Opis patentowy opublikowano: 30.01.1982 111459 CZYTELNIA! U- ?da Patentowego Int. C1.2 C07D 333/68 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-keto-2,3-dwuhydrobenzo[b]tiofenu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych zwiazków 2^keto-2,3-dwuihydro-benzojjb]tiofe- nu o wzorze ogólnym 1, w którym Pn oznacza rodnik 1,2-fenylenowy, ewentualnie podstawiony nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, nizszym al- koksykarbonylem, chlorowcem, karboiksylem, trój- fluorometylem i/lub grupa nitrowa, X oznacza a- tom tlenu lub sianki, Ri oznacza nizszy alkil ewen¬ tualnie podstawiony karboksylem, nizszym alki¬ lem, nizszym alkoksylem, nizszym alkoiksykairbony- lem, chlorowcem, trójfluorometylem i/lub grupa nitrowa fenyl, fanyloriizszy alkil, tienyl, furyl, pi- rydyl, oksazolil, izooksazolil, tiaizolil lub izotiazo- lil, a R2 oznaciza atom wodoru lub nizszy alkil, jak tez ich soli.Powyzsze zwiazki 2-ketOH2,3^dwuhydiro^benzoi[b] tiofenu moga wystepowac w postaci tautomerycz- nej, tzn. jako zwiazki 2-hydroiksy4Den!ZO![]b]tiofe- W niniejszym opisie, reszty organiczne i zwiaz- zawieraja do 7, ko¬ ki oznaczone jako „nizsze" nzystnie do 4 atomów wegla.Rodnikiem nizszym alkilowym jest np. rodnik metylowy, etylowy, n-propyllowy, izopropylowy, n- -butylowy lub III-rzed.4utylowy, podczas gdy rod¬ nikiem nizszym alkenylowym jest np. rodnik alli- lowy lub metallilowy, a rodnikiem nizszym alki- nylowym jest np. rodnik propargilowy. 10 15 20 30 2 Rodnikiem fenylo-(nizszym alkilow"ym) jest np^ rodnik benzylowy lub 1- lub 2-fenyloetylowy.Rodnikiem pirydylowym jest np. 2-, 3- lub 4- pirydyl, furylowym np. 2-fuiryl, tienylowym np. 2-tienyl, oksazolilowym np. 2-oksazolil, izooksazo- lilowym np. 3-izooksazolil, tiazolilowym np. 2-tia- zolil i izotiazolilowym np. 2-izo'tiaizoiil.Grupa nizsza alkoksyIowa jest np. grupa me- toksylowa, etoksylowa, n^propyiloksylowa, izopro- pyloksylowa, n-butoksylowa lub rodnik izobuty- lowy.Atomem chlorowca jest przede wszystkim atom chlorowca o liczbie atomowej do 35, tzn. atom fluoru, chloru lub bromu.Solami zwiazków o wzorze 1 sa przede wszy¬ stkim dopuszczalne farmakologicznie sole z zasa¬ dami, przede wszystkim metali lub amoniowe. So¬ le metali tworza zwlaszcza odszczepiaine metale grup la, Ib, Ha, Ilb ukladu okresowego, jak me¬ tali alkalicznych lub ziem alkalicznych np. sodu,t potasu, magnezu, wapnia, cynku lub miedzi. So¬ lami amoniowymi sa przede wszystkim sole z dru- gorzedowymi lub trzeciorzedowymi zasadami np. morfolina, tiomorfolina, piperydyna, pizroiidyna, dwumetylo- wzglednie dwuetyloamina lub trójety- loamina, a w nastepnej kolejnosci takze z amonia¬ kiem. TwkHizendie soli ze zwiaizlkamli o wzbrzle 1 na¬ stepuje prawdopodobnie z postaci taultomeryclztnej 2-hydroksy^benzo[b]tio'fenu. 111 4593 111 45» 4 Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. W szczególnosci wykazuja one dzia¬ lanie przeciwbólowe, które mozna bylo zbadac na myszach w tescie fenylo-p-benzochinonu, jak rów¬ niez i na szczurach w tescie kwasu octowego, a- nalogicznie do metody opisanej przez Kruppa i innych, Schweiz, Med. Wsch., tom 105, str. 646 (1975), w dawkach od okolo 1 - mg/kg do« okolo 100 mg/kg podawanych doustnie.Nowe zwiazki przewyzszaja pod. wzgledem tych wlasnosci .znane zwiazki o podobnej strukturze.Np. próby porównawcze zwiazków wedlug wy¬ nalazku 1, 3, 5 i 7 z odpowiednimi benzo[ib]furano- -karboksyamidami 2, 4, 6 i 8 wedlug J. Med. Ghem. 15 &tr. 551—552 w powyzszym doborze zwierzat, daly nastepujace wartosci dla skutecznej dawki ED5q w mg/kg doustnie: - N-/m-chlorofenylo/-2,3-idwuhydrd-2^keitobenzo[b] tiofeino-3-karboiksyamid (1): 2,2, N-/m-chlo[rofenyio/-2,3Klwluhydro^-k0tobenzo[b]fu- rano-3^karboksyamid (2): 12,0, N-/o-metylofenylo/^2,3-dwiuhydro-2-fketofoenzo(b] tioieino-3^kair:bolkisyam:iid i(3): 7,0, N-/o-metylofenylo/-2,3-dwuhydTO-2nketoibeinzo[b] furano-3^karboksyaniid (4): 40,0, N-fenylo^5^chloron2,3^dwuhydro-2Hketo-benzo[bjtio- feno-3-Jkarboksyamid (5): 2,5, N^fenylo-5-chloxo-2,3-dwuhyidro-2Hketobenzo[b]fu- rano-3-karboksyamid (6): 6,0, / ' N-/o-fluorofenylo/-2,3^dwuhydTO-2Hketo^benzo[b]tio- fsnokaarboksyamid (7); 3,5i ' ^ N-/o-fluorofenylo/-2,3-dwuhydro-2nketoben20[bJ£u- rano-3-karboksyamid (8): 19,0.Nastepnie nowe zwiazki wykazuja tez dzialanie wzmagajace wydzielanie kwasu moczowego z mo¬ czem, które zbadano, np. w tescie wydzielania czer¬ wieni fenolowej na szczurach, analogicznie do metody opisanej przez Swindle i innych, Arch.Int. Pharmacodyn, tom 189,, str^.129 (1971) w daw¬ kach okolo 100 mg/ikg podawanych doustnie. Zwia¬ zki stosuje sie dlatego jako srodki przeciwzapal¬ ne w artretycznych zapaleniach lub jako leki przeciwbólowe, np. do stosowania w stanach bó-" _lowych, jak tez, jako ze wykazuja dzialanie, wzma¬ gajace wydzielanie kwasu moczowego, w moczu," do leczenia dny.Dodatkowo wykazuja one dzialanie przeciwza¬ palne, fctóre mozna bylo zbadac; np. w jkaolino- wym tescie obrzekowym na szczurach, analogicz¬ nie do metody opisanej przez Monaes'e i Krupp, \ . • Toxicol, Appl. Pharmacol. tom 29, str. 389 (1974) .w dawkach od okolo 3 mg/kg do okolo 100 mg/kg podawanych, doustnie.Nowe zwiazki wykazuja równiez dzialanie prze- ciwzakrzepdwe, które mozna bylo zbadac na kró¬ likach w ekspeirymentalnym zatorze pluc w spo¬ sób analogiczny do metody, opisanej przez Sil- vera i innych, Science, tom 183, sto. 1085 (1974) w dawkach równych od- okolo 3 mg/kg do. okolo 30 mg/kg podawanych doustnie. Dlatego stosuje sie je równiez jako srodek rozpuszczajacy skrzep.Wynalazek dotyczy przede wszystkim zwiazków o wzorze 1, gdzie rodnik Ph oznacza rodnik 1,2- -fenylenowy ewentualnie podstawiony rodnikiem nizszym alkilowym, np. metylowym, grupa nizsza alkoksylowa,. nizsza alkoksykarfoomylowa, np. me- toksykarbonylowa, karboksylowa,, np. metoksylo- wa,' atomem chlorowca o liczbie atomowej do 35 5 tzn. fluorem, chlorem lub bromem, albo grupa trójfluorometylowa, reszta X oznacza atom tle¬ nu, reszta R^. oznacza reszte fenylowa lub. feny- lo^(nizsza alknowa) podstawiona . ewentualnie w czesci fenylowej rodnikiem nizszym alkilowym, np. metylowym, grupa nizsza alkoLksylowa, np. me- toksylowa, nizsza alkoiksyikarbonylowa, np. meto- ksykarbonylowa, karboksylowa, atomem chlorow¬ ca o liczbie atomowej do 35 tzn. fluorem, chlo¬ rem lub bromem, albo grupa trójfluoirometylowa * i/lub grupa nitro, lufo oznacza ewentualnie pod¬ stawiona rodnikiem nizszym alkilowym, np. me¬ tylowym, grupe pirydylowa, np. 2- lub 4npirydy- lowa, furylowa, np. 2-furylowa, tienylowa,v rip.. 2- tienylowa, oksazolilowa, np. 2-oksazo/lilowa, izo- ksazolilowa, np. 3-izooikisazolilowa, tiazolilowa, np. 2^tiazoililowa lub izotiazolilowa, np. 3-izotiazolilo- wa, a reszta R2 oznacza atom wodoru, a dalej rodnik .nizszy alkilowy, np. metylowy.Wynalazek dotyczy przede wszystkim sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym rod¬ nik Ph oznacza rodnik • l,2Hfenylenowy podstawio¬ ny ewentualnie rodnikiem nizszym alkilowym, np.. metylowym, grupa nizsza alkoiksydowa, np. me- toksylowa i/lub atomem chlorowca o liczbie ato- 30 - mowej do 35, tzn. atomem fluoru lub chloru, przy czym podstawniki te znajduja sie przede wszy¬ stkim w polozeniu 5 i/lub 6 pierscienia 2,3^dwu- hydrofoenzo[ib]tiofenu, X oznacza atom tlenu, Ri oznacza rodnik fenyilowy ipodstawiony ewentualnie rodnikiem nizszym alkilowym, np. metylowym, grupa nizsza alkoksylowa, np. metoksyiowa i/lub atomem chlorowca o liczbie atomowej do 35, -tzn. atomem fluoru, lub chloru lub oznacza podstawio¬ na ewentualnie rodnikiem nizszym alkilowym, np. metylowym, grupe pirydylowa np. ' 2- lub 4npiry- dylowa, furylowa, np. 2-furyilowa, tienylowa, np. 2-tienylowa, grupe oksazolilowa, np. 2-oiksazolilo- ¦ wa, grupe izoiksazoililowa, n,p. 5-metylo-3-izooLksa- zolilowa, grupe tiazolilowa, np. 2-tiazoililowa lub grupe izotiazoiliiowa, np. 3-izotiazolilowa, a R2 oz¬ nacza atom wodoru.Nowe zwiazki lub ich sole mozna otrzymac w znany sposób, jezeli zamknie sie pierscien w zwia- 50 zku o wzorze 2 lub w jego soli, w którym Y oz¬ nacza zeteryfikowana • lub zestryfikowana grupe hydroksylowa, a pozostale^ podstawniki maja po- / wyzsze znaczenie, przez ogrzewanie do okolo 50— —150°C lub dzialanie zasadowym srodkiem kon- densujacym.Sola surowca• o'wzorze 2 jest, np. sól metalu alkalicznego.Zeteryfikowany podstawnik hydroksylowy Y oz¬ nacza, np. grupe nizisza alkoksylowa, jak imefcoiksy- 6o Iowa lub etoksyilowa, grupe chlorowco-(nizsza al- koksytlowa), np. 2,2,2-trójchloroetokisyiowa, ewentu¬ alnie podstawiona nizszym alkoksylem, chlorow¬ cem, trójifluorometylem l/lufa grupa nitrowa, gru¬ pa fenyloiksylowa. OMoirowcem jest, np. aftom 65 cliiloriu.5 111 459 Powyzsze reakcje zamykania pierscienia mozna przeprowadzic znanym sposobem albo w obecno¬ sci zwyklego zasadowego srodka koridensujacego, jak srodka tworzacego sól, np. srodka tworzace¬ go sól metalu alkalicznego, miedzy innymi niz¬ szego alkoholanu metalu alkalicznego, np. meta- nolanu sodowego, etanolahu sodowego lub Ill-rzed. -butanolami potasowego. Przy tym pracuje sie w nieobecnosci lub w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, o ile jest konieczne, przy chlodze¬ niu lub ogrzewaniu, np. w zakresie temperatur od okolo 0° do okolo 150°C, w zamknietym na¬ czyniu i/lub w atmoisferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azoitu.. Substraty o wzorze 2 mozna wytworzyc zna¬ nym sposobem, np. w (ten isposób, ze dno benzylo¬ wej grupy metylenowej zwiaziku o wzorze Ry—S— —P;h—CH;.— te o/wzorze —C(=X)—Ni(RiX^2 (la)' lub reszte o wzorze —Q(=Oy—Y, a reszta Ry oznacza atom wodoru lub korzystnie grupe zabezpieczajaca mer- kapto, jak hydrogenolitycznie odszczepialna a-ie- nyjlo {nizisza alkilowa), inp. benzylowa, wprowadza sie genupe o wizoirze —C(=X^-N|(Ri)(R.2) w ten spo¬ sób, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z odpowiednia pochodna kwasu weglowego ewentu¬ alnie kwasu tioweglowego, jak. z odpowiednim e- strem, np. weglanem nizszym dwualkilowym, jak weglanem dwuetylu lub- weglanem dwufenylu, dwuhalogenkiem, np. fosgenem . lub tiofosgenem, chlorowce estrem, np. chloronirówezanem nizszego alkilu, mocznikiem lub tiomocznikiem, nastepnie izocyjanianem, zazwyczaj w obecnosci srodka za¬ sadowego, jak wodorku metalu'alkalicznego, ami¬ du metalu alkalicznego lub nizszego alkoholanu metalu alkalicznego, lub zasady organicznej, np. trójetyiloaiminy! Grupe zabezpieczajaca merkapto mozna odszczepic zwyklym sposobem, np/ przez traktowanie wodorem aktywowanym /katalitycznie i tak otrzymuje sie uwolniona grupe merkapto.W sposobie niniejszego wynalazku stoisuje sie korzystnie takie surowice, które prowadza do wla¬ sciwych zwiazków, opisanych jako szczególnie war¬ tosciowych. ; Zwiazki otrzymane sposobem jyedlug wynalazku stosuje sie korzystnie w postaci preparatów far¬ maceutycznych. _ Preparaty farmaceutyczne moga byc do stosowania jelitowego, jako srodki doust¬ ne lub odbytnicze, jak tez do stoisowania pozaje¬ litowego na zwieirzetach cieplokrwistych, które to preparaty zawieraja farmakologiczny srodek bio¬ logicznie czynny sam lub razem z nosnikami sto¬ sowanymi farmaceutycznie. Dawkowanie srodka biologicznie czynnego zalezy od gatunku zwierze¬ cia cieplokrwistego, od wieku i od indywidualne¬ go stanu, jak tez od sposobu stosowania.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja od okolo Wl*—$&k, korzystnie okolo 20.°/or-^90% srod¬ ka biologicznie czynnego. Farmaceutyczne prepa¬ raty przygotowuje, sie w postaci jednostkowych dawek, jak drazetki, tabletki, kapsulki, czopki lub ampulki.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanym sposobem, np. za pomoca przyjetego sposobu mie- 10 sizania, granulowania, drazettoowania, przygotowy¬ wania roztworów i liofilizacji.Preparaty farmaceutyczne do stoisowania doust¬ nego mozna otrzymac w ten sposób, ze srodek bio¬ logicznie czynny laczy sie z nosnikiem, ewentual¬ nie granuluje sie otrzymana mieszanine i mieszaT nine ewentualnie granulat, przetwarza sie po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych na tabletki lub jadra drazetek.Odpowiednimi nosnikami sa w szczególnosci na- pelniacze; jak cukier, np. laktoza, sacharoza, man- . nit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosfo¬ rany wapniowe, nip., fosforan trójwapniowy lub _ wodorofosforan wapniowy, nastepnie spoiwo, jak klej skrobiowy przy zastosowaniu, np. skrobi ku¬ kurydzianej, pszennej, hydroipropyloHrnetylloceiulozy, • skrobi rymowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tra- gant, metyloceluloza, karboksymetyiloceluloza slodu i/lub poiliwinylopirolidon i/lub, materialy rozpre¬ zajace, jak wyzej wymienione skrobie, nastepnie karboksymetyloskrobia, poprzecznie uisieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub je¬ go sól, jak alginian sodowy. Srodkami pomocni- azymi sa w pierwszym -rzedzie srodki regulujace plyniecie i srodki smarowe, np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak steary¬ nian magnezowy lub wapniowy i/lub glikol poli¬ etylenowy. 30 Jadra drazetek zaopatruje sie w odpowiednie po¬ wloki ewentualnie odporne na soki zoladkowe, przy czym stosuje sie miedzy innymi stezone roz¬ twory cukru, które zawieraja ewentualnie gume arabska, talk, poliwinylopinoilidon, .glikol poliety- 35 lenowy, i/lub dwutlenek* tytanu, roztwory lakieru w odpowiednim organicznym rozpusziazaloiiku lub; mieszaninie rozpuszczalników, lub w celu wytwo¬ rzenia powlok odpornych na soki zoladkowe, sto¬ suje sie odpowiednie preparaty celulozy,- jak ^fta- 40 lan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylome- tylocelulozy. Do tabletek lub do powlok drazetek mozna dodawac barwniki lub pigmenty n/p. w celu identyfikacji lub oznaczenia róznoirodnych da¬ wek srodka biologicznie czynnego. 45 • Nastepnie preparatami farmaceutycznymi, stoso¬ wanymi doustnie, sa kapsulki do napelniania z ze¬ latyny, jak tez miekkie zamkniete" kapsulki z ze¬ latyny i zmiekczacza, jak gliceryna lub sorbit.Kapsulki do napelniania moga zawierac srodek 50 biologicznie czynny w postaci granulatu, np» w mieszaninie z napelniaczem, jak laktoza, spoiwem, jak skrobie i/lub srodkiem smarnym, jak talk lub stearynian magnezowy i ewentualnie stabilizato¬ rem. W miekkich kapsulkach srodek biologicznie 55 czynny jest rozpuszczony lub przeprowadzony1 w stan zawiesiny korzystnie w odpowiedniej. cieczy, - jak w olejach tluszczowych, oleju parafinowym lub cieklych glikolach polietylenowych, przy czym moga byc równiez wprowadzone stabilizatory. 60 Jako farmaceutyczne preparaty stosowane od- x bytniczo wchodza w rachube, np. czopki, które skladaja sie z kombinacji srodka biologicznie czyn¬ nego i masy podstawowej czopków. Jako masa podistawowa czopków nadaja sie, np. naturalne i 05 syntetyczne trójglicerydy, weglowodory parafino-7 111 459 8 we, glikole polietylenowe i wyzsze alkanole. Na¬ stepnie mozna równiez stosowac zelatynowe kap¬ sulki doodbyrbnicze, które skladaja sie z kombi¬ nacji srodka biologicznie czynnego z masa pod¬ stawowa; jako masa podstawowa wchodza w ra¬ chube np. ciekle trójglicerydy, poligllikole etyle¬ nowe lub weglowodory parafinowe.Do stosowania pozajelitowego nadaja sie w pier¬ wszym rzedzie wodne roztwory srodka biologicz¬ nie czynnego w postaci rozpuszczalnej w wodzie, np. soli rozpuszczalnej w wodzie, nastepnie za¬ wiesiny srodka biologicznie czynnego, jak odpo¬ wiednie, olejowe zawiesiny do wstrzykiwan, przy czym stosuje sie odpowiednie lipofilowe rozpusz¬ czalniki lub srodek nadajacy postac lelkowi, jak oleje tluszczowe, np. olej sezamowy lub syntety¬ czne estry kwasu tluszczowego, np. olejnian ety¬ lowy lub trójiglieerydy, lulb wodne zawiesiny do" wstrzykiwan, które zawieraja srodki podwyzsza¬ jace lepoksc, np. karboks,ymetyloceiuloza sodu, sor¬ bit i/lub dekstran i ewentualnie równiez stabili¬ zatory.Preparaty farmaceutyczne do stosowania miej¬ scowego, np. do stosowania na sikorze plyny i kre¬ my, zawieraja ciekle lub pólstale emulsje oleju w wodzie lub wody w oleju i masci (przy czym korzystnie zawierajace srodek konserwujacy), kro¬ ple do oczu zawierajace skladnik czynny w roz¬ tworze* wodnym- lub olejowym i masci do oczu moga byc korzystnie wytwarzane w postaci ste¬ rylnej. Pudry do nosa, aerozole i spray'e (podob¬ ne do wyzej opisanych-do dzialania • na drogi od¬ dechowe), jak równiez gruboziarniste pudry, do¬ stosowane do szybkich inhalacji przez nos, krople do nosa zawieraja skladnik czynny w roztworze wodnym lub olejowym. Do miejscowego stoso¬ wania w jamie ustnej wytwarza sie cukierki do ssania, które zwiazek czynny zawieraja w masie skladajacej sie z cukru i gumy arabskiej lub tra- gantu, do której moga byc dodane skladniki sma¬ kowe, jak równiez pastylki, zawiepajace skladnik czynny w obojetnej masie, np. z zelatyny i gli¬ ceryny lub cukru i gujmy arabskiej. .Nastepujace przyklady ilustruja powyzej opisa¬ ny wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. Tem¬ peratury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Przez roztwór 9,4 g kwasu o- -merkaptofenylooctowego w 56 ml In lugu sodo¬ wego przepuszcza sie w ciagu 8 godzin podczas mieszania silny strumien powietrza. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do suchosci na wyparce obrotowej. Pozostalosc zadaje sie dwukrotnie 50 ml toluenu i kazdorazowo ponownie odparowuje do suchosci.Wreszcie pozostalosc suszy sie pod wysoka próz¬ nia w temperaturze 50°C w ciagu 90 minut, za¬ wiesza w 180 ml dwumetylofoirmamkiu i podczas mieszania w ciagu 3 minut zadaje 7 g siarczanu dwumetylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie mieszajac do 140° w ciagu 1 godziny, nastepnie oziebia sie i wylewa na lód. Utworzona zawiesine ekstrahuje sie octanem etylu, laczy fazy organi¬ czne i' przemywa woda,- suszy nad siarczanem so¬ du i odparowuje. Pozostalosc (18 g) rozpuszcza sie w 200 ml dwumetylofoirmamidu i wkrapla do zawiesiny 4,8 g' 50% wodorku sodu w 200 ml dwu- metyloformamidu. Podczas lagodnego ogrzewania miesza sie dalej do zakonczenia wydzielania sie wodoru. Nastepnie w temperaturze 0° wkrapla sie powoli roztwór 15 g m^cnlorocfenyloizacyjanianiu w 100 ml dwumetylofoiimam!iidiuT-Roztwór miesza sie dalej w diagu 24 godzin w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie zadaje lodem i rozcienczo¬ nym kwasem solnym.Wydzielajacy sie produkt ekstrahuje sie octa¬ nem etylu, przemywa woda, suszy nad siarcza^ nem sodu i odparowuje. Pozostalosc zawiesza sie w 300 ml etanolu i podczas mieszania zadaje 7 g borowodorku sodu. Mieszanine, miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 4 godzin, a nastep¬ nie jeszcze w ciagu godziny ogrzewa pod~chlod- a nica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie, zadaje- woda, kwasem solnym az: do wystapienia reakcji , kwasnej wobec wskaznika kongo i ekstrahuje oc¬ tanem %tylu.Z fazy organicznej otrzymuje sie po przemyciu 25 woda, wysuszeniu siarczanem sodu, odparowaniu, chromatografowaniu, krystalizacji z eteru N-/3- -chlorofenyllo/^2Hketo-2,3Hdwuwodoro-3-benzo[b)tio- fenokarboksyamid pv temperaturze topnienia 175— —177°. 30 W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: _ N-/2^fluorofenylo/-2Hkeito-2,3^dwuwodoro-34)enzo[b] tiofenokarboksyamid, temperatura topnienia 155— —156°, 35 N-?2,4Hdwufluorofenylo/-2-lketo-2,3-dwuwodoro-3- -benzo[bjtiofenokarbaksyamid, temperatura topnie¬ nia 158^161°, N-/2-chlorofenylo/H2iketo^2,3-dwuwodoiro-3-ibenzo [b)tiofenokarboksyam!id, temperatura topnienia 40 167—169°, N-/4nfiluoiro.fenylo/-2-lketo-2,3HdwuW)Odoro-3^benzo [ibjtiofenokarboksyamid, temperatura topnienia 169-470°, ¦ ¦ * N-/4^cMorofenylo/-2Hketo^2,3-dwuwodoiro-3Hbenzo / 45 [b]tiofenokarboiksyamid, temperatura topnienia . 159—16ri°, N-fenylo-2-ike(to-2i3-dwuwodoTO-3Hbenz(o[bjtiofeno¬ karboksyamid, temperatura topnienia 146—147°, N-/2-tiazolilo/-2Hketo-2,3-idwuwodoro-3^benzo[lbJtio- 50 fenylokarboksyamid, temperatura topnienia 288°, N-/2-pLrydyilo/-2-iketo-2,3^dwuwodóro-3^benzo[b]tio- fenokarboksyamid, temperatura powyzej 280°, N-/3-fluorofenylo/-2-keto-2,3-dwuwodoro-3-benzo [bftiofenokarboksyamid, temperatura topnienia 55 169-^171°,"* ' - ' N-/i2,4-dwuahlorofenylo/^24ceto^2,3-dwuwodoro-3- -benzo[bjtiofenokarboksyamid, temperatura topnie¬ nia 201—205°, N-/4-niet PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL