FI69461B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI69461B FI69461B FI771044A FI771044A FI69461B FI 69461 B FI69461 B FI 69461B FI 771044 A FI771044 A FI 771044A FI 771044 A FI771044 A FI 771044A FI 69461 B FI69461 B FI 69461B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzo
- dihydro
- oxo
- formula
- thiophenecarboxamide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 benzothiophene-2-one compound Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-ol Chemical group C1=CC=C2SC(O)=CC2=C1 ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- RQGDPFWEIFIBNL-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)C(=O)SC2=C1 RQGDPFWEIFIBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ARTAFUJPRUWRJK-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzothiophen-2-one Chemical compound C1=CC=C2SC(=O)CC2=C1 ARTAFUJPRUWRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DSIYXZNWCQTCGH-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)C2C3=CC=CC=C3SC2=O)=C1 DSIYXZNWCQTCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VUHBTOFRTUIFPF-UHFFFAOYSA-N N-(2-fluorophenyl)-2-oxo-3H-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound FC1=C(NC(=O)C2C(OC3=C2C=CC=C3)=O)C=CC=C1 VUHBTOFRTUIFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- YNSCKPCDFIDINW-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[[1-[2-(dimethylamino)acetyl]-6-methoxy-4,4-dimethyl-2,3-dihydroquinolin-7-yl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]thiophene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C(CCN2C(=O)CN(C)C)(C)C)=C2C=C1NC(N=C1NC=CC1=1)=NC=1NC=1C=CSC=1C(N)=O YNSCKPCDFIDINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPABYTGKHUGVBB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3h-1-benzothiophen-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2SC(=O)CC2=C1 JPABYTGKHUGVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- GNPGEXZYZQGWPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O GNPGEXZYZQGWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- VIUWVQRATQXNRY-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-N-(3-chlorophenyl)-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)NC(=O)C=1C2=C(SC=1NC(=O)C)C=CC=C2 VIUWVQRATQXNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XIHLUOJXFAOZRJ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n-phenyl-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XIHLUOJXFAOZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAOLRUJWQKXHRP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzothiophene-2-carbohydrazide Chemical compound ClC1=CC=C2SC(C(=O)NN)=CC2=C1 WAOLRUJWQKXHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILIJEXOSIQZSQW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-oxo-n-phenyl-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC(Cl)=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ILIJEXOSIQZSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEXCDJWLEXPJSR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-chlorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC(Cl)=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 ZEXCDJWLEXPJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MDZZAOIQMGARLE-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(5-chloro-1-benzothiophen-2-yl)carbamate Chemical compound ClC1=CC=C2SC(NC(=O)OCC)=CC2=C1 MDZZAOIQMGARLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- PMTBCKBKVIIQEL-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-fluorophenyl)carbamate Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 PMTBCKBKVIIQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUHPXKYSPQXCPW-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-ethoxyphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 MUHPXKYSPQXCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QVVJZHVEBUNKBZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 QVVJZHVEBUNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=O)=C1 RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 2,2'-bithiophene Chemical compound C1=CSC(C=2SC=CC=2)=C1 OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- QUCMZSJETXEAMC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1S QUCMZSJETXEAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSQIVTQJBJNQBS-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)=O)=C(NC(=O)C)SC2=C1 VSQIVTQJBJNQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYOLDVOOOYZSJM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1SC(N)=C2C(O)=O WYOLDVOOOYZSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIUHGCQAKXOJAT-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC=CC=C2C1C(=O)NC1=NC=CS1 RIUHGCQAKXOJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- YAFOBYMLYYJHJK-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzothiophen-2-imine Chemical compound C1=CC=C2SC(=N)CC2=C1 YAFOBYMLYYJHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCKCQWVTUJHOC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzothiophene-2-carbonyl azide Chemical compound ClC1=CC=C2SC(C(=O)N=[N+]=[N-])=CC2=C1 DKCKCQWVTUJHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKIXUVKUGMYKRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 PKIXUVKUGMYKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYMMITWAHVJKM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=C2SCCC2=C1 HRYMMITWAHVJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYRQCSSOYFQTE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(3-chlorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2SC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 UGYRQCSSOYFQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAKWUMOPEFOJBR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(4-ethoxyphenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC(Cl)=CC=C2SC1=O SAKWUMOPEFOJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABXPPZCMVGQVLA-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-benzothiophene-2-carbohydrazide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC(C(=O)NN)=CC2=C1 ABXPPZCMVGQVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMGKOYXSZZFYCZ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-oxo-n-phenyl-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2SC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MMGKOYXSZZFYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBXBFDUSQOVCGK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-benzothiophene-2-carbohydrazide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(C(=O)NN)=CC2=C1 PBXBFDUSQOVCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHFLEJAJBZYWBK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-oxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC(Cl)=CC=C2C1C(=O)NC1=NC=CS1 AHFLEJAJBZYWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCANJXNBFTWOME-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-oxo-n-pyridin-2-yl-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC(Cl)=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 HCANJXNBFTWOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEIBERSRTWUNKN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2-chlorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC(Cl)=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CC=C1Cl SEIBERSRTWUNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYDFZYMLRATIN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-benzothiophene-2-carbohydrazide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(C(=O)NN)SC2=C1 KIYDFZYMLRATIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHAZDALZQJDWJX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-oxo-n-phenyl-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC(OC)=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 IHAZDALZQJDWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CGKOFSAMZDQRJB-UHFFFAOYSA-N N-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)NC(=O)C1COC2=C1C=CC=C2 CGKOFSAMZDQRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanoacetic acid Natural products OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical group *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCLTXICCZSHJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC)C(=O)SC2=C1 WGCLTXICCZSHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QQHDHRYKQKYOSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carbonyl)amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O QQHDHRYKQKYOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKSLUFVEFYPFU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-6-methoxy-1-benzothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2C(Cl)=C(C(=O)OC)SC2=C1 ATKSLUFVEFYPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEUIEMHKEHSOCU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-1-benzothiophene-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2SC(C(=O)OC)=CC2=C1 FEUIEMHKEHSOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- RVIRGPCFWCUTQT-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O RVIRGPCFWCUTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVORKHYOLSMZMW-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O VVORKHYOLSMZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSNTUOQPWWGRJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O MKSNTUOQPWWGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVURGRTOUDORE-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-6-methoxy-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC(OC)=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CC=C1Cl JRVURGRTOUDORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPEBOXVFXXWOBB-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)-5-nitro-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2SC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1F XPEBOXVFXXWOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGAFYMHSTFIBKD-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)-6-methoxy-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC(OC)=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CC=C1F HGAFYMHSTFIBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPRREKQDPPROZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O QHPRREKQDPPROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCRGFBLEYKZKE-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O JWCRGFBLEYKZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCBUSHSVOBFERV-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O QCBUSHSVOBFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOMBYNZTZDAAG-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O ZCOMBYNZTZDAAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOSLJTRWYKURNR-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-5-nitro-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2SC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 YOSLJTRWYKURNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGZUNZCYUYENSL-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)C2C3=CC=CC=C3SC2=O)=C1 IGZUNZCYUYENSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMIPKYOZAUOLG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O QDMIPKYOZAUOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZXIZXIXFRABOD-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O HZXIZXIXFRABOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUCOZNOIIGXNGF-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethoxyphenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O PUCOZNOIIGXNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYJVNVLKXFRNX-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O GOYJVNVLKXFRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUYRDJQAPCWCM-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O ARUYRDJQAPCWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXWYQJCIVUGSC-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2SC1=O ZEXWYQJCIVUGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVROLZWAYKXTMZ-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-oxo-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)C2C3=CC=CC=C3SC2=O)=C1 XVROLZWAYKXTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- CXVVRXLSXHPYDR-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(1,3-thiazol-2-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=NC=CS1 CXVVRXLSXHPYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUGPEZWUUTBNN-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2,4-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 JYUGPEZWUUTBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFDNSVUSCSALT-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-chlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 QVFDNSVUSCSALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYGXHWSGEKJGCN-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 OYGXHWSGEKJGCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIDYQBGPNARLI-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-methylphenyl)carbamate Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 YDIDYQBGPNARLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXLHYKEKXUFFZ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,4-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 MVXLHYKEKXUFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODRCCNDEGWDDGA-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3-chlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 ODRCCNDEGWDDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHHRCXDYWBPEDA-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-chlorophenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 ZHHRCXDYWBPEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBVCBHSFYDKGFP-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 GBVCBHSFYDKGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOIYWVYRBQPJS-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-methylphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 MHOIYWVYRBQPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVNKRRXASPPECQ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-phenylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 XVNKRRXASPPECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQIVMAVPVTKGL-UHFFFAOYSA-N phenyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=N1 IDQIVMAVPVTKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Ιν^'·1 ΓΒ1 m^KUULUTUSjULKAISU ^,0461
S® UTLÄG G NI N G SSKRI FT O^HOI
C (45) my .rnn o tty ' ' F*; lent r.e t'-.-’r.t 10 00 1000 (51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 D 333/68, 409/12, 413/12, 417/12 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 771044 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 04.04.77 (F*) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 04.04.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig jq j q η η
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkalsun pvm. - Λ
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd ooh utl.skriften publicerad 3· - lU.Op (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 09.04.76 20.12.76 Sveitsi-Schweiz(CH) 4538/76, 15994/76 (71) Ciba-Geigy AG, 4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Raymond Bernasconi, Oberwil, Pier Giorgio Ferrini, Binningen,
Richard Göschke, Bottmingen, Jacques Gosteli , Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Analogiamenetelmä uusien, lääkeaineiden tehoaineina käyttökelpoisten bentsotiofen-2-oni-3“karboksamidien valmistamiseksi - Analogiförfarande för f ramstä11 ning av nya, säsom 1äkemedelsaktivämnen användbara benso-t iofen-2-on-3“karboxamider
Keksintö koskee analogiamenetelmää uusien, lääkeaineiden tehoaineina käyttökelpoisten bentsotiofen-2-oni-3-karboksamidien valmistamiseksi, joiden kaava on
s*\ S
i Πο NH_R1 UI , V v jossa 1,2-fenyleenirengas Ph on mahdollisesti edelleen substituoitu kloorilla, alempialkoksilla tai nitrolla ja tarkoittaa alempial-kyyliä, mahdollisesti fluorilla, kloorilla, bromilla, alempialkoksilla, alempialkyylillä, trifluorimetyylillä tai alempialkok- sikarbonyylillä substituoitua fenyyliä, mahdollisesti halogeenilla substituoitua pyridyyliä, tiatsolyyliä, tai alempialkyylillä substituoitua isoksatsolyyliä, sekä niiden suo- 2 69461 lojen valmistamiseksi, jotka myös voivat esiintyä vastaavassa tauto-meerisessä 2-hydroksi-bentso(b)tiofeenimuodossa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että a) bentsotiofen-2-oni-yhdiste, jonka kaava on ί«* S 9¾ (II) w ja joka voi olla myös tautomeerisessä 2-hydroksi-bentso(b)tiofeenimuodossa, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on /-R1 O = C - N (III) R ^^R° o 2 jossa Rq tarkoittaa eetteröityä tai esteröityä hydroksiryhmää tai mahdollisesti substituoitua aminoryhmää, ja R° tarkoittaa vetyä, tai jossa Rq ja R° yhdessä muodostavat sidoksen, tai b) yhdiste, jonka kaava on i£)^ö4-R° jossa R^ on eetteröity tai esteröity hydroksiryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan R^-Ni^ (V) mukaisen amiinin kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on
f \ „ 2 A
T Ph||-?H-C-N 1 (VI),
% /% Y=0 H
• SH A
o jossa Rq tarkoittaa eetteröity tai esteröity hydroksiryhmää ja mahdollisesti substituoitua aminoryhmää, tai sen suola, rengassulje-taan, tai 69461 3 d) yhdisteessä, jonka kaava on
8 A
*Ph f,-?H-ö-Nv (VIII) / %./*V0=Rz ^ jossa Rz tarkoittaa mahdollisesti substituoitua, hydrolyyttisesti oksoryhmäksi muutettavissa olevaa iminoryhmää, Rz hydrolysoidaan oksoryhmäksi ja saatu vapaa yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Tässä selityksessä tarkoittavat "alemmilla" merkityt orgaaniset tähteet ja yhdisteet sellaisia, jotka sisältävät enintään 7, mieluimmin enintään 4 hiiliatomia.
Kaavan I mukaisen yhdisteen suoloja ovat ensisijassa farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat emästen kanssa, ennenkaikkea metal li- tai ammoniumsuolat. Metallisuolat ovat täten ennenkaikkea jaksollisen järjestelmän ryhmien Ia, Ib, Ha ja Hb metallien suoloja, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuoloja, esim. natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, sinkki- tai kuparisuoloja. Ammoniumsuolat ovat ennenkaikkea suoloja sekundääristen tai tertiääristen orgaanisten emästen, esim. morfoliinin, tiomorfoliinin, piperidiinin, pyrrolidiinin, dimetyyli- vast, dietyyliamiinin tai trietyyliamiinin kanssa, mutta myös suoloja ammoniakin kanssa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolanmuodostus tapahtuu tällöin todennäköisesti tauto-meerisesta 2-hydroksi-bentso(b)tiofeeni-muodosta.
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Tärkeimpiä vaikutusominaisuuksia ovat perifeeriset analgeetti-set vaikutukset, jotka voidaan osoittaa sekä hiiressä fenyyli-p-bent-sokinoni-Writhing-kokeessa, että myös rotassa etikkahappo-Writhing- 69461 4 kokeessa, julkaisussa Krupp et ai., Schweiz.med.Wsch., Bd. 105, s.
646 (1975) selitetyn menetelmän mukaan, käyttämällä annoksia noin 1-noin 100 mg/kg p.o. Lisäksi niillä on tulehduksia estäviä vaikutuksia, mikä voidaan osoittaa esim. kaoliini-ödeemakokeessa rotassa julkaisussa Menasse ja Krupp, Toxicol, Appi. Pharmacol, Bd. 29. s.
389 (1974) selitettyjen menetelmien mukaan käyttämällä annoksia noin 30 mg/kg - noin 100 mg/kg p.o. In vitro nämä yhdisteet estävät erittäin selvästi prostaglandiini-syntetaasi-systeemin annoksissa 0,Ι-ΒΟ yg/ml (menetelmä: White ja Glassman, Prostaglandins, Voi. 7, No.
2, s. 123 (1974)). Lisäksi niillä on virtsahapon eritystä edistäviä vaikutuksia, mikä voidaan osoittaa esim. fenolipuna-erotuskokees-sa, julkaisussa Swindle et ai., Arch.int.Pharmacodyn., Bd. 189, s.
129 (1971) selitetyn menetelmän mukaan käyttämällä annoksia noin 100 mg/kg p.o. Yhdisteitä voidaan näin ollen käyttää perifeerisinä analgeettisina aineina, esim. erilaista syntyperää olevien kiputilojen käsittelemiseksi, tai antiflogistisina aineina, esim. artriit-tisten tulehdusten käsittelemiseksi, tai traumaattisten tulehdus- ja turvotustilojen käsittelemiseksi sekä virtsahapon eritystä edistävien aineiden, esim. kihdin käsittelemiseksi.
Uusilla yhdisteillä on myös antitromboottisia vaikutuksia, mikä voidaan osoittaa kaneissa keuhkoveritulppakokeessa julkaisussa Silver et ai., Science, Bd. 183, s. 1085 (1974) selitetyn menetelmän mukaan, käyttämällä annoksia noin 3 mg/kg - noin 30 mg/kg p.o. Niitä voidaan näin ollen käyttää myös trombolyyttisinä aineina. Koeselostus
Suoritettiin vertailevia farmakologisia kokeita käyttäen koe-yhdisteinä keksinnön mukaisesti valmistettavaa N-(2-fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia I (esimerkki 1), sekä US-patenttijulkaisun 3 676 463 esimerkissä VII kuvattua yhdistettä N-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-3-bentsofuraani-karboksamidia II.
Koemallina antinosiseptiivisen vaikutuksen määrittämiseksi käytettiin fenyyli-p-bentsokinoni-Writhing-koetta.
Koemenetelmä
Koe suoritettiin L.C.Hendershot'in ja J.Forsaith'in julkaisussa J.Pharamacol. exp.Therap. 125, 237 (1959) julkaiseman metodiikan mukaisesti seuraavin muunnoksin: Albino hiiriin (MAG <f, 18-25 g, 69461 5 kaksi neljän eläimen ryhmää), joita yli yön ei ollut ruokittu, ruiskutettiin intraperitoneaalisesti 0,25 ml fenyyli-p-bentsokinonin vas-tavalmistettua 0,02 %:sta suspensiota tragantissa 0,4 %, 55 minuuttia vertailuyhdisteen oraalisen annostamisen jälkeen. Kontrolli-eläimet saivat tehoaineen asemesta tragantti-kantoainetta 0,4 %. 5 minuuttia ärsykkeen i.p.-ruiskuttamisen jälkeen määritettiin 10 minuutin ajanjakson aikana antinosiseptiivinen reaktio laskemalla ojennusliikkeet. Kummankin koeyhdisteen antinosiseptiivinen vaikutus (EDgQ-arvo) saatiin määrittämällä annos, jossa havaittiin ojen-nusliikkeiden 50 %:nen vähentyminen kontrolliryhmään verrattuna. Koetulokset N-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidi (I) ED^q (mg/kg): 2 N-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-2-okso-3-bentsofuraani-karboks-amidi (II) ED^q (mg/kg): 30.
Johtopäätökset Tämä vertailukoe osoittaa että tehokas annos joka aikaansaa ojennusliikkeiden 50 %:sen vähentymisen on US-julkaisun 3 676 463 mukaiselle yhdisteelle II 15 kertaa suurempi kuin keksinnön mukaisesti valmistettavalle yhdisteelle I. Näin ollen on yhdiste I 15 kertaa tehokkaampi kuin vertailuyhdiste II.
Menetelmävaihtoehdot a) ja b)
Eetteröity hydroksiryhmä Rq on mieluimmin mahdollisesti substi-tuoidulla hiilivetytähteellä, kuten alempialkyylillä, esim. metyylillä tai etyylillä, tai halogeenialempialkyylillä, esim. 2,2,2-trikloo- 6 68461 rietyylillä, ja ensisijassa mahdollisesti substituoidulla, kuten alem-pialkyyliä, alempialkoksia, halogeenia ja/tai nitroa sisältävällä fenyylillä eetteröity hydroksi, ja tarkoittaa esim. alempialkoksia, kuten metoksia tai etoksia, halogeenialempialkoksia, esim. 2,2,2-trikloorietoksia tai fenyylioksia, kun taas esteröity hydroksiryhmä mieluimmin on esteröity vahvalla mineraalihapolla ja ensisijassa tarkoittaa halogeenia ja erityisesti klooria. Substituoitu aminoryh-mä sisältää yhden ja mieluimmin kaksi mahdollisesti substituoitua hiilivetytähdettä, kuten alempialkyyliä ja/tai mahdollisesti edellä mainitulla tavalla substituoitua fenyyliä substituentteina ja tarkoittaa esim. alempialkyyliaminoa, kuten metyyliaminoa tai etyyliaminoa, dialempialkyyliaminoa, kuten dimetyyliaminoa tai dietyyliaminoa, tai fenyyliaminoa ja mieluimmin difenyyliaminoa, jolloin fenyylitähde mahdollisesti voi olla substituoitu esim. alempialkyyIillä, kuten metyylillä, alempialkoksilla, esim. metoksilla, halogeenilla, esim. fluorilla, kloorilla tai bromilla, ja/tai nitrolla. Aminoryhmä Rq voi kuitenkin tarkoittaa myös kaavan -NH(R^) mukaista tähdettä.
Reaktio a) suoritetaan normaalisti emäksisen aineen, kuten vastaavan epäorgaanisen tai orgaanisen aineen läsnäollessa. Epäorgaanisina emäksinä tulevat ensisijassa kysymykseen suolan-, erityisesti alkalimetallisuolan muodostavat aineet, kuten alkalime-tallihydridit tai -amidit, sekä alkalimetalliorgaaniset yhdisteet, kuten vastaavat alempialkanolaatit, myös vastaavat alempialkyyli-tai fenyyliyhdisteet, esim. natriummetylaatti, natriumetylaatti, kalium-tert.butylaatti, n~butyylilitium tai fenyylilitium. Sopivia orgaanisia emäksiä ovat ensisijassa amiinit, kuten tertiääriset amiinit, mieluimmin trialempialkyyliamiinit, esim. trietyyliamiini, he-terosykliset tertiääriset emäkset, erityisesti pyridiinityyppiä olevat emäkset, esim. pyridiini, tai kvaternääriset emäkset, kuten tetra-alempia lkyyliammonium- tai trialempialkyyli-fenyylialempialkyyli-anunoniumhydroksit. Emäksen läsnäollessa reagoi kaavan II mukainen lähtöaine anioni-, ts. suolanmuodossa kaavan III mukaisen lähtöaineen kanssa.
Viimemainittuja ovat kaavaa III vastaavat karbamiinihappoeste-rit, karbamiinihappohalogenidit, virtsa-aineet ja isosyanaatit.
Reaktio suoritetaan liuotin- tai laimennusaineen läsnäollessa / 7 68461 tai ilman sitä, ja tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella noin -10° noin +120°C, suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu, esim. typpiatmosfäärissä.
Menetelmävaihtoehdossa b) tarkoittaa eetteröity tai esteröity hydroksiryhmä Rq esim. samaa kuin edellämainittu tähde Rq ja on esim. alempialkoksi, kuten metoksi tai etoksi, lisäksi mahdollisesti subs-tituoitu fenyylioksi tai halogeeni, esim. kloori. Kaavan Ha mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R^-C(=0)-R^ (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ ja R^ toisistaan riippumatta tarkoittavat eetteröityä tai esteröityä hydroksiryhmää. Sopivia kaavan IV mukaisia yhdisteitä ovat esim. dialempialkyylikarbonaatit, esim. dietyyli- tai difenyylikarbonaatti, fosgeeni tai halogeenimuurahaishappoalempialkyy-liesterit, esim. kloorimuurahaishappoisobutyyliesteri. Kaavan Ha mukaisen lähtöaineen reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu normaalisesti emäksen, kuten jonkin edellämainitun emäksen, esim. alkalimetallihydridin tai trialempialkyyliamiinin läsnäollessa.
Reaktiovaiheet suoritetaan liuotin- tai laimennusaineen läsnäollessa, tai ilman sitä, ja tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai kuumentaen, esim. lämpötila-alueella noin -10° - noin 120°C:ssa suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu-, esim. typpiatmosfäärissä.
Lähtöaineen ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan saada esimerkiksi siten, että mahdollisesti ryhmää Ph vastaavasti substituoidusta syklohek-sanonista johdettu enamiini saatetaan reagoimaan syaanietikkahappo-esterin kanssa, saatu 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobentsotiofeeni-3-kar-boksyylihappoesteri asyloidaan aminoryhmässä, reaktiotuote dehydrataan rikillä ja saatua 2-asyyliamino-bentsotiofeeni-3-karboksyylihappo-esteriä käsitellään natriumhydroksidilla, tai että vastaava bentso-tiofeeni muutetaan butyylilitiumin kanssa 2-litiumyhdisteeksi, tämä saatetaan reagoimaan booritributyyliesterin kanssa ja reaktiotuote hapetetaan vetyperoksidilla. Eräs erityisesti kaavan II mukaisten halogeenisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi sopiva menetelmä käsittää sen, että vastaavan bentsotiofeeni-2-karboksyylihappoesteri hydratsilnilla muutetaan happohydratsidiksi, tämä saatetaan reagoi 69461 8 maan typpihapokkeen kanssa atsidiksi, tämä ryhmitetään uudestaan isosyanaatiksi, isosyanaatti muutetaan alkoholyysillä uretaaniksi, tämä hydrolysoidaan karbamiinihapoksi, tämä dekarboksyloidaan ja saatu 2-iminobentsotiofeeni hydrolysoidaan.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös siten, et- tä kaavan R^-C(=0)-R^ (IV) ja kaavan I^NR^ (V) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan keskenään.
Menetelmävaihtoehto c)
Menetelmävaihtoehdossa c) on kaavan VI mukaisen lähtöaineen suola esim. alkalimetallisuola.
Ryhmä Rq voi tarkoittaa esim. samaa kuin edellä ja tälläin esim. alempialkoksia, kuten nietoksia tai etoksia, halogeenialempialkoksia, esim. 2,2,2-trikloorietoksia, mahdollisesti substituoitua fenyyli-oksia, tai halogeenia, esim. klooria, edelleen alempialkyyliaminoa, esim. metyyliaminoa, dialempialkyyliaminoa, esim. dimetyyliaminoa tai dietyyliaminoa, fenyyliaminoa tai difenyyliaminoa, tai myös kaavan -NH(R^) mukaista ryhmää.
Rengassulkureaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla tarvittaessa tavanomaisen emäksisen kondensaatio-aineen, kuten suolan-, esim. alkalimetallisuolan muodostavan aineen, esim. myös alkalimetallialempialkanolaatin, esim. natriummetylaatin, natriumetylaatin tai kalium-tert.butylaatin läsnäollessa. Tällöin työskennellään liuotin- tai laimennusaineen läsnäollessa, tai ilman sitä, tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella noin 0° - noin 150°C, suljetussa astiassa ja/tai inert-tikaasu-, esim. typpiatmosfäärissä.
Kaavan VI mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. siten että kaavan
Ry - S (VH) ch9
R
x mukaisen yhdisteen bentsyyliseen metyleeniryhmään, jossa kaavassa R tarkoittaa kaavan -C(=0)-NH(R^) (Ia) mukaista tähdettä tai kaavan -C(=0)-Rq mukaista tähdettä, ja R^ tarkoittaa vetyä tai mieluimmin merkaptosuojaryhmää, kuten hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevaa 69461 9 ct-fenyyli-alempialkyyliä, esim. bentsyyliä, liitetään kaavan -C(=0)-NH(R^) mukainen ryhmä saattamalla kaavan VII mukainen yhdiste reagoimaan hiilihapon sopivan johdannaisen, kuten vastaa van esterin, esim. dialempialkyylikarbonaatin, kuten dietyylikarbo-naatin, tai difenyylikarbonaatin, dihalogenidin, esim. fosgeenin, halogeeniesterin, esim. halogeenimuurahaishappoalem-pialkyyliesterin, virtsa-aineen, myös isosyanaatin kanssa, normaalisti emäksisen aineen, kuten alkalimetallihydridin, -amidin tai -alempialkanolaatin, tai orgaanisen emäksen, esim. trietyylaimiinin läsnäollessa. Merkaptosuojaryh-mä voidaan senjälkeen lohkaista tavanomaiseen tapaan, esim. käsittelemällä katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä merkaptoryhmän vapauttamiseksi.
Menetelmävaihtoehto d)
Menetelmävaihtoehdossa d) on subs- tituenttina substituoidussa iminoryhmässä Rz esim. mahdollisesti subs-tituoitu hiilivetytähde, kuten alempialkyyli, esim. metyyli tai etyyli, tai fenyyli, tai karboksyylihaposta tai hiilihapon puoliesteris-tä peräisin oleva asyyliryhmä, esim. alempialkanoyyli, kuten asetyy-li tai bentsoyyli tai alempialkoksikarbonyyli, kuten metoksi- tai etoksikarbonyyli.
Kaavan VIII mukainen lähtöaine, joka myös voi olla vastaavan 2-(H-Rz)-bentso(b)tiofeeniyhdisteen tautomeerisessä muodossa, jossa ryhmä -R -H tarkoittaa mahdollisesti monosubstituoitua aminoryhmää, muutetaan hydrolysoimalla, mieluimmin käsittelemällä vedellä emäk-siten tai happamen aineen, kuten epäorgaanisen emäksen, esim. alka-limetallihydroksidin tai mineraalihapon, esim. suola- tai rikkihapon läsnäollessa halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Reaktio suoritetaan liuotin- tai laimennusaineen läsnäollessa tai ilman sitä, ja tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella noin -10 - noin +120°C, suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu-, esim. typpiatmosfäärissä.
Kaavan VIII mukainen lähtöaine voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että yhdiste, jonka kaava on
O
^ ""N-C - C - OH
Ph I II (IX)
W A. .c - R - H
69461 10 jossa R tarkoittaa mieluimmin substituoimatonta iminoryhmää ja ryhmä -R -H näin ollen ensisijaisesti tarkoittaa primääristä aminoryh-mää, saatetaan reagoimaan esim. fosgeenin tai kloorimuurahaishappo-alempialkyyliesterin kanssa ja näin saatu yhdiste, jonka kaava on
O
II
-c o I Ph || | (X) li i. c c = o z mahdollisesti substituentin liittämisen jälkeen vetyä sisältävän imi-noryhmän Rz, esim. käsittelemällä alempialkyylihälogenidilla alkali-metalliyhdisteen muodostavan reagenssin läsnäollessa, käsitellään kaavan R^-NH-Rz (V) mukaisella amiinilla, ja haluttaessa substituoi-daan kaavan VIII mukaisessa lähtöaineessa, jossa R tarkoittaa subs-tituoimatonta iminoryhmää, tai sen tautomeerissä, jossa -R -H tarkoittaa substituoimatonta aminoryhmää, tämä imino- vast, aminoryhmä esim. alempialkyloimalla tai asyloimalla, viimemainittu tällöin esim. käsittelemällä karboksyylihapon sopivalla symmetrisellä seka- tai sisäisellä anhydridillä.
69461 11
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää farmakologisesti aktiivisina aineina, erityisesti tulehdusta vastustavina aineina, analgeettisi-na, virtsahapon eritystä edistävinä, antiallergisina ja/tai trombo-lyyttisinä aineina, mieluimmin farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Päivittäinen annos, joka ensisijassa riippuu käsiteltävän organismin tilasta ja/tai indikaatiosta, on noin 70 kg painavalle lämminveriselle noin 300 mg/ noin 1 g.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edellä selitettyä keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1;
Suspensioon, jossa on 16 g 50 %:sta natriumhydridi-mineraali-öljydispersiota 500 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia, lisätään tipoittain samalla jäähdyttäen liuos, jossa on 50 g 2,3-dihyd-ro-2-okso-bentso(b)tiofeenia 200 mlrssa heksametyylifosforihappotriamidia, jolloin lämpötila pidetään alle 15°. Hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään samalla ulkopuolisesta jäähdyttäen annoksittain 77 g N-(2-fluorife-nyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä. Hämmennetään huoneen lämpötilassa 16 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 300 ml 2n suolahappoa ja 3000 ml jäävettä. Tällöin erottuu öljy, joka kiteytyy noin 2 tunnin kuluttua. Kiteinen tuote, joka sulkee sisäänsä liuotinta, liuotetaan 1000 ml:aan dietyylieet-teriä ja liuos pestään vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote kiteytetään dietyylieetteristä ja saadaan N-(2-fluorifenyyli)-2-okso- 2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidia, sul.p. 155-156°. Esimerkki 2:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty saadaan N-(2,4-difluorifenyyli)-2-okso-3,2-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboks-amidia, sul.p. 158-161° (uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanoli/ 1 2 69461 petrolieetteristä), lähtemällä 10 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentsoib)-tiofeenia ja 16,6 g:sta N-(2,4-difluorifenyy1i)-karbamiinihappofenyy-liesteriä.
Esimerkki 3:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty saadaan seu-raavat yhdisteet, jotka reaktiossa saadaan raakakristallisaattina, joka ei sisällä mitään liuotinta, ja jotka voidaan kiteyttää suoraan uudestaan: N-(2-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihvdro-3-bentso(b)tiofeenikarboksami-di, sul.p. 167-169° (uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista; lähdetään 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 19,2 g:sta N-(2-kloori-fenyyli)-karbamiinihappo-fenyyliesteriä), N-(4-fluori-fenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboks-amidi, sul.p. 169-170° (uudelleenkiteyttämisen jälkeen dietyylieette-rista; lähdetään 10 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 15,4 g:sta N-(4-fluori-fenyyli)-karbamiinihappo-fenyyliesteriä), N-(4-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso (b)tiofeenikarboksami-di, sul.p. 159-161° (uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolin ja veden seoksesta; lähdetään 10 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 16,5 g:sta N-(4-kloori-fenyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä), N-fenyyli-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidi, sul.p. 146-147° (uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolin ja veden seoksesta; lähdetään 10 g:sta 2,3-dihvdro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 14,2 g:sta N-fenyyli-karbamiinihappo-fenyyliesteriä), ja N-(2-tiatsolyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidi , sul.p.288° (uudelleenkiteyttämisen jälkeen dimetyy1i-formamidin ja veden seoksesta; lähdetään 7,5 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso-(b)tiofeenia ja 11 g:sta N-(2-tiatsolyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä) .
Esimerkki 4:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty saatetaan 10 g 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia reagoimaan 14,3 g:n kanssa N-(2-pyridyyli)-karbamiinihappo-fenyyliesteriä. Hämmennetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan reaktioseos sitten suola-happo-vesi-seokseen, jolloin saadaan ruskean-violetti sakka, joka suodatetaan ja keitetään 3000 ml:ssa asetonia palautusjäähdyttäen. Liukenematon kiteinen aine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan noin 300 ml:n tilavuuteen. Kylmässä kiteytyvä aine on identtinen ensimmäisen kristallisaatin kanssa. Näin saatu N-(2-pyridyyli)-2- 69461 13 okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidi sulaa yli 280°:ssa. Esimerkki 5:
Suspensioon, jossa on 5,9 g 50 %:sta natriumhydridi-mineraali-öljy-suspensiota 180 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia, lisätään tipoittain samalla jäähdyttäen liuos, jossa on 18,2 g 2,3-di-hydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia 60 ml:ssa heksametyylifosforihappo-triamidia, jolloin reaktiolämpötila pidetään alle 15°. Hämmenetään yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään samalla ulkopuolisesta jäähdyttäen annoksittain 30,4 g N-(3-kloorifenyy1i)-karbamiinihappofenyyliesteriä. Hämmentään huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja kaadetaan seokseen, jossa on 100 ml 2n suolahappoa ja 1000 g jäitä, jolloin erottuu öljy, joka muutaman tunnin seisottamisen jälkeen kiteytyy. Kiteet kerätään ja liuotetaan 300 mlraan dietyylieet-teriä. Liuos pestään vedellä, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudestaan eetteristä ja saadaan N-(3-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihyd-ro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidia, sul.p. 175-177°.
Esimerkki 6:
Kiehuvaan suspensioon, jossa on 7 g N-(3-kloorifenyyli)-2-okso- 2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidia 200 ml:ssa asetonia, lisätään 2 ml morfoliinia, jolloin kaikki liukenee. Kirkas liuos jäähdytetään ja laimennetaan 250 ml :11a petrolieetteriä, jolloin N-(3-kloori-fenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksami-din morfoliinisuola kiteytyy, tämä suodatetaan ja kuivataan. Se sulaa 172,5-173,5°:ssa.
Esimerkki 7: 2,2 g N-(3-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofee-nikarboksamidia lämmitetään lievästi seoksessa, jossa on 7,5 ml In natriumhydroksidia ja 30 ml vettä, jolloin 50°:ssa melkein kaikki liukenee. Liuokseen lisätään liuos, jossa on 1,1 g sinkkisulfaatti-heptahydraattia 5 ml:ssa vettä, suodatetaan noin 30 minuutin kuluttua kiteytynyt sakka, joka on N-(3-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidin sinkkisuolaa ja kuivataan tämä. Suola sulaa noin 172°:ssa (kaasunmuodostusta).
Esimerkki 8: Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 1,93 g 50 %:sta natrium-hydridi-mineraaliöljy-suspensiota 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 10-20°:ssa liuos, jossa on 6 g 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia 40 ml:ssa tetrahydrofuraania. Hämmenetään 30 mi- 69461 1 4 nuuttia huoneen lämpötilassa ja siihen lisätään hitaasti tipoittain 5,5 g 3-fluori-fenyyli-isosyanaattia, josta seuraa eksoterminen reaktio. Sen jälkeen hämmennetään vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa ja 1 tunti 40°:ssa,kaadetaan seokseen, jossa on 500 ml jäävettä ja 50 ml 2n suolahappoa, imetään ensin öljymäinen, kohta kiteytyvä sakka pois ja kiteytetään uudestaan asetoni/oetroolieetteristä. Sitten saadaan N-(3-fluorifenvyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksami-dia, sul.p.169-171°.
Esimerkki 9: 20 g N-(3-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso (b)tiofee-ni-karboksamidia suspensoidaan 250 mlraan asetonia ja siihen lisätään 66 ml In natriumhydroksidia, jolloin muodostuu liuos. Haihdutetaan kuiviin, haihdutusjäännös hämmennetään ensin tolueenin kanssa ja sen jälkeen dimetyylieetterin kanssa, imetään pois ja kuivataan. Saadaan N-(3-kloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidin natriumsuolaa, sul.p. yli 255°.
Esimerkki 10:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty saadaan edelleen: N-(2,4-dikloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboks-amidi, sul.p. 201-203° (lähtemällä 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso-(b)tiofeenia ja 22,5 g:sta N-(2,4-dikloorifenvyli)-karbamiinihappo-fenyyliesteriä), N-(4-metoksifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboks-amidi, sul.p. 181-183° (lähtemällä 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso~ bentso(b)tiofeenia ja 19,4 g:sta N-(4-metoksifenyyli)-karbamiinihap-pofenyyliesteriä), N-(2-metyylifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboks-amidi, sul.p. 153-155° (lähtemällä 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso(bjtiofeenia ja 18,1 g:sta N-(2-metyylifenyvli)-karbamiinihap-pofenyyliesteriä), N-(3,5-bistrifluorimetyylifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tio-feeni-karboksamidi, sul.p. 169-171° (lähtemällä 7,5 g:sta 2,3-dihyd-ro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 17,5 g:sta N-(3,5-bistrifluorifenyy-li)-karbamiinihappofenyyliesteriä), N-(4-metyylifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboks-amidi, sul.p. 176-179° (lähtemällä 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso-(b) tiofeenia ja 18,1 g:sta N-(4-metyylifenyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä) , 69461 15 N-(4-etoksifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso (b)tiofeeni-karboks-amidi, sul.p. 149-151° (lähtemällä 20,5 g:sta N-(4-etoksifenyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä ja 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso-(b) tiofeenia) , N-(4-bromifenyvli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboksami-di, sul.p. 178-180° (lähtemällä 7,5 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso-(b)tiofeenia ja 14,6 g:sta N-(4-broraifenyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä) , N- (3-(5-metyyli-isoksatsolyyli))-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tio-feeni-karboksamidi, sul.p. 194-196°, N-(2-metoksikarbonyylifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b) tiofee-ni-karboksamidi, sul.p. 147-149°, N-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-kar-boksamidi, sul.p. 194-196° (lähtemällä 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 21,8 g:sta N-(3,4-dimetoksifenyyli)-karbamii-ni-fenyyliesteriä), N-(2-metoksifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksami-di, sul.p. 140-142° (lähtemällä 12 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso-(b)tiofeenia ja 19,5 g:sta N-(2-metoksifenyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä) ja N-(3,4-dikloorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikar-boksamidi, sul.p. 192-194° (lähtemällä 17,9 g:sta 2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 16,9 g:sta N-(3,4-dikloorifenyyli)-karbamiini-happo-fenyyliesteriä).
Esimerkki 11: 470 mg 2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karbonihappoetyy-liesteriä (2,11 mmoolia) ja 206 mg aniliinia (2,22 mmoolia) keitetään palautusjäähdyttäen 3 mltssa ksyleeniä 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostetaan tuote lisäämällä heksaania (3 ml). Laimennetaan edelleen 5 ml:11a eetteriä ja hämmennetään, jolloin saadaan kiteistä N-fenyyli-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 140-142°, joka imetään pois.
69461 16
Esimerkki 12: 5°:seen jäähdytettyvn liuokseen, jossa on 6,0 q (32,5 mmoolia) 5-kloori-2, 3-dihydro-2-ok2>o-bentso (bj- tiofeenia 75 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia, lisätään 1,63 g natriumhydridiä (5 %:nen suspensio) ja hämmennetään kunnes vedyn kehitys on lakannut (noin 10 min). Kylmähaude poistetaan ja hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa. Jäähdytetään uudestaan, minkä jälkeen lisätään annoksittain 8,43 g N-(3-kloorifenyyli)-karbamiini-happo-fenyyliesteriä. Kun lisäys on päättynyt annetaan seoksen seistä yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kaadetaan seokseen, jossa on 1 1 jäävettä ja 20 ml 2n suolahappoa ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 300 ml :11a etikkaesteriä. Yhdistetyt uutteet pestään 3 kertaa vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihduttamisen jälkeen tyhjössä jää jäljelle N-(3-kloorifenyyli)-5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidikiteitä. Nämä pestään 100 ml: 11a eetteri-heksaania (1:1) ja sen jälkeen heksaanilla ja kuivataan tyhjössä. Saadaan melkein värittömiä kiteitä, sul.p. 160-163°.
Osittain kiteytyneestä emäliuosjäännöksestä voidaan uuttamalla heksaanilla ja kiteyttämällä uudestaan eetteri-heksaanista saada lisää tuotetta, sul.p. 159-163°.
Lähtöaineena käytetty 5-kloori-2,3-dihydro-bentso(b)tiofeeni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 8,00 g 5-kloori-2-bentso(b)tiofeeni-karbonihappometyyli-esteriä (35,3 mmoolia) keitetään 10 ml:n kanssa hydratsiini- hydraattia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia 45 minuuttia palautus-jäähdyttäen. Jäähdytetty suspensio laimennetaan 10 ml :11a jäävettä ja tuote suodatetaan pois. Kiteytetään kahdella 40 ml:n annoksella metanolia ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 5-kloori-2-bentso(b)tiofee-ni-karbonihappohydratsidia, sul.p. 254-255°.
15° :seen jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 7,5 g 5-kloori-2-bentso(b)tiofeeni-karbonihappohydratsidia (33,1 mmoolia) 100 ml:ssa jääetikkaa,1isätään tipoittain samalla hämmentäen liuos, jossa on 2,51 g natriumnitriittiä 5 ml:ssa vettä. Tuotteen liuottamiseksi kokonaan lisätään vielä 100 ml jääetikkaa. Sen jälkeen hämmennetään huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja lisätään sitten 500 ml jäävettä. Saostunut 5-kloori-2-bentso(b)tiofeeni-karbonihappoatsidi imetään pois, pestään jäävedellä ja sen liuos 200 ml:ssa metyleenikloridia, vesikerroksen erottamisen jälkeen, kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä 20°:ssa jää jäljelle keltaisia kiteitä, sul.p. 90-91°.
17 65461 7,0 g 5-kloori-2-bentso(b)tiofeeni-karbonihappoatsisia (28,3 mmoolia) liuotetaan 15 mlraan absoluuttista alkoholia ja keitetään 6 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuoksen haihduttamisen jälkeen tyhjössä ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen 30 ml:sta metanolia, saadaan 2-etoksikarbonyyliamino-5-kloori-bentso(b)tiofeenia ruskehtavien kiteiden muodossa, sul.p. 133-135°. Emäliuosjäännöksestä voidaan kro-matografoimalla piihappogeelillä ja eluoimalla bentseenillä saada lisätuotetta.
Seosta, jossa on 37,1 g 2-etoksikarbonyyliamino-5-kloori-bentso-(b)tiofeenia (145,2 mmoolia), 300 ml jääetikkaa, 50 ml vettä ja 50 ml väkevää rikkihappoa, keitetään palautusjäähdyttäen 75 minuuttia. Jäähdytetty reaktioliuos kaadetaan 5 Iraan jäävettä, jolloin 5-kloo-ri-2,3-dihvdro-2-okso-bentso(b)tiofeeniä saostuu kiteisenä. Se imu-suodatetaan ja pestään huolellisesti vedellä. Kostea raakatuote liuotetaan 300 mlraan metyleenikloridia, liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Sen edelleen puhdistamiseksi se liuotetaan 200 mlraan bentseeni/heksaania (lrl) ja liuos kaadetaan piihap-pogeelipylvään läpi, joka sisältää 300 g piihappogeeliä. Tyhjössä haihdutettu eluaatti koostuu puhtaasta tuotteestar värittömät kiteet, sul.p. 113-114°.
Esimerkki 13r
Esimerkkiä 12 vastaavasti valmistetaan liuos, jossa on 6,0 g 5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 1,63 g natriumhyd-ridiä 75 mlrssa heksametyylifosforihappotriamidia. Siihen lisätään annoksittain 8,76 g (34,1 mmoolia) N-(4-etoksifenyyli)-karbamiini-happofenyyliesteriä ja reaktiosesota hämmennetään 3 tuntia. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä 12 on selitetty, jolloin saadaan raakaa N-(4-etoksifenyyli)-5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tio-feeni-karboksamidia. Tämä sulaa asetonista uudelleenkiteytettynä 202-205° r ssa.
Esimerkki 14r
Esimerkkiä 12 vastaavasti valmistetaan liuos, jossa on 6,0 g 5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-bentso(b)tiofeenia ja 1,63 g natriumhyd-ridiä 75 mlrssa heksametyylifosforihappotriamidia. Siihen lisätään 7,88 g N-(2-fluorifenyyli)-karbamiinihappofenyyliesteriä annoksittain ja reaktioseosta hämmennetään 3 tuntia. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä 12 on mainittu, jolloin etikkahappoesteri-uuton yhteydessä vesipitoiseen faasiin lisätään keittosuolaliuosta faasien erottamiseksi paremmin toisistaan. Haihdutettaessa orgaaninen kerros tyhjössä pieneen tilavuuteen saostuu N-(2-fluorifenyyli)-5-kloo- 69461 18 ri-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidia kiteiden muodossa, sul.p. 205-207°. Ne imusuodatetaan, pestään kylmällä etikka-esterillä ja heksaanilla ja kuivataan. Lisää tuotetta voidaan saada emäliuoksesta.
Esimerkki 15:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 12 on selitetty, voidaan lähtemällä 6-kloori-2-bentso(b)tiofeenikarbonihappohydratsidista, joka saadaan metyyli- tai etyyliesteristä reaktiolla hydratsiinin kanssa, saada N-(2-fluorifenyyli)-6-kloori-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 187-190°, N-fenyyli-6-kloori- 2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 201-204°, N-(3-kloorifenyyli)-6-kloori-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia , sul.p. 212-215° ja N-(2-kloorifenyyli)-6-kloo-ri-2,3-dihydro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 169-170°.
Esimerkki 16:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 12 on selitetty, voidaan lähtemällä 6-metoksi-2-bentso(b)tiofeeni-karbonihappohydratsidista, joka saadaan pelkistävällä halogeeninpoistolla 3-kloori-6-metoksi- 2- bentso(b)tiofeeni-karbonihappometyyliesteristä ja sen jälkeen reaktiolla hydratsiinin kanssa, valmistaa N-fenyyli-2,3-dihydro-6-metok-si-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 172-173°, N-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-6-metoksi-2-okso-3-bentso (b)tiofeenikar-boksiamidia, sul.p. 165-167 ja N-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-6-metoksi-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 142-143°, sekä lähtemällä 5-nitro-2-bentso(b)tiofeeni-karbonihappohydratsidis-ta, joka saadaan metyyliesteristä ja hydratsiinista, voidaan saada N-fenyyli-2,3-dihydro-5-nitro-2-okso-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidia, sul.p. 175-178°, N-(3-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-5-nitro-2-okso- 3- bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 182-185° ja N-(2-fluori-fenyyli)-2,3-dihydro-5-nitro-2-okso-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidia, sul.p. 177-180°.
Esimerkki 17: 0,8 g N-(3-kloorifenyyli)-2-asetamino-bentso(b)tiofeeni-3-kar-boksamidia suspendoidaan 5 ml:aan etanolia, 2,5 ml:aan vettä ja 2,5 ml:aan väkevää suolahappoa ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1\ tuntia. Annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa ja metanoli 69461 1 9 poistetaan alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös lisätään veteen, irausuodatetaan ja pestään vedellä. Lisätään laimennettuun natrium-hydroksidiin ja liukenemattomat aineosat suodatetaan pois, vesipitoinen faasi tehdään happamaksi ja suodatetaan pois saostunut N-(3-kloorifenyyli) -2-okso-2,3-di.hydro-3-bentso (b) tiofeeni-karboksamidi , sul.p. 175-177°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Sulfurointipulloon pannaan 3 g magnesiumlastuja ja 30 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja etyylimagnesiumbromidin valmistamiseksi 13,5 g etyylibromidia. Kun magnesium on liuennut lisätään tipoit-tain 7,9 g m-kloorianiliinia, liuotettuna 60 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, hämmennetään tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan sitten vielä 15 minuuttia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen lisätään 8 g 2-asetamido-bentso(b)tiofeeni-3-karbonihappoeste-riä liuotettuna 100 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania tipoit-tain. Kuumennetaan 15 minuuttia palautusjäähdyttäen, hämmennetään 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, reaktioliuos haihdutetaan tyhjössä, haihdutusjäännökseen lisätään laimennettua suolahappoa ja uutetaan kahdesti kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saadaan raakaa N-(3-kloorifenyyli)-2-asetamino-bentso(b)tiofeeni-3-karboks-amidia, sul.p. 156-170°. joka kiteytetään uudestaan kloroformi/ etanolista ja joka sulaa tällöin 182-185°:ssa.
Esimerkki 18: 20,0 g ο,ο'-bis-(α-metoksikarbonyyli-N-(3-kloorifenyyli)-karba-myylimetyyli)-difenyylidisulfidia suspendoidaan 300 ml:aan etanolia ja samalla hämmentäen siihen lisätään annoksittain 7 g natriumboori-hvdridiä. o-(α-metoksikarbonyyli-N-(3-kloorifenyyli)-karbamyyli-metyyli)-fenyylisulfidia sisältävää reaktioseosta hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan sen jälkeen vielä tunnin palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen haihdutetaan, lisätään vettä, liuos tehdään happameksi suolahapolla kongohappameen reaktioon asti ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaanisista faaseista saadaan pesemällä vedellä, kuivaamalla natriumsulfaatilla, haihduttamalla, kromato-grafoimalla ja kiteyttämällä eetteristä N-(3-kloorifenyyli)-2-okso- 2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeenikarboksamidi, sul.p. 175-177°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 68461 20
Liuoksen läpi, jossa on 9,4 g o-merkaptofenyylietikkahappoa 56 ml:ssa n-natriurahydroksidia, johdetaan 8 tunnin ajan, samalla hämmentäen, voimakas ilmavirta. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin pyörivällä haihduttimella. Jäännökseen lisätään kahdesti 50 ml to-lueenia ja haihdutetaan kulloinkin kuiviin. Sen jälkeen kuivataan jäännös 90 minuuttia suurtyhjössä 50°:ssa, suspendoidaan 180 ml:aan dimetyyliformamidia ja siihen lisätään samalla hämmentäen 3 minuutin sisällä 7 g dimetyylisulfaattia. Reaktioseosta kuumennetaan tunnin ajan samalla lämmittäen 110°:ssa, jäähdytetään ja kaadetaan jäihin. Muodostunut suspensio uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös (18 g) liuotetaan 200 mitään dimetyyliformamidia ja se lisätään tipoittain suspensioon, jossa on 4,8 g 50 %:sta natriumhydridiä 200 mltssa dimetyyliformamidia. Samalla lievästi lämmittäen hämmennetään edelleen kunnes vedyn kehitys on lakannut.
Sen jälkeen lisätään tipoittain 0°:ssa hitaasti liuos, jossa on 15 g m-kloorifenyyli-isosyanaattia 100 mltssa dimetyyliformamidia. Liuosta hämmennetään edelleen 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja siihen lisätään sitten jäitä ja laimennettua suolahappoa. Tällöin erottuva tuote uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan o,o'-bis-(a-metoksikarbo-nyyli-N-(3-kloorifenyyli)-karbamoyylimetyyli)-difenyylidisulfidia, jota käytetään ilman puhdistamista.
Esimerkki 19;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu saadaan: N-(3-kloorifenyyli)-6-kloori-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidi, sul.p. 212-215°, N-fenyyli-6-kloori-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso (b)tiofeeni-karboks-amidi, sul.p. 201-204°, N-(2-pyridyyli)-6-kloori-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(bj tiofeeni-karboksamidi, sul.p. 330°, N-3-(5-metyyli-isoksatsolyyli)-6-kloori-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso-(bjtiofeeni-karboksamidi, sul.p. 220-222°, N-(2-tiatsolyyli)-6-kloori-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(b)tiofeeni-karboksamidi, sul.p. 276-299°.
Claims (2)
1. Analogiamenetelmä uusien, lääkeaineiden tehoaineina käyttökelpoisten bentsotiofen-2-oni-3-karboksamidien valmistamiseksi, joiden kaava on j^Phii (I| , W * jossa 1,2-fenyleenirengas Ph on mahdollisesti edelleen substituoitu kloorilla, alempialkoksilla tai nitrolla ja tarkoittaa alempialkyy-liä, mahdollisesti fluorilla, kloorilla, bromilla, alempialkoksilla, alempialkyyIillä, trifluorimetyyIillä tai alempialkoksikarbonyylillä substituoitua fenyyliä, mahdollisesti halogeenilla substituoitua py-ridyyliä, tiatsolyyliä, tai alempialkyylillä substituoitua isoksatsolyyliä, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, jotka myös voivat esiintyä tautomeerisessä 2-hydroksi-bentso(b)tiofeenimuodossa, tunnettu siitä, että a) bentsotiofen-2-oni-yhdiste, jonka kaava on JPh li 9¾ (III VV saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 0= C - N (III) R O 2 jossa Rq tarkoittaa eetteröityä tai esteröityä hydroksiryhmää tai mahdollisesti substituoitua aminoryhmää, ja tarkoittaa vetyä, tai jossa Rq ja R° yhdessä muodostavat sidoksen, tai b) yhdiste, jonka kaava on 22 69461 /*S-CH-8-Ra (Ila) if1 8 C=0 V V jossa Rq tarkoittaa eetteröityä tai esteröityä hydroksiryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan R^-NI^ (V) mukaisen amiinin kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on T^Phi-VH-1 (VI)' % /*\ r° H x· SH R o jossa Rq tarkoittaa eetteröityä tai esteröityä hydroksiryhmää tai mahdollisesti substituoitua aminoryhmää, tai sen suola, rengassuljetaan tai d) yhdisteessä, jonka kaava on TphX|i-9H-8-n( 1 (VIII) , ϊ ,C = R H V v 2 kpssa R tarkoittaa mahdollisesti substituoitua, hydrolyyttisesti oksoryhmäksi muutettavissa olevaa iminoryhmää tai sen tautomeeria, Rz hydrolysoidaan oksoryhmäksi ja saatu vapaa yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimukset 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2~fluorifenyyli)-2-okso-2,3-dihydro-3-bentso(bjtiofeeni-karboksiamidi tai sen suola.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH453876A CH630082A5 (de) | 1976-04-09 | 1976-04-09 | Verfahren zur herstellung von oxothiaverbindungen. |
| CH453876 | 1976-04-09 | ||
| CH1599476 | 1976-12-20 | ||
| CH1599476A CH629797A5 (en) | 1976-12-20 | 1976-12-20 | Process for the preparation of salts of oxothia compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771044A7 FI771044A7 (fi) | 1977-10-10 |
| FI69461B true FI69461B (fi) | 1985-10-31 |
| FI69461C FI69461C (fi) | 1986-02-10 |
Family
ID=25695718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771044A FI69461C (fi) | 1976-04-09 | 1977-04-04 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4320138A (fi) |
| JP (1) | JPS52125158A (fi) |
| AR (3) | AR218869A1 (fi) |
| AT (1) | AT357148B (fi) |
| CA (1) | CA1112248A (fi) |
| CS (4) | CS207395B2 (fi) |
| CY (1) | CY1138A (fi) |
| DD (1) | DD130659A5 (fi) |
| DE (1) | DE2713584C2 (fi) |
| DK (1) | DK152046C (fi) |
| ES (1) | ES457528A1 (fi) |
| FI (1) | FI69461C (fi) |
| FR (1) | FR2347363A1 (fi) |
| GB (1) | GB1544339A (fi) |
| GR (1) | GR70652B (fi) |
| HK (1) | HK6182A (fi) |
| HU (1) | HU180438B (fi) |
| IE (1) | IE44987B1 (fi) |
| IL (1) | IL51847A (fi) |
| KE (1) | KE3185A (fi) |
| MY (1) | MY8200244A (fi) |
| NL (1) | NL7703802A (fi) |
| NO (1) | NO146810C (fi) |
| NZ (1) | NZ183747A (fi) |
| PL (3) | PL110653B1 (fi) |
| SE (1) | SE432930B (fi) |
| SU (4) | SU795475A3 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH634840A5 (de) * | 1978-06-29 | 1983-02-28 | Ciba Geigy Ag | 2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-verbindung und daraus hergestellte pharmazeutische praeparate. |
| AT392787B (de) * | 1978-06-29 | 1991-06-10 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-3-carboxamids |
| DE10017947A1 (de) * | 2000-04-11 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung benzo-annelierter Heterocyclen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3413308A (en) * | 1966-09-02 | 1968-11-26 | Dow Chemical Co | Substituted benzo(b)thiophene-2-carboxanilides |
| US3655693A (en) * | 1969-06-25 | 1972-04-11 | Merck & Co Inc | Anti-inflammatory salicyclic acid derivatives |
| US3676463A (en) * | 1970-10-15 | 1972-07-11 | Pfizer | Oxobenzofuran carboxamides |
| US3971814A (en) * | 1972-11-27 | 1976-07-27 | Warner-Lambert Company | Benzo(b)thiophene derivatives |
| GB1571847A (en) * | 1974-01-02 | 1980-07-23 | Systems Eng & Mfg | Waste water treatment |
-
1977
- 1977-03-28 DE DE2713584A patent/DE2713584C2/de not_active Expired
- 1977-03-31 NZ NZ183747A patent/NZ183747A/xx unknown
- 1977-04-01 CY CY1138A patent/CY1138A/xx unknown
- 1977-04-01 GB GB13857/77A patent/GB1544339A/en not_active Expired
- 1977-04-04 FI FI771044A patent/FI69461C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-05 ES ES457528A patent/ES457528A1/es not_active Expired
- 1977-04-06 NO NO771231A patent/NO146810C/no unknown
- 1977-04-06 GR GR53186A patent/GR70652B/el unknown
- 1977-04-06 DK DK158777A patent/DK152046C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-06 SU SU772468109A patent/SU795475A3/ru active
- 1977-04-06 SE SE7704033A patent/SE432930B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-06 NL NL7703802A patent/NL7703802A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-07 CS CS772337A patent/CS207395B2/cs unknown
- 1977-04-07 CS CS772337A patent/CS207392B2/cs unknown
- 1977-04-07 CA CA275,837A patent/CA1112248A/en not_active Expired
- 1977-04-07 CS CS772337A patent/CS207393B2/cs unknown
- 1977-04-07 DD DD7700198312A patent/DD130659A5/xx unknown
- 1977-04-07 CS CS772337A patent/CS207394B2/cs unknown
- 1977-04-07 IE IE741/77A patent/IE44987B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-07 FR FR7710590A patent/FR2347363A1/fr active Granted
- 1977-04-08 IL IL51847A patent/IL51847A/xx unknown
- 1977-04-08 PL PL1977197311A patent/PL110653B1/pl unknown
- 1977-04-08 PL PL1977204751A patent/PL111459B1/pl unknown
- 1977-04-08 PL PL1977204750A patent/PL111456B1/pl unknown
- 1977-04-08 AT AT248577A patent/AT357148B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-08 HU HU77CI1728A patent/HU180438B/hu unknown
- 1977-04-09 JP JP3998877A patent/JPS52125158A/ja active Granted
- 1977-04-11 AR AR267166A patent/AR218869A1/es active
-
1978
- 1978-02-06 SU SU782468109D patent/SU898956A3/ru active
- 1978-02-08 SU SU782576952A patent/SU791239A3/ru active
- 1978-02-14 AR AR271100A patent/AR224614A1/es active
- 1978-02-14 AR AR271101A patent/AR225401A1/es active
- 1978-05-11 SU SU782612600A patent/SU738510A3/ru active
-
1980
- 1980-12-08 US US06/214,168 patent/US4320138A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-02-08 KE KE3185A patent/KE3185A/xx unknown
- 1982-02-11 HK HK61/82A patent/HK6182A/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY244/82A patent/MY8200244A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4929636A (en) | Positive inotrophic benzothiazole and benzothiophene compositions and method of use therefor | |
| KR900003496B1 (ko) | 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법 | |
| CA2559733C (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| JP3143766B2 (ja) | Ｎ−ヘテロアリール−ｎ’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途 | |
| HU222725B1 (hu) | Szerotonin receptorra ható benzotiofénszármazékok | |
| PL145230B1 (en) | Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides | |
| FI69461B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider | |
| US4007203A (en) | 4-(1-Pyrolidenyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carboxanilide | |
| US3829446A (en) | Oxobenzofuran intermediates | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4260779A (en) | Oxothia compounds | |
| US4396621A (en) | Certain 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzothiophene-carboxamides and their pharmaceutical compositions | |
| EP0543584B1 (en) | Benzo(b)thiophene-2-carboxamides for the treatment of disorders of the central nervous system | |
| IE45782B1 (en) | 1-(n-acylcarbamoyl)-2-cyanoziridines | |
| CA1094059A (en) | Piperidine derivatives | |
| US4175085A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| JPH0215549B2 (fi) | ||
| IE902836A1 (en) | Substituted dibenzofurans and methods of using same | |
| US5015656A (en) | Organic compounds and their use as pharmaceuticals | |
| SU920056A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола | |
| EP0350131A2 (en) | New 1,4-diazepine derivatives having anti-ulcer activity | |
| US4013686A (en) | 4-(1-pyrrolidinyl)-2h-1-benzothiopyran-1,1-dioxide | |
| IL22905A (en) | 4h-benzo-(4,5)-cyclohepta-(1,2-b)-thiophene derivatives and a process for their production | |
| IE42565B1 (en) | Thieno (1,5) benzodiazepine intermediates | |
| PL67917B1 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |