve sm^i s ^ll·niⁱl^l, ja^ko je ^^огг^ loj^ίila^, ja^ko jsou ^škro^by^, nebo/a ^lu^bri^kátom^l, ja^ko je maatek nebo hořečnatá sůl kyseiiny stearové, a popřípadě stabilizátory. V mёjclkýlh kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné pollrtУylrngllkoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory. ₄

Jako rektálně pou.žítrlné farmaceutické přípravky ^ί^^ζθ^ v úvahu nappíklad čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyleri.il, parať incké uhlovodíky, polyrtУylrnglykjly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat, také želatínové rektální kapsle, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou: jako základová hmota přichází v úvahu například kapalný triglycerid, polyethylenglykoly nebo pararinické uhlovodíky.

Pro apřikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě soli, rozpustné ve vodě, dále suspenze účinné látky, jako jsou příslušné olejovité injekční suspenze, přUemž te používá vhodných liřoťiinícU rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, nappíklad sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyseein, například ethylO^tu nebo triglyceridů, nebo vodných Injekčních suspenzí, které lЪsгn^shll i-átk¹ zvyšující v^kozitu, napí^íklad nαtr^luoksr^blχymoeb.^hll‘ěl^ulozl^, tolbit^,nebo/a dez-tran a popřípadě také stabilizátory.

FsrmoseeUické přípravky pro topické a lokální potu^ií jsou představovány například pro ošetřování pokožky kapalnými přípravky (lotion) a krémy, které obsah^uí kapalné nebo pol-opevné emulze oleje ve vodě nebo vody v olej, a mastmi (přiče^mž ty O^h^u:C výhodně konzervační prostředek), pro ošetřování očí očními kapkami, které obsahnuí účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejoviéém roztoku a očními miatmi, které se výhodně vyrábějí ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprayi (podobně jak popsáno shora pro ošetřování dýchacích cef), jakož i hrubými pudry, které se apik^jií rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsahuj účinnou sloučeninu ve vodném nebo lltjovtéém rc)ztlkl^, ne^bo ^pro bok-úlní ošetření úst ^nbóny, Heá olmahhuí úcúííou látku ve ^hmot^ěvytvořené obecně z cukru a arabské gumy nebo tragantu a ke které se mohou přimíchávat chuťové přísady, jakož i pussilkami, které obsah!j účinnou látku v ineMmí hmotě, nappíklad ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské gumy.

Denní dávky, které závisí především na stavu ošetřovaného organismu nebo/a na indikaci, činí pro tepl-okrovné jedince o £1^0^^^ asi 70 kg asi 300 mg až asi 1 g.

Násteedjcí příklady ilustrují sh^ra popsaný vynález. Tyto příklady však vynález v jeho rozsahu nikterak neomezuj.. Teploty se uvádějí ve stupních C^ei^íia.

Příklad 1

470 mg ethyle steru l-oxo-^o, 3з<iih^hdro-3~bbtiz0bithil^fti.kαr^blx^yllvt ^kyseliny ⁽2,11 mniol) a 206 mg anilinu (2,22 mimo) se vaří ve 3 ml xylenu 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se produkt vykáži přidáním hexanu (3 ml). Po dalším zředění 5 ml etheru a míchání se získá k^stalický N-ftnyl-2-lxo-2^,3-^oi^uУ^drl~^3-^benzl [^b] tíu.o^nkabboximid o teptete ^tán^íi4⁰ až 142 °C a odfiltruje se.

Analogickým způsobem se získají dále následujcí sloučeniny:

bI-(2-flnrf^eil^ll)-2'^lxo-·2^,3·-dih^ydro-3-^btiZ(o['b]th^of^tikkнi·boxαoid^, teplote tání ¹⁵⁵ až

156

N-(2^,4-difl^lOf^eilyl)-“l-ooo-3,2-hi^v^<0г0-b’^eiⁿl^oi^]]h.^lftfθn^αab⁰oseoⁱd^, te^plota t-ání ^{158 a}ž 161 %

N~(2-chUooftnⁱl)“²-oxO“2^,3-diU^ydrl-3-btiZo[^b]^thio^tenksrboxsoi^d, teplote ^tání ¹⁶⁷ až 169 °C, ’

N-.(4-fluůrfeiyl)-2-oxo-2,3-dihhlro-Ззbbnzi2othh0ofinaar0oxsoid, teplota tání 169 až 170. °C, ^J

N~(4~cUl^brfG^ill·)-2lO^oo-2,3-dUh^ydooзЗ-^einlobbJ^hh⁰i^tin^αar^loxsoid^, teplota ^tání 1⁵⁹ až 161 °C,

N-(2^-thi^tZll^yl)-2^o0^l0²2_>3-d1.h^ydooзЗbbeizlζb]hh^oo-eik^sыr^loxαoid^, te^ota t-á^ 288 °^C,

N-(2”^řyrid^yl)²2oOx^l-2,3-diУydooзЗb^teiZlf’^b]Uh^of^tin^sar^ooxαoid^, teplota t,ání ²⁸⁰ °C,

N-(3-cUl^lrfe^iyl)-2l0^oo-2,3-diУydooзЗ-^einzoib^thhⁱtfin^aaг^ooxaoⁱd^, -teplota ^{tán 175} a^ž

177 °C

N-( 3-fluorťenyl)~2~cixo-2,3-’d.ihydro-3-benzo [bj thíO^e^r^^^ai^^b^oxamd₎ teplota tání 169 až »71 °C,

N( 2_J4-dicil·crfellyl)“-2--oxc--2,3~diⁱlydro-3--benzo[b] thi^c^^e(^n^k^al^πb^oxa^md_} tepLota t.an^í 201 až 203 °^C,

N( Nr^tho^fnyi )--.2-oxo-²,3-dihydro-^3³-^b^enzol bj t^hic^fenkart/oxamid, tejplota táL ¹⁸¹ a^ž183 °C

N^-mytbylťe^lí-2-0.40-2,8-01^(11-0-8-6(100 Jbj t^hiofenkarboxamiá, te^plota ^tán^í 1⁵³ až 155 °C,

Ní 3,5-b.i.s-tr.i.f 1 uornieth.yl fenyl ) -2-oxo-2 , l-dihydro-3-benzo Jbj thiofenkarboxamid, teplota t^án:í ¹⁶⁹ a^{ž 171} °С,

H(4-niethilfenyl)-2-ox<c~-2,3---d.ihydoo33beenzo [bj IhCfbynkabboxa.eid, teplota. tání 176 až 179 °C,

NÍPotlox^’ enyl; -2-oxo-2,3-^dii _ly^dio-» 3-b eno o ^[bj 'u^Kf^tn^^η^abúcx^^eι^d. teplota tPní 145 až 151 °C,

N(4-bromferiyl )-2-ox.o-2 ₅ j-dihydro-l-benzo [bj thiofenkarboxainiď, teplota tání 178 až 180 °C, . í

N ГЗ- ( 5-rne thyliyoxazoly 1) - 2-oxo-2 . 3-dihydro~3-benzo i^bj thi ofenkarboxanrid, teplota tání 194 až 196 ⁰C.,

N ( 2 - ••HKietw^knrbbnylf f r^pk )-2- oxo²:², >-^d:i^hy^dro-2-^ben^o fbj t.^l·^co^bynkar⁰oxaei^d, teplo ta tání _ 147 až i 49 °C,

N-(2~narbox^xfenyl l-²-oyo2^2,3-2'И^1уч1гс^гьроо[^ь( tKio^nkarboxaei^ teplo ta Vání > 280 ' C N- ^з4-^dien.i^cn^χk^^n^yk;²(oyc·(² _i 3-^d.^ihkdro-3-bbnzc[^b| Wio^nkarboxaeid teplo ta tNií 194 až 196 °C.

N(2-ee thon^yy’en^nl )-2-oyo·(^2, j-dihydro-j-tenoo ^;rjth^co^bypka·rboyaeid > tr^plota tá.ní ¹⁴⁰až 142 °C, '

N 2 3> 4-^d i.cNlorf ьу,¹ l’¹ 22-0x0-2 . 3~ď Hydrou ^j b- 111° η^ρη1’θη<!.!Ζ , láni 192 až 194 °C,

N^гe^p/l-^--cyo-²,3~dⁱrydro~3“^bbpon [b^] thinfenkai^cxami-dj teplota tání ¹4⁰ a^{ž 1} 42 ^ιΡ,₃

N~butyl-2_ř3~d -i. hydro-² - - cxc-3-Ььуоо [b] tlicf rnkarboxamid. teplota tání .1’1 gž 1 i 3 °C., ^N^b(^rnyk-²J3“^di4^fA¹no^-²-(xc03 2bbnnzn [ρίΝηί’θηΐοιΝιχΏίΡά, teplota tán. 141 až 42,5 °^C? N (2-ch.l crf myl 1 -9 · chlor-2 , 3~d.i.hkdrn-2-oxo-3“benzo ’ b 1 thinf bp.narbox.<aei.id , teplo ta tání 160 až 163 °C,

N⁽2-th·.· azol^{y 1)}-5- chlor-2 } ³~d • ^ihO-Noxo-btPizo jb ¹ tPiozfOn.karboxaeí.d ř teplota tán. 296 až 299 °C_S

N.feyyl-5~·cl.lor-².?~-^diУdroo-²oooΌrbynzoLrjlhCot'ynkar0y.xaei^d _? teplota tání 170 až

172 °C,

	r Ί Ní 4-ethoxxfeny1 )-5-οΙί1ογ-2,3~^dihyd_Jro-2-0x0-3-6(1001 b tli obpn	кsrboxamid	, teplota	i tá-
ní ;	202 až 205 °C,
	N⁽23^fltcr^fty^y11 ~5-c^hlo:r-·² , 3“^dihkdro-2-oxo-3-^bbyoo^{í b}j tíú^ynk	:rbboxaei^d,	paleta	tóní
205	až 207 % '
	Ní N^ltoofOn^{1 k1} -6~chlor-²,³-di^hkdro-²-oxo-3-^bbyoo^{c bj}t.h^cf^bynkab^boxaei^{d ,}	te.plota	^táni
187	až 190 °C ΓΤ Nfen^-NcNor-? , j-di^dro-Noxc- j-^lenoo ^{Γ bj} t^hc f^ukeblcoxaei.d	, ^tbpl⁽ota	^táP^{í 201}	až
203	°^C *

N-( 3-chlor^fen^yl)-6-ch^co--2, З-Ьгпуг⁰--•0x0-3-^(1120· ^tiň o?aar boxami р te^plots tání

212 až 215 °C²

N^{- (}^-^-^^c^l(^r^^lfe^^yf.) -ó-chlor-²,³~^di^hkdro-²-oxo-3-^rtУzn^b;thcf^bynkarboyaei d_} teplot a tán. 169 až 170 nC, *

N-fon^-^^-d^^ro-h-ee^oxy-^-oxo-³ ^mzo fbjthň^ynkarboxaeidj teplota t^án^í 172 a^ž173 °C,

N-^-clUorrfen¹¹¹-²,³“^diil^kdro-6-ett^hoyy-²-oyo-3-^btnoo|[b] Wio^nkabboxa-eip tep-lota tání 165 až 167 %. .

^N- 3-ch^lor^fen^yf)-²,3-^di^hУ^dro-·б(met^hoχy-²-oyoo3-(^bbrlzo [^bj tlio^benkar^boxaeid^, teplota tání 165 až 167 °^C

N-(2-fltcrfeyy1)-2,3-dihydiio-6--ecthoxy-2·-0x0-3^(130 jbj thiobynkablcoxaeid, teplota tání 142 až 143 . %

N-fenyl-2,3-díl'Vd.ro-5-nitr‘o-2-oxo-3-benzo[b]thiofenkarboxamid, teplota tání 175 až ‘

178 °C,

N-(2-chlorfeeyl)-2,3-d^thydro-5“elⁱtro-2-o-o-0r^oenzo [b] t^hir>^oenkarbooamid_> teplota tání

175 až 178 °C,

N-( З-с^огГоп!)-²,Mdimo^nitoo-Zoo^orbenzo [b] thoftenkarboxamid. teplota tání

182 až 185 °C.

^N0(^-°n.ur^^ee^^!)o2.3-^d:i^ty^d]^rOo⁵oej.too-^ororo3 0r^o^e^2^o[^r>]tl'rr(^í^enkarO^:^í^mid, teplota tání 177 až 180 °C.

N-( >-<^^^c^^tio^:fen^^y-)o^6o^ch^l.or'o^2o^oooo2.3-^ditydro^o3-^ronzo[^r] thio^oenkaiOoami^d, teplota tání

212 až 215 °C, ^N—fenyl~5ocbloř—2—ooo—2,3^_dih.^ydiroo·3^_ronzo ^[b] Wiotenkarboxatirid, te^plota tá^ní 20¹ až

204 °C, ^o(^othionyl) o2oooo-^o2,³-^di.hydro^o3-bonzo[b]^thio°enkarboxamid^— teplote tení ¹5⁸ a^ž

160 °C.

sodná sůl ^N-°2-o^pyridyl⁾-6oc^hloro2o.rχo-2.³-^dih^ydIΌo3-^ronzo[^rJt}irofenkar^ooχзmi^du, te^plo^ta ^tání 33⁰ °^C— ^N-3- (5 'oinnehy 1 ⁱsoxazo^oyl ⁾o6oc^hLoro^²o^oxoo2.3-^dihydroo 3-bonzo £b] thiofnnkarboxamié, tep^.o^ta ^tán^{í 220} a^{ž 222} °C.

^N-3-(2 'oihiazrl¹l)-6-c^tι^ror-2-ooro2.3-^dih^ydro-3-^renzoJb] tMofnnkarboxami^ teplota táo ní 276 až 279 °C.

Příklad 2 ^{20 g N (}3oc^hlor^oen^yl)2²oo_Xo-2_>0-d^tyy^dooз0-^oenzo[bjwicfnr^aréoaam^u se suspenduje ve 250 ml acetonu a potom se přidá 66 ml IN roztoku h^ydroxidu sodného— 'načež vše přejde do roztoku. Reakční roztok se odpaří k suchu— odparek se rozmíchá nejdříve s toluenem a potom s diethyletheoem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se sodná sůl N-(3“0htorOonn1)o2-rxoo o² 3-dih^yd^roo·B-tenzo.^thooiék^r^aamídu o teplote ^tán^í v^yšší než ²⁵⁵ ° C.

Analogickým způsobem se získají dále následující sloučeniny:

^sodⁿá sůl N-(2-fl^uorfопу1 ýioooo-².3“^dihyfrc‘.-3-^benzo[b] tliio^nkarboxam^u, tepote •tení 3.305 °^{C —} sodná sůl No⁽2o^m^thⁱ1ⁱ‘eⁿ^1)o^²o^o_Xo^°?. 3-^fihyfro-j-benzol^] ^úf^nkíarr^xam^u, ^topl.o^ř tání ²⁷5 °C.

sodná sůl N-feny 1 o6ochloro2.3-ofihyfro-2o.oxo“3-benzoΓ rj thioennkarboxamidu— teplota tání 350 °C^— _ sodná . ^sůl N-( З-сНЪсОоп^. ^b-ct^ioro².3-o^fi^hyfro-²~oxo-3-Ьonzrý^bJ thi.otenkartoxcam^u. teplota tání ^{5 350} °^{C —} ^sodⁿá sůl Noⁱm^^e^jo6octloo^².^ooOo2₎ 3-^fi^hyfroo3-^renzoΓ^b] teiofenkarboxam^u, tání 330 °C^— ^s°dⁿá sil N-(2 'З:; len.éHo-oxoo².3-^di^h1dro-з-^re'nzoΓ^bj·i^th⁰ofen.kΓ⁽rboχjmi^fU ^— teploVa táⁿí 260 °C. .

P ř í k 1 a d 3

K ^vroucí suspenzi. 7 ^g N-( 3-chtor^foe^yl⁾o²o.oχoo².3-ďi^h1froo3.o^rensor’^r]thr^o0enkRrb^oxřm.i^odu ve 200 ml acetonu se 2 ml moofolinu, přičemž se vše r^ozp^fst^ií. Nyní. čirý roztok se ochladí a zředí se 250 ml petroetheru, př^emž vy krys laluje morfei iniová sůl N-(3-chloro° fcmyl)^o2^(0oo-2.3-flh,¹froo3o.r^enzo['b]t^tiro^oek^aar^ooχ.'mιi^fu^— lderá se od^ltrujc a vysuší ^se. Tato sůl tuje při 172,^{5 až} '7^3,5 °C. ‘

P P íkl ad 4

2.2 ^g N-(³ ^ochl^orfen¹l(²0^o0oo-²0fdt1^ddooзЗ-Oenzob^bithiefen^řar^oořam^ifu se mírné zah^hívá ve směsi 7,5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného . a 30 ml vody, přičemž při asi 50 °C přejde vše do roztoku. Potom se přidá roztok 1,1 g heptahydrátu síranu zinečnatého v 5 ml vody, po asi· 30 minutách se odfiltruje krystalická sraženina zinečnaté soli N-(3~chlorfenyl)-2-oxo~2,3-dih^ydro“3-benzo[b] t^^h:^(i^en^)^řirbc^}^^e^mⁱdu a v^ysuŠí se. Sůl 'taje ^při. asi 1⁷² °C (za vývoje plynu).

Příklad 5

Tablety obsahující ^{0,1 g} ^^-num⁰ enyl^^oxo-^j-di^hydro-3“^renzo^Jfoiof enkarfoxamidu se v^yroli následujícím způsobem:

Složení (pro 1 000 tablet): ·

N~( (2fl^uзc^:ie^^y^l·^)l-²-oxl-²,3-^dihvdno-3-^leyzo[^l] ΈΙΠο^k^^cxaml!	100,00	g .
^l^a^kl^óza	50,00	g
pšeničný škrob	73.00	g
kol^dní kyseliny křemičitá	13,00	g
horečnatá sůl kyseliny stearové	2,00	g
mastek	12,00	g
voda	podle \|	potřeby

N-⁽2^fl^uo^^ⁱenyl )-2-oxo-^2,3-dihydro-3-beyoo^[b] Uiio^nkarboxamid se smísí s 1 dHem pšeničného škro^ s lak^tózou a kolováni' kyselinou křemičitou a směs se proseje sftem. Další díl pšeničného škrobu se znaiano-va! za poouití · pětinásobného mnnožtví vody na vodní lázni a shora uvedená práškcoitá směs se s tímto zmaacvatělým škrobem prohněte až vznikne mírně plastická masa. Plastická masa se protlačí sítem o velikosti otvorů asi 3 mm, vysuší se a suchý granulát se. znovu protluče sítem. Potom se přimísí zbylý pšeničný škrob, maatek a stc-aren hořečnatý a získaná směs se slisuje do tablet o hnю0nyoti 0,25 g.

Analogickým způsobem se mohou připravovat tablety obsaauuící 0,1 g ostatních v příkladu 1 až 4 uve^ných ^N“^fen^yl-2(-oχo-^2,3-diihydro-3-benooΓ^l]1h^cf^eУk^har⁰oxhmid^, zejména

N- l·l·-ethr^^χ^feΊ^yy. )-5-chlor-2oox.o-^2,3~^dihydro~ ^'.-^nzzobithio o^ennkarboxamid,

N-( 4-⁰luor^f’eyyl)-²-oxo-², 3-d Lh^ydno-3-^r _eyzoΓ^l]thi.ffynkalboxami^d,

N- (2.4-difluorfenyl ;-2-oxo-2. 3—3ih^ydro-3-benzo[b]thiofenkarboxamid,

N ( j-fluori* eny 1) -2·^οχο^2,3-dihydro-j-lenzof, lJthioeynkarboxamid, N⁽⁽^-^fL^uo^л.^fe^y^].⁾-У(d^].01^-²-oxO’²,З-^-иИуат- j-tenzof ^r] ^h 1^01(^^^0 xami.d ne^ro N- 3-^<^Иог^Ю1^уУ ) -2-oxo-2,3-dihydno-3-reУzoC iJt^hLifeni^k^^u^t^oxamid, nebo jejich sodnou, zinečnatou nebo mooroliniovou sil.

Claims

PŘEDMĚT V Y N Á LE Z U

1 . Způsob výroby nových ox<0',^1.ia.sloučeniy obecného vzorce I ^x /i

Ph----CH—C—— (I), \ I \ \ ^c=o · r₂ s·^ v němž

Ph znamená 1,2-fenyl novou skupinu, která je popřípadě substiuuována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alk^oxyKkupi^nou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkcx^ykhrboyylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenem, trOu;^u^(^n^e?U^yLo^\^c^u skupinou nebo/a nitroskupinou , ,

X znamená kyslík nebo síru,

Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, karboxyskupinou, halogenem, trifluormethylovou skupinou nebo/a nitroskupinou substituovaný fenylový, óčlenný mono- nebo diazaarylový nebo

5členný oxa-, thia~, oxaza- nebo t.hiazaarylový zbytek a znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

II

Ph------CH- C Yo ( 11) \ ,u s' v němž

Υ_Ώ znamená etherLfikovanou nebo esterifikovanou hyaroxy skup inu a

Ph а X mají shora uvedené významy, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

R_rNH-R₂ (III), v němž a mají shora uvedené významy, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na sul nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě oxothiasloučenin ebeerrého vzorce I, v němž

Ph znamená I ,2-feny.l enovou skupinu, která je popřípadě subscituováaa alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku., alkoxy skup Lnou s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethy · lovou skupinou nebo/a nitroskupinou,

X znamená kyslík nebo síru,

R| znamená alkylovou skupinu s i až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 afomy oblíku, halogenem, trifluormiethylovou skupinou nebo/a nitroskupinou substituovanou fenylovou skupinu, óčlenný mononeob diazaarylový zbytek nebo Rčlenný oxaza- nebo th.š íezm-y lovy zbytek, a

Г*2 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s i až 7 atomy uhj íku, ve volné formě, vyznačující se tím, že se jako výchožsích látek používá sloučenin obecných vzorců II а III, v nichž Ph, X, R^ a význam uvedený v tomío bodě shora, a Ymá význam uvedený v bodě 1«
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce IJ..L, přičemž

Y ^ znamená alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskup Lnu, která je popřípadě subst ituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo/a nitroskupincu, dále znamená chlor nebo brom a

Ph, X, R₁ a ^2 ^ma3^]- významy uvedené v bodě 1 .
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž

Y^ znamená alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo/a nitroskupinou, dále znamená chlor nebo brom, a

Ph, X, a Ii₂ mají významy uvedené v bodě 2.
5. Způsob pdole jednoho z bodů 2 a 4, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II а III, v nichž

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až do 35 nebo trifluormethylovou skupinou,

1 1

207 395

X znamená kyslík,

R.₍ znamená fenylovou. skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až do 35, tr ifči uorinethy'lovou skupinou nebo/a nitroskupinou nebo znamená popřípadě aj.kýlovou skupinou s 1 až -4 atomy uhlíku substituovaný pyridylový, oxazolylový, i.so~ xazolylový, thi azolylový nebo iso thiazolylový zbytek, znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a к má význam uvedený v bodě 1 nebo 4.
6. Způsob podle Jednoho- z bodu I a 3, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučeirin vzorců 11 а lil, v nichž

Ph znamená ; . 2-feny i.enovoii skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aLkэ iyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykartonylovou skupino;; se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až do 35, nebo \.i^:‘i.f;uormethy.Lovou skupinou,

X znamená ky s1 i к,

R₁ gnaniená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskuyinou. Ί až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, karooxyskupLnou, halogenem s atomovým číslem až do 35. trifluormethylovou skupinou nebo/a η 11·'oskupincu nebo znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku suos ti cu ováný pyridylový, furylový, thienylový, oxezclyl o vy,, isoxazol.yl(<vý, th i.azo j.ylov.ý nebo iso thiazolylový zbytek.

znamená vodík nebo alkylový zbyle?.· s 1 až
7 atomy uhlíku a má význam uvedený v bucie > nebo J.

71 Způsob podle .jodaoh? z bodů z a 4, vyznačující se tím, že ke jako výchoztcii látek používá sloučen »j! νζοη-υ ! = í. í T, v nichž

Ph znamená 1 ._; 2-feny lenovou skupinu, která je popřípadě subr i i i.uována alkylovou skupinou s - al 4 atomy unl?'ku, al.líoxyskupinou s í až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem atomový in čís1era až 35,

X znamená kyslík, í<,. znamená renylovou skupinu, která Je popřípadě substituována alkylovo , skupinou я 'i až

4 u to my uhlíku, ikoxy skupinou s l až 4 atomy uhlíku, nebo/a halogenem s atomovým číslem až do 35-.. nebo znamená popřípadě alkylovou skupinou, s 1 až 4 a tom?· uhlíku substituovaný pyridylový, OxazolyLový. i.soxazolylový, tbiazolylový nebo isothi azol.yl ový zbytek,

Rg znamená vodík, a

Y^ má význam uvedený v bodě i nebo 4.
8. Způsob podle jc?dnoho z bodů i a 3, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II а III _ζ v nichž

Ph znamená 1 ,2-feny lenov >u skupinu., která je popřípadě substituovánu alkylovou skupinou s 1 až 4 a torny uhlíku, alkoxy skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ne bor'a halogenem s atomovým číslem až 35,

X znamená kyslík,

R, znamená fenylovou skupinu, ^terá je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem s atomovým číslem až 35 nebo znamená, popřípadě alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný pyridylový, oxazolylový, isoxazolylový, tbiazolylový nebo isothiazolylový zbytek,

Rg znamená vodík, □

Y^ má význam uvedený v bodě 1 nebo 3»
9. Způsob podle jednoho z bodů I a 3, к výrobě N-(3-chlorfsny1)-2~oxo~2,3-dihydro-3-benzo^bjthiofenkarboxamidu nebo jeho soli, vyznačující se tím, že se jako výchoz.ícki látek používá sloučenin vzorců II а III, v nichž i

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu,

X znamená kyslík,

Rj znamená 3-chlorfenylovou skupinu a

Rg znamená vodík a

Y^ má význam uvedený v bodě 1 nebo 3.
10. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, к výrobě N-(3-chlorfenyl)-5“Clllor-2-OXO’-2,3-dÍhydro-3-benzo [b]thiofenkarboxamidu, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II а III, v nichž

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je v p-poloze к thioskupině chlorována,

X znamená kyslík,

Rj znamená 3-chlorfenylovou skupinu a

Rg znamená vodík a

Y^ má význam uvedený v bodě 1 nebo 3·
11. Způsob podle jednoho z bodů 2 a 4, к výrobě N-(2-fluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihyd^o-3-benzo[h]thiofenkarboxamidu, R-(2,4-difluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiofenkarboxamidu a N-(2-chlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzofb]thiofenkarboxamidu, vyznačují cí se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II а- III, v nichž

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu,

X znamená kyslík,

Rj znamená 2-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difLuorfenylovou skupinu nebo 2-chlorfenylovou skupinu a

Rg znamená vodík a má význam uvedený v bodě 1 nebo 4.
12. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, к výrobě N-(2-methylfenyl)-2-oxo~2,3-dihydro-3-benzo [bj thiofenkarboxamidu, N-( -^!-e Lhoxyf enyl)-2-oxo-2,3-d j.hydro-3-benzo [b] thiofenkarboxamidu a N-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxo-2,3-d ihydro-3-benzo[b]thiofenkarboxamidu, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II а III, v nichž

Ph

X znamená 1,2-fenylenovou skupinu, znamená kyslík, znamená 2-me thyl.-'enylovou skupinu, 4-ethoxyfenylovou skupinu nebo 3,4-dichlorfenylovou skupinu, znamená vodík, a má význam uvedený v bodě I nebo 3·
13. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, к výrobě (2-thi azol.yl)-2-oxo-2,3-dihydro-3rbenzo [b J thiofenkarboxumi du, N-( 2-f luorf enyl) -2-oxo-5-enI or-2,3-d ih.ydro- 3-benzo [bj thiof enkarboxamidu a N-(fenyl-5“Cnlor)-2-oxo-2,3-di hydro - 3-ber-zo [b j t,h i of enkarboxami du, vyznačující se tím, že se jako výchozích Látek používá sloučenin vzorců li a Til v nichž,

Ph

X znamená 1 ,2 ťenyienovou skupinu, která je v p-polozc к thio.skupině chlorována, znamená kyslík, znamená fenylovou skupinu nebo 2-fluorfenylovou skupinu a znamená vodík, a má význam uvedený v bode ¹ nebo 3.
14. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, к výrobě N-fenyl-6-chLor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b¹ thLofenkarboxamidu a N-( 3-chlorfenyl)-6-chlor-2-oxo-2,3-d i hydro-benzo[b] thiofenkarboxamidu, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, v nichž _Ь

Ph znamená 1 ,2-f enylenovou skupinu, kt.erá je v meta-poloze thioskupině chlorována,

X znamená kyslík,

Rj znamená fenylovou skupinu nebo 3-chlorfenylovou skupinu,

Rg znamená vodík, a má význam uvedený v bodě 1 nebo 3.