FI69461B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider Download PDF

Info

Publication number
FI69461B
FI69461B FI771044A FI771044A FI69461B FI 69461 B FI69461 B FI 69461B FI 771044 A FI771044 A FI 771044A FI 771044 A FI771044 A FI 771044A FI 69461 B FI69461 B FI 69461B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
benzo
dihydro
oxo
formula
thiophenecarboxamide
Prior art date
Application number
FI771044A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI771044A (fi
FI69461C (fi
Inventor
Raymond Bernasconi
Pier Giorgio Ferrini
Richard Goeschke
Jacques Gosteli
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH453876A external-priority patent/CH630082A5/de
Priority claimed from CH1599476A external-priority patent/CH629797A5/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI771044A publication Critical patent/FI771044A/fi
Publication of FI69461B publication Critical patent/FI69461B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69461C publication Critical patent/FI69461C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Ιν^'·1 ΓΒ1 m^KUULUTUSjULKAISU ^,0461
S® UTLÄG G NI N G SSKRI FT O^HOI
C (45) my .rnn o tty ' ' F*; lent r.e t'-.-’r.t 10 00 1000 (51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 D 333/68, 409/12, 413/12, 417/12 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 771044 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 04.04.77 (F*) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 04.04.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig jq j q η η
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkalsun pvm. - Λ
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd ooh utl.skriften publicerad 3· - lU.Op (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 09.04.76 20.12.76 Sveitsi-Schweiz(CH) 4538/76, 15994/76 (71) Ciba-Geigy AG, 4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Raymond Bernasconi, Oberwil, Pier Giorgio Ferrini, Binningen,
Richard Göschke, Bottmingen, Jacques Gosteli , Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Analogiamenetelmä uusien, lääkeaineiden tehoaineina käyttökelpoisten bentsotiofen-2-oni-3“karboksamidien valmistamiseksi - Analogiförfarande för f ramstä11 ning av nya, säsom 1äkemedelsaktivämnen användbara benso-t iofen-2-on-3“karboxamider
Keksintö koskee analogiamenetelmää uusien, lääkeaineiden tehoaineina käyttökelpoisten bentsotiofen-2-oni-3-karboksamidien valmistamiseksi, joiden kaava on
s*\ S
i Πο NH_R1 UI , V v jossa 1,2-fenyleenirengas Ph on mahdollisesti edelleen substituoitu kloorilla, alempialkoksilla tai nitrolla ja tarkoittaa alempial-kyyliä, mahdollisesti fluorilla, kloorilla, bromilla, alempialkoksilla, alempialkyylillä, trifluorimetyylillä tai alempialkok- sikarbonyylillä substituoitua fenyyliä, mahdollisesti halogeenilla substituoitua pyridyyliä, tiatsolyyliä, tai alempialkyylillä substituoitua isoksatsolyyliä, sekä niiden suo- 2 69461 lojen valmistamiseksi, jotka myös voivat esiintyä vastaavassa tauto-meerisessä 2-hydroksi-bentso(b)tiofeenimuodossa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että a) bentsotiofen-2-oni-yhdiste, jonka kaava on ί«* S 9¾ (II) w ja joka voi olla myös tautomeerisessä 2-hydroksi-bentso(b)tiofeenimuodossa, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on /-R1 O = C - N (III) R ^^R° o 2 jossa Rq tarkoittaa eetteröityä tai esteröityä hydroksiryhmää tai mahdollisesti substituoitua aminoryhmää, ja R° tarkoittaa vetyä, tai jossa Rq ja R° yhdessä muodostavat sidoksen, tai b) yhdiste, jonka kaava on i£)^ö4-R° jossa R^ on eetteröity tai esteröity hydroksiryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan R^-Ni^ (V) mukaisen amiinin kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on
f \ „ 2 A
T Ph||-?H-C-N 1 (VI),
% /% Y=0 H
• SH A
o jossa Rq tarkoittaa eetteröity tai esteröity hydroksiryhmää ja mahdollisesti substituoitua aminoryhmää, tai sen suola, rengassulje-taan, tai 69461 3 d) yhdisteessä, jonka kaava on
8 A
*Ph f,-?H-ö-Nv (VIII) / %./*V0=Rz ^ jossa Rz tarkoittaa mahdollisesti substituoitua, hydrolyyttisesti oksoryhmäksi muutettavissa olevaa iminoryhmää, Rz hydrolysoidaan oksoryhmäksi ja saatu vapaa yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Tässä selityksessä tarkoittavat "alemmilla" merkityt orgaaniset tähteet ja yhdisteet sellaisia, jotka sisältävät enintään 7, mieluimmin enintään 4 hiiliatomia.
Kaavan I mukaisen yhdisteen suoloja ovat ensisijassa farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat emästen kanssa, ennenkaikkea metal li- tai ammoniumsuolat. Metallisuolat ovat täten ennenkaikkea jaksollisen järjestelmän ryhmien Ia, Ib, Ha ja Hb metallien suoloja, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuoloja, esim. natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, sinkki- tai kuparisuoloja. Ammoniumsuolat ovat ennenkaikkea suoloja sekundääristen tai tertiääristen orgaanisten emästen, esim. morfoliinin, tiomorfoliinin, piperidiinin, pyrrolidiinin, dimetyyli- vast, dietyyliamiinin tai trietyyliamiinin kanssa, mutta myös suoloja ammoniakin kanssa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolanmuodostus tapahtuu tällöin todennäköisesti tauto-meerisesta 2-hydroksi-bentso(b)tiofeeni-muodosta.
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Tärkeimpiä vaikutusominaisuuksia ovat perifeeriset analgeetti-set vaikutukset, jotka voidaan osoittaa sekä hiiressä fenyyli-p-bent-sokinoni-Writhing-kokeessa, että myös rotassa etikkahappo-Writhing- 69461 4 kokeessa, julkaisussa Krupp et ai., Schweiz.med.Wsch., Bd. 105, s.
646 (1975) selitetyn menetelmän mukaan, käyttämällä annoksia noin 1-noin 100 mg/kg p.o. Lisäksi niillä on tulehduksia estäviä vaikutuksia, mikä voidaan osoittaa esim. kaoliini-ödeemakokeessa rotassa julkaisussa Menasse ja Krupp, Toxicol, Appi. Pharmacol, Bd. 29. s.
389 (1974) selitettyjen menetelmien mukaan käyttämällä annoksia noin 30 mg/kg - noin 100 mg/kg p.o. In vitro nämä yhdisteet estävät erittäin selvästi prostaglandiini-syntetaasi-systeemin annoksissa 0,Ι-ΒΟ yg/ml (menetelmä: White ja Glassman, Prostaglandins, Voi. 7, No.
2, s. 123 (1974)). Lisäksi niillä on virtsahapon eritystä edistäviä vaikutuksia, mikä voidaan osoittaa esim. fenolipuna-erotuskokees-sa, julkaisussa Swindle et ai., Arch.int.Pharmacodyn., Bd. 189, s.
129 (1971) selitetyn menetelmän mukaan käyttämällä annoksia noin 100 mg/kg p.o. Yhdisteitä voidaan näin ollen käyttää perifeerisinä analgeettisina aineina, esim. erilaista syntyperää olevien kiputilojen käsittelemiseksi, tai antiflogistisina aineina, esim. artriit-tisten tulehdusten käsittelemiseksi, tai traumaattisten tulehdus- ja turvotustilojen käsittelemiseksi sekä virtsahapon eritystä edistävien aineiden, esim. kihdin käsittelemiseksi.
Uusilla yhdisteillä on myös antitromboottisia vaikutuksia, mikä voidaan osoittaa kaneissa keuhkoveritulppakokeessa julkaisussa Silver et ai., Science, Bd. 183, s. 1085 (1974) selitetyn menetelmän mukaan, käyttämällä annoksia noin 3 mg/kg - noin 30 mg/kg p.o. Niitä voidaan näin ollen käyttää myös trombolyyttisinä aineina. Koeselostus
Suoritettiin vertailevia farmakologisia kokeita käyttäen koe-yhdisteinä keksinnön mukaisesti valmistettavaa N-(2-fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia I (esimerkki 1), sekä US-patenttijulkaisun 3 676 463 esimerkissä VII kuvattua yhdistettä N-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-3-bentsofuraani-karboksamidia II.
Koemallina antinosiseptiivisen vaikutuksen määrittämiseksi käytettiin fenyyli-p-bentsokinoni-Writhing-koetta.
Koemenetelmä
Koe suoritettiin L.C.Hendershot'in ja J.Forsaith'in julkaisussa J.Pharamacol. exp.Therap. 125, 237 (1959) julkaiseman metodiikan mukaisesti seuraavin muunnoksin: Albino hiiriin (MAG <f, 18-25 g, 69461 5 kaksi neljän eläimen ryhmää), joita yli yön ei ollut ruokittu, ruiskutettiin intraperitoneaalisesti 0,25 ml fenyyli-p-bentsokinonin vas-tavalmistettua 0,02 %:sta suspensiota tragantissa 0,4 %, 55 minuuttia vertailuyhdisteen oraalisen annostamisen jälkeen. Kontrolli-eläimet saivat tehoaineen asemesta tragantti-kantoainetta 0,4 %. 5 minuuttia ärsykkeen i.p.-ruiskuttamisen jälkeen määritettiin 10 minuutin ajanjakson aikana antinosiseptiivinen reaktio laskemalla ojennusliikkeet. Kummankin koeyhdisteen antinosiseptiivinen vaikutus (EDgQ-arvo) saatiin määrittämällä annos, jossa havaittiin ojen-nusliikkeiden 50 %:nen vähentyminen kontrolliryhmään verrattuna. Koetulokset N-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidi (I) ED^q (mg/kg): 2 N-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-2-okso-3-bentsofuraani-karboks-amidi (II) ED^q (mg/kg): 30.
Johtopäätökset Tämä vertailukoe osoittaa että tehokas annos joka aikaansaa ojennusliikkeiden 50 %:sen vähentymisen on US-julkaisun 3 676 463 mukaiselle yhdisteelle II 15 kertaa suurempi kuin keksinnön mukaisesti valmistettavalle yhdisteelle I. Näin ollen on yhdiste I 15 kertaa tehokkaampi kuin vertailuyhdiste II.
Menetelmävaihtoehdot a) ja b)
Eetteröity hydroksiryhmä Rq on mieluimmin mahdollisesti substi-tuoidulla hiilivetytähteellä, kuten alempialkyylillä, esim. metyylillä tai etyylillä, tai halogeenialempialkyylillä, esim. 2,2,2-trikloo- 6 68461 rietyylillä, ja ensisijassa mahdollisesti substituoidulla, kuten alem-pialkyyliä, alempialkoksia, halogeenia ja/tai nitroa sisältävällä fenyylillä eetteröity hydroksi, ja tarkoittaa esim. alempialkoksia, kuten metoksia tai etoksia, halogeenialempialkoksia, esim. 2,2,2-trikloorietoksia tai fenyylioksia, kun taas esteröity hydroksiryhmä mieluimmin on esteröity vahvalla mineraalihapolla ja ensisijassa tarkoittaa halogeenia ja erityisesti klooria. Substituoitu aminoryh-mä sisältää yhden ja mieluimmin kaksi mahdollisesti substituoitua hiilivetytähdettä, kuten alempialkyyliä ja/tai mahdollisesti edellä mainitulla tavalla substituoitua fenyyliä substituentteina ja tarkoittaa esim. alempialkyyliaminoa, kuten metyyliaminoa tai etyyliaminoa, dialempialkyyliaminoa, kuten dimetyyliaminoa tai dietyyliaminoa, tai fenyyliaminoa ja mieluimmin difenyyliaminoa, jolloin fenyylitähde mahdollisesti voi olla substituoitu esim. alempialkyyIillä, kuten metyylillä, alempialkoksilla, esim. metoksilla, halogeenilla, esim. fluorilla, kloorilla tai bromilla, ja/tai nitrolla. Aminoryhmä Rq voi kuitenkin tarkoittaa myös kaavan -NH(R^) mukaista tähdettä.
Reaktio a) suoritetaan normaalisti emäksisen aineen, kuten vastaavan epäorgaanisen tai orgaanisen aineen läsnäollessa. Epäorgaanisina emäksinä tulevat ensisijassa kysymykseen suolan-, erityisesti alkalimetallisuolan muodostavat aineet, kuten alkalime-tallihydridit tai -amidit, sekä alkalimetalliorgaaniset yhdisteet, kuten vastaavat alempialkanolaatit, myös vastaavat alempialkyyli-tai fenyyliyhdisteet, esim. natriummetylaatti, natriumetylaatti, kalium-tert.butylaatti, n~butyylilitium tai fenyylilitium. Sopivia orgaanisia emäksiä ovat ensisijassa amiinit, kuten tertiääriset amiinit, mieluimmin trialempialkyyliamiinit, esim. trietyyliamiini, he-terosykliset tertiääriset emäkset, erityisesti pyridiinityyppiä olevat emäkset, esim. pyridiini, tai kvaternääriset emäkset, kuten tetra-alempia lkyyliammonium- tai trialempialkyyli-fenyylialempialkyyli-anunoniumhydroksit. Emäksen läsnäollessa reagoi kaavan II mukainen lähtöaine anioni-, ts. suolanmuodossa kaavan III mukaisen lähtöaineen kanssa.
Viimemainittuja ovat kaavaa III vastaavat karbamiinihappoeste-rit, karbamiinihappohalogenidit, virtsa-aineet ja isosyanaatit.
Reaktio suoritetaan liuotin- tai laimennusaineen läsnäollessa / 7 68461 tai ilman sitä, ja tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella noin -10° noin +120°C, suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu, esim. typpiatmosfäärissä.
Menetelmävaihtoehdossa b) tarkoittaa eetteröity tai esteröity hydroksiryhmä Rq esim. samaa kuin edellämainittu tähde Rq ja on esim. alempialkoksi, kuten metoksi tai etoksi, lisäksi mahdollisesti subs-tituoitu fenyylioksi tai halogeeni, esim. kloori. Kaavan Ha mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R^-C(=0)-R^ (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ ja R^ toisistaan riippumatta tarkoittavat eetteröityä tai esteröityä hydroksiryhmää. Sopivia kaavan IV mukaisia yhdisteitä ovat esim. dialempialkyylikarbonaatit, esim. dietyyli- tai difenyylikarbonaatti, fosgeeni tai halogeenimuurahaishappoalempialkyy-liesterit, esim. kloorimuurahaishappoisobutyyliesteri. Kaavan Ha mukaisen lähtöaineen reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu normaalisesti emäksen, kuten jonkin edellämainitun emäksen, esim. alkalimetallihydridin tai trialempialkyyliamiinin läsnäollessa.
Reaktiovaiheet suoritetaan liuotin- tai laimennusaineen läsnäollessa, tai ilman sitä, ja tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai kuumentaen, esim. lämpötila-alueella noin -10° - noin 120°C:ssa suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu-, esim. typpiatmosfäärissä.
Lähtöaineen ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan saada esimerkiksi siten, että mahdollisesti ryhmää Ph vastaavasti substituoidusta syklohek-sanonista johdettu enamiini saatetaan reagoimaan syaanietikkahappo-esterin kanssa, saatu 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobentsotiofeeni-3-kar-boksyylihappoesteri asyloidaan aminoryhmässä, reaktiotuote dehydrataan rikillä ja saatua 2-asyyliamino-bentsotiofeeni-3-karboksyylihappo-esteriä käsitellään natriumhydroksidilla, tai että vastaava bentso-tiofeeni muutetaan butyylilitiumin kanssa 2-litiumyhdisteeksi, tämä saatetaan reagoimaan booritributyyliesterin kanssa ja reaktiotuote hapetetaan vetyperoksidilla. Eräs erityisesti kaavan II mukaisten halogeenisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi sopiva menetelmä käsittää sen, että vastaavan bentsotiofeeni-2-karboksyylihappoesteri hydratsilnilla muutetaan happohydratsidiksi, tämä saatetaan reagoi 69461 8 maan typpihapokkeen kanssa atsidiksi, tämä ryhmitetään uudestaan isosyanaatiksi, isosyanaatti muutetaan alkoholyysillä uretaaniksi, tämä hydrolysoidaan karbamiinihapoksi, tämä dekarboksyloidaan ja saatu 2-iminobentsotiofeeni hydrolysoidaan.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös siten, et- tä kaavan R^-C(=0)-R^ (IV) ja kaavan I^NR^ (V) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan keskenään.
Menetelmävaihtoehto c)
Menetelmävaihtoehdossa c) on kaavan VI mukaisen lähtöaineen suola esim. alkalimetallisuola.
Ryhmä Rq voi tarkoittaa esim. samaa kuin edellä ja tälläin esim. alempialkoksia, kuten nietoksia tai etoksia, halogeenialempialkoksia, esim. 2,2,2-trikloorietoksia, mahdollisesti substituoitua fenyyli-oksia, tai halogeenia, esim. klooria, edelleen alempialkyyliaminoa, esim. metyyliaminoa, dialempialkyyliaminoa, esim. dimetyyliaminoa tai dietyyliaminoa, fenyyliaminoa tai difenyyliaminoa, tai myös kaavan -NH(R^) mukaista ryhmää.
Rengassulkureaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla tarvittaessa tavanomaisen emäksisen kondensaatio-aineen, kuten suolan-, esim. alkalimetallisuolan muodostavan aineen, esim. myös alkalimetallialempialkanolaatin, esim. natriummetylaatin, natriumetylaatin tai kalium-tert.butylaatin läsnäollessa. Tällöin työskennellään liuotin- tai laimennusaineen läsnäollessa, tai ilman sitä, tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella noin 0° - noin 150°C, suljetussa astiassa ja/tai inert-tikaasu-, esim. typpiatmosfäärissä.
Kaavan VI mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. siten että kaavan
Ry - S (VH) ch9
R
x mukaisen yhdisteen bentsyyliseen metyleeniryhmään, jossa kaavassa R tarkoittaa kaavan -C(=0)-NH(R^) (Ia) mukaista tähdettä tai kaavan -C(=0)-Rq mukaista tähdettä, ja R^ tarkoittaa vetyä tai mieluimmin merkaptosuojaryhmää, kuten hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevaa 69461 9 ct-fenyyli-alempialkyyliä, esim. bentsyyliä, liitetään kaavan -C(=0)-NH(R^) mukainen ryhmä saattamalla kaavan VII mukainen yhdiste reagoimaan hiilihapon sopivan johdannaisen, kuten vastaa van esterin, esim. dialempialkyylikarbonaatin, kuten dietyylikarbo-naatin, tai difenyylikarbonaatin, dihalogenidin, esim. fosgeenin, halogeeniesterin, esim. halogeenimuurahaishappoalem-pialkyyliesterin, virtsa-aineen, myös isosyanaatin kanssa, normaalisti emäksisen aineen, kuten alkalimetallihydridin, -amidin tai -alempialkanolaatin, tai orgaanisen emäksen, esim. trietyylaimiinin läsnäollessa. Merkaptosuojaryh-mä voidaan senjälkeen lohkaista tavanomaiseen tapaan, esim. käsittelemällä katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä merkaptoryhmän vapauttamiseksi.
Menetelmävaihtoehto d)
Menetelmävaihtoehdossa d) on subs- tituenttina substituoidussa iminoryhmässä Rz esim. mahdollisesti subs-tituoitu hiilivetytähde, kuten alempialkyyli, esim. metyyli tai etyyli, tai fenyyli, tai karboksyylihaposta tai hiilihapon puoliesteris-tä peräisin oleva asyyliryhmä, esim. alempialkanoyyli, kuten asetyy-li tai bentsoyyli tai alempialkoksikarbonyyli, kuten metoksi- tai etoksikarbonyyli.
Kaavan VIII mukainen lähtöaine, joka myös voi olla vastaavan 2-(H-Rz)-bentso(b)tiofeeniyhdisteen tautomeerisessä muodossa, jossa ryhmä -R -H tarkoittaa mahdollisesti monosubstituoitua aminoryhmää, muutetaan hydrolysoimalla, mieluimmin käsittelemällä vedellä emäk-siten tai happamen aineen, kuten epäorgaanisen emäksen, esim. alka-limetallihydroksidin tai mineraalihapon, esim. suola- tai rikkihapon läsnäollessa halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Reaktio suoritetaan liuotin- tai laimennusaineen läsnäollessa tai ilman sitä, ja tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella noin -10 - noin +120°C, suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu-, esim. typpiatmosfäärissä.
Kaavan VIII mukainen lähtöaine voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että yhdiste, jonka kaava on
O
^ ""N-C - C - OH
Ph I II (IX)
W A. .c - R - H
69461 10 jossa R tarkoittaa mieluimmin substituoimatonta iminoryhmää ja ryhmä -R -H näin ollen ensisijaisesti tarkoittaa primääristä aminoryh-mää, saatetaan reagoimaan esim. fosgeenin tai kloorimuurahaishappo-alempialkyyliesterin kanssa ja näin saatu yhdiste, jonka kaava on
O
II
-c o I Ph || | (X) li i. c c = o z mahdollisesti substituentin liittämisen jälkeen vetyä sisältävän imi-noryhmän Rz, esim. käsittelemällä alempialkyylihälogenidilla alkali-metalliyhdisteen muodostavan reagenssin läsnäollessa, käsitellään kaavan R^-NH-Rz (V) mukaisella amiinilla, ja haluttaessa substituoi-daan kaavan VIII mukaisessa lähtöaineessa, jossa R tarkoittaa subs-tituoimatonta iminoryhmää, tai sen tautomeerissä, jossa -R -H tarkoittaa substituoimatonta aminoryhmää, tämä imino- vast, aminoryhmä esim. alempialkyloimalla tai asyloimalla, viimemainittu tällöin esim. käsittelemällä karboksyylihapon sopivalla symmetrisellä seka- tai sisäisellä anhydridillä.
69461 11
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää farmakologisesti aktiivisina aineina, erityisesti tulehdusta vastustavina aineina, analgeettisi-na, virtsahapon eritystä edistävinä, antiallergisina ja/tai trombo-lyyttisinä aineina, mieluimmin farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Päivittäinen annos, joka ensisijassa riippuu käsiteltävän organismin tilasta ja/tai indikaatiosta, on noin 70 kg painavalle lämminveriselle noin 300 mg/ noin 1 g.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edellä selitettyä keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1;
Suspensioon, jossa on 16 g 50 %:sta natriumhydridi-mineraali-öljydispersiota 500 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia, lisätään tipoittain samalla jäähdyttäen liuos, jossa on 50 g 2,3-dihyd-ro-2-okso-bentso(b)tiofeenia 200 mlrssa heksametyylifosforihappotriamidia, jolloin lämpötila pidetään alle 15°. Hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään samalla ulkopuolisesta jäähdyttäen annoksittain 77 g N-(2-fluorife-nyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä. Hämmennetään huoneen lämpötilassa 16 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 300 ml 2n suolahappoa ja 3000 ml jäävettä. Tällöin erottuu öljy, joka kiteytyy noin 2 tunnin kuluttua. Kiteinen tuote, joka sulkee sisäänsä liuotinta, liuotetaan 1000 ml:aan dietyylieet-teriä ja liuos pestään vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote kiteytetään dietyylieetteristä ja saadaan N-(2-fluorifenyyli)-2-okso- 2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidia, sul.p. 155-156°. Esimerkki 2:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty saadaan N-(2,4-difluorifenyyli)-2-okso-3,2-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboks-amidia, sul.p. 158-161° (uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanoli/ 1 2 69461 petrolieetteristä), lähtemällä 10 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentsoib)-tiofeenia ja 16,6 g:sta N-(2,4-difluorifenyy1i)-karbamiinihappofenyy-liesteriä.
Esimerkki 3:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty saadaan seu-raavat yhdisteet, jotka reaktiossa saadaan raakakristallisaattina, joka ei sisällä mitään liuotinta, ja jotka voidaan kiteyttää suoraan uudestaan: N-(2-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihvdro-3-bentso(b)tiofeenikarboksami-di, sul.p. 167-169° (uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista; lähdetään 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 19,2 g:sta N-(2-kloori-fenyyli)-karbamiinihappo-fenyyliesteriä), N-(4-fluori-fenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboks-amidi, sul.p. 169-170° (uudelleenkiteyttämisen jälkeen dietyylieette-rista; lähdetään 10 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 15,4 g:sta N-(4-fluori-fenyyli)-karbamiinihappo-fenyyliesteriä), N-(4-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso (b)tiofeenikarboksami-di, sul.p. 159-161° (uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolin ja veden seoksesta; lähdetään 10 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 16,5 g:sta N-(4-kloori-fenyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä), N-fenyyli-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidi, sul.p. 146-147° (uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolin ja veden seoksesta; lähdetään 10 g:sta 2,3-dihvdro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 14,2 g:sta N-fenyyli-karbamiinihappo-fenyyliesteriä), ja N-(2-tiatsolyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidi , sul.p.288° (uudelleenkiteyttämisen jälkeen dimetyy1i-formamidin ja veden seoksesta; lähdetään 7,5 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso-(b)tiofeenia ja 11 g:sta N-(2-tiatsolyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä) .
Esimerkki 4:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty saatetaan 10 g 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia reagoimaan 14,3 g:n kanssa N-(2-pyridyyli)-karbamiinihappo-fenyyliesteriä. Hämmennetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan reaktioseos sitten suola-happo-vesi-seokseen, jolloin saadaan ruskean-violetti sakka, joka suodatetaan ja keitetään 3000 ml:ssa asetonia palautusjäähdyttäen. Liukenematon kiteinen aine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan noin 300 ml:n tilavuuteen. Kylmässä kiteytyvä aine on identtinen ensimmäisen kristallisaatin kanssa. Näin saatu N-(2-pyridyyli)-2- 69461 13 okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidi sulaa yli 280°:ssa. Esimerkki 5:
Suspensioon, jossa on 5,9 g 50 %:sta natriumhydridi-mineraali-öljy-suspensiota 180 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia, lisätään tipoittain samalla jäähdyttäen liuos, jossa on 18,2 g 2,3-di-hydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia 60 ml:ssa heksametyylifosforihappo-triamidia, jolloin reaktiolämpötila pidetään alle 15°. Hämmenetään yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään samalla ulkopuolisesta jäähdyttäen annoksittain 30,4 g N-(3-kloorifenyy1i)-karbamiinihappofenyyliesteriä. Hämmentään huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja kaadetaan seokseen, jossa on 100 ml 2n suolahappoa ja 1000 g jäitä, jolloin erottuu öljy, joka muutaman tunnin seisottamisen jälkeen kiteytyy. Kiteet kerätään ja liuotetaan 300 mlraan dietyylieet-teriä. Liuos pestään vedellä, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudestaan eetteristä ja saadaan N-(3-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihyd-ro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidia, sul.p. 175-177°.
Esimerkki 6:
Kiehuvaan suspensioon, jossa on 7 g N-(3-kloorifenyyli)-2-okso- 2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidia 200 ml:ssa asetonia, lisätään 2 ml morfoliinia, jolloin kaikki liukenee. Kirkas liuos jäähdytetään ja laimennetaan 250 ml :11a petrolieetteriä, jolloin N-(3-kloori-fenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksami-din morfoliinisuola kiteytyy, tämä suodatetaan ja kuivataan. Se sulaa 172,5-173,5°:ssa.
Esimerkki 7: 2,2 g N-(3-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofee-nikarboksamidia lämmitetään lievästi seoksessa, jossa on 7,5 ml In natriumhydroksidia ja 30 ml vettä, jolloin 50°:ssa melkein kaikki liukenee. Liuokseen lisätään liuos, jossa on 1,1 g sinkkisulfaatti-heptahydraattia 5 ml:ssa vettä, suodatetaan noin 30 minuutin kuluttua kiteytynyt sakka, joka on N-(3-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidin sinkkisuolaa ja kuivataan tämä. Suola sulaa noin 172°:ssa (kaasunmuodostusta).
Esimerkki 8: Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 1,93 g 50 %:sta natrium-hydridi-mineraaliöljy-suspensiota 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 10-20°:ssa liuos, jossa on 6 g 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia 40 ml:ssa tetrahydrofuraania. Hämmenetään 30 mi- 69461 1 4 nuuttia huoneen lämpötilassa ja siihen lisätään hitaasti tipoittain 5,5 g 3-fluori-fenyyli-isosyanaattia, josta seuraa eksoterminen reaktio. Sen jälkeen hämmennetään vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa ja 1 tunti 40°:ssa,kaadetaan seokseen, jossa on 500 ml jäävettä ja 50 ml 2n suolahappoa, imetään ensin öljymäinen, kohta kiteytyvä sakka pois ja kiteytetään uudestaan asetoni/oetroolieetteristä. Sitten saadaan N-(3-fluorifenvyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksami-dia, sul.p.169-171°.
Esimerkki 9: 20 g N-(3-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso (b)tiofee-ni-karboksamidia suspensoidaan 250 mlraan asetonia ja siihen lisätään 66 ml In natriumhydroksidia, jolloin muodostuu liuos. Haihdutetaan kuiviin, haihdutusjäännös hämmennetään ensin tolueenin kanssa ja sen jälkeen dimetyylieetterin kanssa, imetään pois ja kuivataan. Saadaan N-(3-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidin natriumsuolaa, sul.p. yli 255°.
Esimerkki 10:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty saadaan edelleen: N-(2,4-dikloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboks-amidi, sul.p. 201-203° (lähtemällä 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso-(b)tiofeenia ja 22,5 g:sta N-(2,4-dikloorifenvyli)-karbamiinihappo-fenyyliesteriä), N-(4-metoksifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboks-amidi, sul.p. 181-183° (lähtemällä 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso~ bentso(b)tiofeenia ja 19,4 g:sta N-(4-metoksifenyyli)-karbamiinihap-pofenyyliesteriä), N-(2-metyylifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboks-amidi, sul.p. 153-155° (lähtemällä 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso(bjtiofeenia ja 18,1 g:sta N-(2-metyylifenyvli)-karbamiinihap-pofenyyliesteriä), N-(3,5-bistrifluorimetyylifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tio-feeni-karboksamidi, sul.p. 169-171° (lähtemällä 7,5 g:sta 2,3-dihyd-ro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 17,5 g:sta N-(3,5-bistrifluorifenyy-li)-karbamiinihappofenyyliesteriä), N-(4-metyylifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboks-amidi, sul.p. 176-179° (lähtemällä 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso-(b) tiofeenia ja 18,1 g:sta N-(4-metyylifenyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä) , 69461 15 N-(4-etoksifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso (b)tiofeeni-karboks-amidi, sul.p. 149-151° (lähtemällä 20,5 g:sta N-(4-etoksifenyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä ja 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso-(b) tiofeenia) , N-(4-bromifenyvli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboksami-di, sul.p. 178-180° (lähtemällä 7,5 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso-(b)tiofeenia ja 14,6 g:sta N-(4-broraifenyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä) , N- (3-(5-metyyli-isoksatsolyyli))-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tio-feeni-karboksamidi, sul.p. 194-196°, N-(2-metoksikarbonyylifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b) tiofee-ni-karboksamidi, sul.p. 147-149°, N-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-kar-boksamidi, sul.p. 194-196° (lähtemällä 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 21,8 g:sta N-(3,4-dimetoksifenyyli)-karbamii-ni-fenyyliesteriä), N-(2-metoksifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksami-di, sul.p. 140-142° (lähtemällä 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso-(b)tiofeenia ja 19,5 g:sta N-(2-metoksifenyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä) ja N-(3,4-dikloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikar-boksamidi, sul.p. 192-194° (lähtemällä 17,9 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 16,9 g:sta N-(3,4-dikloorifenyyli)-karbamiini-happo-fenyyliesteriä).
Esimerkki 11: 470 mg 2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karbonihappoetyy-liesteriä (2,11 mmoolia) ja 206 mg aniliinia (2,22 mmoolia) keitetään palautusjäähdyttäen 3 mltssa ksyleeniä 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostetaan tuote lisäämällä heksaania (3 ml). Laimennetaan edelleen 5 ml:11a eetteriä ja hämmennetään, jolloin saadaan kiteistä N-fenyyli-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 140-142°, joka imetään pois.
69461 16
Esimerkki 12: 5°:seen jäähdytettyvn liuokseen, jossa on 6,0 q (32,5 mmoolia) 5-kloori-2, 3-dihydro-2-ok2>o-bentso (bj- tiofeenia 75 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia, lisätään 1,63 g natriumhydridiä (5 %:nen suspensio) ja hämmennetään kunnes vedyn kehitys on lakannut (noin 10 min). Kylmähaude poistetaan ja hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa. Jäähdytetään uudestaan, minkä jälkeen lisätään annoksittain 8,43 g N-(3-kloorifenyyli)-karbamiini-happo-fenyyliesteriä. Kun lisäys on päättynyt annetaan seoksen seistä yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kaadetaan seokseen, jossa on 1 1 jäävettä ja 20 ml 2n suolahappoa ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 300 ml :11a etikkaesteriä. Yhdistetyt uutteet pestään 3 kertaa vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihduttamisen jälkeen tyhjössä jää jäljelle N-(3-kloorifenyyli)-5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidikiteitä. Nämä pestään 100 ml: 11a eetteri-heksaania (1:1) ja sen jälkeen heksaanilla ja kuivataan tyhjössä. Saadaan melkein värittömiä kiteitä, sul.p. 160-163°.
Osittain kiteytyneestä emäliuosjäännöksestä voidaan uuttamalla heksaanilla ja kiteyttämällä uudestaan eetteri-heksaanista saada lisää tuotetta, sul.p. 159-163°.
Lähtöaineena käytetty 5-kloori-2,3-dihydro-bentso(b)tiofeeni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 8,00 g 5-kloori-2-bentso(b)tiofeeni-karbonihappometyyli-esteriä (35,3 mmoolia) keitetään 10 ml:n kanssa hydratsiini- hydraattia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia 45 minuuttia palautus-jäähdyttäen. Jäähdytetty suspensio laimennetaan 10 ml :11a jäävettä ja tuote suodatetaan pois. Kiteytetään kahdella 40 ml:n annoksella metanolia ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 5-kloori-2-bentso(b)tiofee-ni-karbonihappohydratsidia, sul.p. 254-255°.
15° :seen jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 7,5 g 5-kloori-2-bentso(b)tiofeeni-karbonihappohydratsidia (33,1 mmoolia) 100 ml:ssa jääetikkaa,1isätään tipoittain samalla hämmentäen liuos, jossa on 2,51 g natriumnitriittiä 5 ml:ssa vettä. Tuotteen liuottamiseksi kokonaan lisätään vielä 100 ml jääetikkaa. Sen jälkeen hämmennetään huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja lisätään sitten 500 ml jäävettä. Saostunut 5-kloori-2-bentso(b)tiofeeni-karbonihappoatsidi imetään pois, pestään jäävedellä ja sen liuos 200 ml:ssa metyleenikloridia, vesikerroksen erottamisen jälkeen, kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä 20°:ssa jää jäljelle keltaisia kiteitä, sul.p. 90-91°.
17 65461 7,0 g 5-kloori-2-bentso(b)tiofeeni-karbonihappoatsisia (28,3 mmoolia) liuotetaan 15 mlraan absoluuttista alkoholia ja keitetään 6 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuoksen haihduttamisen jälkeen tyhjössä ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen 30 ml:sta metanolia, saadaan 2-etoksikarbonyyliamino-5-kloori-bentso(b)tiofeenia ruskehtavien kiteiden muodossa, sul.p. 133-135°. Emäliuosjäännöksestä voidaan kro-matografoimalla piihappogeelillä ja eluoimalla bentseenillä saada lisätuotetta.
Seosta, jossa on 37,1 g 2-etoksikarbonyyliamino-5-kloori-bentso-(b)tiofeenia (145,2 mmoolia), 300 ml jääetikkaa, 50 ml vettä ja 50 ml väkevää rikkihappoa, keitetään palautusjäähdyttäen 75 minuuttia. Jäähdytetty reaktioliuos kaadetaan 5 Iraan jäävettä, jolloin 5-kloo-ri-2,3-dihvdro-2-okso-bentso(b)tiofeeniä saostuu kiteisenä. Se imu-suodatetaan ja pestään huolellisesti vedellä. Kostea raakatuote liuotetaan 300 mlraan metyleenikloridia, liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Sen edelleen puhdistamiseksi se liuotetaan 200 mlraan bentseeni/heksaania (lrl) ja liuos kaadetaan piihap-pogeelipylvään läpi, joka sisältää 300 g piihappogeeliä. Tyhjössä haihdutettu eluaatti koostuu puhtaasta tuotteestar värittömät kiteet, sul.p. 113-114°.
Esimerkki 13r
Esimerkkiä 12 vastaavasti valmistetaan liuos, jossa on 6,0 g 5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 1,63 g natriumhyd-ridiä 75 mlrssa heksametyylifosforihappotriamidia. Siihen lisätään annoksittain 8,76 g (34,1 mmoolia) N-(4-etoksifenyyli)-karbamiini-happofenyyliesteriä ja reaktiosesota hämmennetään 3 tuntia. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä 12 on selitetty, jolloin saadaan raakaa N-(4-etoksifenyyli)-5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tio-feeni-karboksamidia. Tämä sulaa asetonista uudelleenkiteytettynä 202-205° r ssa.
Esimerkki 14r
Esimerkkiä 12 vastaavasti valmistetaan liuos, jossa on 6,0 g 5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 1,63 g natriumhyd-ridiä 75 mlrssa heksametyylifosforihappotriamidia. Siihen lisätään 7,88 g N-(2-fluorifenyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä annoksittain ja reaktioseosta hämmennetään 3 tuntia. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä 12 on mainittu, jolloin etikkahappoesteri-uuton yhteydessä vesipitoiseen faasiin lisätään keittosuolaliuosta faasien erottamiseksi paremmin toisistaan. Haihdutettaessa orgaaninen kerros tyhjössä pieneen tilavuuteen saostuu N-(2-fluorifenyyli)-5-kloo- 69461 18 ri-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidia kiteiden muodossa, sul.p. 205-207°. Ne imusuodatetaan, pestään kylmällä etikka-esterillä ja heksaanilla ja kuivataan. Lisää tuotetta voidaan saada emäliuoksesta.
Esimerkki 15:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 12 on selitetty, voidaan lähtemällä 6-kloori-2-bentso(b)tiofeenikarbonihappohydratsidista, joka saadaan metyyli- tai etyyliesteristä reaktiolla hydratsiinin kanssa, saada N-(2-fluorifenyyli)-6-kloori-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 187-190°, N-fenyyli-6-kloori- 2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 201-204°, N-(3-kloorifenyyli)-6-kloori-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia , sul.p. 212-215° ja N-(2-kloorifenyyli)-6-kloo-ri-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 169-170°.
Esimerkki 16:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 12 on selitetty, voidaan lähtemällä 6-metoksi-2-bentso(b)tiofeeni-karbonihappohydratsidista, joka saadaan pelkistävällä halogeeninpoistolla 3-kloori-6-metoksi- 2- bentso(b)tiofeeni-karbonihappometyyliesteristä ja sen jälkeen reaktiolla hydratsiinin kanssa, valmistaa N-fenyyli-2,3-dihydro-6-metok-si-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 172-173°, N-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-6-metoksi-2-okso-3-bentso (b)tiofeenikar-boksiamidia, sul.p. 165-167 ja N-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-6-metoksi-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 142-143°, sekä lähtemällä 5-nitro-2-bentso(b)tiofeeni-karbonihappohydratsidis-ta, joka saadaan metyyliesteristä ja hydratsiinista, voidaan saada N-fenyyli-2,3-dihydro-5-nitro-2-okso-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidia, sul.p. 175-178°, N-(3-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-5-nitro-2-okso- 3- bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 182-185° ja N-(2-fluori-fenyyli)-2,3-dihydro-5-nitro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 177-180°.
Esimerkki 17: 0,8 g N-(3-kloorifenyyli)-2-asetamino-bentso(b)tiofeeni-3-kar-boksamidia suspendoidaan 5 ml:aan etanolia, 2,5 ml:aan vettä ja 2,5 ml:aan väkevää suolahappoa ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1\ tuntia. Annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa ja metanoli 69461 1 9 poistetaan alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös lisätään veteen, irausuodatetaan ja pestään vedellä. Lisätään laimennettuun natrium-hydroksidiin ja liukenemattomat aineosat suodatetaan pois, vesipitoinen faasi tehdään happamaksi ja suodatetaan pois saostunut N-(3-kloorifenyyli) -2-okso-2,3-di.hydro-3-bentso (b) tiofeeni-karboksamidi , sul.p. 175-177°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Sulfurointipulloon pannaan 3 g magnesiumlastuja ja 30 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja etyylimagnesiumbromidin valmistamiseksi 13,5 g etyylibromidia. Kun magnesium on liuennut lisätään tipoit-tain 7,9 g m-kloorianiliinia, liuotettuna 60 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, hämmennetään tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan sitten vielä 15 minuuttia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen lisätään 8 g 2-asetamido-bentso(b)tiofeeni-3-karbonihappoeste-riä liuotettuna 100 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania tipoit-tain. Kuumennetaan 15 minuuttia palautusjäähdyttäen, hämmennetään 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, reaktioliuos haihdutetaan tyhjössä, haihdutusjäännökseen lisätään laimennettua suolahappoa ja uutetaan kahdesti kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saadaan raakaa N-(3-kloorifenyyli)-2-asetamino-bentso(b)tiofeeni-3-karboks-amidia, sul.p. 156-170°. joka kiteytetään uudestaan kloroformi/ etanolista ja joka sulaa tällöin 182-185°:ssa.
Esimerkki 18: 20,0 g ο,ο'-bis-(α-metoksikarbonyyli-N-(3-kloorifenyyli)-karba-myylimetyyli)-difenyylidisulfidia suspendoidaan 300 ml:aan etanolia ja samalla hämmentäen siihen lisätään annoksittain 7 g natriumboori-hvdridiä. o-(α-metoksikarbonyyli-N-(3-kloorifenyyli)-karbamyyli-metyyli)-fenyylisulfidia sisältävää reaktioseosta hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan sen jälkeen vielä tunnin palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen haihdutetaan, lisätään vettä, liuos tehdään happameksi suolahapolla kongohappameen reaktioon asti ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaanisista faaseista saadaan pesemällä vedellä, kuivaamalla natriumsulfaatilla, haihduttamalla, kromato-grafoimalla ja kiteyttämällä eetteristä N-(3-kloorifenyyli)-2-okso- 2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidi, sul.p. 175-177°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 68461 20
Liuoksen läpi, jossa on 9,4 g o-merkaptofenyylietikkahappoa 56 ml:ssa n-natriurahydroksidia, johdetaan 8 tunnin ajan, samalla hämmentäen, voimakas ilmavirta. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin pyörivällä haihduttimella. Jäännökseen lisätään kahdesti 50 ml to-lueenia ja haihdutetaan kulloinkin kuiviin. Sen jälkeen kuivataan jäännös 90 minuuttia suurtyhjössä 50°:ssa, suspendoidaan 180 ml:aan dimetyyliformamidia ja siihen lisätään samalla hämmentäen 3 minuutin sisällä 7 g dimetyylisulfaattia. Reaktioseosta kuumennetaan tunnin ajan samalla lämmittäen 110°:ssa, jäähdytetään ja kaadetaan jäihin. Muodostunut suspensio uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös (18 g) liuotetaan 200 mitään dimetyyliformamidia ja se lisätään tipoittain suspensioon, jossa on 4,8 g 50 %:sta natriumhydridiä 200 mltssa dimetyyliformamidia. Samalla lievästi lämmittäen hämmennetään edelleen kunnes vedyn kehitys on lakannut.
Sen jälkeen lisätään tipoittain 0°:ssa hitaasti liuos, jossa on 15 g m-kloorifenyyli-isosyanaattia 100 mltssa dimetyyliformamidia. Liuosta hämmennetään edelleen 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja siihen lisätään sitten jäitä ja laimennettua suolahappoa. Tällöin erottuva tuote uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan o,o'-bis-(a-metoksikarbo-nyyli-N-(3-kloorifenyyli)-karbamoyylimetyyli)-difenyylidisulfidia, jota käytetään ilman puhdistamista.
Esimerkki 19;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu saadaan: N-(3-kloorifenyyli)-6-kloori-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidi, sul.p. 212-215°, N-fenyyli-6-kloori-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso (b)tiofeeni-karboks-amidi, sul.p. 201-204°, N-(2-pyridyyli)-6-kloori-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(bj tiofeeni-karboksamidi, sul.p. 330°, N-3-(5-metyyli-isoksatsolyyli)-6-kloori-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso-(bjtiofeeni-karboksamidi, sul.p. 220-222°, N-(2-tiatsolyyli)-6-kloori-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidi, sul.p. 276-299°.

Claims (2)

68461 21
1. Analogiamenetelmä uusien, lääkeaineiden tehoaineina käyttökelpoisten bentsotiofen-2-oni-3-karboksamidien valmistamiseksi, joiden kaava on j^Phii (I| , W * jossa 1,2-fenyleenirengas Ph on mahdollisesti edelleen substituoitu kloorilla, alempialkoksilla tai nitrolla ja tarkoittaa alempialkyy-liä, mahdollisesti fluorilla, kloorilla, bromilla, alempialkoksilla, alempialkyyIillä, trifluorimetyyIillä tai alempialkoksikarbonyylillä substituoitua fenyyliä, mahdollisesti halogeenilla substituoitua py-ridyyliä, tiatsolyyliä, tai alempialkyylillä substituoitua isoksatsolyyliä, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, jotka myös voivat esiintyä tautomeerisessä 2-hydroksi-bentso(b)tiofeenimuodossa, tunnettu siitä, että a) bentsotiofen-2-oni-yhdiste, jonka kaava on JPh li 9¾ (III VV saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 0= C - N (III) R O 2 jossa Rq tarkoittaa eetteröityä tai esteröityä hydroksiryhmää tai mahdollisesti substituoitua aminoryhmää, ja tarkoittaa vetyä, tai jossa Rq ja R° yhdessä muodostavat sidoksen, tai b) yhdiste, jonka kaava on 22 69461 /*S-CH-8-Ra (Ila) if1 8 C=0 V V jossa Rq tarkoittaa eetteröityä tai esteröityä hydroksiryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan R^-NI^ (V) mukaisen amiinin kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on T^Phi-VH-1 (VI)' % /*\ r° H x· SH R o jossa Rq tarkoittaa eetteröityä tai esteröityä hydroksiryhmää tai mahdollisesti substituoitua aminoryhmää, tai sen suola, rengassuljetaan tai d) yhdisteessä, jonka kaava on TphX|i-9H-8-n( 1 (VIII) , ϊ ,C = R H V v 2 kpssa R tarkoittaa mahdollisesti substituoitua, hydrolyyttisesti oksoryhmäksi muutettavissa olevaa iminoryhmää tai sen tautomeeria, Rz hydrolysoidaan oksoryhmäksi ja saatu vapaa yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimukset 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2~fluorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(bjtiofeeni-karboksiamidi tai sen suola.
FI771044A 1976-04-09 1977-04-04 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider FI69461C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH453876 1976-04-09
CH453876A CH630082A5 (de) 1976-04-09 1976-04-09 Verfahren zur herstellung von oxothiaverbindungen.
CH1599476A CH629797A5 (en) 1976-12-20 1976-12-20 Process for the preparation of salts of oxothia compounds
CH1599476 1976-12-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI771044A FI771044A (fi) 1977-10-10
FI69461B true FI69461B (fi) 1985-10-31
FI69461C FI69461C (fi) 1986-02-10

Family

ID=25695718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI771044A FI69461C (fi) 1976-04-09 1977-04-04 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4320138A (fi)
JP (1) JPS52125158A (fi)
AR (3) AR218869A1 (fi)
AT (1) AT357148B (fi)
CA (1) CA1112248A (fi)
CS (4) CS207394B2 (fi)
CY (1) CY1138A (fi)
DD (1) DD130659A5 (fi)
DE (1) DE2713584C2 (fi)
DK (1) DK152046C (fi)
ES (1) ES457528A1 (fi)
FI (1) FI69461C (fi)
FR (1) FR2347363A1 (fi)
GB (1) GB1544339A (fi)
GR (1) GR70652B (fi)
HK (1) HK6182A (fi)
HU (1) HU180438B (fi)
IE (1) IE44987B1 (fi)
IL (1) IL51847A (fi)
KE (1) KE3185A (fi)
MY (1) MY8200244A (fi)
NL (1) NL7703802A (fi)
NO (1) NO146810C (fi)
NZ (1) NZ183747A (fi)
PL (3) PL110653B1 (fi)
SE (1) SE432930B (fi)
SU (4) SU795475A3 (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH634840A5 (de) * 1978-06-29 1983-02-28 Ciba Geigy Ag 2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-verbindung und daraus hergestellte pharmazeutische praeparate.
AT392787B (de) * 1978-06-29 1991-06-10 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-3-carboxamids

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3413308A (en) * 1966-09-02 1968-11-26 Dow Chemical Co Substituted benzo(b)thiophene-2-carboxanilides
US3655693A (en) * 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Anti-inflammatory salicyclic acid derivatives
US3676463A (en) * 1970-10-15 1972-07-11 Pfizer Oxobenzofuran carboxamides
US3971814A (en) * 1972-11-27 1976-07-27 Warner-Lambert Company Benzo(b)thiophene derivatives
GB1571847A (en) * 1974-01-02 1980-07-23 Systems Eng & Mfg Waste water treatment

Also Published As

Publication number Publication date
CS207395B2 (en) 1981-07-31
HU180438B (en) 1983-03-28
AT357148B (de) 1980-06-25
PL197311A1 (pl) 1978-01-16
CS207393B2 (en) 1981-07-31
MY8200244A (en) 1982-12-31
DD130659A5 (de) 1978-04-19
NZ183747A (en) 1979-01-11
FR2347363A1 (fr) 1977-11-04
NO771231L (no) 1977-10-11
NO146810B (no) 1982-09-06
SE7704033L (sv) 1977-10-10
DK152046C (da) 1988-07-18
JPS52125158A (en) 1977-10-20
FI771044A (fi) 1977-10-10
CS207394B2 (en) 1981-07-31
HK6182A (en) 1982-02-19
JPS6218556B2 (fi) 1987-04-23
ATA248577A (de) 1979-11-15
SE432930B (sv) 1984-04-30
IL51847A0 (en) 1977-06-30
IL51847A (en) 1981-09-13
DE2713584A1 (de) 1977-10-20
SU791239A3 (ru) 1980-12-23
CS207392B2 (en) 1981-07-31
FR2347363B1 (fi) 1979-03-09
KE3185A (en) 1982-04-02
SU898956A3 (ru) 1982-01-15
DK152046B (da) 1988-01-25
CY1138A (en) 1982-05-07
NO146810C (no) 1982-12-15
GB1544339A (en) 1979-04-19
NL7703802A (nl) 1977-10-11
AR224614A1 (es) 1981-12-30
ES457528A1 (es) 1978-08-16
IE44987L (en) 1977-10-09
PL110653B1 (en) 1980-07-31
PL111456B1 (en) 1980-08-30
SU795475A3 (ru) 1981-01-07
US4320138A (en) 1982-03-16
DK158777A (da) 1977-10-10
PL111459B1 (en) 1980-08-30
FI69461C (fi) 1986-02-10
DE2713584C2 (de) 1986-09-04
GR70652B (fi) 1982-12-03
IE44987B1 (en) 1982-06-02
SU738510A3 (ru) 1980-05-30
CA1112248A (en) 1981-11-10
AR225401A1 (es) 1982-03-31
AR218869A1 (es) 1980-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2559733C (en) Inhibitors of histone deacetylase
US4665206A (en) Benzothiophene derivatives
KR900003496B1 (ko) 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법
JP3143766B2 (ja) Ｎ−ヘテロアリール−ｎ’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途
HU222725B1 (hu) Szerotonin receptorra ható benzotiofénszármazékok
US4082771A (en) Acylamino derivatives
PL145230B1 (en) Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
FI69461B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider
US4007203A (en) 4-(1-Pyrolidenyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carboxanilide
US4046778A (en) Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
US3829446A (en) Oxobenzofuran intermediates
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
US4260779A (en) Oxothia compounds
US4396621A (en) Certain 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzothiophene-carboxamides and their pharmaceutical compositions
EP0543584B1 (en) Benzo(b)thiophene-2-carboxamides for the treatment of disorders of the central nervous system
IE45782B1 (en) 1-(n-acylcarbamoyl)-2-cyanoziridines
CA1094059A (en) Piperidine derivatives
US4175085A (en) Thienothiazine derivatives
JPH0215549B2 (fi)
IE902836A1 (en) Substituted dibenzofurans and methods of using same
US5015656A (en) Organic compounds and their use as pharmaceuticals
SU920056A1 (ru) Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола
US5041461A (en) Organic compounds and their use as pharmaceuticals
KR880002272B1 (ko) 1-치환된 옥신돌-3-카복사마이드의 제조방법
IL22905A (en) 4h-benzo-(4,5)-cyclohepta-(1,2-b)-thiophene derivatives and a process for their production

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG