PL111459B1 - Process for the preparation of novel derivatives of 2-oxo-2,3-dihydrobenzo/b/thiophene - Google Patents
Process for the preparation of novel derivatives of 2-oxo-2,3-dihydrobenzo/b/thiophene Download PDFInfo
- Publication number
- PL111459B1 PL111459B1 PL1977204751A PL20475177A PL111459B1 PL 111459 B1 PL111459 B1 PL 111459B1 PL 1977204751 A PL1977204751 A PL 1977204751A PL 20475177 A PL20475177 A PL 20475177A PL 111459 B1 PL111459 B1 PL 111459B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- salt
- compound
- lower alkyl
- etherified
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- -1 nitro, phenyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical group C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- ARTAFUJPRUWRJK-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzothiophen-2-one Chemical class C1=CC=C2SC(=O)CC2=C1 ARTAFUJPRUWRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 6
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical compound [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNSCKPCDFIDINW-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[[1-[2-(dimethylamino)acetyl]-6-methoxy-4,4-dimethyl-2,3-dihydroquinolin-7-yl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]thiophene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C(CCN2C(=O)CN(C)C)(C)C)=C2C=C1NC(N=C1NC=CC1=1)=NC=1NC=1C=CSC=1C(N)=O YNSCKPCDFIDINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- GOLHZPOXCLTFRB-UHFFFAOYSA-N furan-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=COC=1 GOLHZPOXCLTFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=CC2=C1 ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUCMZSJETXEAMC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1S QUCMZSJETXEAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000983970 Conus catus Alpha-conotoxin CIB Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001146011 Monaeses Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N carbonothioic O,S-acid Chemical compound OC(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Opis patentowy opublikowano: 30.01.1982 111459 CZYTELNIA! U- ?da Patentowego Int. C1.2 C07D 333/68 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-keto-2,3-dwuhydrobenzo[b]tiofenu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych zwiazków 2^keto-2,3-dwuihydro-benzojjb]tiofe- nu o wzorze ogólnym 1, w którym Pn oznacza rodnik 1,2-fenylenowy, ewentualnie podstawiony nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, nizszym al- koksykarbonylem, chlorowcem, karboiksylem, trój- fluorometylem i/lub grupa nitrowa, X oznacza a- tom tlenu lub sianki, Ri oznacza nizszy alkil ewen¬ tualnie podstawiony karboksylem, nizszym alki¬ lem, nizszym alkoksylem, nizszym alkoiksykairbony- lem, chlorowcem, trójfluorometylem i/lub grupa nitrowa fenyl, fanyloriizszy alkil, tienyl, furyl, pi- rydyl, oksazolil, izooksazolil, tiaizolil lub izotiazo- lil, a R2 oznaciza atom wodoru lub nizszy alkil, jak tez ich soli.Powyzsze zwiazki 2-ketOH2,3^dwuhydiro^benzoi[b] tiofenu moga wystepowac w postaci tautomerycz- nej, tzn. jako zwiazki 2-hydroiksy4Den!ZO![]b]tiofe- W niniejszym opisie, reszty organiczne i zwiaz- zawieraja do 7, ko¬ ki oznaczone jako „nizsze" nzystnie do 4 atomów wegla.Rodnikiem nizszym alkilowym jest np. rodnik metylowy, etylowy, n-propyllowy, izopropylowy, n- -butylowy lub III-rzed.4utylowy, podczas gdy rod¬ nikiem nizszym alkenylowym jest np. rodnik alli- lowy lub metallilowy, a rodnikiem nizszym alki- nylowym jest np. rodnik propargilowy. 10 15 20 30 2 Rodnikiem fenylo-(nizszym alkilow"ym) jest np^ rodnik benzylowy lub 1- lub 2-fenyloetylowy.Rodnikiem pirydylowym jest np. 2-, 3- lub 4- pirydyl, furylowym np. 2-fuiryl, tienylowym np. 2-tienyl, oksazolilowym np. 2-oksazolil, izooksazo- lilowym np. 3-izooksazolil, tiazolilowym np. 2-tia- zolil i izotiazolilowym np. 2-izo'tiaizoiil.Grupa nizsza alkoksyIowa jest np. grupa me- toksylowa, etoksylowa, n^propyiloksylowa, izopro- pyloksylowa, n-butoksylowa lub rodnik izobuty- lowy.Atomem chlorowca jest przede wszystkim atom chlorowca o liczbie atomowej do 35, tzn. atom fluoru, chloru lub bromu.Solami zwiazków o wzorze 1 sa przede wszy¬ stkim dopuszczalne farmakologicznie sole z zasa¬ dami, przede wszystkim metali lub amoniowe. So¬ le metali tworza zwlaszcza odszczepiaine metale grup la, Ib, Ha, Ilb ukladu okresowego, jak me¬ tali alkalicznych lub ziem alkalicznych np. sodu,t potasu, magnezu, wapnia, cynku lub miedzi. So¬ lami amoniowymi sa przede wszystkim sole z dru- gorzedowymi lub trzeciorzedowymi zasadami np. morfolina, tiomorfolina, piperydyna, pizroiidyna, dwumetylo- wzglednie dwuetyloamina lub trójety- loamina, a w nastepnej kolejnosci takze z amonia¬ kiem. TwkHizendie soli ze zwiaizlkamli o wzbrzle 1 na¬ stepuje prawdopodobnie z postaci taultomeryclztnej 2-hydroksy^benzo[b]tio'fenu. 111 4593 111 45» 4 Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. W szczególnosci wykazuja one dzia¬ lanie przeciwbólowe, które mozna bylo zbadac na myszach w tescie fenylo-p-benzochinonu, jak rów¬ niez i na szczurach w tescie kwasu octowego, a- nalogicznie do metody opisanej przez Kruppa i innych, Schweiz, Med. Wsch., tom 105, str. 646 (1975), w dawkach od okolo 1 - mg/kg do« okolo 100 mg/kg podawanych doustnie.Nowe zwiazki przewyzszaja pod. wzgledem tych wlasnosci .znane zwiazki o podobnej strukturze.Np. próby porównawcze zwiazków wedlug wy¬ nalazku 1, 3, 5 i 7 z odpowiednimi benzo[ib]furano- -karboksyamidami 2, 4, 6 i 8 wedlug J. Med. Ghem. 15 &tr. 551—552 w powyzszym doborze zwierzat, daly nastepujace wartosci dla skutecznej dawki ED5q w mg/kg doustnie: - N-/m-chlorofenylo/-2,3-idwuhydrd-2^keitobenzo[b] tiofeino-3-karboiksyamid (1): 2,2, N-/m-chlo[rofenyio/-2,3Klwluhydro^-k0tobenzo[b]fu- rano-3^karboksyamid (2): 12,0, N-/o-metylofenylo/^2,3-dwiuhydro-2-fketofoenzo(b] tioieino-3^kair:bolkisyam:iid i(3): 7,0, N-/o-metylofenylo/-2,3-dwuhydTO-2nketoibeinzo[b] furano-3^karboksyaniid (4): 40,0, N-fenylo^5^chloron2,3^dwuhydro-2Hketo-benzo[bjtio- feno-3-Jkarboksyamid (5): 2,5, N^fenylo-5-chloxo-2,3-dwuhyidro-2Hketobenzo[b]fu- rano-3-karboksyamid (6): 6,0, / ' N-/o-fluorofenylo/-2,3^dwuhydTO-2Hketo^benzo[b]tio- fsnokaarboksyamid (7); 3,5i ' ^ N-/o-fluorofenylo/-2,3-dwuhydro-2nketoben20[bJ£u- rano-3-karboksyamid (8): 19,0.Nastepnie nowe zwiazki wykazuja tez dzialanie wzmagajace wydzielanie kwasu moczowego z mo¬ czem, które zbadano, np. w tescie wydzielania czer¬ wieni fenolowej na szczurach, analogicznie do metody opisanej przez Swindle i innych, Arch.Int. Pharmacodyn, tom 189,, str^.129 (1971) w daw¬ kach okolo 100 mg/ikg podawanych doustnie. Zwia¬ zki stosuje sie dlatego jako srodki przeciwzapal¬ ne w artretycznych zapaleniach lub jako leki przeciwbólowe, np. do stosowania w stanach bó-" _lowych, jak tez, jako ze wykazuja dzialanie, wzma¬ gajace wydzielanie kwasu moczowego, w moczu," do leczenia dny.Dodatkowo wykazuja one dzialanie przeciwza¬ palne, fctóre mozna bylo zbadac; np. w jkaolino- wym tescie obrzekowym na szczurach, analogicz¬ nie do metody opisanej przez Monaes'e i Krupp, \ . • Toxicol, Appl. Pharmacol. tom 29, str. 389 (1974) .w dawkach od okolo 3 mg/kg do okolo 100 mg/kg podawanych, doustnie.Nowe zwiazki wykazuja równiez dzialanie prze- ciwzakrzepdwe, które mozna bylo zbadac na kró¬ likach w ekspeirymentalnym zatorze pluc w spo¬ sób analogiczny do metody, opisanej przez Sil- vera i innych, Science, tom 183, sto. 1085 (1974) w dawkach równych od- okolo 3 mg/kg do. okolo 30 mg/kg podawanych doustnie. Dlatego stosuje sie je równiez jako srodek rozpuszczajacy skrzep.Wynalazek dotyczy przede wszystkim zwiazków o wzorze 1, gdzie rodnik Ph oznacza rodnik 1,2- -fenylenowy ewentualnie podstawiony rodnikiem nizszym alkilowym, np. metylowym, grupa nizsza alkoksylowa,. nizsza alkoksykarfoomylowa, np. me- toksykarbonylowa, karboksylowa,, np. metoksylo- wa,' atomem chlorowca o liczbie atomowej do 35 5 tzn. fluorem, chlorem lub bromem, albo grupa trójfluorometylowa, reszta X oznacza atom tle¬ nu, reszta R^. oznacza reszte fenylowa lub. feny- lo^(nizsza alknowa) podstawiona . ewentualnie w czesci fenylowej rodnikiem nizszym alkilowym, np. metylowym, grupa nizsza alkoLksylowa, np. me- toksylowa, nizsza alkoiksyikarbonylowa, np. meto- ksykarbonylowa, karboksylowa, atomem chlorow¬ ca o liczbie atomowej do 35 tzn. fluorem, chlo¬ rem lub bromem, albo grupa trójfluoirometylowa * i/lub grupa nitro, lufo oznacza ewentualnie pod¬ stawiona rodnikiem nizszym alkilowym, np. me¬ tylowym, grupe pirydylowa, np. 2- lub 4npirydy- lowa, furylowa, np. 2-furylowa, tienylowa,v rip.. 2- tienylowa, oksazolilowa, np. 2-oksazo/lilowa, izo- ksazolilowa, np. 3-izooikisazolilowa, tiazolilowa, np. 2^tiazoililowa lub izotiazolilowa, np. 3-izotiazolilo- wa, a reszta R2 oznacza atom wodoru, a dalej rodnik .nizszy alkilowy, np. metylowy.Wynalazek dotyczy przede wszystkim sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym rod¬ nik Ph oznacza rodnik • l,2Hfenylenowy podstawio¬ ny ewentualnie rodnikiem nizszym alkilowym, np.. metylowym, grupa nizsza alkoiksydowa, np. me- toksylowa i/lub atomem chlorowca o liczbie ato- 30 - mowej do 35, tzn. atomem fluoru lub chloru, przy czym podstawniki te znajduja sie przede wszy¬ stkim w polozeniu 5 i/lub 6 pierscienia 2,3^dwu- hydrofoenzo[ib]tiofenu, X oznacza atom tlenu, Ri oznacza rodnik fenyilowy ipodstawiony ewentualnie rodnikiem nizszym alkilowym, np. metylowym, grupa nizsza alkoksylowa, np. metoksyiowa i/lub atomem chlorowca o liczbie atomowej do 35, -tzn. atomem fluoru, lub chloru lub oznacza podstawio¬ na ewentualnie rodnikiem nizszym alkilowym, np. metylowym, grupe pirydylowa np. ' 2- lub 4npiry- dylowa, furylowa, np. 2-furyilowa, tienylowa, np. 2-tienylowa, grupe oksazolilowa, np. 2-oiksazolilo- ¦ wa, grupe izoiksazoililowa, n,p. 5-metylo-3-izooLksa- zolilowa, grupe tiazolilowa, np. 2-tiazoililowa lub grupe izotiazoiliiowa, np. 3-izotiazolilowa, a R2 oz¬ nacza atom wodoru.Nowe zwiazki lub ich sole mozna otrzymac w znany sposób, jezeli zamknie sie pierscien w zwia- 50 zku o wzorze 2 lub w jego soli, w którym Y oz¬ nacza zeteryfikowana • lub zestryfikowana grupe hydroksylowa, a pozostale^ podstawniki maja po- / wyzsze znaczenie, przez ogrzewanie do okolo 50— —150°C lub dzialanie zasadowym srodkiem kon- densujacym.Sola surowca• o'wzorze 2 jest, np. sól metalu alkalicznego.Zeteryfikowany podstawnik hydroksylowy Y oz¬ nacza, np. grupe nizisza alkoksylowa, jak imefcoiksy- 6o Iowa lub etoksyilowa, grupe chlorowco-(nizsza al- koksytlowa), np. 2,2,2-trójchloroetokisyiowa, ewentu¬ alnie podstawiona nizszym alkoksylem, chlorow¬ cem, trójifluorometylem l/lufa grupa nitrowa, gru¬ pa fenyloiksylowa. OMoirowcem jest, np. aftom 65 cliiloriu.5 111 459 Powyzsze reakcje zamykania pierscienia mozna przeprowadzic znanym sposobem albo w obecno¬ sci zwyklego zasadowego srodka koridensujacego, jak srodka tworzacego sól, np. srodka tworzace¬ go sól metalu alkalicznego, miedzy innymi niz¬ szego alkoholanu metalu alkalicznego, np. meta- nolanu sodowego, etanolahu sodowego lub Ill-rzed. -butanolami potasowego. Przy tym pracuje sie w nieobecnosci lub w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, o ile jest konieczne, przy chlodze¬ niu lub ogrzewaniu, np. w zakresie temperatur od okolo 0° do okolo 150°C, w zamknietym na¬ czyniu i/lub w atmoisferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azoitu.. Substraty o wzorze 2 mozna wytworzyc zna¬ nym sposobem, np. w (ten isposób, ze dno benzylo¬ wej grupy metylenowej zwiaziku o wzorze Ry—S— —P;h—CH;.— te o/wzorze —C(=X)—Ni(RiX^2 (la)' lub reszte o wzorze —Q(=Oy—Y, a reszta Ry oznacza atom wodoru lub korzystnie grupe zabezpieczajaca mer- kapto, jak hydrogenolitycznie odszczepialna a-ie- nyjlo {nizisza alkilowa), inp. benzylowa, wprowadza sie genupe o wizoirze —C(=X^-N|(Ri)(R.2) w ten spo¬ sób, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z odpowiednia pochodna kwasu weglowego ewentu¬ alnie kwasu tioweglowego, jak. z odpowiednim e- strem, np. weglanem nizszym dwualkilowym, jak weglanem dwuetylu lub- weglanem dwufenylu, dwuhalogenkiem, np. fosgenem . lub tiofosgenem, chlorowce estrem, np. chloronirówezanem nizszego alkilu, mocznikiem lub tiomocznikiem, nastepnie izocyjanianem, zazwyczaj w obecnosci srodka za¬ sadowego, jak wodorku metalu'alkalicznego, ami¬ du metalu alkalicznego lub nizszego alkoholanu metalu alkalicznego, lub zasady organicznej, np. trójetyiloaiminy! Grupe zabezpieczajaca merkapto mozna odszczepic zwyklym sposobem, np/ przez traktowanie wodorem aktywowanym /katalitycznie i tak otrzymuje sie uwolniona grupe merkapto.W sposobie niniejszego wynalazku stoisuje sie korzystnie takie surowice, które prowadza do wla¬ sciwych zwiazków, opisanych jako szczególnie war¬ tosciowych. ; Zwiazki otrzymane sposobem jyedlug wynalazku stosuje sie korzystnie w postaci preparatów far¬ maceutycznych. _ Preparaty farmaceutyczne moga byc do stosowania jelitowego, jako srodki doust¬ ne lub odbytnicze, jak tez do stoisowania pozaje¬ litowego na zwieirzetach cieplokrwistych, które to preparaty zawieraja farmakologiczny srodek bio¬ logicznie czynny sam lub razem z nosnikami sto¬ sowanymi farmaceutycznie. Dawkowanie srodka biologicznie czynnego zalezy od gatunku zwierze¬ cia cieplokrwistego, od wieku i od indywidualne¬ go stanu, jak tez od sposobu stosowania.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja od okolo Wl*—$&k, korzystnie okolo 20.°/or-^90% srod¬ ka biologicznie czynnego. Farmaceutyczne prepa¬ raty przygotowuje, sie w postaci jednostkowych dawek, jak drazetki, tabletki, kapsulki, czopki lub ampulki.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanym sposobem, np. za pomoca przyjetego sposobu mie- 10 sizania, granulowania, drazettoowania, przygotowy¬ wania roztworów i liofilizacji.Preparaty farmaceutyczne do stoisowania doust¬ nego mozna otrzymac w ten sposób, ze srodek bio¬ logicznie czynny laczy sie z nosnikiem, ewentual¬ nie granuluje sie otrzymana mieszanine i mieszaT nine ewentualnie granulat, przetwarza sie po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych na tabletki lub jadra drazetek.Odpowiednimi nosnikami sa w szczególnosci na- pelniacze; jak cukier, np. laktoza, sacharoza, man- . nit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosfo¬ rany wapniowe, nip., fosforan trójwapniowy lub _ wodorofosforan wapniowy, nastepnie spoiwo, jak klej skrobiowy przy zastosowaniu, np. skrobi ku¬ kurydzianej, pszennej, hydroipropyloHrnetylloceiulozy, • skrobi rymowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tra- gant, metyloceluloza, karboksymetyiloceluloza slodu i/lub poiliwinylopirolidon i/lub, materialy rozpre¬ zajace, jak wyzej wymienione skrobie, nastepnie karboksymetyloskrobia, poprzecznie uisieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub je¬ go sól, jak alginian sodowy. Srodkami pomocni- azymi sa w pierwszym -rzedzie srodki regulujace plyniecie i srodki smarowe, np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak steary¬ nian magnezowy lub wapniowy i/lub glikol poli¬ etylenowy. 30 Jadra drazetek zaopatruje sie w odpowiednie po¬ wloki ewentualnie odporne na soki zoladkowe, przy czym stosuje sie miedzy innymi stezone roz¬ twory cukru, które zawieraja ewentualnie gume arabska, talk, poliwinylopinoilidon, .glikol poliety- 35 lenowy, i/lub dwutlenek* tytanu, roztwory lakieru w odpowiednim organicznym rozpusziazaloiiku lub; mieszaninie rozpuszczalników, lub w celu wytwo¬ rzenia powlok odpornych na soki zoladkowe, sto¬ suje sie odpowiednie preparaty celulozy,- jak ^fta- 40 lan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylome- tylocelulozy. Do tabletek lub do powlok drazetek mozna dodawac barwniki lub pigmenty n/p. w celu identyfikacji lub oznaczenia róznoirodnych da¬ wek srodka biologicznie czynnego. 45 • Nastepnie preparatami farmaceutycznymi, stoso¬ wanymi doustnie, sa kapsulki do napelniania z ze¬ latyny, jak tez miekkie zamkniete" kapsulki z ze¬ latyny i zmiekczacza, jak gliceryna lub sorbit.Kapsulki do napelniania moga zawierac srodek 50 biologicznie czynny w postaci granulatu, np» w mieszaninie z napelniaczem, jak laktoza, spoiwem, jak skrobie i/lub srodkiem smarnym, jak talk lub stearynian magnezowy i ewentualnie stabilizato¬ rem. W miekkich kapsulkach srodek biologicznie 55 czynny jest rozpuszczony lub przeprowadzony1 w stan zawiesiny korzystnie w odpowiedniej. cieczy, - jak w olejach tluszczowych, oleju parafinowym lub cieklych glikolach polietylenowych, przy czym moga byc równiez wprowadzone stabilizatory. 60 Jako farmaceutyczne preparaty stosowane od- x bytniczo wchodza w rachube, np. czopki, które skladaja sie z kombinacji srodka biologicznie czyn¬ nego i masy podstawowej czopków. Jako masa podistawowa czopków nadaja sie, np. naturalne i 05 syntetyczne trójglicerydy, weglowodory parafino-7 111 459 8 we, glikole polietylenowe i wyzsze alkanole. Na¬ stepnie mozna równiez stosowac zelatynowe kap¬ sulki doodbyrbnicze, które skladaja sie z kombi¬ nacji srodka biologicznie czynnego z masa pod¬ stawowa; jako masa podstawowa wchodza w ra¬ chube np. ciekle trójglicerydy, poligllikole etyle¬ nowe lub weglowodory parafinowe.Do stosowania pozajelitowego nadaja sie w pier¬ wszym rzedzie wodne roztwory srodka biologicz¬ nie czynnego w postaci rozpuszczalnej w wodzie, np. soli rozpuszczalnej w wodzie, nastepnie za¬ wiesiny srodka biologicznie czynnego, jak odpo¬ wiednie, olejowe zawiesiny do wstrzykiwan, przy czym stosuje sie odpowiednie lipofilowe rozpusz¬ czalniki lub srodek nadajacy postac lelkowi, jak oleje tluszczowe, np. olej sezamowy lub syntety¬ czne estry kwasu tluszczowego, np. olejnian ety¬ lowy lub trójiglieerydy, lulb wodne zawiesiny do" wstrzykiwan, które zawieraja srodki podwyzsza¬ jace lepoksc, np. karboks,ymetyloceiuloza sodu, sor¬ bit i/lub dekstran i ewentualnie równiez stabili¬ zatory.Preparaty farmaceutyczne do stosowania miej¬ scowego, np. do stosowania na sikorze plyny i kre¬ my, zawieraja ciekle lub pólstale emulsje oleju w wodzie lub wody w oleju i masci (przy czym korzystnie zawierajace srodek konserwujacy), kro¬ ple do oczu zawierajace skladnik czynny w roz¬ tworze* wodnym- lub olejowym i masci do oczu moga byc korzystnie wytwarzane w postaci ste¬ rylnej. Pudry do nosa, aerozole i spray'e (podob¬ ne do wyzej opisanych-do dzialania • na drogi od¬ dechowe), jak równiez gruboziarniste pudry, do¬ stosowane do szybkich inhalacji przez nos, krople do nosa zawieraja skladnik czynny w roztworze wodnym lub olejowym. Do miejscowego stoso¬ wania w jamie ustnej wytwarza sie cukierki do ssania, które zwiazek czynny zawieraja w masie skladajacej sie z cukru i gumy arabskiej lub tra- gantu, do której moga byc dodane skladniki sma¬ kowe, jak równiez pastylki, zawiepajace skladnik czynny w obojetnej masie, np. z zelatyny i gli¬ ceryny lub cukru i gujmy arabskiej. .Nastepujace przyklady ilustruja powyzej opisa¬ ny wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. Tem¬ peratury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Przez roztwór 9,4 g kwasu o- -merkaptofenylooctowego w 56 ml In lugu sodo¬ wego przepuszcza sie w ciagu 8 godzin podczas mieszania silny strumien powietrza. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do suchosci na wyparce obrotowej. Pozostalosc zadaje sie dwukrotnie 50 ml toluenu i kazdorazowo ponownie odparowuje do suchosci.Wreszcie pozostalosc suszy sie pod wysoka próz¬ nia w temperaturze 50°C w ciagu 90 minut, za¬ wiesza w 180 ml dwumetylofoirmamkiu i podczas mieszania w ciagu 3 minut zadaje 7 g siarczanu dwumetylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie mieszajac do 140° w ciagu 1 godziny, nastepnie oziebia sie i wylewa na lód. Utworzona zawiesine ekstrahuje sie octanem etylu, laczy fazy organi¬ czne i' przemywa woda,- suszy nad siarczanem so¬ du i odparowuje. Pozostalosc (18 g) rozpuszcza sie w 200 ml dwumetylofoirmamidu i wkrapla do zawiesiny 4,8 g' 50% wodorku sodu w 200 ml dwu- metyloformamidu. Podczas lagodnego ogrzewania miesza sie dalej do zakonczenia wydzielania sie wodoru. Nastepnie w temperaturze 0° wkrapla sie powoli roztwór 15 g m^cnlorocfenyloizacyjanianiu w 100 ml dwumetylofoiimam!iidiuT-Roztwór miesza sie dalej w diagu 24 godzin w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie zadaje lodem i rozcienczo¬ nym kwasem solnym.Wydzielajacy sie produkt ekstrahuje sie octa¬ nem etylu, przemywa woda, suszy nad siarcza^ nem sodu i odparowuje. Pozostalosc zawiesza sie w 300 ml etanolu i podczas mieszania zadaje 7 g borowodorku sodu. Mieszanine, miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 4 godzin, a nastep¬ nie jeszcze w ciagu godziny ogrzewa pod~chlod- a nica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie, zadaje- woda, kwasem solnym az: do wystapienia reakcji , kwasnej wobec wskaznika kongo i ekstrahuje oc¬ tanem %tylu.Z fazy organicznej otrzymuje sie po przemyciu 25 woda, wysuszeniu siarczanem sodu, odparowaniu, chromatografowaniu, krystalizacji z eteru N-/3- -chlorofenyllo/^2Hketo-2,3Hdwuwodoro-3-benzo[b)tio- fenokarboksyamid pv temperaturze topnienia 175— —177°. 30 W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: _ N-/2^fluorofenylo/-2Hkeito-2,3^dwuwodoro-34)enzo[b] tiofenokarboksyamid, temperatura topnienia 155— —156°, 35 N-?2,4Hdwufluorofenylo/-2-lketo-2,3-dwuwodoro-3- -benzo[bjtiofenokarbaksyamid, temperatura topnie¬ nia 158^161°, N-/2-chlorofenylo/H2iketo^2,3-dwuwodoiro-3-ibenzo [b)tiofenokarboksyam!id, temperatura topnienia 40 167—169°, N-/4nfiluoiro.fenylo/-2-lketo-2,3HdwuW)Odoro-3^benzo [ibjtiofenokarboksyamid, temperatura topnienia 169-470°, ¦ ¦ * N-/4^cMorofenylo/-2Hketo^2,3-dwuwodoiro-3Hbenzo / 45 [b]tiofenokarboiksyamid, temperatura topnienia . 159—16ri°, N-fenylo-2-ike(to-2i3-dwuwodoTO-3Hbenz(o[bjtiofeno¬ karboksyamid, temperatura topnienia 146—147°, N-/2-tiazolilo/-2Hketo-2,3-idwuwodoro-3^benzo[lbJtio- 50 fenylokarboksyamid, temperatura topnienia 288°, N-/2-pLrydyilo/-2-iketo-2,3^dwuwodóro-3^benzo[b]tio- fenokarboksyamid, temperatura powyzej 280°, N-/3-fluorofenylo/-2-keto-2,3-dwuwodoro-3-benzo [bftiofenokarboksyamid, temperatura topnienia 55 169-^171°,"* ' - ' N-/i2,4-dwuahlorofenylo/^24ceto^2,3-dwuwodoro-3- -benzo[bjtiofenokarboksyamid, temperatura topnie¬ nia 201—205°, N-/4-niet PL PL PL PL PL PL
Claims (13)
1. Zastrzezenia patentowe 12 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -keto-2,3-dwuhydrobenzoi[b]tiofenu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ph oznacza rodnik 1,2-fenyle- nowy ewentualnie podstawiony nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, chlorowcem, trójfluoromety- lem i/lub grypa nitrowa; X oznacza atom tlenu -lub siarki, Rj oznacza nizszy alkil lub ewentu¬ alnie podstawiony nizszym ailkillem, nizszym alko¬ ksylem, chlorowcem, trójfluorometylem i/lub gru¬ pa nitrowa, fenyl, fenylonlizszy alkil, pirydyl, oksa- zolil, izooksazoilii, tiazolil lub izotiazoilil, a R2 oz¬ nacza atom- wodoru lub nizszy alkil, w postaci wolnej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Y oznacza zeteryfikowana lub zesltey- fikowana grupe hydroksylowa, a pozostale pod¬ stawniki maja powyzsze znaczenie, lub jego sól poddaje sie zamknieciu pierscienia przez ogrze¬ wanie do okolo 50—450°C lub przez dzialanie za¬ sadowym srodkiem kondensujacym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stasuje sie zwiazek o wzorze 2, lub jego sól, w którym Ph oznacza reszte 1,2-fenyle- nowa podstawiona chlorowcem o liczbie atomo¬ wej do 35, Rj oznacza fenyl ewentualnie podsta¬ wiony nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, chlo¬ rowcem o 'liczbie atomowej 35, trójfluorometylem i/lub grupa nitrowa, albo oznacza pirydyl ewen¬ tualnie podstawiony nizszym alkilem, R2 oznacza atom wodoru, X atom tlenu, a Y zestryfikówana lub' zeteryfikowana grupe hydroksylowa.
3. Sposób wedlug izasitnz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2 lub jego sól i zwiazek o wzorze 3, w których Ph oz¬ nacza niepodstawiony 1,2-fenyilen, R2 oznacza a- 'tom wodoru, Ri oznacza 2- lufo 4-fluorofenyl, 2,4- -dwufluorofenyl lub 2- lub 4-chlorofenyl, X ozna¬ cza atom tlenu, a Y oznacza zestryfikówana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa. v
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako. substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2 lub jego sól i zwiazek o wzorze 3, w których Ph oz¬ nacza niepodstawiony 1,2-fenyien, R2 oznacza a- tom wodoru, Ri . oznacza 3-ichlorofenyl, 3-fluoro- fenyl, 2- lub 3-metylofenyl, 2-metoksyfenyl, 4-eto- ksyfenyl lub 2,4- albo 3,4-dwuchlorofenyil, X'oz¬ nacza atom tlenu, a Y oznacza zestryfiikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2 lub jego sól i zwiazek o wzorze 3, w którym Ph oz¬ nacza 1,2-fenylen podstawiony chlorem w pozy¬ cji para do grupy tio, R2 oznacza atom wodoru, Ri oznacza 2-fluorofenyi lub 3-chlorofenyl, X oz¬ nacza atom tlenu, a Y oznacza zestryfikówana lub .zeteryfikowana grupe hydroksylowa.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat 'stosuje sie zwiazek o wzorze 2, lub" jego sól i zwiazek o, wzorze 3, w którym Ph oz¬ nacza 1,2-jfenylen podstawiony w pozycji meta , do grupy tio chforem, grupa meitoksy lub nitro¬ wa, R2 oznacza atom wodoru, Ri oznacza fenyl, 2-fluorofenyl lub 3-chlorofenyl, X oznacza atom 10 20 tlenu, a Y oznacza zestryfikówana lub zeteryfi¬ kowana grupe hydroksylowa.
7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -keto-2,3-dwuhydrobenzo-Cfo]tiofenu o wzorze o- gólnym 1, w postaci soli,, w którym Ph oznacza rodnik 1,2-fenylenowy ewentualnie podstawiony nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, chlorowcem, trójfliuórometylem i/Mb grupe nitrowa, X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, Ri oznacza nizszy al¬ kil lub ewentualnie podstawiony nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, chlorowcem, trójfluoromety- ,. lem i/lub grupa nitrowa, fenyl, fenylonizszy alkil, pirydyl, oksazoiil, izooksazoiil, - tiazolil, izotiazolil,
8. R2 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któryirri Y oznacza zeteryfikowana lub zestryfikówana grupe hydroksylowa lub ewentualnie podstawiona grupe aminowa, a pozostale; podstawniki maja powyzsze znaczenie, poddaje sie zamknieciu pierscienia przez ogrzewanie do okolo 50—'150°C luib przez dziala¬ nie zasadowym srodkiem kondensujacym, a otrzy¬ many wolny zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w inna sól. 258. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2 lub jego sól, w którym Ph oznacza rodnik 1,2-feny¬ lenowy podstawiony chlorowcem o liczbie atomo¬ wej^ do 35, Ri oznacza ewentualnie podstawiony 30^ nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, chlorowcem o liczbie atomowej- do 35, trójfluorometylem i/lub grupe nitrowa fenyl lub ewentualnie podstawio¬ ny nizszym alkilem. pirydyl,v R2 oznacza atom wo¬ doru, X oznacza atom tlenu,' Y oznacza zeteryfi- 35 kowana lub zestryfikówana grupe hydroksylowa.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2 lutf jego sól, w którym Ph oznacza niepodstawiony rodnik' 1,2-fenylenowy, R2 atom wodoru, Ri oz¬ nacza 2- lub 4-fluorofenyl, 2,4^dwufluorofenyl al¬ bo 2- lub 4-chlorofenyl, X oznacza atom tlenu, Y oznacza zeteryfikowana lub zestryfikówana gru¬ pe hydroksylowa. . 4510. .
10.Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2 lub jego sól, w którym Ph oznacza niepodstawiony rodnik 1,2-fenylenowy, R2 oznacza atom wodoru, Ri oznacza 3-chlorofenyl, 3-fluorofenyl, 2- lub 4- 50 -metylofenyl, 2^metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl albo 2,4- lub 3,4-dwuichlorofeayl, X oznacza atom tle¬ nu, Y oznacza zeteryfikowana lub zestryfikówana grupe hydroksylowa.
11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze 55 jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, lub jego sól, w którym Ph oznacza rodnik 1,2-fenyle- xnowy podstawiony chlorem w pozycji para do grupy tiOj R2 oznacza atom wodoru, Ri oznacza 2-fluorofenyl lub S-cnlorofenyl, X oznacza atom eo tlenu, Y oznacza zeteryfikowana lub zestryfikówa¬ na grupe hydroksylowa.
12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, lub i jego sól, w którym Ph oznacza rodnik 1,2-fenyle- 65 nowy podstawiony w pozycji meta do gtupy tio 40111 459 13 14 chlorem, gruipa metoksy lub nitrowa, R2 oznacza atom wodoru, Ri oznacza fenyl, 2-fluoirofenyl, albo 3-chlorofenyl, X oznacza atom tlenu, Y oznacza zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa.
13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -¦keto-2,3-dwuhydrobenzci[b]-tiofenu o wzorze ogól¬ nym 1 i ich soli, w którym Ph albo oznacza rod¬ nik 1,2-fenylemowy podstawiony nizszym alkoksy- karbonylem lub karboksylem, a" Ri oznacza niz¬ szy alkil lub ewentualnie podstawiony nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, karboksylem, niz¬ szym alkoiksykarbonylem, chlorowcem, trójfluoro- metylem i/lub grupe nitrowa, fenyl, fenylohizszy alkil, tienyl, furyl, pirydyn oksazolil, izookisazolil, tiazolil lub izotiazolil, albo Ph oznacza rodnik 1,2- -fenylenowy ewentualnie podstawiony nizszym al¬ kilem, nizszym alkoksylem, chlorowcem, trójflu- 10 orometylem i/lub grupa nitrowa, a Ri oznacza podstawiony karboksylem lub nizszym alkoksykar- bonyleni, fenyl, fenylonizszyalkil, pirydyl, oksazo¬ lil, izooksazolif, tiazolil lub izotiazolil albo ewen¬ tualnie podstawiony nizszym alkilem, nizszym al¬ koksylem, karboksylem, nizszym alkoksykarbony- lem, chlorowicem, trójfluorometylem lub grupa ni¬ trowa tienyl lub furyl, X oznacza atom tlenu lub siarki, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, znamienny tym, ze zwiazek o wizorize 2, w którym Y oznacza zeteryfikowana lub zestryfikowana gru¬ pe hydroksylowa, a pozostale podstawniki maja powyzsze znaczenie, albo jego sól, poddaje, sie zamknieciu pierscienia przez ogrzewanie w tem¬ peraturze okolo 50—il50°C lub dzialanie zasado¬ wym srodkiem kondensujacym, a otrzymamy wol¬ ny zwiazek przeprowadza w sól lub otrzymana sól przeprowadza w inna sól. ^ R Ph —CH-C —N^ 1 \ 1-0 R2 wzór 1 -C(=X)-N(R1)(R2), wzór 1a X Ph-CH-C-N: C=0 SH Y wzór 2 Ry-S-Ph-CH2- RX •wzór 3 ? PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH453876A CH630082A5 (de) | 1976-04-09 | 1976-04-09 | Verfahren zur herstellung von oxothiaverbindungen. |
| CH1599476A CH629797A5 (en) | 1976-12-20 | 1976-12-20 | Process for the preparation of salts of oxothia compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL111459B1 true PL111459B1 (en) | 1980-08-30 |
Family
ID=25695718
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977197311A PL110653B1 (en) | 1976-04-09 | 1977-04-08 | Method of producing new derivatives of 2-keto-2,3-dihydrobenzo/b/thiophene |
| PL1977204751A PL111459B1 (en) | 1976-04-09 | 1977-04-08 | Process for the preparation of novel derivatives of 2-oxo-2,3-dihydrobenzo/b/thiophene |
| PL1977204750A PL111456B1 (en) | 1976-04-09 | 1977-04-08 | Process for the preparation of novel derivatives of 2-oxo-2,3-dihydrobenzo/b/thiophene |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977197311A PL110653B1 (en) | 1976-04-09 | 1977-04-08 | Method of producing new derivatives of 2-keto-2,3-dihydrobenzo/b/thiophene |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977204750A PL111456B1 (en) | 1976-04-09 | 1977-04-08 | Process for the preparation of novel derivatives of 2-oxo-2,3-dihydrobenzo/b/thiophene |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4320138A (pl) |
| JP (1) | JPS52125158A (pl) |
| AR (3) | AR218869A1 (pl) |
| AT (1) | AT357148B (pl) |
| CA (1) | CA1112248A (pl) |
| CS (4) | CS207394B2 (pl) |
| CY (1) | CY1138A (pl) |
| DD (1) | DD130659A5 (pl) |
| DE (1) | DE2713584C2 (pl) |
| DK (1) | DK152046C (pl) |
| ES (1) | ES457528A1 (pl) |
| FI (1) | FI69461C (pl) |
| FR (1) | FR2347363A1 (pl) |
| GB (1) | GB1544339A (pl) |
| GR (1) | GR70652B (pl) |
| HK (1) | HK6182A (pl) |
| HU (1) | HU180438B (pl) |
| IE (1) | IE44987B1 (pl) |
| IL (1) | IL51847A (pl) |
| KE (1) | KE3185A (pl) |
| MY (1) | MY8200244A (pl) |
| NL (1) | NL7703802A (pl) |
| NO (1) | NO146810C (pl) |
| NZ (1) | NZ183747A (pl) |
| PL (3) | PL110653B1 (pl) |
| SE (1) | SE432930B (pl) |
| SU (4) | SU795475A3 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH634840A5 (de) * | 1978-06-29 | 1983-02-28 | Ciba Geigy Ag | 2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-verbindung und daraus hergestellte pharmazeutische praeparate. |
| AT392787B (de) * | 1978-06-29 | 1991-06-10 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-3-carboxamids |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3413308A (en) * | 1966-09-02 | 1968-11-26 | Dow Chemical Co | Substituted benzo(b)thiophene-2-carboxanilides |
| US3655693A (en) * | 1969-06-25 | 1972-04-11 | Merck & Co Inc | Anti-inflammatory salicyclic acid derivatives |
| US3676463A (en) * | 1970-10-15 | 1972-07-11 | Pfizer | Oxobenzofuran carboxamides |
| US3971814A (en) * | 1972-11-27 | 1976-07-27 | Warner-Lambert Company | Benzo(b)thiophene derivatives |
| GB1571847A (en) * | 1974-01-02 | 1980-07-23 | Systems Eng & Mfg | Waste water treatment |
-
1977
- 1977-03-28 DE DE2713584A patent/DE2713584C2/de not_active Expired
- 1977-03-31 NZ NZ183747A patent/NZ183747A/xx unknown
- 1977-04-01 CY CY1138A patent/CY1138A/xx unknown
- 1977-04-01 GB GB13857/77A patent/GB1544339A/en not_active Expired
- 1977-04-04 FI FI771044A patent/FI69461C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-05 ES ES457528A patent/ES457528A1/es not_active Expired
- 1977-04-06 SE SE7704033A patent/SE432930B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-06 GR GR53186A patent/GR70652B/el unknown
- 1977-04-06 SU SU772468109A patent/SU795475A3/ru active
- 1977-04-06 DK DK158777A patent/DK152046C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-06 NO NO771231A patent/NO146810C/no unknown
- 1977-04-06 NL NL7703802A patent/NL7703802A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-07 CS CS772337A patent/CS207394B2/cs unknown
- 1977-04-07 CA CA275,837A patent/CA1112248A/en not_active Expired
- 1977-04-07 CS CS772337A patent/CS207393B2/cs unknown
- 1977-04-07 CS CS772337A patent/CS207395B2/cs unknown
- 1977-04-07 CS CS772337A patent/CS207392B2/cs unknown
- 1977-04-07 FR FR7710590A patent/FR2347363A1/fr active Granted
- 1977-04-07 IE IE741/77A patent/IE44987B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-07 DD DD7700198312A patent/DD130659A5/xx unknown
- 1977-04-08 PL PL1977197311A patent/PL110653B1/pl unknown
- 1977-04-08 PL PL1977204751A patent/PL111459B1/pl unknown
- 1977-04-08 HU HU77CI1728A patent/HU180438B/hu unknown
- 1977-04-08 AT AT248577A patent/AT357148B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-08 IL IL51847A patent/IL51847A/xx unknown
- 1977-04-08 PL PL1977204750A patent/PL111456B1/pl unknown
- 1977-04-09 JP JP3998877A patent/JPS52125158A/ja active Granted
- 1977-04-11 AR AR267166A patent/AR218869A1/es active
-
1978
- 1978-02-06 SU SU782468109D patent/SU898956A3/ru active
- 1978-02-08 SU SU782576952A patent/SU791239A3/ru active
- 1978-02-14 AR AR271101A patent/AR225401A1/es active
- 1978-02-14 AR AR271100A patent/AR224614A1/es active
- 1978-05-11 SU SU782612600A patent/SU738510A3/ru active
-
1980
- 1980-12-08 US US06/214,168 patent/US4320138A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-02-08 KE KE3185A patent/KE3185A/xx unknown
- 1982-02-11 HK HK61/82A patent/HK6182A/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY244/82A patent/MY8200244A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1716127B1 (de) | Guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren | |
| TW492966B (en) | Thienylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin | |
| KR101051535B1 (ko) | 세포 증식의 소형 유기 분자 조절물질 | |
| CN101370496B (zh) | 作为s1p1/edg1受体促效剂的新型噻吩衍生物 | |
| CZ367599A3 (cs) | Sulfonamidy k léčení poruch vyvolaných endotelinem | |
| KR0156910B1 (ko) | 프로페논 옥심 에테르, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물 | |
| JPH04224554A (ja) | リポキシゲナーゼ抑制化合物 | |
| JPH026455A (ja) | Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐ジアリールアルキル〕尿素 | |
| US4097482A (en) | 5-O-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno 3,2-c!pyridine maleate | |
| PL125882B1 (en) | Process for preparing novel substituted 2-mercaptoimidazoles | |
| CZ20023701A3 (cs) | Inhibitory transportu fosfátu | |
| PL111459B1 (en) | Process for the preparation of novel derivatives of 2-oxo-2,3-dihydrobenzo/b/thiophene | |
| JPS5916887A (ja) | ケテンチオアセタ−ル化合物及びその製造方法、並びに該化合物を含有する医薬 | |
| WO2000014090A1 (en) | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridine derivatives | |
| NO821326L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye benzodioksolderivater | |
| EP0421365B1 (en) | Tetrazoleacetic acid derivatives having aldose reductase inhibitory activity | |
| EP0128462A1 (en) | Novel benzothiazepine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| DE68908838T2 (de) | Pharmazeutisch wirksame Dithioketen-Derivaten. | |
| US4552895A (en) | Furo[3,2-b]furan-2-(3H)-ones | |
| EP0065145A1 (en) | Novel thienyloxazolylacetic acid derivatives and process for preparing same | |
| PL130912B1 (en) | Process for preparing novel,water-soluble salts of 1,1-dioxide of n-/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carbonamide with lysine or arginine | |
| NO751779L (pl) | ||
| JPH03173865A (ja) | 置換アリルアミン誘導体、その製造法及びその用途 | |
| JP2003160570A (ja) | ピペラジン誘導体およびそれを含有する生活習慣病用医薬 | |
| PL99800B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzhydrylooksyalkiloaminy |