JPS6089469A - アルド−スリダクテ−ス抑制剤としてのスピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導体及びこれを用いた治療方法並びに薬剤組成物 - Google Patents

アルド−スリダクテ−ス抑制剤としてのスピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導体及びこれを用いた治療方法並びに薬剤組成物

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JPS6089469A JP59188994A JP18899484A JPS6089469A JP S6089469 A JPS6089469 A JP S6089469A JP 59188994 A JP59188994 A JP 59188994A JP 18899484 A JP18899484 A JP 18899484A JP S6089469 A JPS6089469 A JP S6089469A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なスピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導
体及びスピロ三環式芳香族−チアゾリジンジオン、−イ
ミダゾリジンジオン、−オキサゾリジンジオン誘導体な
どのスピロヘテロ環式同族体に関する。より詳細には、
本発明は糖尿病性白内障、神経組織の損傷及び血管変化
を予防するために有効なスピロ三環式芳香族スクシンイ
ミド誘導体及びスピロヘテロ環式同族体に関する。
〔従来の技術〕
米国特許第３８２１３８３号公報に記載されているよう
に、１，３−ジオキソ−１！−ベンズ（ｄ。
θ〕−イソキノリンー２−（３Ｈ）−酢酸及びその誘導
体などのアルドースリダクテース抑制剤はアルドースリ
ダクテースの抑制剤及び糖尿病合併症の緩和剤として有
効である。米国特許第４１３０１１４号公報及び同第４
２０９６３０号公報に記載されているスピロ−〔クロマ
ンーー、４′−イミダゾリジン）　２／、５／−ジオン
及びスピロ−〔イミダゾリジン−４，４′−チオクロマ
ン〕−２，５−ジオン並びＫこれらの誘導体もまたこの
点で有効である。米国特許第４１８１１２８号公報に記
載されているある柚のスピロ多環式イミダゾリジンジオ
湧導体はアルド−スリターフテース及びポリオール蓄積
に対して抑制活性を示すことが証明されている。米国特
許第４１１７２３０号公報にはスピロ−クロマンイミダ
ゾリジンジオンの６−フルオロ誘導体及び６，８−ジク
ロロ誘導体を含む一連のスピロ−ヒダントイン化合物が
記載されている。スピロ−フルオレンヒダントイン及び
その誘４体は１９８２年４月１５日に出願された米国特
許用Ｍ第３６８６３１号及び同第３６１１６３０号明細
書に記載されているが、これらは糖尿病及びガラクトー
ス血症の２ツトにおける水晶体組織及び神経組織のポリ
オール蓄積を予防し、かつ糖尿病のラットにおける白内
障及び神経機能障害をゴ・防する有効なヒト及びラノト
アルドースリダクテース抑制剤である。Ｐａｎ　ａｔ　
ａｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ。
１．３１〜３８（１９６４）、は可能性のある制ガン剤
としてハロゲンフルオレンを記載し、そしテＰａｎ　ｅ
ｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１０．９５７
〜９５９（１９６１，は可能性のある制ガン剤としてス
ピロ〔フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　Ｚ／
、Ｓ／−ジオンを記載している。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明の目的はアルドースリダクテースの抑制剤や＠尿
病合併症の緩和剤としてＭ効な、新規系のスピロ三環式
芳香族スクシンイミド誘導体及びそのスピロへテロ環式
同族体、並びにこれらの製遣方法を提供することにある
。
本発明のさらに別な目的は、活性成分がスピロ三環式芳
香族スクシンイミド銹導体かスピロヘテロ環式同族体か
らなる、アルドースリダクテースを抑制し、そして糖尿
病を治療する薬剤組成物及び方法を提供することにある
。
本発明の上記以外の目的及び長所は以下の記載から明か
になるはずである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明の最も広い実施態様によれば上記目的を達成する
ために、第ニアミド及び薬学上許容されるその塩を含む
五μ環にスピロ結合した、置換または未置換平面三環式
フルオロンまたはその核同族体が提供される。
本発明によれば前記目的を達成し、かつ前記利点を得る
ために１次式； で表わされるスピロ三環式芳香族イミド、その薬学上許
容される金属塩、そして塩基性芳香族チッ素がＡ及び／
又はＢ環に存在している場合には、その薬学上許容され
る有機及び無機煙（ただし、Ａ及びＢは中心の五員環に
２つの隣接位置を介して結合した芳香族またはへテロ環
式環で、ム及びＢ環は次式で表わされる環からなる群か
ら選択される； ただ踵 ＵはＯ，Ｓ、Ｎ−Ｒ１からなる群から選択される；ｌｊ
：）ｉ、Ｆ、低級アルキルスルフィド（例えばＢ−ＧＳ
ｓ　）、低級アルキルスルフィニル（例エルキル、低級
アルコキシ、低級アルキルスルフィド（例えば−ｓ　−
ａｎ３）、低級アルキルスルフィニル（例えば−５（ｏ
）−ａｎ、）、低級アルキルスルホニル（例えば−５Ｏ
２０ｆ１３）、−Ｃ２Ｆ４．−８−ｆｉＦ３．−８０２
０Ｆ３．　Ｃｏ−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ２゜低級アルキルアル
コール（例えば一０Ｈ２−ＯＨ）、低級アルキルエーテ
ル（例えば−Ｃ；Ｈ２０ＣＲ３）、ニトロ、低級アルキ
ルスルフィド低級アルキル（例えば−ｃｆ（２Ｓ　−Ｃ
５（３）、低級アルキルアミ／（例えば−（Ｈ２ＮＭ、
　）　、低級アルキルエステル（例えば−ＵＩ（２−ｇ
−ＣＯＣＨ３）、カルボン叡及び低級アルキルエステル
（例えば−ｃｏｏＲ３）、低級アルキルカルボ／酸及び
エステル（例えば−ＯＨ（０ｆ（３）　−ＧＯＯＲ’　
）＋低級シクロアルキル（例えばシクロプロピル）−た
だし、Ａ及びＢ環の両者がフェニルで、ＸまたはＹの一
方がＨまたはＦであるとき、ＸまたはＹの他方はＨまた
はＦ以外のものでなけれはならない−からなる群から選
択される； Ｒ１及びＲ２はＨ及び低級アルキル（好適にはメチルま
たはエチル）からなる群から選択される；Ｒ３は低級ア
ルキル（好適にはメチルまたはエチル）である； ２はＨ２低級アルキル（好適にはメチル）及びハロゲン
（フルオロ、クロロ、フロモ、ヨード）カらなる群から
選択される；そして ｔはＮＨ，Ｏ，ｉｓ及びＣＨＲＩからなる群から選択さ
れる。）が提供される。ただし、低級アルキルは炭素原
子数が６以下のものと定義する。
本発明はまた上記化合物、及びこれら化合物を活性成分
として含有する薬剤組成物の製造方法、並びに上記化合
物を活性成分として利用する糖尿性白内障、神経組織の
損傷及びある種の血管変化の治療方法を提供するもので
もある。
〔好適な実施態様の説明〕
本発明は新規スピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導体
及びスピロ三環式芳香族−チアゾリジンジオン、−イミ
ダゾサジ／ジオン、及び−オキサゾリジンジオン誘導体
などのスピロヘテロ環式同族体に関する。本発明はまた
これら化合物の製造方法、そして活性成分として本発明
の化合物を含有する薬剤組成物を使用する糖尿性白内障
、神経組織の損害及びある種の血管変化の治療方法にも
関する。
本発明の化合物は酵素アルドースリダクテースの抑制剤
であシ、理論的に拘わらないが、本発明化合物の薬学的
利用はその観察されたアルドースリダクテース抑制特性
に関係があるように考えられる。酵素アルドースリダク
テース及び同族のりダクテースが抑制される結果、アル
ドースリダクテース及び／又は同族のアルデヒドリダク
テースを含有する組織においてＮＡＤＰＨを犠牲にして
異常なポリオールが蓄積することが抑制される。グルコ
ースやガラクトースなどのポリオールの還元から生じる
ソルビトールやガラクチトールなどのポリオールの生成
の抑制は過血糖症や過ガラクトース症から生じるある４
ｆｆｌの合併症の進行を遅延させると考えられている。
過血糖症は糖尿病患者の場合において神経病、腎臓病症
、網膜症、白内障、緑内障の合併症に関係がある。
米国特許第３８２１３８３号公報によれば、１゜３−ジ
オキシ−ＩＨ−ベンズ（ｄ、θ〕−イソキノ１Ｊｙ−２
−（３Ｉｊ）−酢酸及びその誘導体などのアルドースリ
ダクテース抑制剤はアルドースリダクテースの抑制剤及
び糖尿病ラットの緩和剤として有効である。この点にお
いては、米国特許第４１３０１１４号及び同第４２０９
６３０号公報に記載されているスピロ−〔クローＱＰ　
７−４　、　４　’−イミダゾリジン）　２／、５／−
ジオン及びスピｏ−４−ｆ　ミダｙｖジｙ−４．４′−
チクロマン〕−２，５−ジオンやこれらの誘導体も有効
である。
米国特許第４１８１７２８号公報に記載されているあル
糧のスピロ多環式イミダゾリジンジオン誘導体もアルド
ースリダクテース及びポリオール蓄積に対して抑制活性
をもつことが鉦明されている１前記米国特許出願第３６
８６３０号及び同棺３６８６３１号明細書によれば、ス
ピロ−フルオレンヒダントイン及びその誘導体は糖尿病
及びガ２クトース血症ラットの水晶体組織及び神経組織
におけるポリオール蓄積を予防し、かつ糖尿病ラットに
おける白内障及び神経機能障害を予防する有効なヒト及
びラットアルドースリダクテース抑制剤である。この槓
の化合物はグリコースやガラクトースなどのアルドース
のソルビトールやガラクチトールへの還元を抑制し、従
って神経、販球や血管の組織におけるポリオールの有害
な蓄積を防止する。有効なアルドースリダクテース抑制
剤による化学療法により、眼挟（例えば白内障及び網膜
症）、腎症（腎臓病症）、神経機能障害（例えば末端知
覚神経病）、血管疾病（例えば糖尿性ミクロ、マクロ血
管病）、創傷（例えば角膜疾病）や心臓病の罹患が予防
でき、罹患期間が短縮できる。米国特許第４２０９６３
０号公報に記載されているような、アルドースリダクテ
ース利用に関する議論はここでも利用されている。
従って、本発明の化合物はアルドースリダクテース抑制
剤としてきわめて重要である。というのは、アルドース
リダクテース抑制剤が糖尿性ミクロ、神経組織の損傷、
血管変化を予防できることが既に知られている。
本発明によれば、アルドースリダクテース、特にヒトの
アルドースリダクテースの抑制剤として三環式フルオレ
ンの誘導体、フルオレンのへテロ環式同族体及びこれら
の誘導体が非情に有効であることが駕〈べきことに見出
された。
本発明のスピ０環式化合物は次の一般式で表わすことが
できる。
そして、これの薬学上Ｗｆ容できる金属塩も有効である
。また、塩基性芳香族チッ素がＡ及び／Ｂ環に存在する
場合は、薬学上許容できる無機及び有機酸塩も有効であ
る。ただし、上記式中、ム及びＢは２つの隣接位置を介
して中心のシクロアルキル環に結合した芳香族またはへ
テロ環式環であυ、ム及びＢ環は次の群から選択される
ものである。
ただし上記群中、 ＵはＯ，Ｓ、Ｎ−Ｒ’からなる群から選択される；Ｘは
Ｈ２Ｆ、低級アルキルスルフィド（例えば、　−５−ａ
ｎ３）、　低級アルキルスルフィニル（例えば、−８（
０）ＣＨ３）からなる群から選択される； Ｙ（ｄｌｌ、　−ＯＨ，及（Ｊ−０−８−Ｒ３，Ｆ、Ｇ
Ｌ、低１ｙｉフルキル、低級アルキル、低級アルキルス
ルフィド（例えば、−８−ＯＨ３）。
低［アルキルスルフィニル（例えば−８（０）−０Ｈ３
）ｉ級アルキルスルホニル（例、ｔＪ：、−Ｅｔ０２０
Ｍ、　）、　−ｃｙ、　、　−８−Ｇｙｓ、　−８ｏ、
　Ｃｙ、　、　ｃｏ−１ｔ　（Ｒ’　）−Ｒ２゜低級ア
ルキルアルコール（例えば、−ＯＨ，−０Ｈ）。
低級アルキルエーテル（例えば、−（３）１．０ＣＲ３
）。
ニトロ、低級アルキルスルフィド、低級アルキル（例え
ば、−０Ｈ，８−ａＨ３）、低級アルキルアミン（例え
ば、−Ｃ；Ｈ２ＮＨ，）、低級アルキルエステル（例え
ば、−ａｎ２−ｏ−ｃｏａｕ、）、カルボン酸及び低級
アルキルエステル（例えば、−０００１３）、低級フル
キルカルボン酸及びエステル（例えば、−０Ｈ（ＯＨ５
）−ＧＯＯＲ＋）、低級シクロアルキル（例えば、シク
ロプロピル）からなる群から選択されるが、両ｆｉＡ及
びＢがフェニルで、ｘｔだはＹのいずれか一方がＨまた
はＦである場合、ＸまたはＹの他方はＨまたはＦ以外の
ものでなければならない； Ｒ１及びＲ２はＨ及び、低級アルキル（好ましくはメチ
ルやエチル）から選択される； Ｒ３は低級アルキル（好ましくはメチルやエチル）であ
る； ２はＨ２低級アルギル（好ましくはメチル）、及びハロ
ゲン（フルオｐ、クロロ、フロモ、ヨード）からなる群
から選択される；そして ｔハＮＨ，Ｏ，Ｓ、　及０．ＯＨＲ’　カラする群から
選択される。
好ましｂ実施態様において１本発明のスピロ環式芳香族
イミドは次の一般式で表わされる。
（ただし、Ａ、Ｂ、Ｕ、　Ｘ、　Ｙ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３
゜Ｚ及びｔは前に定義した過少である。）よシ好適な実
施態様では、シクロアルキル基の炭素原子数は４〜Ｔで
、低級アルキル基のそれは１〜６である。特に好適な実
施態様では、環ムは前記の群から、そして環Ｂは下記の
群から選択する。
（ただし、Ｘ、Ｕ及びＺは前に定義した通りである。式
■及びＩ−ムの化合物においては、環へ及びＢは１，２
及び３，４の位置で中心の五員環に結合している。） 本発明化合物の幾何学的類似性及び化学的類似性は重要
である。これら類似性には、スクシンイミド、ヒダント
イン、チアゾリジンジオンやオキサゾリジンジオンなど
の立置イミド（あるいは環式第２アミド）環にスピロ結
合した平面状の硬質三環式フルオレンまたはフルオレン
状芳香族環系が含まれる。各二環化合物のこれらスピロ
環式誘導体はそれぞれ分極性でかつ水素結合性第２アミ
ド（イミドとも呼ばれている）基（−Ｇｏ−ＮＨ−Ｇ。
−）をもつ。
一般式Ｉ及びＩ−ムにおいて、ムがＢＫ等しくない場合
には、スピロ炭素はキラルである。仁れら２セミ混合体
すべての活性はただひとつの異性体に起因すると考えら
れる。エナンチオマーの分割、即ち直接合成はよく知ら
れているように、活性エナンチオマーあるいはよシ活性
なエナンチオマーを単離即ち製造する方法と考えられる
。また、一般式Ｉ及びＩ−ムにおいて人及び／Ｂへの置
換パターンは非対称で、得られるジアステレオマー混合
体はよく知られているように、クロマトグラフィーか溶
剤再結晶によって分離できる。例えば、ムがメチルスル
ホキシル置換基でＢと異なっている場合、少なくとも２
つのキラル中心、ひとつはスピロ炭素でもうひとつはス
ルホキシドイオウがある。クロマトグラフィーかよ〈実
施されている他の方法によってこのジアステレオマー混
合物を物理的に分離すると、それぞれ１対のエナンチオ
マーを含有する２つのラセミ混合体が得られる。
（一般式Ｉにおいて）ムがＢと鉱異なる場合、ムのメチ
ルスルフィドを立体規則性酸化するとメチルスルホキシ
ド（例えばメタ過ヨード酸ナトリウム及びアルブミンを
介して）が生成し、ジアステレオマー混合体が得られる
。液体クロマトグラフィーや示差溶剤溶解度法などの従
来の物理的方法によってこの混合体を分離すると、それ
自体が精製光学異性体である精製ジアステレオマーを生
成できる。２つの光学活性スルホキシドジアステレオマ
ーを還元すると、光学的活性対のエナンチオマー即ち鏡
隊性異性体が萄られる。
一般式■の代表的で好ましい種類は以下のラセミ混合体
で本発明において特に重要である。スピロ−（６−フル
オロ−４旦−インデノ（１，２−ｂ）チオ７エンー４，
４′−イミダゾリジン）　２／、５／−ジオン；スピロ
−（γ−フルオロー９Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ）インド
ール−９，４′−イミダゾリジｙ）２／、４／−ジオン
；スピロ−（２−フルオロ−９旦−フルオレン−９，４
′−イミダゾリジン）　−２１，ｓ、／−ジオ／；スピ
ロ−（６−フルオロ−８！−インデノ（２，１−ｂ）チ
オフェン−８゜４′−イミダゾリジン）　−２１，ｓｌ
−ジオン；スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン
−９，３′−スクシンイミド）；スピロ−（２−フルオ
ロ−９！−フルオレン−９，５′−チアゾリジン）　−
２１゜４７−ジオン；スピロ−（１−フルオロ−９Ｈ−
インデノ（２，１−ｃ）　ピリジン−９，４′−イミダ
ゾリジン）　−２７，ｓｌ−ジオン；スピロ−（１−フ
ルオロ−５，！−インデノ（１，２−ｂ）ピリジン−５
，４′−イミダゾリジン）　Ｚ／、Ｓ／−ジオン；スピ
ロ−（７−−ｙルオロー５Ｈ−（ンデノ（１，２−０）
ピリジ７−５．４’−イミダゾリジン）　２′、５／−
ジオ／；スピロ−（γ−フルオロー９杆−インデノ（２
，１−ｂ）ピリジン−５゜４′−イミダゾリジン）２／
、５／−ジオン；スピロ−（７−フルオロ−５旦−イン
デノ（１，２−０〕ピリジン−５，５′−チアゾリジン
）　−２／、ａ／−ジオン；スピロ−（γ−フルオロー
５Ｈ−１７デノ（１，２−ｂ）ピリジン−５，５′−チ
アゾリジン）−２’１４’−ジオン；スピロ−（７−フ
ルオロ−９μｍインデノ［１２，１−ｃ）ピリジン−９
，５′−チアゾリジン）　２／、ａ／−ジオン；スピロ
−（１−フルオロ−９旦−（２，１−ｂ）ピリジン−９
，５′−チアゾリジン）２′、４’−ジオン；スピロ−
（Ｔ−フルオロ−５！！Ｈンデノ（１，２−ｂ）ピリジ
ン−５，３′−スクシンイミド；スピロ−（１−クロロ
−５！！−（１，２−ｂ）ピリジン−５，５’−チアゾ
リジン）　＋＋　２　／　、　４／−ジオン；スピロ−
（１−クロロ−５！！−（１，２−ｂ）ピリジン−５，
５’−オキサゾリジン）　２１，４／−ジオン；スピロ
−（６−フルオロ−４旦−インデノ（１，２−ｂ）チオ
フェン−４，５′−チアゾリジン）　２／、４／−ジオ
ン；スピロ−（６−クロロ−８！！−インデノ（２，１
−ｂ）チオフェン−８，５’−チアゾリジン）−２／、
４／−ジオ／；スピロ−（２−フルオロ−γ−メチルチ
オールー９Ｈ−フルオレン−９−５′−チアゾリジン）
　２１．．４／−ジオン。
以下の非ラセ化合物即ち非ラセミ化合物も本発明におい
て特に重装である。スピロ−（２，γ−ジフルオロー９
Ｈ−フルオレン−９，４′−イミダゾリジｙ）−２’＋
５’−ジオン；スピロ−（２゜γ−ジフルオロー９Ｈ−
フルオレン−９，５′−チアゾリジン）−２／、４／−
ジオン；スピロ−（２゜Ｔ−ジフルオロ−９Ｈ−フルオ
レン−９，３′−スクシンイミド）；スピロ−（２，７
−ジフルオロ−９！！−フルオレン−９，５′−オキサ
ゾリジン）−２′、４′−ジオン。前記化合物はすべて
プルドースリダクテース抑制活性に関して非常に効力が
ある。一般式Ｉにおいて前記の好捷しい化合物すべては
薬学上許容できるカチオンと共にその基礎塩（例えばナ
トリウム塩）として調合できる。あるいは、スピロ−（
７−フルオロ−５Ｍ−インタ／（１，２−ｂ）ピリジン
−５，５′−チアゾリジ／）−２’、４’−ジオンなど
のいくつかの好適な例及び一般式■に従って環ム及び／
又はＢ中に塩基性チッ素を含有する同族例は薬学上許容
できる強酸と共に酸塩（例えば塩酸塩）として調合でき
る。
本発明の新規化合物は一般式■の適当なケトンか一般式
ｌｌＩで表わされるそのメチレン同族体から容易に製造
できる。
Ｉｆ　Ｎ ただし、ヒダントイン誘導化後ニトロ置換基を導入した
点を除けば、ＡとＢｄ前に定義した通りである。同様に
、三環式芳香族化合物をスピロイミド誘導化、例えばそ
のヒダントインまたはチアゾリジンジオンに転化した後
、ある種の他の誘導化例、ｔ　ハカルボ／酸のエステル
化、アルキルスルフィドのスルホキシドま／ζはスルホ
ンへの酸化や直接芳香族ハロゲン化を行うのが有利であ
る。さらに、よく知られているように、ある種の不安定
な保譲基を用いることも可能である。
一般式■及び■の三環式化合物を一般式Ｉの誘導体に転
換する４つの主な誘導化方法は次の通シである。
方法Ｉ　スピロ三環式イミダゾリジンジオン（ヒダント
イン誘導化） 本発明のルｒ規スピローヒダントイン誘導体は一般式■
の適当なケトン（ム及びＢは前に定義した通シ）から容
易に製造できる。例えば、スピロ−イミダゾリジンジオ
ン誘導体（２９）及び（４１）はそれぞれ５が一イ／デ
ノ（１，２−ｂ）ピリジン−５−オン及び９！！−ビロ
ール［：１．２−ａ）インドリン−９−オンから製造で
きる。
同様に、スピロ−イミダゾリジンジオン誘導体（３９）
はその出発物質ケトン８！！−インデノ（２，１−ｂ〕
チオフェン−８−オンから製造できる。
スピロ−イミダゾリジンジオン誘導体を合成するために
は、一般式■のケトンをシアン化ナトリウムなどのアル
カリ金属シアン化物及び炭酸アンモニウムで縮合する。
反応は代表例を挙ければケトンを可溶化する不活性な極
性有機溶剤の存在下で行う。この溶剤としてはエタノー
ルやイソプロパツールなどの水混和性アルコール、エチ
レングリコールやトリメチレングリコールなどの低級ア
ルキレンクリコール、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ホルムアミド
、アセトアミドなどのＮ、Ｎ−ジ（低級アルキル）、低
級アルカノアミドがあるが、これらには限定されない。
一般に、使用するケトン、溶剤及び温度にもよるが、反
応は６０〜約１８０℃（好適には１００〜１３０℃）の
温度で６時間から約４日間行う。一般に、ケトンのスピ
ロヒダントイン誘導体への転換率を最大にするために、
この反応における試薬は化学量論量よりも過剰に用いる
。例えば、適度に過剰のシアン化カリ（即ち１．１当量
）及び１．５〜４倍過剰の炭酸アンモニウムを使用する
と、ケトン出発物質に対するスピロヒダントイン誘導体
の収率が上昇する。一般式■のケトンは公知の方法によ
って製造する。代表的なりトンの製造方法としては、表
Ａ及び後述する実施例に記載しであるが、これらに限定
されない。
方法■　スピロ三環式テアゾリジ／ジオン本発明の新規
スピロ三環式チアゾリジンジオン誘導体は適当なフルオ
レン及び一般式■のフルオレン誘導体のへテロ環式同族
体（Ａ及びＢは前に定義した通シ）から容易に製造でき
る。例えば、スピロ−チアゾリジンジオン訪導体（２６
）は５秩−インデノ（１，２−ｂ）ピリジンから製造゛
する。
同様に、実施例（１２）のスピロ−チアゾリジンジオン
はその出発物質２−フルオロ−９Ｈ−フルオレンから製
造する。
対応するフルオレンまたはへテロ環式フルオレン誘導体
からスピロ−チアゾリジンジオンの合成は実施例■で説
明するように、多段で行う。第一工程はチッ素やアルゴ
ンの不活性ふん囲気下ジエチルエーテルやテトラヒドロ
フランなどの不活性な非極性溶剤中で行うｎ−ブチルリ
チウムなどの低級アルキルリチウム試薬によるメタル化
、例えｉ；ｌ’２−フルオロ−９Ｈ−フルオレンのメタ
ル化からなる。
メタル化は主にメチレンブリッジに生じる。二酸化炭素
との反応の結果、ブリッジ炭素の炭酸化が生じ、単離後
カルボン酸例えは２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９
−カルボ／酸が得られる。
カルボン酸誘導体の単離は実施例■で説明する方法と同
様な酸性化、単純なカラムクロマトグラフィー及び溶剤
再結晶を含む方法によって達成できる。この一般的な場
合と対称的に、８Ｈ−インデノ（１，２−ｃ）チオフェ
ンをメタル化し、炭酸化すると、所望の８！！−インデ
ノ（１，２−ｃ）チオフェン−３−カルボン酸に加えて
、８Ｈ−インデノ（１，２−ｃ）チオフェン−１−カル
ボン酸及び８Ｈ〜イ／デノ（１，２−ｃ）チオフェン（
ＭａａＤｏｗｅｌｌ　ａｎｄ　Ｊｅｆｆｅｒｉｅｓ　；
　Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、。
３５（１９７０）８７１）。次に、ハロゲン化水素例え
ば塩酸などの酸触媒の存在下メタノールなどの低級アル
コールで三環式カルボン酸生成物をエステル化する。我
人的な方法では、還流しながらカルボン酸のメタノール
溶液に塩化アセチルを添加して酸（例えば２−フルオロ
−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸）をエステル化す
る。
メタノール中アルカリアルコキシ例えばナトリウム塩、
おるいはＩ）ＭＳＯかＤＭＦ中アルカリヒドリド例えば
水素化カリウムによってカルボン酸エステルの酸性メチ
ンブリッジからプロトンを吸収すると、カルバニオンが
発生する。重亜硫酸塩還元及び口過を含む簡単な後処理
を行うと、α−ヒ１、・ロキシエステル生成物、例えば
２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９旦−フルオレン−９
−カルボン酸ハロゲン化チオニル例えば塩化チオニルに
よってＩｎｋ　ｒＡｔ　下α−ヒドロキシエステルをα
−ハロゲン化スルと、２−フルオロ−９−ヒドロキシ−
９！−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステルが９
−１０ロー２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カル
ボン酸メチルエステルに転換する。
代表的な後処理法では、ベンゼンかよく知られている同
様な不活性溶剤で冷却された反応混合物を希釈し、そし
て減圧下脚熱して溶剤を蒸発する。
これによりα−ハロエステルが生成する。還流下、ジオ
キサンなどの極性、ｉｌＺ　Ｍ点で比較的非塩基性の無
水溶剤中チオ尿素とα−ハロエステル例えば９−クロロ
−２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メ
チルエステルを２４時間反応させる。よく知られている
ように後処理及びクロマトグラフィーを行って、スピロ
三環式アミノチアゾロン生成物例えばスピロ−〔２−フ
ルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，５’−１２’−アミノ
−４１−チアゾシン〕を単離する。
曲 濃塩酸のメタノール溶液などの酸性のアルコール系水溶
液中でスピロ−アミノチアゾロンを加水分解すると、ス
ピロ−チアゾリジンジオン例えばスピロ−（２−フルオ
ロ−９Ｈ−フルオレン−９゜５′−チアゾ１１ジｙ　）
　２　／　、　４　／−ジオンが生成する。
反応出発物質、一般式■の三環式フルオレ／及びヘテロ
環式フル１７７４４体は公知方法によって調製できる。
代表的な製造法を表ム及び後述の実施例に示すが、本発
明はこれらに限定されない。
本発明の新規なスピロ三環式オキサゾリジンジオン誘導
体はフルオレンの適当な誘導体及び一般式ｌ１ｌ（ただ
し、Ａ及びＢは前に定義した通シ）のフルオレンのへテ
ロ環式同族体から容易に製造できる。一般Ｋ、共通の合
成中間物を介してスピロ−オキサゾリンンジオン及びス
ピロ−チアゾリジンジオン（■参照）が合成される。例
えば、スピロ三環式オキサゾリジンジオン誘導体（６）
は、スピロ三環式チアゾリジンジオン（１２）合成のさ
いの中間物である三環式α−ヒドロキシエステル、２−
フルオロ−９−ヒドロキシン−９Ｈ−フルオレン−９−
カルボン酸メチルエステルカラ製造する。還流下、α−
ヒドロキシエステルと尿素１〜２（好ましくは１．１）
当量及びエタノール中のナトリウムエトキシドなどの低
級アルキルアルコール中のアルカリアルコキシド１〜２
（好ましくは１．０５　）当１を反応させると、スピロ
三環式オキサゾリジンジオンが生成する。単離工程は反
応生成物への水の添加、塩酸などの鉱酸によ′る酸性化
、簡単な口過及びカラムクロマトグラフィーである。こ
れら単離工程は公知である。この例において単離される
生成物はスピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−
９，５′−オキサゾリジンジオン）　２／、　４／−ジ
オンである。
同様に、表ム及び後述の実施例に示すよう忙（本発明は
これらに限定されない）、適鮨なフルオレン誘導体及び
フルオレン誘導体のへテロ環式同族体から誘導した他の
公知三環式α−ヒドロキシエステルも次式に従ってスピ
ロ三環式オキサゾリジンジオンを製造するために使用で
きる。
Ｍ　−アルカリ金属カチオン（例えばＮａ”　）Ｒ＝低
級アルキル（例えばメチル） ム、Ｂ　前に定義した通シ。
本発明の新規スピロ三環式スクシンイミド誘導体は適当
なフルオレ′”ン誘導体及び一般式ｌ１ｌ（ただし、ム
及びＢは前に定義した通シ）のフルオレ／のへテロ環式
同族体から容易に製造できる。スピロ三環式スクシンイ
ミド、スピロ−オキサゾリンンジオン及びスピロ−チア
ゾリジンジオ／は共通の合成中間体を介して合成される
。例えば、スピロ三環式スクシンイミド訪導体（２ｏ）
及び（２１）はスピロ三環式チアゾリジンジオン（９）
及び（１２Ｌそしてスピロ三環式オキサゾリジンジオン
（２）及び（６）の合成時の中間体でめル三環式酸エス
テル、９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メグルエステ
ル及Ｕ２−フルメロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン
酸メチルエステルからそれぞれ製造する。このカルボン
酸アルキルエステルをメタノールなどのアルキルアルコ
ール中のナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド１〜１．５当景（好ましくは１．１当Ｍ）と反
応させた後、適用する温度、ハロアセトアミド試薬及び
溶剤にもよるが、８時間〜４日間の期間チッ素などの不
活性ガス下１０〜５０℃の温度（好ましくは周囲温度）
で２−ハロアセトアミド例えば２−りＤ　Ｏ７セトアミ
ド（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ。
Ｉｎｃ、　）　１〜２当量（好ましくは１．１当景）と
反応させる。メタノール溶剤、クロロアセトアミド試薬
との室温における反応時間は４８時間である。
反応混合物は例えば２．５５Ａ水酸化ナトリウムなどの
１〜５％アルカリ水酸化物１〜４倍景（容量）に注入す
る。不溶物は口過によって除去する。濃塩酸などの濃鉱
酸か希鉱酸で口演を酸性化し、析出物を冷水で洗浄しな
がら口過によって回収する。
よく知られているように、生成したスピロ三環式スクシ
ンイミドをさらに溶剤再結晶によりｃ′＃を製してもよ
い。上記のように処理すると、９！！−フルオレン−９
−カルボン酸メチルエステル及ヒ２−フルオロ−９Ｈ−
フルオレン−９−カルボン酸メチルエステルはそれぞれ
スピロ−（９Ｈ−フルオレン−９，３′−スクシンイミ
ド）及びスピロ−（２−フルオロ−９猛−フルオレン−
９，３’−スクシンイミド）になる。
同様に、表ム及び後述の実施例に示すような（本発明は
これらに限定されない）フルオレン誘４体及びフルオレ
ンのへテロ環式同族体及び誘導体から誘導した他の公知
三環式カルボン酸エステルも次の式に従ってスピロ三環
式スクシンイミドを製造するため使用できる。
Ｍ″＝アルカリ金属カチオン（例えば Ｎａ”、Ｋ十） Ｘ　＝０１．　Ｂｒ、　Ｉ Ｒ１＝低級アルキル Ｒ２＝Ｈ，低級アルキル（好適にはメチル）ム、Ｂは前
に定義した通り。
４−アザフルオレンや４−７ザフルオレノンなど、そし
て表ム（ただしＱは二水素及び酸素である）に示すよう
なインデノヘテロ環式同族体のハロゲン化は公知方法に
よって実施できる。（例えば、ｊｃｃｋｅｒｔ　ａｎｄ
　Ｌａｎｇｅｏｋｅｒ、　Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅ
ｍ、　、　１１Ｂ＋２６３　（１９２８）　；　Ｇｏｎ
ｒｏｔ、　Ａｎｎ、Ｏｈｅｍ、、１４゜５　（１９３Ｇ
　）　；　Ｂｅ１ｌ　ａｎｄ　Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ、
Ｊ。
Ｃｈｅｍ、　５００．、２０２０　（１９４９）　；　
Ｊｏｈｎｓｏｎａｎｄ　Ｋｌａｓｓｅｎ、　Ｊ、　Ｃｈ
ｅｗ、　Ｓｏｏ、、　９８８　（１９６２））。
一般に、フルオレノン、フルオレノン誘導体及びヘテロ
環式インデノ同族体の塩素化は無水塩化第二鉄（これら
物質の１０〜２０重景％）を含む氷酢酸中にこれら物質
を溶解して行う。そして氷酢酸（１，２〜３．０モル当
量）に溶解した塩素ガスまたは塩素を加える。所定の温
度で数時間反応物をかく拌してから冷却する。粗生成物
を単離し、溶剤再結晶させると、塩素化誘導体が得られ
る。三環式アジン、フルオレノン及びフルオレノのチッ
素同族体の親准子的ハロゲン化に対する構造活性にライ
てはＭｌｏｃｈｏｗｓｋｉ、　５ｚｕｌｃ、　Ｊ、　Ｐ
ｒａｋｔ、　（ｉｈｅｍ、。
３２２（１９８Ｇ）！９７１で説明されている。
フルオレン（及びフルオレノ／）及びインデノヘテロ環
式同族体の所定訪導体の７ノ素化工程は多段工程で、最
初の工程はニトロ化処理である。
（Ｋｒｅｔｏｒ　ａｎｄ　Ｌｉｔｖｉｎｏｖ、　Ｚｈ、
　０ｂｓｃｈ。
Ｋｈｉｍ、、３１．２５８５（１９６１）；Ｏｒｇ。
ラネーニッケル及びヒドラジン、亜鉛ダスト、塩化カル
シウム、鉄屑、濃塩酸及びヒドラジンと共に炭素に担持
したパラジウムにより生成したニトロ誘導体を還元する
が、他の方法も適用できる。
６１１Ｇ（１９５１１ｊ））、生成芳香族アミンは：（
ｌＬ）　Ｆｌａｔｃｈｅｒ　＆　Ｎａｍｋｕｎｇ、　Ｇ
ｈｅｍ、　ａｎｄ　Ｉｎｄ−＋１９６１．１７９の方法
に従ってジ−マン反応させるが、こむではテトラヒドロ
フランの存在下で調製した、そのアンモニウムフルオロ
ホウ酸塩を先ずジアゾ化してから、高温キシレン中で分
解し、これによシ対応するフルオロ誘導体を得る。
６ｐｒｉｎｚａｋ、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｏｈｅｍ、　
８ｏｃ、、　８０　、　５４４９（１９５８’）の方法
か、または他の公知酸化方法によって、フルオロ誘導体
例えば２−フルオロ−９！！−フルオレンを酸化すると
、ケトン例えば２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−
オ／カ生成する。米国特許用Ｍ第３６８，６３０号及び
同３６８．６３１号明細書に記載されている新規な方法
では、フッ素化ケトンを対応するアルキルスルフィド、
アルキルスルホキシド及び／又はアルキルスルホンに転
換している。アルカリ金属アルキルチオラートヌクレオ
ンイレ（例えばＤＭＦ中のナトリウムメチルチ第２−ト
）はフッ化物を置換して、対応するアルキルスルフィド
誘導体、例、ｔば２−メチル−チオール−９Ｈ−フルオ
レン−９−オンを与える。生成アルキルスルフィド誘導
体は公知方法（例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたは
過酸化水素）によって酸化して対応するスルホキシド及
び／又はスルホンにする。というのは、（ｂ）ハロゲン
化水素塩が亜硝酸ナトリウムによってジアゾ化するから
である。これら芳香族銹導体のジアゾニウム基をハロま
たはシアノ基（例えばＫＯＨによって）、塩（Ｓａｎｄ
ｍｅｙｅｒ　）、銅粉（Ｇａｌｔｅｒｍａｎ　）、また
は第二銅塩（Ｋｏｒｎｅｒ−Ｃｏｎｔａｒｄｉ　）で置
換する。Ｏｒｇａｎｉｏ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＶＯ１，
Ｉ、　Ｉ）、１７０　（１９３２）　；　Ｅ、　Ｐｆｅ
ｉｌ、　Ａｎｇｅｗ。
Ｃｈｅｍ、、ｓｓ、１５５　（１９５３）　；　Ｙ、　
Ｎａｋａｔａｎｉ。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９７　Ｄｒ
　４４５５参照。よく知られているように、生成シアノ
誘導体は加水分解するとカルボン酸にすることができ、
アルコール化スるとカルボアルコキシエステル例えばカ
ルボエトキシエステルにすることができ、また加水分解
するとカルボキシアミドに転化でき、還元するとメチル
アミンに転化できる。画業者ならば他の芳香族誘導体を
同様につくることができる。
Ｔｅｕｌｉｎ　ａｔ　ａｌ、　、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、、　２１　（１９７Ｂ　）９０１によれば、一
般式： （Ｂの定義は前の通り） で示される三環式インデノ８４体は対応するアリールイ
ソグロパノール酸及びアリール酢酸に誘導化できる。合
成工程は次の通シである。
ＣＨ２Ｃｔ１２中 ０−３０℃ ２）Ｈ３０■ ムン′ Ｍ■＝Ｎａ■、に■ Ｘ　＝Ｃ１，Ｂｒ、Ｉ 方法Ｖｌｌによれば、前記インデノ誘導体は対応するケ
ト／に酸化できるが、これは方法■によるスピロ−ヒダ
ントイン誘導化の出発物質である。
前記方法のいくつかからなる連続方法により、同じ三環
式芳香族物質に例えばフルオロ及びクロロ置換基を導入
できる。他のフルオレン及びフルオレノ／＠導体、そし
てインデノへテロ環式同族体も公知方法によって製造で
きる。
最後に、５旦−インデノ（１，２ｂ、ｌピリジン−５−
オンまたは５Ｈ−インデノ（１，２−ｂ）ピリジ／など
の三環式芳香族アジン誘導体をピリジンＮ−酸化すると
、対応するピリジンＮ−オキシド誘導体を得ることがで
きる。この上うなＮ−オキシドを用いることによって、
方法Ｉによる対応するスピロ−ヒダントイン誘導体、あ
るいは方法■及び■によるスピロ−オキサゾリンンジオ
ン及びスピロ−スクシンイミドを製造できる。
例えば・ ニトロ化フルオレノンは対応スルスヒｏ　−ヒタ−ｙト
インには容易に誘導化でき女い。
スピロ−ヒダントイン芳香族ニトロｉｄＳ体の好適な製
造方法はスピロ環式誘導体、特にスピロ−ヒダントイン
の直接ニトロ化（ｆすえばる１１酸及び６０％硫酸を使
用）による（実施ｆ！ＩＸＩ）。公知方法によって所定
のスピロ三環式−イミタ゛ン°リジンジオン、−チアゾ
リジンジオン、−オキサゾ１ノジンジオン及び−スクシ
ンイミドをニトロイヒした後、本発明の対応するスピロ
三環式誘導体の対しｉする体を形成することができる。
芳香族ニトロ基の芳香族アミンへの還元はヒト２ジン水
和物及びラネーニッケルによる還元（Ｆｌｅｔｏｈｅｒ
　＆　Ｎａｍｋｕｎｇ。
Ｊｄ江ＬＡ坤ｌ、１３６８０（１９５８）参照）を始め
とする多くの方法によって実施できる。水素ハロゲン化
物塩として生成するアミンを亜硝酸ナトリウムによって
ジアゾ化する。これら芳香族誘導体のジアゾニウム基を
ハロまたはシアノ基（例えば（Ｋ　ＣＮ　）　＋ｍ　（
Ｓａｎｄｍａｙｏｒ　）、銅粉（Ｇａｔｔｅｒｍａｎ　
）ｉたは第二銅塩（Ｋｏｒｎａｒ−Ｃｏｎｔａｒｄｉ　
）によって）で置換する。９臼■ｔｎｉｃ−８ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ　Ｍｏ１．１．　ｐ、　１γ０（１９３２）；
Ｈ，Ｐｆｅｉｌ、Ａｎｇｅｗ、　Ｏｈｅｍ、＋　６５．
　１５５（１９５３）　；　Ｙ、　Ｎａ１ｃａｔａｎｉ
、　ＴｅｔｒａｈａｄｒｏｎＬθｔｔ、、１９γ０，４
４５５参照。
よく知られているように、生成したシアン誘導体は加水
分解するとカルボン酸に在る。また、アルコール化する
とカルボアルコキシエステル例エハカルホエトキシエス
テルになり、加水分解するとカルホキアミドに、そして
還元するとメチルアミンになる。当業者ならば、同じよ
うにして他の芳香族誘導体をつくることができるはずで
ある。
Ｍｏｇｈｅｒ　ａｔ　ａｌ、、　」１．　ｍ、ｌ　３３
　（１９５３）γ９の一般的な方法に従りてスピロ−（
７−フルオロ−５！！−インデノ（１，２−ｂ）ピリジ
ン−５，４／−イミダゾリジン）−２／、５／−ジオン
などのスピロ三環式アジン銹導体を対応するＮ−オキシ
ド誘導体に酸化できるが、ここでは過酢酸を酸化剤とし
て使用する。このようなＮ−オキシドはアルドースリダ
クテース抑制剤としての活性を示す。例えば、 ０゛ ↓ 方法■ フルオレン及び１−アザフルオレン及び２−フルオロフ
ルオレンなどのフルオレン誘導体のヘテロ環式同族体は
よく知られている多くの酸化方法によって対応するケト
ン（例えば１−アザフルオレノンまたは２−フルオロフ
ルオレノン）ニ転換できる。いくつかの代表的な方法を
次に示す。
ａ）　Ｕ、　５ｐｒｉｎｚａｋ、　Ｊ、ムｍａｒ、　Ｃ
ｈｅＩＬｌ、　３ｏｃ、。
８０（１９５８）５４４９　記載の一般的な方法による
、塩基性条件下における酸素による酸化。
ｂ）　フルオレン誘導体をアセト／中退マンガン酸カリ
ウムによって酸化する過マンガン酸塩による酸化。例え
ばＵｒｂｉｎａ、　ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｏｍｍｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎＳ９　（１９７９）　、　２４５゜ｃ）２
００〜２５０℃で密閉容器内で行う二酸化セレンによる
酸化。
酢酸中の三酸化クロムを用いる酸化方法が有効でない場
合に適用する。ムｒａｕｓ　＆　Ｂａｒｎｅｔｔ。
Ｊ、　（３ｈｅｍ　Ｓｏｃ、（１９６０）２０９８参照
。
方法■　本発明の三環式ケトンはウォル７・キッシナ＝
還元か、またはＨｕａｎｇ−Ｍｉｎｉｏｎ　によるウォ
ルフ・キラシナ−還元（ＭａｃＤｏｗｅｌｌ）及びＪｅ
ｆｆｅｒｉｅｓ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３
５．　８７１（１９７０、）参照）によって対応するメ
チレン還元生成物に還元できる。又、塩化アルミニウム
の存在下水素化リチウムアルミニウムを用いる方法（Ｒ
ａｕｌｔ、　Ｌａｎｏｅｌｏｔ　ａｎｄ　ＥｆＴｉ、　
Ｈｅｔｅｒｏ　−ｏｙｏｌｅｓ　２０，４７７（１９８
３））が他の公知方法によってこれらを還元してもよい
。
処理方法■ 本発明のスピロ三環式−チアゾリジンジオン、−イミダ
ゾリジンジオン、−オキサゾリンンジオン及び−スクシ
ンイミド化合物は弱酸である。さらに、実施例ＸＩＸに
示すように、いくつかのものはカルボン酸誘導体及び／
又は芳香族アジン（即ち、芳香族三環式環に塩基性チッ
素を含む）であシ、そして／又はアルキルアミン置換基
を含む。
従って、これら化合物は塩基塩として製造しやすいが、
塩基性アミンが存在する場合には、酸塩として製造しや
すい。いくつかの例では、酸性スピロ反応仕度とカルボ
ン酸反応性度の両者を備えている。これらは−塩基性塩
か二塩基性塩として製造できる。
薬学上許容できる塩基塩を製造するために試薬として使
用する化学的塩基は例えばスピロ−（７−フルオロ−５
−！！−インデノ（１，２−ｂ）ピリジ７−５．４’−
イミダゾリジン）−２’、５’−ジオンなどの各種酸性
スピロ−イミダゾリジンジオン、−チアゾリジンジオン
、−オキサゾリンンジオン及び−スクシンイミド誘導体
と共に非毒性（薬学上許容できる）塩を形成するもので
ある。
同様に、スピロ−（２−カルボキシ−９Ｈ−フルオレン
−９，５′−チアゾリジン）　２／　、　ａ／−ジオン
などのカルボン酸含有銹導体も非毒性塩として製造でき
る。これら非毒性塩基塩は広い投与量の範囲にわたって
臨床的に毒性を示さない。このようなカチオンの例には
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど
のカチオンが含まれる。これらの薬学上許容できる非毒
性塩は前記酸性物質例えばスピロ−チアゾリジンジオン
を金属水酸化物の水溶液で処理した後、好ましくは減圧
で生成溶液を乾固するまで蒸発させることによって製造
できる。あるいは、塩基塩は酸性化合物の低級アルカノ
ール溶液（例えばエタノール）と所望のアルカリ金属ア
ルコキシド（例えばナトリウムエトキシド）の低級アル
カノール溶液と混合した後、前と同じように生成溶液を
乾固するまで蒸発させても製造できる。いずれの場合に
も、化学量論量の試薬を用いて反応を確実に完了させる
と共に、目的の塩基塩生成物の収量を最大にする必要が
ある。
スピロ三環式アジン誘導体例えばスピロ−（Ｔ−フルオ
ロ−５！！−インデノ（１，，２−ｂ〕ピリジン−５，
５′−チアゾリジン）　２／、４／−ジオンは薬学上許
容できる非毒性酸例えば塩酸及び硫酸を用いて製造でき
る。上記酸塩のアニオンの例には硫酸水素塩、硫酸塩、
塩化物などのアニオンが含まれる。これら薬学上許容で
きる非毒性酸塩は前記物質例えばスピロ−アザフルオレ
ン誘導体を所望の酸の酸性水溶液で処理することによっ
て製造できる。酸に溶解後、好適には減圧で水溶液を乾
固するまで蒸発させる。この場合、化学量論量の酸を使
用するのが好適である。場合によっては、強酸溶液（例
えば５％塩酸）から酸塩基を析出させてもよいし、また
は再結晶させてもよい。
それから、口過によって塩を回収し、乾燥する。
前に述べたように、本発明のスピロ三環式−チアゾリジ
ンジオール、−イミダゾリジンジオン、−オキサゾリン
ンジオン及び−スクシンイミド化合物はすべて慢性の糖
尿病合併症を抑制するアルドースリダクテース抑制剤と
して容易に使用できる。というのは、本発明化合物は糖
尿病患者のレンズソルビトール・レベルを十分満足のい
く程度まで下げる能力があるからである。本発明の化合
物は経口か非経口のいずれでも投与できる。一般に、こ
れら化合物は通常１日につき約０．１　ｍｇ〜約１０ｍ
ｇ／ｋｇ（体重）の債で投与できる。ただし、患者の体
重及び状態や投与方法に応じて上記量は変えることがで
きる。好ましい投与８ｉは０．５〜４．０＋ｎｇ／ｋｇ
である。経口投与が好ましい。
投与方法は専門家の任意にまかせられるが、本発明の化
合物の予防投与は一般に糖尿病及び／又は神経病及び／
又は網膜症及び／又は血管・病及び／又は白内障及び／
又はｆｉｌｌ湯の治療及び／又は腎１凧病及び／又は過
血糖症ｑ細ｉ書に記悩される。
なお、本発明のスピロ三環式化合物を糖尿病の治療に用
いる場合、これら化合物は前記のいずれかの方法によっ
て単独かあるいは薬学上許容できるキャリヤと共に投与
でき、またこのような投与は一回で、あるいは何回かに
分けて実施できる。
より詳細には、本発明の化合物は各種の異なる形で投与
できる。即ち、本発明化合物は錠剤、カプセル、ロゼ／
ジ、トローチ、ハードキャンディ−１粉末、噴霧剤、水
性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロツプなどの各種
の薬学上許容できる不活性キャリヤと共に使用できる。
これらキャリヤには固形の希釈剤または賦形剤、殺菌水
性媒体や各種の非毒性有機溶剤などが含まれる。さらに
、このような経口用薬剤は通常用いられている各種添加
剤によって甘味及び／又は香味をつけるのが好適である
。一般に、本発明の薬学上有効な化合物は全組成物の約
０．０５〜約９０重量％の範囲にある濃度レベル、即ち
所望の単位投与振を与えるのに十分な量で存在させる。
経口投与の点から、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ムやリン酸カルシウムなどの各種の補形系を含有する錠
剤（タブレット）はでん粉、好適にはジャガイモでん粉
、タピオカでん粉、アルギン酸、ちる種の錯ケイ酸塩な
どの各種膨化剤、及びポリビニルピロリドン、スクロー
ス、ゼラチンやアラビヤゴムなどの結合剤と共に用いる
ことができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、硫
酸ラウリルナトリウムやタルクなどの潤滑剤は錠剤化に
非常に有効である。同様な固形組成物もまた軟質及び硬
質ゼラチンカブ七ル内の賦形剤として使用できる。この
点で好適な材料にはラクトーヌ、ミルクシュガーや高分
子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及
び／又はエリキシルが経口投与に望しｂ場合には、その
本質的な活性成分は各種の甘味剤または香料、着色剤、
そして所望ならば乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに水、
工ｆｉ／−ル、プロピレングリコール、グリセＩＪ　７
などの希釈剤と組合せて使用することができる。
非経口投与の目的から、本発明のスピロ三環式化合物の
ゴＴ油またはビーナツツ油溶液が使用できるが、同じよ
うに対応する水溶性のアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩または酸塩も使用できる。必要ならばこれら水溶液
は緩衝するのが好ましいこともあり、そして液体希釈剤
を先ず十分な食塩またはグルコースで等浸透圧性にする
。これら水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内
注射に適する。因みに、殺菌水性媒体はよく知られた標
準的な方法によってすべて容易に得ることができる。さ
らに、本発明のスピロ三環式化合物を適当な目薬の形で
投与、即ち目に滴下することも可能である。
慢性的な糖尿病合併症の抑制剤としての本発明化合物の
活性は以下の標準的な生物学的及び／又は薬学的試験の
ひとつかそれ以上に十分に合格するかどうかによって決
定できる。即ち、（１）単離したヒトのアルドースリダ
クテースの酵素活性の抑制能力の測定。（２）ラットの
水晶体アルドースリダクテースの酵素活性を体内で抑制
する能力の測定。
（３）慢性的なストレプトシトシン誘導糖尿病に罹患し
ているラットにおいて運動神経伝達速度を保つ能力の測
定。（４）白内障発生の抑制能力及び慢性的なガラクト
ース血症に罹患しているラットにおける水晶体不透明化
の抑制能力の測定。（５）慢性的なストレプトシトシン
誘導糖尿病に罹患しているラットにおける腎臓糸球体及
び／又は網膜毛細管の基ｗ膜肥厚を予防する能力の測定
。（ａ）　３０　ｍ　Ｍキシロース培地中で１８時間ラ
ット水晶体を維持する能力の測定。
表ム及び一般式ｎ、　ｎ＋の三環式化合物の置換同族体
の代表的な製造法及び合成法を以下に示す。
Ｘ＋７及び２は前に定義した通り。
ただし、Ｑ−Ｈ，又は０ 表　ム 化合物及び誘導体　製　法 化合物及び誘導体　製　法 化合物及び誘導体　製　法 化合物及び誘導体　製　法 化合物及び誘導体　製　法 化合物及び誘導体　製　法 化合物及び誘導体　製　法 製造個人 合成化合物８！！−インデノ（２，１−ｂ：ｌチオフェ
ン−８−オン及Ｕ　８　Ｈ−イ／７’／　（２，１−ｂ
〕チオフェン及びこれらの誘導体はＶθｎｉｎ　。
Ｂｒａｕｌｔ　ａｎｄ　Ｋｅｒｆａｎｔｏ、　Ｃ，Ｒ，
ムｃａｄ、　Ｓｏ。
Ｐａｒｉｓ、、２６６（Ｃ）、　１６５０　（１９６８
）記載の一般的な方法に従って次のようにして製造する
。各種の置換フェニルグリオキサルをミニ８：置換アセ
トフェノ／（例えばｐ−フルオロ−アセトフェノン）の
対応スるα、α−ジブロモアセトフェノンへのゲムジプ
ロモ化、ゲム臭化物の親核的置換による対応するアミナ
ルの生成、水性酸（例えば希１（Ｃ１）加水分解による
置換フェニルグリオキナル例えばＰ−フルオロフェニル
グリオキサルの生成によって製造する。このようにして
、次の置換フェニルグリオキサルｆ：匝販の［換アセト
ンエノン（例えばＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ、
　Ｉｎｏ、製のｏ−、ｐ−。
ｍ−フルオロ−、クロロ、プロモーアセトフェノン）か
ら製造する。
ｘ、Ｙ＝Ｈ１ハＯ’１７ｓ　低級アルキル、低級シフ０
７　ｋ　＋　／ｌ／、０ＯＯｆｌ、Ｃ＝ｌＪ、　−０−
Ｒ−８−Ｒ，−８（０）１１．　−’３０２ＢＲ；低級
アルキル 他の置換アセトフェノンも公知方法によって製造できる
。フェニルグリオキサルは（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉ
ｃａｌ、　Ｉｎｏ、）は市販品テする。コノような市販
の置換フェニルグリオキサル（例えば４′−フルオロフ
ェニルグリオキサル）を使用して、方法１−■によって
誘導−化される対応する置換８！！−インデノ（２，１
−ｂ）チオフェン−８−オン及び８！！−インデノ（２
，ｔ＝ｂ）チオフェン化金物を合成する。置換８！！−
インデノ（２，１−ｂ）チオフエ／−８−オンの合成は
ナトリウムエトキシドを使用する置換フェニルグリオキ
ザル例えば４′−フルオロフェニルグリオキサルとジエ
チルｆオシｆ　リコＶ　−）　ト（０間）Ｈｅｉｎｓｂ
ｅｒｇ　５ｔｏｂｂｅ６．４１０（１９５１））からな
る。ケン化後、単離した１１ｍ３−フェニル−２，５−
チオフェンジカルボン酸、例えば３−（４’−フルオロ
フェニル）−２，５−チオフェンシカ褌ン酸を塩化チオ
ニルで処理してジアシルクロリドを形成し、触媒として
塩化アルミニウムまたは塩化第二スズを使用するフリー
デル・クラフト反応によってこれを分子間環化すると、
対応する置換８〜オキソ−８Ｈ−インデノ−（２，１−
ｂ）チオ７エンー２−カルボン酸、例えば６−フルオロ
−８−オ＃７−８Ｈ−インデノ−（２，１−ｂ）チオフ
ェン−２−カルボン酸（Ａ−１）が生成する。これは方
法Ｉによってヒダントイン誘導体に転化できる。無水子
ノリｙ中−ｃ’（Ａ　−１）を銅粉で脱カルボキシル化
スると、対応する置換８！−インデノ−（２，１−ｂ）
チオ７ｘ７　Ｂ−オン（Ａ−２）が形成する。これを（
方法■に従って）ヒダントイン誘導体例えばスピロ−（
６−フルオロ−８！！−インデノ（２，１−ｂ）チオフ
ェンＢ、４／−イミダゾリジン）　２／、５／−ジオン
に転化する０スピロ−（８Ｈ−インデノ（２，１−ｂ）
チオフエ／−８゜４′−イミダゾリジン）−２’、５’
−ジオンの製造については、実施例Ｘ■を参照。（ム−
１）または（Ａ−２）、好ましくは（ム−１）をウオル
フ・キラシナ−還元（方法■）すると、対応する置換８
旦−インデノ（２，１−ｂ）チオフェン、例えば６−フ
ルオロ−８！！−インデノ−（２，ｔ−ｂ）チオフェン
が生成する。ケト酸（Ａ−１）のアルカリ性ヒドラジン
（過剰）還元では、ケト還元と脱力ルボキンル化の両方
が生じる。生成物の単離は分留によって行うのが最善で
あるが、他の公知な分離方法も適用できる。さらに誘導
化するためには方法■に従えばよい。生成した置換８！
！−インデノ〔２゜１−ｂ）チオフェンをｎ−ブチルリ
チウムによってメタル化し、メチレンブリッジで炭酸化
すると、対応する８−カルボン酸が生成する。エステル
化後、濃塩酸などの酸接触条件下メタノールなどの低級
アルコールで還流下においてこれを処理すると、対応す
る置換または未置換８旦−インデノ（２，１−ｂ）チオ
フェン−８−カルボン酸メチルエステルが生成する。こ
のエステルを方法ＩＩ。
■及び■に従って処理すると、対応するスピロ−チアゾ
リジンジオン、スピロ−オキサ／　ＩＪレジンジオン及
びスピロ−スクシンイミド、例えばスピロ−（６−フル
オロ−８旦−インデノ（２，１−ｂ〕チオフェン−８，
５′−チアゾリジン）　２／。
４′−ジオン、スピロ−（６−フルオロ−〇Ｈ−インデ
ノー８，５′−オキゾリジン）−２，４’−ジオン及び
スピロ−（６−フルオロ−８桃−インデノ（２，１−ｂ
）チオフェン−８，３′−スクシンイミド）が生成する
。
製造例Ｂ 合成化合物４！！−インデノ（１，２−ｂ）チオ７エン
ー４−オン及び４！−インデノ（１，２−ｂ〕チオ７　
、：ｒ−７はＭａａＤｏｗｅｌｌ　ａｎｄ　Ｊｅｆｆｅ
ｒｉｅｓ。
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３５．　８７１　（１
９７０）記載の一般的な方法に従って製造できる。この
方法では、４−オン化合物は３−フルオロ−２−ヨード
−安息香酸エチルまたはメチルエステル（Ｏｈａｍ。
ムｂｓｔ、、　２７　：　１３３９／Ｇ）、２−ブロモ
ー４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（ａｈθｍ、
ムｂｓｔ、。
９９（１）：５６３０ｊ　）ｔたは２−ブロモ−５−ク
ロロ−安息香ｓメチルエステル（Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｏｈ
ｅｍ、。
１３．５６７−８（１９γｏ）ｆｘどのオルトーヨード
マタハオルトブロモ、ジ、トリ及びテトラ置換安息香酸
低級アルキルエステルを２−ヨードまたは２−ブロモチ
オ７ｘン（ム１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ。
Ｉｎｃ、）でウルマンカップリング反応させることによ
って製造する。カップリング反応生成物をケン化すると
、対応する置換２−（２′−チェニル）安息香酸（例え
ば２−ブロモ−５−クロロ−安息香酸メチルエステルカ
ラの５−クロロ−２−（２’−チェニル）安息香酸）が
生成する。この４−オン誘導体を（方法Ｉに従って）ス
ピロ−（６−クロロ−４！！−インデノ（１，２−ｂ）
チオ７エンー４．４′−イミダゾリジン）　−２７、５
７〜ジオンなどのヒダントイン誘導体に転化する。スピ
ロ−（４旦−インデノ〔１；　２−ｂ）チオフェン−４
゜４′−イミダゾリジン）　２／、５／−ジオ／の製造
については実施例Ｍｔ参照。（Ｂ−１）をウオルフ・キ
ノシナ−還元（方法■）すると、対応する４秩−インデ
ノ（１，２−ｂ）チオ７エ／が生成する。生成物の単離
は分留によって行うのが最善であるが、他の公知分離方
法も適用できる。（方法■に従ってさらに誘導化できる
）生成した置換又は未置換４Ｈ−インデノ（１，２−ｂ
〕チオフェンをｎ−ブチルリチウムによってメタル化し
、メチレンブリッジを炭酸化すると、対応する４−カル
ボン酸が生成する。還流しながら濃塩酸などの酸接触条
件下でメタノールなどの低級アルキルアルコールでこれ
をエステル化すると、対応する置換又は未置換４！！−
インデノ（１，２−ｂ）チオンエン−４−カルボンｌＶ
ｉＭアルキルエステル、例えば６−クロロ−４！！−イ
ンデノ（１，２−ｂ）チオフェン−４−カルボ／酸メチ
ルエステルが生じる。方法…、ｉｎ及びＩＶＫ従ってこ
のエステルを処理すると、対応するスピロ−チアゾリジ
ンジオン、スピロ−オキサゾリンンジオン及びスピロ−
スクシンイミド例えはスピロ−（６−クロロ−４旦−イ
ンデノ（１１２−１））チオ７エンー４，５′−チアゾ
リジン）　’−２’　＋　４　’−ジオン、スピロ−（
６−クロロ−４！！−インデノ（１，２−ｂ）チオフエ
／−４，５’−オキサゾリジン）−２／、４．／−ジオ
／及びスピロ−（６−クロロ−４Ｈ−１ンデノ（１，２
−ｂ）チオ７エンー４，３′−スクシンイミド）がそれ
ぞれ生成する。生成したスピロ縛導体は方法■に従って
さらに誘導化することができる。
製造例Ｃ 合成化合物４に一インデノ〔１＋　２−ｃ）チオフエ／
−４−オン及び４！−インデノ（１，２−Ｃ〕チオフェ
ン及びとれらの誘導体はＭａｃＤｏｗｅｌｌＩＬｎａ　
Ｊｅｆｆｅｒｉａｓ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、　
、　３５．８７１（１９７０）の記載に従って製造する
。市販の低級アルキル置換シクロヘキサノンまたはシク
ロヘキサノン例えば４−メチル−シクロへキサノンで−
６５〜−１５℃にオイ’ｌ”４−フロモー３−チェニル
リチウムを処理すると、対応するシクロヘキサノール誘
導体が生成する。ベンゼンまたはトルエン還流下ｐ−）
ルエンスルホン酸でこの誘導体を脱水すると、シクロヘ
キシルチオフェン生成物例えば３−ブロモー４−（４−
メチル−１１−シクロヘキシル）チオフェンが生成する
。キシレン還流下８〜２４時間テトラクロロベンゾキノ
／で脱水素すると、対応する３−ブロモ−４−フェニル
チオフェン、例えば３−ブロモー４−（４’−メチルフ
ェニル）チオフェンが生成する。昇華及び／又はアルミ
ナ上のクロマドグ２フイーで精製した後、エーテル中ｎ
−ブチルリチウムで−６５〜−１５℃においてこの臭化
物をハロゲン−金ｈ１交換した後、二酸化炭素で炭酸化
する。単離した３−フェニル−チオフェン−４−カルボ
ン酸誘ｓ体、　例えば３−（４’−メチルフェニル）チ
オ７エンー４−カルボン酸を塩化チオニルによって酸ノ
・ロゲン化物に転化する。二硫化炭素中で１８〜３６時
間アロイル塩化物及び塩化アルミニウムを加熱してケト
ンに環化すると、対応するケトン例えば６−メチル−８
！−ペンタノ（１１２−’）チオフェン−８−オンが生
成する。方法■に従ってさらに誘導化できるこの８−オ
ン誘導体をヒダントイン誘導体に転化する。８−オン誘
導体をウオル７・キラシナ−還元（方法■）シ、（及び
場合に応じて方法Ｖによシ誘導化し入そして方法■、■
及び■に従ってスピロ誘導化すると、対応するスピ日−
チアゾリジンジオン、スピロ−オキサゾリンンジオン及
ヒスピロースクシンイミド銹導体がそれぞれ生成する。
これらスピロ誘導体は方法■に従ってさらに誘導化でき
る。
製造例Ｄ Ｗｙｎｂｅｒｇ　ａｎｄ　Ｋｒａａｋ、　Ｊ、　Ｏｒｇ
、　（３ｈａｍ、、　２９゜２４５５（１９６４）記載
の方法に従って合成化合物７Ｈ−シクロペンタ（１，２
−ｂ　：　４．３−ｂ′）ジチオフエ／を装造する。対
応するスピロ−チアゾリジンジオン、スピロ−オキサゾ
リンンジオン及びスピロ−スクシンイミド誘導体はそれ
ぞれ方法１ｌ−ＩＶに従って製造する。１−オン誘導体
は方法■で記載した酸化方法に従ってシクロペンタジチ
オ７エンから製造する。ケトン、７Ｈ−シクロペンタＣ
１，２−ｂ：４，３−ｂ）ジチオ７エンー１−オンは方
法■に従ってスピロ−ヒダントイン誘導体に転化する。
製造例Ｅ ｆｆｉｅｒｇｅｍａ　ａｎｄ　Ｗｙｎｂｅｒｇ、　Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ。
２４．３３８１（１９６８）記載の方法に従って合成化
合物４旦−シクロペ／り（２，１−ｂ：３，４−ｂ′〕
　ジチオフェン、７Ｈ−シクロペンタ〔１゜２−ｂ：３
．４−ｂ／）ジ”チオフェン、７秩−シクロペンタ（Ｌ
　２−ｃ　：　３．　４−ｃ’）ジチオフェン及び７！
！−シクロペンタ（１，２−ｂ：３゜４−Ｃ’：］ジチ
オ７エン及びγＭ−シクロペンタ（２，１−ｂ：３．　
４−ｃ’）ジチオ７エンを製造する。これらから、対応
するスピロ−チアゾリレ／ジオン、スピロ−オキサゾリ
ンンジオン及びスピロ−スクシンイミド誘導体をそれぞ
れ方法■−１ｖに従って製造する。対応する４！！−シ
クロペンタ（２，１−ｂ：号　４ｂ’）ジチオフェン−
４−オン、γ旦−シクロペンタＣ１，ｚ−ｂ：ａ。
４−ｂ’）ジチオ７エンー１−オン、ＩＭ−シクロべｙ
り〔１，２−０：　３，４−０’〕ジチオフェ／−γ−
オン、７Ｂ−シクロベ／り（１，２−ｂ：３．４−０’
）ジチオ７エンー１−オン及び１Ｎ！−シクロペンタ（
２，１−ｂ　：　３．　４−ｃ’）ジチオ７エンー１−
オンは方法■で言及した酸化方法に従って製造する。生
成したケトンは方法Ｉに従ってスピロ−ヒダントイン誘
導化する。
製造例Ｆ Ｐａｒａｅｌｌ　ａｎａ　Ｈａｕｃｋ、　Ｊ、　Ｏｒｇ
、、　０ｈ６１１．。
２１．３４６８（１９６３）記載の一般的な方法に従っ
て合成化合物５ｕ−インデノ（１，２−ｂ）ピリジン−
５−オン及び５状−インデノ（１，２−ｂ〕ピリジン（
ム１ｄｒｉｏｈ　Ｃｈｅｍｉｏａｌ、　Ｉｎｃ製４−ア
ザフルオレン）及びこれらの誘導体を製造する。
ここでは、２．３−ジヒドロ−１桂−インデンー１−オ
ニ／（ム１ｄｒｉｏｈ　Ｃｈｅｍｉｏａｌ、　Ｉｎｃ、
）　−４。
−５または−６−クロロまた線フルオロー２，３−ジヒ
ドロー１旦−インデンー１−オン（０１ｌｖａｒａｎｄ
　Ｍａｒｅｃｈａｉ、Ｂｕｌｌ、Ｂｏａ、Ｃｈｉｎ＋　
Ｆｒａｎｃｅ。
（１９７３）、３（１９２）、＆−クロロー５−シクロ
ペンチルメチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ペンタｙ　
−１−オｙ　（Ｂｉｅｒｅ　ａｔ　ａｌ、、　Ｅｕｒ、
　Ｊ。
江Ａ、、１８，２５５（１９８３））、５．６−シメト
キシー２．　３−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−インデン−１−オ
ン（Ｋｏｏ、Ｊ、樋肛０皿、肋且・・Ｌシ１８９１（１
９５３））、５．６−メドキシー２，３−ジヒドロ−１
！！−インデン−１−オン（人１ｄ−ｒｉｃｈ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ、　Ｉｎｏ、製）のピペリジンエナミン、あ
るいは他の置換１−インダノンをＨ６７１ａｎｄ　Ｈｅ
ｒｒ、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、γ５
゜１９１８（１９５３）の記載に従ってｐ−トルエンス
ルホン酸触媒の存在下ピペリジンから生成する。
生成したピペリジンエナミンを３−ブロモプロピルアミ
ンヒドロプロミドまたはヒドロクロリド（ム１ｄｒｉｃ
ｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｉｎｃ、　ｆＡ）と反応させて
、イミン生成物を得る。
この方法では、高温でジメチルホルムアミド中ブロモプ
ロピルアミンヒト四プロミド１モル尚量に上記エナミン
１．１モル当量を添加し、発熱反応を開始させ、温度を
９０〜１２０℃に数時間維持する。ケン化と共にエーテ
ル洗浄を行った後、塩基化し、エーテル抽出して生成物
を単離する。蒸発によりテトラヒドラミン生成物が得ら
れる。
Ｐａｒｏｅｌｌ　ａｎｃｌ　Ｈａｕｏｈ、　１ｂｉｄ、
に従ッテキシレン、ニトロベンゼン中で活性炭担持１０
％パラジウムを用いてテトラヒドロイミン生成物を芳香
族化する。（方法■に従ってさらに誘導化することがで
きる）生成物、例えばγ−フルオロー５！−インデノ（
１，２−１）ピリジンを方法■〜■に従って誘導化する
と、対応するスピロ−誘導体例えばスピロ−（７−フル
オロ−５柱−インデノ（１，２−ｂ）ピリジン−５，５
′　チア・≠シリジン）　２／　、　、ｌ／−ジオン、
スピロ−′（１−フルオロ−５Ｈ−インデノ（１，２−
ｂ）ピリジン−５，５’−（オキサヅリジｙ）−２’、
４’−ジオン及ヒスピロー（１−フルオロ−５Ｈ−イン
デノ（１，２−ｂ〕ピリジン−５，３′−スクシンイミ
ドが生成する。８ｐｒｉｎｚａｋ、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、
　Ｃｈｅｍ、　ｇｏｏ、。
８０．５４４９（１９５８）記載の方法に従って５！！
−インデノ（ｉ、ｚ７ｂ　）ピリジ／またはその誘導体
を酸化（方法■）すると、方法■に従ってさらに誘導化
することができる、対応する５−オンまたはケトン誘導
体が生成する。方法Ｉに従って反応させると、ケトンが
スピロ−ヒダントイン誘導体例えばスピロ−（７−フル
オロ−５Ｈ−インデノ（１，２−ｂ）ピリジン−５，４
′−イミダゾリジン）　Ｚ／、Ｓ／−ジオ／に転化する
。上記スピロ誘導体は方法■に従ってさらに誘導化、例
えばニトロ化することができる。実施例Ｘ■５Ｍ及び刈
参照。
製造例Ｇ 合成化合物５１−インデノ（１，２−０）ピリジン−５
−オン及び５Ｈ−インデノ（ｔ、２−ｃ）ピリジン及び
この誘導体は以下のようにすれば製造できる。３−アザ
フルオレノン（５１１−インデノ（１，２−ｃ）ピリジ
ン−５−オン）をＭａｙｏｒａｎｄ　Ｗｅｎｔｒｕｐ、
　Ｊ＋ムｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　ＳＯＯ，＋　９７゜７
４６ＴＣ１９１５）の方法に従って製造する。ケトンは
方法■に従って誘導化できる。ケトン、例えば５Ｍ−イ
ンデノ（１，２−ｃ）ピリジン−５−オンは方法ＩＫ従
ってヒダントイン誘導化する。
Ｋ１００　ｅｔ　ａｌ、、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅｓ、
　９．８４９　（１９７Ｂ　’）に従りてこの３−アザ
フルオレノ／をウオルフ・キラシナ−還元（方法■）す
ると、対応する５！！−インデノ（１，２−０）ピリジ
ンが生成する。
これを方法■−■に従って誘導化すると、対応するスピ
ロ−チアゾリジンジオン、スピロ−オキサゾリンノジオ
ン及びスピロ−スクシンイミドが生成する。上記スピロ
誘導体は方法■に従ってさらに誘導化できる。
製造例Ｈ 合成化合物９！！−インデノ（２，１−ｃ）ピリジン−
９−オン及び９！！−インデノ（２，１−０）ピリジノ
はＭａｙｏｒ　ａｒｏｌ　Ｗｅｎｔｒｕｐ、　Ｊ、　Ａ
ｉｅｒ、Ｃｌｔｅｍ。
８ｏｃ、、９７．７４６７（１９７５）の方法に従って
製造する。さらに誘導化するには方法Ｖによればよい。
生成したインデノピリジ／または２−アザフルオレン生
成物を方法ＩＩ−ＩＶＫ従りて誘導化すると、スピロ−
チアゾリジンジオン、スピμｍオキサゾリンンジオン及
びスピロ−スクシンイミド誘導体が生成する。ジクロム
酸ナトリウムを使用するか、我人に示す他の飲化方法に
よってインデノピリジンを対応するケトンに酸化する。
生成ケトンを方法Ｖに従って誘導化することができる。
所定の２−アザフルオレノン誘導体を誘導化すると、ス
ピローヒダントイ／が生成する。スピロ−（９■−イン
デノ（１，２−ｏ）ピリジン−９，４’−イミダゾリジ
ン）−２７，Ｓ／−ジオ／の製造については実施例Ｘ■
径照。上記スピロ誘導体は方法ＶＩＫよってさらに誘導
化できる。
さらに、例示すれば、Ｐｅｒｉｎ−Ｒｏｕｓｓｅｌ　ａ
ｎｄＪａｃｑｕｉｇｎｏｎ、　Ｇ、　Ｒ，Ａｃａｄ、　
Ｓｃ、　Ｐａｒｉシ２７８゜０９（１９７４）の方法に
よって１−アミノ−２−アザフルオレンまたは１−アミ
ノ−９Ｈ−インデノ（２，１−ｃ　）ピリジンを製造で
きる。このアミノ生成物は方法■に従ってジ−マン反応
によ！７フーフルオロー９旦−インデノ（２，１−０）
ピリジンに転換できる。この化合物は方法Ｉ−ＩＶによ
っテスピロー（７−フルオロ−９Ｈ−１ンデノ（２，１
−ｏ）ピリジン−９，４′−イミダゾリジン）　２／　
、　５／−ジオン、スピロ−（Ｔ−フルオロ−９旦−イ
ンデノ（２，１−ｃ）ピリジン−９，５′−チアゾリジ
ンジオン）　２／、４／　−ジオン、スピロ−（７−フ
ルオロ−９旦−ペンタノ（２，ｔ　Ｏ〕〕ピリジンー９
，５′−オキサゾリジン−２，４’−ジオ／及びスピロ
−（Ｔ−フルオロ−９Ｈ−インデノ（２，１−ｃ）ピリ
ジ／−９゜３′−スクシンイミドに転換できる。
製造例エ ケトン化合物９！！−インデノ（２，１−ｂ）ピリジン
−９−オンはＫｌｏｃ、　Ｍｉｃｈｏｗｓｋｉ　ＩＬｎ
ｃｌ　５ｚｕｌｃ。
ｊ、　風、ｃｈａｍｉｅ、　３１９．　９５ｑ（１９７
７）の方法によって製造することができる。このケトン
は方法Ｖに従って誘導化できる。置換または未置換ケト
ンを次に方法■に従って誘導化すると、方法■に従って
さらに変性できるスピロ−ヒダントインが生成する。
上記のケトンを方法■に示した方法かクオルフ・キラシ
ナ−還元により還元すると、対応する９旦−インデノ（
２，１＝ｂ）ピリジンが生成する。
次に、これを方法■、■及び■に従りて誘導化すると、
スピロ−チアゾリジンジオン、スピロ−スクシンイミド
が生成する。
あるいは、５！！−インデノ（２，１−ｂ）ピリジン−
５−オン（１−アザフルオレン−９−オンと呼ばれてい
る）及び５〜８位置フルオロまたはりｏｏｉｄ導体をＵ
ｒｂｉｎａ、　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍ、、　９
゜２４５（１９７９）の一般的な方法によって製造する
。
この場合、置換または未置換１−フェニル−２−７’ｏ
ハン（？ＴＩｔｉｄ’　１−　（４’−フルオロフェニ
ル）−２−プロパン）にアクリロニトリルをふたするト
、対応する５−シアノ−３−フェニル−２−べ／タノン
、例えば５−シアノ−３＋’　（４／−フルオロフェニ
ル）−２−ペンタノンが生成する。このペンタノン生成
物を水素化し、環化して対応する２−１チに−３−フェ
ニルピペリジン、ｔｌＪｉハ２−メチル−３−（４’−
フルオロフェニル）ピペリジンにする。３８０〜４２０
℃の温度で触媒に−１６（Ｐｒｏｓｔａｋｏｎ、　Ｍａ
ｔｈｅｗ　＆ｎｄ　Ｋｕｒｉｓｈｅｒ、　Ｋｈｉｍ−て
、この２−メチル−３−フェニルピペリジンを芳香族化
すると、対応する２−メチル−３−フェニルピリジンが
形成する。芳香族化はｐｄ／ｃによっても実施できる。
Ｋ−１６を用いて、５００〜５５０℃でメチル−３−フ
ェニルピリジンをデヒド四環化すると、適当な１−アザ
フルオレン、例えばＴ−フルオロ−１−アザフルオレン
が生成スる。方法■、■及び■に従って９旦−インデノ
（２，１−ｂ）ピリジン及びこの誘導体（例えばＴ−フ
ルオロ−９，！！−インデノ（２，１−ｂ）ピリジンを
スピロ−チアゾリジンジオン、スピロ−オキサゾサジ／
ジオン及びスピロ−スクシンイミド銹導体に転化する。
９■−インデノ（２，１−ｂ〕ピリジ／は方法■で説明
した一般的な手順か過マンガン酸カリウムを用いて（Ｕ
ｒｂｉｎａ、　１ｂｉｄ　）酸化する。方法Ｉに従づて
生成したケトン、例えばＴ−フルオロ−９Ｈ−インデノ
（２，１−ｂ）ピリジン−５−オンを誘導化すると、ス
ピル−ヒダントイン誘導体、例えばスピロ−（７−フル
オロ−８Ｈ−インデノ（２，１−ｂ：］］ピリジンー９
４′−イミダゾリジン）−Ｚ／、Ｓ／−ジオンが生成す
る。
製造例Ｊ 合成化合物５１（−シクロペンタ（２，１−ｂ：４、　
３−ｂ’）ジピリジン−５−オン、５匹−シクロペンタ
（１，２−ｂ：３，４−０／）ジピリジン−５−オン、
５Ｈ−シクロペンタ（１，２−ｂ：４、　３−ｂ’）ジ
ピリジン−５−オン、５扶−シクロペンタ（２，１−ｂ
：４．　３−ｃ’）ジピリジン−５−オン、５Ｈ−シク
ロペンタ、（１，２−ｂ：　３．　４−ｃ’）ジピリジ
ン−５−オン、５１（−シクロペンター（１，２−ｂ　
：　４．　３−ｂ／）ジピリジン−５−オン、５Ｈ−シ
クロペンタ（２，１−ｂ　：　４．　３−ｏ’）ジピリ
ジン−５−オン、５Ｈ−シクロペンター（２，１−ｂ：
３．　４−０’）ジピリジ／−５−オン、及び５Ｈ−シ
クロペンター（２，１−ｂ：３．４−ｂ’）ジピリジン
−５−オンはＫｌｏｏ、　Ｍｉｃｈｏｗｓｋｉ　ａｎｄ
　５ｚｕｌｏ、　Ｊ、　ｐｒａｃｔ。
ｃｈｅｍｉｅ、　３１９．　９５ｑ（１９７７）の方法
によって製造できる。方法■に従ってこれらケトンをス
ピロ−ヒダントイン生成物に誘導化する。上記ケトンを
ウオルフ・キラシナ−還元するか、方法■に゛従って還
元すると、対応するジアゾフルオレン化合物例えば５Ｈ
−シクロペンタ（２，１−ｂ：４゜ａ−ｂ’）ジピリジ
ンが生成する。方法Ｕ−ＩＶに従ってこれらジアゾフル
オレン化合物を誘導化すると、対応するスピロ−チアゾ
リジンジオン、スピロ−オキサゾリンンジオン及びノビ
ロースクシ／イミド誘導体が生成する。
製造例に 合成化合物８月−インデノ（２，１−ｂ〕スクシン８−
オン及び８Ｈ−インデノ（２，１−ｂ）７２ン、及びこ
れらの誘導体を次のようにして製（１ｇ５６）の一般的
な方法に従って置換及び未置換３−アリールフラン−２
−カルボン酸を製造するが、ここでは４，５−ジメトキ
シ−１−フェニル−２−ブタノ／及び２′〜４／［換フ
ェニル同族体（例えば、４．４−ジメトキシ−１（ａｌ
−フルオロフェニル）−２−ブタノン−Ｒｏｙａｌｓ　
ａｎｄ　Ｂｒａｎｎｏｃｈ　、Ｊ　、Ａｍθｒ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、７５．２０５０（１９５３）の一
般的な手順によって製造）をＤａｒｚｅｎｓ　グリシジ
ル酸エステル縮合（ｆ）ａｒｚｅｎｓ　、　（ｊｏｍｐ
ｔ。
Ｒ６ｎｄ、、１３９．１２１４（１９０４））によって
３−フェニルフラン−２−カルボン酸メチルエステル（
例えｉｆ、３’−（４’　−フルオロフェニルフラン−
２−カルボン酸メチルエステル）に忙化する。このグリ
シジル酸エステルの転移によりフランカルボン酸エステ
ルが生成する。アルカリ性メタノール溶液中で７ランカ
ルボン酸エステルを加水分解すると、例えば３−（４’
−フルオロフェニル＞−２−７ランーカルボン酸が生成
する。塩第二スズまたは塩化アルミニウムの存在下でア
ロイル埴化物によってフランカルボン酸生成物を環化す
ると、ケトン例えば６−フルオロ−８！！−インデノ（
２，１−ｂ〕７ランー８−オンが生成する。このケトン
は方法■に従って誘導化できる。ヒダントイン誘導化（
方法Ｉ）によ）スピロ−ヒダントイン、側光ばスピロ−
（６−スルオｏ−８！！−インデノ〔２゜１−ｂ〕７う
７−８．４’−イミダゾリジン）　２／。
５′−ジオンが生成する。方法■によって還元すると、
対応する８！！−インデノ（２，１−ｂ　）フラン誘導
体が生成する。この誘導体は方法■、■及び■に従って
対応するスピロ−チアゾリジンジオン、スピロ−オキサ
ゾリンンジオン及びスピロ−スクシンイミドに誘導化で
きる。さらに、スピロ誘導体は方法■に従って誘導化で
きる。
製造例Ｌ Ｊｏｈｎａｏｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏａ、、　１
’　９４６．８９５の一般的な手順に従って製造した対
応する置換及び未置換２−アソールフ２ンー３−カルボ
ン酸から合成化合物４秩−インデノ（１，２−ｂ）フラ
ン−４−オン及び４Ｈ−インデノ（１，ｚ−ｂ）；ｙ２
ン、及びその置換同族体を製造する。この方法では、１
０％水酸化アンモニウムの存在下でエチルベンゾイルア
セテートなどのアロイル酢酸エステルで１．２−ジクロ
ロジエチルエーテルｆｉ−ｍ合して、分留によって分離
する、２−アリール７ランー３−カルボ／酸エステルと
（対応する４Ｈ−インデノ（１，２−ｂ）ピロール−４
−オンを製造するために使用できる）２−アリールビロ
ール−３−カルボン酸エステルとの混合物が生成する。
フランエステルのケ／化（５０％メタノール中１０％Ｋ
ＯＨ）、酸性化及び単離を行うと、対応する２−アリー
ルフラン−３−カルボン酸が生成する。五塩化リンで処
理してから塩化第二スズで処理すると、ケトンが７リー
デル・クラフト環化する。あるいは、塩化チオニルを用
いてアシル塩化物を製造し、塩化メチレンなどの溶剤中
で三塩化アルミニウムまたは塩化第二スズを７リーデル
・り２７ツ触媒で処理してもよい。この方法は次のよう
にまとめることができる。
次に、方法Ｉに従って、スピロ−ヒダントイン誘導体例
えばスピロ−（６−クロロ−４Ｈ−インデノ（１，２−
ｂ）フラン−４，４′−イミダゾリジン−２ｔ　、　ｓ
　／−ジオンを製造する。
前と同様にして、方法■（ウオルフ・キラシナ−還元）
に従ってケトンを還元すると、対応する４Ｈ−インデノ
（１ｊ２−ｂ）フランｄ！生成する。
このヘテロ環式化合物は方法■に従って誘導イしできる
。方法■、■及び■に従りて錦導イヒまた１未誘導化４
猛−インデノ（１，２−ｂ）フランを対応するスピロ−
チアゾリソ／ジオン、スピロ−オキサゾリンンジオン及
びスピロ−スクシンイミドにそれぞれ誘導化する。
これらスピロ誘導体は方法■に従ってさらに誘導化でき
る。
製造例Ｍ ３２（１９６Ｆ）４８６．の一般的な方法に従って、合
成化合物９！！−ビロールオール（１，２−ａ）インド
ール、９！！−ビロールオール（１，２−＆）インドー
ル−９−オン、及びこれらの誘導体を製造する。この方
法では、氷酢酸中で２，５−ジメトキシテトラヒドｏ　
７　ラン（ム１ｄｒｉｃｈ　（ｊｈｅｍｉｏａｌ。
Ｉｎｃ、）で置換または未置換メチルアントラニレート
（ム１ｄｒｉｃｈ　（３ｈｅｍｉｃａｌ、　Ｉｎｃ、）
を縮合サセル。水性アルコール（例えば５０％メタノー
ル）中１０〜１５％水酸化ナトリウムまたはカリウムを
用い、て生成した１−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）ビロールをエステル加水分解すると、酸性化　。
及び後処理後、対応するｊ−（ｚ−カルボキシフェニル
）ビ〒−ルが生成する。次に、この酸を対応するアシル
塩化物に転化して、ケトンへのフリーデル・クラフッ環
化を容易にする。アシル塩化物の好適な製造方法では、
五塩化リンを用い、次にフリーデル・クラフッ触媒とし
て塩化第二スズを用いて、アシル塩化物を所望のケトン
に環化する。
ＲｄＨｓ、ＯＣＨ３，ＨＺ＝Ｇｌ、Ｈ ケトンのセミカルバゾーンによりウオルフ・キラシナ−
還元するとく方法■参照）、対応する９旦−ビロールオ
ール（１，２−ａ）インドールへテロ環式化合書が生成
する。
方法Ｉに従って９互−ビロールオール（：１．　２−ａ
）インドール−９−オンなどの生成したケトンを対応す
るスピ目−ヒダントインに転化する（実施例Ｘｖ参照）
。生成したスピロ−ヒダントインは方法■に従ってさら
に誘導化できる。あるいは、スピロ−ヒダントイン誘導
化の前に方法■に従ってケトンを誘導化してもよい。
同様に、９！−ビロールオール（１，２−ａ）インドー
ルまた社その誘導体を方法■に従うて誘導化してもよい
。次に、誘導化または未誘導化へテロ環式化合物を方法
■に従って誘導化すると、対応するスピロ−チアゾリジ
ンジオン、スピロ−オキサゾリジンジオンまたはスピロ
−スクシンイミドがそれぞれ生成する。それから、これ
らスピロ誘導体を方法■に従って誘導化すればよい。
製造例Ｎ Ｍａｔａｋａ　ｅｔ　ａｌ、、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、
　１９７９．５２４及びＭａｔａｋａ　ａｔ　ａｌ、、
　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏ、　Ｇｈｅｍ、、　１７　。
（１９８０）１６８１　の方法に従って合成化合物４旦
−インデノ（２，３−ｃ）−１，２，５−チアジアゾー
ル−４−オン、４！！−インデノ〔２゜３−ｏ）−１，
２５−チアジアゾール、及びこれらの誘導体を合成する
。この方法では、還流しながらトルエン中でテトラニト
ロゲンチトラスルフィドと１，３−ジヒドロ−２！！−
インデノ−２−オン（ム１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ、　Ｉｎｃ、）を反応させて、次のものを得る。
あるいは、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イ
ンデノ−２−オｙ　（ＦＬＩＬｍｍ＆ｎｇ　ａｔ　１Ｌ
１．。
Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１１　（１
９γ６）８３）、４−クロロ−１，３−ジヒドロ−２μ
ｍインデノ−２−オン（Ｃム８０：１４６１６６ａ）及
び５−りａｏ−１゜３−ジヒドロ−２旦−インデノー２
−オン（０１ｉｖｉａｒ　ａｔ　ａｌ、、Ｂａ１ｌ、Ｓ
ｏｏ、　Ｇｈｅｍ、Ｋｒ、、１　１（１９７３）３０９
Ｂ）　を同様にテトラニトロゲンチトラスルフィドと反
応させて、対応するインデノチアジアゾールへテロ環式
化合物を得る。これらヘテロ環式化合物を方法Ｖ及び方
法ｎ、　ｍ、ｉｖに従って対応するスピロ−チアゾリジ
ンジオン、スピロ−オキサゾリンンジオン及びスピロ−
スクシンイミドにそれぞれ誘導化する。次に、これらス
ピロ誘導体を方法■に従ってさらに誘導化する。
方法■に従って４！！−インデノ（２，３−０）−１，
２，５−チアジアゾールを酸化すると、対応するスビロ
ーヒダントイ／、例えばスピロ（４！！−インデノ（２
，３−ｃ’、］−］１．２．５−チアジアゾールー４４
′−イミダゾリジン）　２／、５／−ジオンが生成する
。それから、このスピローヒグントインを方法■に従っ
てさらに誘導化する。
製造例０ Ｒａｕｌｔ　ａｔ　ａｌ、、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙａｌａ
ｓ、　２Ｇ。（１９８３）４７７に正しく従ってトリへ
テロ環式化合物チェノ（２，３−ｂ）ピロジン／、チェ
ノ（２，３−ｂ〕ピロリジ／−４−オン、チェノ（３，
２−ｂ）ピロリジン及びチェノ（３，２−ｂ）ピロリジ
ン−４−オンを製造する。この方法では、沸騰している
塩化ホスホリル中で２−（１−ピロールイル）−３−ｆ
エニルカルボン酸及ヒ３−（１−ビロールイル）−２−
チェニルカルボン酸のアミド誘導体を環化して、それぞ
れチェノ（２，３−１））ピロリジン−４−オン及びチ
ェノＣ３，２−１））ピロリジン−４−オンを得る。
これらケト／は方法Ｉに従って対応するスピロ−ヒダン
トインニスピロー（チェノ（３，２−ｂ、）　ピロリジ
ンー４．４′−イミダゾリジン）　２／、５／−ジオン
及びスピロ−（チェノ（３，２−ｂ）ピロリジン−４，
４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオンに誘導化
できる。３．５当量の塩化アルミニウムの存在下で１．
７！にＱｊの水素化リチウムアルミニウムでチェノ（２
，３−ｂ）ピロリジン−４−オン及びチェノ（３，２−
ｂ）ピロリジン−４−オンの両者を還元すると、対応す
る４旦−チェノ−ピロリジンが定量的に生成する。生成
したチェノ（２，３−ｂ）ピロリジン及びチェノ（３，
２−ｂ）ピロリジンを方法Ｈ２■及び■に従りて誘導化
すると、対応するスピロ−チアゾリジンジオン、スピロ
−オキサゾリンンジオン及びスピロ−スクシンイミド、
例えばスピロ−（チェノ（３，２−１）ピロリジン−４
，５′−チアゾリジン）　２／、４／−ジオン、スピロ
−（チェノ（ｚ、３−ｂ）ピロリジン−４゜５′−オキ
サゾリジン）　−２’、　４’−ジオン及びスビ−−（
チェノ（３，２−ｂ）ピロリジン−４，３′−スクシン
イミド）が生成する。
製造例Ｐ 前と同じよう釦して、方法ｉ、ｎ、ｍ、■、ｖ。
■及び■に従って以下の出発物質を誘導化する。
生成したスピロ−誘導体を方法■に従りてさら釦誘導化
する。
ａ）　ｉ−及び２−置換−ＩＨ−インデノ〔１゜２−Ｃ
〕ピラゾール−４−オン。
Ｌｅｍｋｅ　ａｎｄ　Ｓａｗｎｅｙ、　Ｊ’、Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｏｌｉｏ　Ｃｈａｍ。
１９（１９８２）１３３５　ａｎｄ　Ｍｏ５ｈｅｒ　ａ
ｎｄ　３ｏｅａａｒ。
Ｊ、　ｊｉｅｔａｒｏｃ　ｏｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、　８
（１９７１）８５５　。
に従って製造する。
ｂ）　３−アルキル−４Ｈ−インデノ（１，２−Ｃ〕イ
ンキサシ−ルー４−オン。
Ｒ２＝低級アルキル（好ましくはメチル）Ｌｅｍｋｅ　
ａｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃ
ｈｅｍ、、、１９（１９Ｂ２）３６３．に従って製造す
る。
０）３−アルキル−４Ｈ−インデノ（１，２−Ｃ〕イン
キサシ−ルー４−オン。
Ｒ２−低級アルキル（好ましくはメチル）Ｌｅｍｋｅ　
ａｎｄ　Ｍａｒｔｉｎ、　Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｏｙｏｌｉ
ｏ　Ｏｈｅｍ、。
ユ９（１９８２）１１０５．に従って製造する。
ｄ）　３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｓ／、４／：３
．４〕シクロペンタ（１，２−ｂ）ピリジン−４−オン
及び３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３’、４’：３，
４）シクロペンタ〔２゜１−Ｃ〕ピリダジン４−オン。
Ｃｂ、ａｍ、、８（１９７２）１００５、Ｋ　従ってＲ
造する。
θ）インデノピリミジノン。
Ｃム９０　：　３８９５８（１−に従って製造する。
ｆ）５Ｈ−インデノ（：１．２−０）ピリダジン及び３
−メチル−５Ｈ−インデノ［１，２−０］ピリダジン。
１＝）ｉ　、　０Ｈ３ （１９１９）　７２．に従って製造する。
スピロ誘導体化後、対応するスピロ−ヒダントイン、ス
ピロ−チアゾリジンジオン、スピｒ２−オキサゾリンン
ジオン及びスピロ−スクシンイミド生成物が得られる。
製造例Ｑ 合成化合物４旦−インデノ（２，３−ｃ）−１，２，５
−オキサジアゾール−４−オン、４Ｈ−インデノ−（２
１３−０）−１，２，５−オキサジアゾール及びこれら
の誘導体を次のようにして製造する（　Ｋｏｒｔｅ　ａ
ｎｄ　８ｔｏｒｉｋｏ、　ＣｈｅｍｉｓｃｈｅＢｅｒｉ
ｃｈｔｅ、　９４（１９６１）１９５６を参照）。出発
物質４−オキシイミノ−３−フェニル−イソオキサゾー
ルはＢｅｒ、　ｄｔｓｃｈ、　Ｇｈｅｍ、　Ｇａｓ、、
　２４（１８９１）１４０に従って製造する。また、Ｈ
ａｎｔｚｓｃｈ　ａｎｄ　Ｈｅ１ｌｂｒｏｎ、　Ｇｈｅ
ｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔａ。
４３（１９１８）６８も参照されたい。
上記出発物質を水で加水分解し、炭酸ナトリウムで処理
して、Ｋｏｒｔｅ、　１ｂｉｃ１．による転移を行う。
得られた酸を塩化メチレン中で五塩化リンで段階的に処
理してから、塩化第二スズを触媒としてフリーデル・ク
ラフト環化を行う。生成ｌ−たケトンを方法Ｉに従って
誘導化して、スピロ−ヒダントイン誘導体を得る。
この誘導体は方法■に従ってさらに誘導化処理できる。
ケトンは方法■（ウオノト）・キラシナ−還元）に従っ
て還元でき、また方法Ｖに従ってさしに誘導化できる。
置換へテロ環式化合物は方法■に従って酸化によジケト
ンに戻すことができ、また次にスピロ−ヒダントインま
で誘導化できる。あるいは、ペテロ環式化合物は方法…
、川及び■に従って対応するスピロ−チアゾリジンジオ
ン、スピロ−オキサゾリンンジオン及びスピロ−スクシ
ンイミドに誘導化してもよい。
これはさらに方法■に従ってさらに誘導化できる。
実施例Ｉ ボ／酸メチルエステル（１）： （１） ９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボ／酸（
Ａｌｄｒｉｃｈ　（ｊｈａｍｉｃａｌ、　Ｉｎｃ、）　
（２０，０ｇ　＋８８、４　ｍｍｏｌ　）を塩化水素で
飽和した１００ｍＱ、メタノールに添加し、混合物を４
時間還流しながらかく拌した。冷却後得られた結晶質物
質を口過により回収し、冷酢酸エチル／−＞キサン（１
：１）で洗浄し、乾燥（１）後１ｓ、　ａ　ｇ　（１４
％）を得た。
スピロ−（９Ｈ−フルオレン−９，５′−オキサ（１１
（２１ ナトリウム（１９０■＋　８．２６　ｍｍｏｉ）の２０
藏無水エタノールからなるかく拌されている溶液に尿素
（５００■、８．２６　ｍｍｏｌ）及び９−ヒドロキシ
−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル（
１）　（２，００ｇ　、８．２６　ｍｍｏｌ）を添加し
た。
チッ素下還流しながらこの混合物を１５時間力鳥く拌し
た。室温に冷却した後、反応混合物を１００ｍ１の水に
注ぎ、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化して生成物を析出させ、
これを口過によって回収し、水洗し、乾燥して１．５ｇ
の粗生成物（２）を得だ。酢酸エチルから再結晶させて
２６０■（１２％）、融点２２５−２５７℃を得た。母
液を蒸発させ、その後酢酸エテル／ヘキサンから再結晶
させて、６２０■（３０％）を得だ。Ｍ／θ　２５１゜
尿素及びナトリウムエトキシドを使用してα−ヒドロキ
シエステルからオキサゾリジンジオンの製造については
、Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ。
（１９４１）６３，２３γ６　参照。
実施例■ ン酸（３）： （３） （米国特許出願第３６８６３０号及び同第３６８６３１
号明細書の記載に従って製造した）２−フルオ０７　Ａ
ｚ　オＬ／　７の無水ＴＨＥ　５υ０Ｔｎｉｔ（２５，
０ｇ、０．１３６ｍｍｏＬ　）からなる０、５℃のかく
拌されている溶液に、チッ素ふん囲気下３０分間にわた
ってｎ−ブチルリチウム（１，２５ｅｑ。
０．１７０餓、２．６ｋｌヘキサン溶液６５咄）を滴下
した。３５分経過後、溶液に無水二酸化炭素の流れを通
し始め、０〜１５℃で１５分間そして室温で４５分間続
けた。２Ｎ塩酸水溶液（２００ｉｄ）を加え、混合物を
分離漏斗に移した。水性相を分離し、ＩＸ１００ｍｌ！
の酢酸エチルで回収した。合せた有機相をＩＸ１００ｍ
Ｊｌ塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　Ｌ、そして蒸
発した。暗色の残留物を２５０ｍ１へキサンと共に粉砕
して、粗酸生成物１６．６ｇを得た。アセトニトリルか
ら再結晶によシ酸生成物（３）１０．２ｇを得た。濃縮
した口演から２．０ｇの生成物を得た。さらに、口演の
クロマトグラフィー及び１０〜５０％酢酸エチル／ヘキ
サルを使用するシリカゲル磯ヘキサン抽出によシ２、８
　ｇの生成物を得た。合計状ｉ：１５．０ｇ（４８％） ２−フルオロ−５ｈ−フルオレン−９−カルボｆ３１　
４４１ ２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸（３
）　（１６，７ｇ、７３．２　ｍｍｏｌ）の２００ｉｄ
メタノールからなる、かく拌されている氷冷浴液に塩化
アセチル（３３ｍｉりを滴下し、溶液を４時間還流させ
た。溶剤を除去し、粗生成物を得た。これをメタノール
から再結晶させて、（４）、１４．１ｇ（７９％）、融
点９０〜９２℃（ヘキサンから）を得た。フェニルリチ
ウム及びメタノール系塩化水素によるニスデル化を使用
する、フルオレンからの９Ｈ−、ｙルオレン−９−カル
ボン酸の製造にツイテは、Ｂａｖｉｎｇ、　Ａｎａｌ、
　Ｇｈｅｍ、　（１９６０）　３２゜５．５４参照。
２−フルオロ−９−ヒト四キシ−９）ｉ−フルオ（４）
　（５） ｔト！ｊウム（１，２５ｅｑ、　２２．３ｍｍｏｌ、　
５１０ｍｇ）の１００ｍ１メタノールからなるかく拌さ
れている溶液ニ２−　フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９
−カルボン酸メチルエステル（４）（４，３３ｇ＋　１
７．９ｍｍｏｌ　）を加えた。１５分後、溶液に無水酸
素を流し始め、１時間続けた。反応液が濁るまで、重亜
硫酸ナトリウム（２４，５ｇ　）の溶液の一部を加えた
。次に、残りの重亜硫酸溶液に混合物を注いだ。
氷冷した後、分離した固形物を口過により回収し、水で
よく洗い、乾燥して（５）、４．０５　ｇ　（８８％）
を得た。
スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−＋５１　
（６１ ナトリウム（１，ｏ　３ｅｑ、１３０ｍｇ）の１３ｍ１
無水エタノールからなるかく拌されている溶液に２−フ
ルオロ−９−ヒドロキシ−９旦−フルオレン−９−カル
ボン酸メチルエステル（５）（１，４２ｇ。
５、５　ｍｍｏｌ　）及び尿素（５，５ｍｍｏｌ、　３
３０　ｍｇ）を添加した。それから、混合物を１５時間
還流させた。
室温に冷却後、混合物を６５ｍ１水に注ぎ、２Ｎ塩酸水
溶液で酸性化した。分離した黄色固形体を回収し、水洗
し、乾燥して１．１９ｇの粗生成物を得た。１−１００
％メタノール／クロロホルムを使用するシリカゲルクロ
マトグラフィーによシ精製’１ｉ（ＯＪ、５８０ｎＬｇ
（３９％　）＋　ｍ／ｅ”−２６１を得た。
実施例■ ｆｉｌ　（７１ ９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メ
チルエステ＃（ＩＫ５．００　Ｋ＋　２０．８　ｍｒｕ
ｏｌ）及び５０ｒｎ１．塩化チオニルの混合物を３時間
還流しながら加熱した。塩化チオニルを回転蒸発器を除
去し、残った固形残留物を５０戯ベンゼ／に再溶解し、
次に蒸発させて痕跡量の塩化チオニルを除去した。生成
物を酢酸から再結晶させて、（７）。
３．２３ｇ（６０％）、融点１１１−１１４℃を得た。
１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロ
マトグラフィーによりｅ口液からさらに９６０ｍｇ（１
８％）の生成物を得た。
スピロ−（９Ｈ−フルオレン−９，５’−（２’−１５
０ｍ１ジオキサン中９−り四ロー９Ｈ−フルオレンー９
−カルボン酸メチルニス、チル（７）　（４，２１ｇ、
１６．３ｍｍ０１）及びチオ尿素＜　１．２４　ｇ、　
１６．３ｍｍｏｌ　）の混合物を還流しながら１０時間
加熱した。
室温に冷却後、口過によって微細な白色固形物を回収し
、ジオキサンで洗浄して（８）、１．３１　ｇ（３０％
）を得た。フラスコ内に残ったガム状残留物を１０〜２
０％メタノール／クロロホルムを使用するシリカゲルク
ロマトグラフィー処理して、さらに（７）を２２０ｍｇ
（５％）、融点３２０〜３２２℃（ｄｅｃ　）を得た。
ジオキサ／中チオ尿累を使用してα−八へ酸ハロゲン化
物から２−イミノ−４−チアソリジンジオンを製造する
ことについては、５ｋｉｎｎａｒ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、　（１９６１）　２　Ｌ１４５０参照。
（８）　（９１ スピロ−〔９林−フルオレン−９，５’−（２’−アミ
ノ−４′−チアゾロ／）（８）（１，１９ｇ、４．４７
ｍｍｏｌ）、２４ｍ１ｌメタノール及び２４ｎ＋ＬＩＩ
ｉ塩酸の混合物を４時間還流した。反応混合物を氷冷し
、白色の析出物を口過によシ回収し、水洗し、乾燥して
６４０ｍｇの粗生成物（９）を得た。アセトニトリルカ
・らの再結晶によって４９０ｍｇ（４１％）、融点２５
３〜２５５℃を得た。母液からさらに８０＋ＩＩｇ（１
％）を得た。計算値：　Ｇ　６７．４０完、Ｈ３，３９
％、Ｎ５．２４％、実測値：　Ｃ６７，４６％。
Ｈ３，３４％、Ｎ５．３２％、メタノール系塩化水素を
使用して２−アミノ−４−チアゾロンを加水分解してチ
アゾリジンジオンにすることについては、Ｋｏｌｔａｉ
、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　（１９７３）　２　Ｂ、
　２７８１参照。
実施例■ −９−カルボン酸メチルエステルσｔ１：（５）　α１ ２−フルオロ−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９
−カルボン酸メチルエステル（５）　（４，０ＯＬ　１
５．５　ｍｍｏｌ　）及び塩化チオニル５ｏｍＪｔの混
合物を３時間還流させた。塩化チオニルを回転蒸発器で
除去した後、５０ｒｄベンゼンに書溶解させた後、ベン
ゼンを蒸発させ、痕跡量の塩化チオニルを除去した。こ
れ以上精製せずに粗生成＊　４．３　ｇ（１００％）を
使用した。
Ｑｌ　還流　α１） １４０ｍｌジオキサン中９−クロロ−２−フルオロ−９
Ｈ−フルオレン−９−カルボ／酸メチルエステｋ（ＪＱ
　（４，３１ｇ、１５．６　ｍｍｏｌ）とチｙｌ−尿素
（１，１ｅｑ、１７．２ｍｍｏｌ、１．３１　ｇ　）の
混合物を１０時間還流させた。室温に冷却した後、口過
によって微細な白色の析出物を回収し、水洗してα〃。
１、２８　ｇ　（２９％）を得た。５〜５０％メタノー
ル／クロロホルムによるシリカゲルクロマドグ２フイー
によって濃縮ｐ液からさらに１．３　ｇ　（２９％）の
（ロ）を得た。
スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−０υ　ａ
カ スピロー〔２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９、５’
−（２’−アミノ−４′−チアゾロン）〕（６口（１，
８５ｇ＋　６．５１　ｍｍｏｌ）、　３５ｍｌメタノー
ル及び３５ｍ１！濃塩酸からなる混合物を６時間還流下
加熱した。室温に冷却した後、口過によって白色の析出
物を回収し、水洗して粗生成物（２）１．２２　ｇを得
た。エタノールからの再結晶によりさらに合計で８７　
Ｏｎｌｇ（４７％）、融点２１２〜２γ６℃（（１６０
）　ｍ／ａ　−２８５ｋ得た。
実施例Ｖ カルボン酸（２）： （至） （米国特許出願第３６８６３０号及び同第３６８６３１
号明細書に従って製造した）２．Ｔ−ジンルオロフルオ
レンの１５ｍ１無水ジエチルエーテルからなる、かく拌
されている室温溶液にチッ素ふん囲気下１５分間にわた
ってｎ−ブチルリチウム（１，２ｓｅｑ、　ｓ　１．　
ｓ　ｍｍｏｌ、　２．　ｓ　！！へ＊すｙ溶液２４ｍ１
Ｌ）を添加した。溶液を３０分間還流し室温まで冷却し
てから、ただちに大きな過剰量のドライアイス粉末のエ
ーテルスラリーに注いだ。
ドライアイスの蒸発後、２秋塩酸水溶液１００ｍ１及び
酢酸エチル５０ｍｊＬと一緒に分離漏斗に移した１よく
振とうした後、有機相を分離し、乾固するまで蒸発させ
た。残留物を中温（５０℃）の２％水酸化ナトリウム水
溶液２Ｘ１００−で抽出してから、抽出物を濃塩酸で酸
性化して不純物含有酸生成物を析出させた。これを口過
にょシ回収し、水洗した。得られたものを５０％酢酸エ
チル／ヘキサンに溶解し、同じ溶剤を使用する５ｏＩＩ
ＮＩＴ＋×γシリカゲルカ２ムに通した。これにょシ、
強く着色した基準線不純物を除去し、次工程に使用する
のに十分な純度の生成物比　乙９１ｇ（６５％）。
融点１２８〜１３０’Ｃ（ベンゼンから）を得た。
カルボン酸メチルエステルＱ４： Ｆ、□ （２）　ａ→ ７７ｄメタノール中２．　７−ジフルオロ−９Ｈ−フル
オレン−９−カルボン酸α４（６，９０ｇ。
２８　ｍｍｏｌ　）のかく拌されている水冷溶液に塩化
アセチル（１３ｍ１．）に滴下した。混合物を４時間還
流下加熱した。水冷後納晶化した生成物を口過によフ回
収し、冷メタノールで洗浄して（１４５，１５ｇ（γ１
５Ｘ）、融点１６１〜１６３℃（トルエンから）を得た
。
フルオレン−９−カルボン酸メチルｘｘ−ｔル０６：α
４ａ→ ナトリウム（１，２５ｅｑ、２２．７　ｍｍｏｌ、　５
２０ｔＩ！ｇ）の１００ｍ１メタノール溶液に２．７−
ジフルオロ−９旦−フルオレン−９−カルボン酸メチル
エステル０４（４，１３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加
Ｌ　ｆｃ。
１５分後、溶液に無水酸素の流れを流し始め、１時間続
ける。重亜硫酸す）　ＩＪウム２４．５　ｇの８００餓
水からなる溶液の一部を、混合物が濁るまで添加してか
ら、全体を残ｐのＮ亜硫酸溶液に注いだ。
口過によって固形物を回収し、水洗し、乾燥して（ト）
、４．６８　ｇ　（９３％）、融点１７４〜１１６℃（
ベンゼンから）を得た。
オレン−９−カルボン酸メチルエステル（転）二ａＧ　
（ト） ２．１−ジフルオロ−９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレ
ン−９−カルボン酸メチルエステルＱ〜（３，６３ｇ、
１３．１　ｍｍｏｌ）及び５０ｍｋ、塩化チオニルの混
合物を４時間還流下加熱した。反応混合物を次に３００
威ベンゼンで希釈し、蒸発させて（ト）。
３、７　ｇ　（９６％）を得た。これを精製せずに次工
程で使用した。融点１４０〜１４２℃（アセトニトリル
から）。
スピロ−〔２，Ｔ−ジフルオロ−９Ｈ−フルオａ！Ｌ： （ロ）　Ｑ′り １１０餓無水ジオキサン中９−夕日ロー２．　７−シフ
ルオロー９）１−フＭヤンー９−カルボン酸メｆｈｘｘ
ｆル＠　（３，５６ｇ、１２．１　ｍｍｏｌ）及びチオ
尿素（１，１６ｑ、１３．３　ｍｍｏｌ、　ｉ、ｏ　１
　ｇ　）ノ混合物を１２２時間還流下加熱た。室温に氷
冷しだ後。
白色の析出物を口過によって回収し、ジオキサ／で洗浄
し、乾燥してＱη、４９０ｍｇ（１３％）をイ尋た。口
液濃縮物及びフラスコ内に残ったガム状残留物ｆ：５〜
２０％メタノール／クロロ力ζルムを用いて個別にシリ
カゲルクロマトゲランイー処理してさらに１．００　ｇ
　（２７％）の生成物、融点〉３００℃を得た。
ヱ毀： α７）＠ スピロ−〔２，１−ジフルオロ−９！！−フルオレン−
（２′−アミノ−４′−チアゾロン’）　）　（１７）
（１，１７ｇ＋　３．８７ｍｍｏｌ）、２１ｍＱメタノ
ール及び２１餓濃塩酸の混合物を６時間還流させた。反
応混合物を氷冷し、純白でない析出物を口過によりて回
収踵水洗し、乾燥してｓ　ｏ　Ｏｆｎｇの粗生成物（至
）を得た。５〜１０％メタノール／クロロホルムを使用
してシリカゲルクロマトグラフィーによシコれを処理し
て、精製物（至）、５３０ｍｇ（４５％）。
融点２６０〜２６３℃（ｄｅｃ　）を得た。計算値０５
９．４０％、Ｈ２，３３５Ｘ、Ｈ４，６２％。実測値０
５９．４７％、Ｈ２，４２％、Ｈ４，６４％。
実施例■ スピロ−（９Ｈ−フルオレン−９，３′−スクシンイミ
ド）■： （Ｌ呻　（ホ） ）１０１／ＭａＯ）！中９！−フルオレンー９−カルボ
ン酸（ム１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｕ＋１ｃａｌ、　Ｉｎｃ
、　）　（１０，０ｇ、　４４．６ｍｍｏｌ　）を還流
させて得た９Ｈ−フルオロ−９−カルボン酸メチルエス
テルα呻をナトリウム（１，２１５ｑ。
５３、５ｍｍｏｌ、　１．２３　ｇ　）の１００ｍ１メ
タノール溶液に添加した。１５分後、２−クロロアセト
アミド（１，１ｅｑ、　４９．１　ｍｍｏｌ、　４．５
９　ｇ　）を活力ｕし、チッ素下２日間室温でこの混合
物をかく拌した。
冷２．５％Ｗ／マ水酸化ナトリウム水溶液ＪｔｌＯ−に
反応混合物を江ぎ、不溶物を口過により除去した。
口液を冷却し、濃塩酸で酸性化して、スピロ−スクシン
イミドを析出させた。これを回収し、自然乾燥して６．
７　ｇ　（６ｏ％）を得た。メタノールからの再結晶に
より（ホ）４．２８　ｇ　（３９％）融点２３１〜２３
９℃を得た。計具値０１７．０９％。
Ｈ４４５％、Ｈ５，６２％。実測値０７７．１７％。
Ｈ４，５５％、Ｎ、５．５８％。
実施例■ （４）　に、！ＩＪ 実施例■と同様拠してスピロースクシンイミドレυ、融
点２４８〜２５０℃を製造した。ただし、収率は２５％
であった。計算値Ｃγ１．９０％、Ｈ３，７１％、Ｈ５
，２４％。実測値Ｃ７１，９７％、Ｈ３，８１％、Ｈ５
，３３焉。
実施例■ （ム１ｄｒｉｏｈ製）（２功 チッ素ふん囲気下３０分間にわたって４−アザフルオレ
ン（１４，６５ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）の（乾燥し、Ｌ
ＡＨから蒸留した）１５０ｄの無水テトラヒドロ７ラン
からなるかく拌されている０〜５℃溶液に、ｎ−ブチル
リチウム（１，２ｅｑ、　１０５　ｍｍｏｌ。
２、６　Ｍヘキサン溶液ｅｓｎｔｃ）を滴下した。１時
間２０分後、反応混合物を大過剰量のドライアイスを含
有するエーテルスラリーに注いだ。溶剤を一夜蒸発させ
た。３００証メタノールに残留物を懸濁させ、冷却して
から、４５分間にわたって６０証塩化アセチルを滴下し
た。室温で混合物を２２時間かく拌した。クロマトグラ
フィー軸線（３０％酢阪エチル／ヘキサ／シリカゲル）
及び溶剤蒸発によシシ３１６．３ｇ（８３％）ｔｌ−得
た。
ｔ２ａ　シ皺 ノー　ト　リ　ウ　Ａ（＋、１ｅｑ、　６０．１ｍｍｏ
ｌ、１．３８ｇ）の１５０社無水メタノールからなるか
く拌された溶液に５−ヒドロキシ−５写−インデノ（１
，２−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（
２３（１２，３ｇ、５４．６　ｍｍｏｌ）の５０ｍ１！
無水メタノールからなる溶液を添加した。溶液を氷冷し
、１５分後熱水酸素を流し始め、１時間続けた。それか
ら、重亜硫酸ナトリウム１２ｇの２０ロー水からなる溶
液に反応混合物を注いだ。３０分後、反応混合物を乾固
するまで乾燥した。生成した固彫物を２Ｘ１００＋ｎＲ
アセトンで粉砕し、口過した。
口過によって残った無機基を回収した。口液の蒸発によ
ｆｉ　２４．２　ｇのピンク色の含湿固形物Ｃ２３）を
得た〇五酸リンによるＡ窒乾蝕で１２．５ｇの粗生成物
の）を得た。酢酸エチル外結晶によってさらＩｃ（２階
の２つの生成物８．０６ｇ（６１％）及び２．５４　ｇ
（１９％）を得た。
リジン−５−カルボン酸メチルエステル（７！４１　：
（２階（２乃 ２００ｍｆ！塩化チオニルと５−ヒドロキシ−５毬−イ
ンデノ（１，２−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸メチル
エステル（Ｊ３）　（８，０６ｇ、３３．４　ｍｍｏｌ
）の混合物を４時間還流させながら加熱した。回転蒸発
器で塩化チオニルを除去して得た残留物を水とクロロホ
ルムに分配し、飽和重炭酸ナトリウム合せたクロロホル
ム抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により（
２４１，７，８７ｇ（９１％）を得（ロ）　（２■ １４０ｒｒＬｆ！酢酸中５−クロロ−５旦−インデノ（
１，２−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
シ滲（乙８７ｇ、３０．４　ｍｍｏｌ）　、チオ尿素（
１，２ｅｑ、　３６．４　ｍｍｏｌ、　２．７７ｇ）及
び酢酸ナトリウム（１，１ａｑ、３３．４ｍｒｎｏｌ、
　２．７４　ｇ）の混合＠を４０分間還’Ｕ’ｆ、させ
た。それから、１０（ｌ餓の水葡加え、塩酸によってｐ
Ｈを６．１に調節した。析出物からデカンテーションに
よシ水性部分を除き、さらに５０ｍＭの水で水洗した。
酢酸エチルで乾燥生成物を処理し、口過によって結晶質
固形物を回収し、乾燥して四１．８１ｇ、（３２％）を
得た。
０６）　： （２ω　（２６） １００帷メタノール／濃塩酸（１：１）溶液中還流しな
がら２時間スピロ−〔５秒−インデノ（１，２’−ｂ）
ピリジン−５，５’−（２’−アミノ−４′−チアゾロ
ン）　）ｔ２ｓ（１，ｏ　ｏ　ｇ、３．７．４闘ｏ１）
をかく拌した。それから、混合物を減圧下加熱しなから
ほぼ１０戯まで濃縮し、氷冷し、水酸化ナトリウム溶液
で中和した。析出物を口過によｐ回収した後、水洗した
。（２，５〜１％メタノール／クロロホルムを使用する
シリカゲル）クロマトゲランイーによシ乾燥析出物を精
製することにより、溶剤蒸発後、生成物４００ｍｇ１得
た。残留物のエタノール再結晶によって結晶質生成物■
６１．　ｍ／ｅ＋・２．６８を得た。１１００及び１７
４５ａｎ’で強い工Ｒスペクトルバンドを示した。
実施例■ ジン−５，３′−スクシンイミド）　（２７）　：＋２
２）　（２カ （金属ナトリウム、１．２　ｅｑ、　２１．３　ｍｍｏ
ｌ。
４９０■及び４ｏｍＦ、無水メタノール）ナトリウムメ
トキシドのメタノールからなるかく拌されている塞温溶
液にエステ”（２３（４，００ｇ、１７．Ｉ３ｍｍｏｌ
。
全−反に添加した。１５分後、り１コロアセトアミ）’
（１，１ｅｑ、　１９．５ａ＋ｍｏｌ、　１．８３　ｇ
　）を加え、テノ素ふん囲気下室温で混合物をかく拌し
た。２日後、反応混合物を１００証１Ｎ水酸化ナトリウ
ムに注ぎ、氷冷し、製塩゛酸によってｐＨ７に調節した
。
口過によって析出固形物を回収し、７′庄水で洗浄した
。活性炭処理しながら酢酸エチル書結晶を行って、結晶
質生成物Ｉ２７）、１．０３ｇ（２３％）、融点２４５
〜２４６℃を得た。計算値０７１９９％。
Ｈ４，０３％、ＩＪｌｌ、２０％。実測値Ｇ　ｒ　１．
　ｓ　ｓ％。
Ｈ４，１４％、　Ｎ　１１．１７％。
実施例Ｘ オン（２）： （Ａｌｄｒｉｏｈ製）　曽 ５４４９記載の一般的な方法を参照。（減圧下加熱しな
がらメタノール中の４０％トリトン８５ｍ＋！及びピリ
ジン５ｍｌ！を蒸発させた後、ピリジンと共に１０証に
なるまで蒸発させて得た）トリトンＢ溶液２ｔｄを含有
する無水ピリジン５０＋ｎＪｃ４−アザフルオレｙ（５
，０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を溶解した。
かく拌しながら溶液に気泡を連続供給した。さらに２餓
づつのトリトンＢ溶液を２時間おきに２回以上添加した
。６時間後、反応混合物を乾固するまで蒸発した。３０
ｍＩｔの水と共に残留物を粉砕し、（合計２００ｍｆ４
（容量）の）酢酸エチルで４回抽出した。合せた酢酸エ
チル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。口過及
び蒸発後、（シリカゲル及びクロロホルム）クロマトグ
ラフィー処理して、溶剤蒸発後、４．５　ｇ　（、８３
％）の（２８１、融点１３２〜１３６℃（１４２℃と一
般に報告されている）を得た。
スピロ−（５Ｍ−インデノ（１，ｚ−ｂ）ピリンＣ！１
： （２８）　（２９） 圧力容器中で９０％エタノール（７５ｍｌ）に溶解した
シアン化カリウＡ　（１，６ｇ、２４　ｍｍｏｌ）及び
炭酸アンモニウム（５，３ｇ、５５　ｍｍｏｌ）と５！
！−インデノ（１，２−ｂ）ピリジン−５−オン（４，
０ｇ、２２　ｍｍｏｌ）を混合し、１０５℃で４０時間
加熱した。混合物を３００証の水に注ぎ、濃Ｈ（３１（
ｐＨ１）で酸性化し、口過した。１液を中和し、生成し
た固形物を口過によシ回収し、水洗し、乾燥して４．５
ｇを得た。この固形物の酢酸エチル再結晶によｊ）　３
．２　ｇの生成物を得た。（第１回再結晶後、この物質
は酢酸エチルに既に不溶であつた。）　ｍ／θ＋２５１
゜ 実施例Ｘ ジオン（叫： （２９）　（３０） 冷い濃硫酸（１０＋ｎＲ）にスピロ−（インデノ（：１
．　２−ｂ）ピリジ７−５．４’−イミダゾリジｙ）　
２／、５／−ジオｙ（２９）（１，０ｇ、４　ｍｍｏｌ
）を添加し、約１０分間にわたって濃硝酸を滴下しなが
ら、水浴中でかく拌した。室温に混合物を加温し、−夜
かく拌した。生成した溶液を氷に注ぎ、溶液を濃水酸化
ナトリウム水溶液で中和した。生成固形物を口過によっ
て回収し、小量の水で洗浄してから乾燥した。水酸化ナ
トリウム溶液の添加にょりて生成物を中温の水（３０ｍ
ｆｆｉ）に溶解し、ノーライト脱色木炭で処理し、セラ
イト床で口過し、該セライト床を小ｙ址の中温希薄塩基
で洗浄した。
１液と洗浄液を合せ、塩酸で中和して得た固形物を口過
によって回収し、水洗し、乾燥して０．１６ｇのりＯ）
を得た。計算値０５６．７６％、１２．１２％。
Ｎ１８．９１％。実測値Ｇ　５６．５９％、Ｈ２，８３
％。
Ｎ１８．８７％。ｍ／ｅ”−２９６゜ 実施例刈 ジオンＣ３１）ニ ジ！ｊ（３υ 冷い１０％硫［（５０旗）にスピロ−（インデノ（１，
２−ｂ、Ｊピリジン−５，４′−イミダゾリジン）−２
’、５’−ジオン（２９）（１，０ｇ　１　４　ｍｍｏ
ｌ）を溶解した。溶液を５０℃に加熱し、かく拌しなが
ら少量づつＮ−ブロモスクシンイミド（０，１８ｇ。
４、３　ｍｍｏｌ　）を加えた。５０℃で２時間かく拌
後、反応生成物を氷上に注いだ。濃水酸化ナトリウム水
溶液で生成溶液を中和した。生成固形物を口過によって
回収し、水洗した。水酸化ナトリウム水溶液を添加して
、サンプルを中温の水３０ｍ１．に溶解し、ノライト処
理し、セライト床で口過し、中温の希薄塩基で洗浄した
。１液と洗浄液を合せ、塩酸で（ｐＨ６）まで中和した
。口過によシ固彫物を回収し、水洗し、乾燥して０．８
８　ｇの０１）を得た。
ｍ／ｅ十〇３２９゜ 実施例Ｘ１１１ ４Ｈ−インデノ（１，２−ｂ）チオフェン−４−オン０
５１： （Ａｌｄｒｉｏｈ製）（３功 （３３）ｃ３４Ｊ アントラニル酸メチル（９０，０ｇ、７７ｍｆｆ１゜ｓ
　ｓ　ｓ　ｍｍｏｘ、ｉ、ｏ　ｅｑ）に（１００ｎｅ蒸
留水で希釈し７’Ｃ１２ＧｍＭ、１４５０　ｍｍｏｌ、
２．４　ｅｑ）濃塩酸を添加した。光から保護しながら
、生成した固液混合物を加熱し、かく拌しながら還流さ
せた。高温の澄明溶液を５℃に冷却して固形物を析出さ
せた。このかく拌されている混合物に、反応温度が５℃
未満に維持される量で亜硝酸すｌ−ＩＪウム浴液（４１
，０９ｇ、５９６ｍｍｏｌ、１．Ｏｅｑ、９０ｍＭ蒸留
水）を添加した。１．５時間後、フルオロホウ酸（９５
ｇ、４８％、水溶液）をすげやく添加し、生成懸濁液を
一１０〜０℃でさらに３０分間かく拌した。口過によっ
て１部濁固形彫物回収し、１００帷冷水で水洗し、順次
１２０ｍ１冷メタノール、５００ｍ１エーテルで洗浄し
た。ｆａ硫酸を用いて生成したピンク色の固形物を真空
乾燥して、３９．５ｇの（３２１をピンク色の固形物（
分解融点９３〜９８℃、　」工（Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　
ｓ、　２１９で報告されている分解温度１０２℃）とし
て得た。
チオフェン（７５ｍｆｆｉ）Ｋ懸濁しているジアゾ塩ｐ
Ｊ（３９，５ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．Ｏｅｑ　）に０
℃で１時間にわたって３．５−ジメチルビラゾール（１
５，８０ｇ、１６４ｍｍｏｌ、１．０４ａｑ　）及びヒ
ドロキノン（１，９１ｇ、１７ｍｍｏｌ、０．１１　ａ
ｑ　）からなる溶液を滴下した。０〜５Ｃでさらに２．
５時間かく拌した後、周囲温度で一夜反応生成物をかく
拌した。（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩ！１．４８　（１
９８１）３９６０を参照）。減圧下加熱によシ蒸発する
と、茶色の半固形物が得られた。カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、１：９〜１：４工チルエーテル／石
油エーテル）によって、１９．４［が得られた。蒸留（
沸点１４１〜１６０℃、４　ｎ＋ｎ＋　Ｈｇ）によシ１
５゜１ｇの（ト）が得られた０ １５１ｇのＣ３３にメタノール系水酸化カリウム（２０
０ｍ１ｌタノ−ｖ中ＫＯＨ１２，８ｇ　）　ｔ”Ｆｉ加
Ｌ、反応混合物を４時間還流させた後、水酸化カリウム
（２，５ｇ　）を添加した。合１１で５時間還流させた
後、出発物質６階を完全に加水分解した（シリカゲル、
４ｑ％Ｐθｔ　ｘ　−テ／ｌ／　／　ｘ’　−フル）。
冷却した混合物に２５０餓の水を加え、希釈混合物を２
５０ｍｆｆ１エチルエーテルで抽出した。エーテル抽出
物を１５０凪の１０％ＫＯＩ（で逆抽出した。水性留分
を合せ、冷却してから濃塩酸でｐＨ２１で酸性化した。
次に、酸性化スラリーをジエチルエーテル（３Ｘ２００
ｍ）で抽出し、エーテル抽出物を塩水洗浄（１５０＋ｎ
Ｅ、）　シ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。口過及
び蒸発後、２３．７　ｇの黄かっ色の生成物が得られた
。融点８０℃（Ｊ、　Ｍｅｃｌ。
Ｃｂｅｍ、、　９　（１９６６）　５５１で報告された
融点９３〜９４℃）。この酸（１３，７ｇ、６９．２ｍ
ｍ０１＋１、０６ｑ　）に塩化チオニル（２５，３ｒｎ
１．、　２１３ｍｍｏｌ。
３．１θｑ）を加え、混合物を２時間還流させた。冷却
後、減圧下加熱しなから３ｘｌＱＯｍＱベンゼンと共に
反応混合物を蒸発させて、１５ｇのＵ、３４）を暗色油
として得た。
チッ素下、０．〜４℃で機械的にかく拌しながら、２０
分間にわたって酸塩化物６す（１５ｇ、６９．２ｍｍｏ
ｌ　）のベンゼン（１０（ｊｍＭ）溶液に塩化第二スズ
溶液（４０ｍｉ！ベンゼン中５ｎ（３１，９，１ｇ　、
４．１　ｒｒｄｌ。
１、ｚｓｅｑ）を添加した。合計で３０分後に、１００
ｍ１ＩＮ塩酸を含有する２　００ＣＣ永に反応混合物を
注いだ。（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３５（１８７Ｇ）
８７２参照）。水性混合物を酢酸エチル（６００１１１
Ｍ）で抽出して、暗色の有機抽出物を得た。１００％水
酸化ナトリウム１００ｍｆｉ、水１００ｍＲ（ｚｘ）で
有機抽出物を洗浄して、有機酢酸エチル抽出物を得た。
これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した。口過及び蒸発
によって暗色の残留物を得た。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、１：９工チルエーテル／石油エーテル
）Ｋよって、オレンジ色の精製サンプル４．５ｇＱωを
得た。ヘキサンからの融点９９．５〜１０１．５℃（Ｊ
　、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３５（１９７０）８７２に
報告されている融点１０１℃）０計算値Ｃγ０．９４％
、ｌ（３，２５％、５１７．２２％。
実測値Ｃ７０，９８％、Ｈ３，３３％、３１７．１６％
。
スビ四−（４Ｈ−インデノ（１，２−ｂ）チオオン０６
）： ＜１５１（３６） ガラスでライニングした高圧鋼製容器にケトンＣ％ｌ（
３７３ｍｇ、２　ｍｍｏｌ）シフｙ化カリウム（４０６
ｍｇ、５　ｍｍｏｌ　）、炭酸７ｙモニウム（５γ１ｒ
ｎｇ、６Ｂｍｏｌ　）及びエタノール（１，５ｍＱ、）
を加えた。１１０℃で２４時間密閉容器を加熱した。暗
色の反応混合物を水に注ぎ、濃塩酸でｐＨ１まで酸性化
した。
口過によって暗色固形物を回収し、１０％水酸ナトリウ
ム（３０ｎｉｌり中に再溶解し、木炭で処理してから、
口過した。濃塩酸で両液を酸性化した。
口過によって析出物を回収し、乾燥した。ジメチルホル
ムアミドに固形物を溶解し、Ｄａｒｃｏ　Ｇ−６［１で
処理してから、セライトパッドで口過した。水で希釈し
た結果得られた析出物を口過によって回収した。回収し
た固形物を１０％水酸化ナトリウム（３ｍ１．）に溶解
し、口過し、四散を濃塩酸で酸性化した。白色の析出物
を口過によって回収し、水洗し、１０５℃で乾燥して、
１１０■の（陶を得た。融点３３６〜８℃。計算値Ｇ　
６０．９２％、Ｎ３．１５％、Ｎ１０．９６％。実測値
Ｇ６０．８３％。
Ｎ３．２２％、Ｎ１０．９７％。
実施例Ｘ■ ８Ｈ−インデノ（ｚ、１−ｂ）チオフェン−８−オン（
２）： （ム１ｄｒｉｃｈ製） υ Ｇ３′６　關 ２５℃でＯ−プＯモ安息香酸（ＡｌｄｒｉｃｈＣｊｈｅ
ｍｉｃａｌ、　Ｉｎｃ、）　（２８，１ｇ、１４０１０
＋１１０１．１．０θｑ）に塩化チオニルＣｅ　Ｏ，３
ｇｌ　３　ｒｍ、ｓ　ｏ　。
ｍｕ＋ｏｌ、３．６θｑ）を添加した。添加後２反応混
合物を１３時間８０℃に加熱した。減圧下加熱によって
蒸発を行い容量を減らした。それから、チッ素ふん囲気
下塩化アセチル中間体に１００ｍ１塩化メチレン、次に
１００蛇塩化メチレン中の３−プｏモチオフｘｙ　（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ、　’Ｉｎｃ、）（２２，８ｇ＋１３．１
ｍＪ　１４０　ｍｍｏｌ、１．　Ｏｅｑ）を加えた。次
に、０℃で反応混合物に少量づつ三塩化アルミニウム（
２３，９ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ　）を加えた
。添加後、反応混合物を徐々に室温までもっていった。
１１時間後、ｉ５［１ｍｆ１２Ｎ塩酸をゆっくり添加し
て反応物を急冷した。水洗（２Ｘ１５０ｍ１）及び塩水
による水洗（１００ｍＭ）、無水硫酸マグネシウムによ
る乾燥、口過及び両液の真空蒸発によってほぼ５０ｇの
油状物Ｇｎを得た。これをフリーザーで凝固させた。ジ
アリールケト／に対してＩＨ１６４５ｃｎ＋　、 ジアリールケトン０７）（４４ｇ、４８０ｍｍｏｌ、４
ｅｑ　）及び（水性硫酸銅、亜鉛ダスト、５％塩酸から
得た活性化銅）（３０ｇ、４８０ｍｍｏｌ、４θｑ）を
２００凪ジメチルホルムアミド中で６５時間還流させた
。冷却後、反応混合物を口過し、１５０ｍ１の水を加え
た。両液をエチルエーテル（ＳＸ１５０ｍＭ）で抽出し
た。エーテル抽出液を合せ、１５０ｎｆｆｌｌＮ塩酸、
１５０ｍ１水及び１５０ｍ１塩水で洗浄した。それから
エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、口過し
、蒸発させて、固形１８．６ｇ（７９％）を得た。ヘキ
サン再結晶により精製物国、融点１１１〜１１２℃を得
た。
計算値ｃ　ｒ　Ｏ，９ｒ％、Ｎ３．２５％、８１７．２
２％。
実測値Ｇ７０．７１％、Ｈ３，２６％、８１７．１２％
。
ジオン働： 關　０傷 ガラスでライニングした高圧鋼製反応容器にケトンＧ３
８）（９３１，２ｍｇ、５　ｍｍｏｌ）、シアン化力ｖ
ｔム（１，０１ｇ、？　２．５ｍｍｏｌ）、炭酸７　ｙ
　モニウム（１，４５ｇ、１８　ｍｍｏｌ）及び２５ｍ
１ｘ　タンールを加えた。１１５〜１２０１：で密閉し
た容器を２０時間加熱した。後の処理は実施例Ｘ１ｌｌ
のスピロ−ヒダントイン（ト）の場合とほとんど同じで
あった。精製物Ｃ３９）、　２００　ｍｇｌ−ｔ　ｍ／
ｅ＋−２５６”ｔｃ’あッｆｃ。ｉｔｓ値０６０．９２
％、Ｎ３．１５％、Ｎ１０゜９６％。実ｊ（ｌＨ＋ｉｃ
　６　ｏ、　８８％’、　Ｈ３，２２％、Ｈｌｏ、１９
％。
実施例Ｘｖ −ジオン（４υ： ＋４０　回 Ｊｏｇｅｙ　ａｎｄ　Ｊｅｎｎｅｒ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｏｈｅｍ、、　２γ（１９６２）２４６６に正確に従
って９Ｈ−ビロールオール（ｔ、２−ａ）インドール−
９−オンを得た。１２５ＣＣステンレス調圧力反応容器
に混合しなからケトン（４０）（２，５ｇ、１５　ｍｍ
ｏｌ）、シアン化カリウム（２，４４ｇ、３７．５　ｍ
ｍｏｌ）、炭酸７７−ｅニラＡ　（４，８５ｇ、４５　
ｍｍｏｌ）及び５０ｍＲ９０％エタノールを加えた。１
１５〜１１８℃に４８時間密閉容器を加熱した。後処理
は実施例ＸｔｌＩ（、佑）のそれと同じでめった。回収
、乾燥したサンプル６５０ｍｇ（４１１は〉２９０℃で
分解した。計算値ＣＢ　５．２６％、Ｎ３．７９％、Ｎ
１７．５６％。実測値Ｃ６５，１６％、）１４．００％
、Ｎ１７．５９％。　・実施例ＸＶＩ ン（４３： （１９５７）　３４７７に正確に従って３−メジトイル
ー４−フェニル−ピリジンから２−アザフルオレン−９
−オン（４２１，融点１５２〜１５３℃（Ｆｕｓｏｎａ
ｎｄ　Ｍｉｌｌｅｒ、　１ｂｉｄ　によれば１５５．５
〜１５６．５℃）を得た。４０ＣＣのステンレス調圧力
容器に混合しなからケトン（４２１Ｔ　（０，５ｇ＋　
２．８　ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０，２ｇ　＋
　１１　ｍｍ　’　ｌ　）　ｒ炭酸アンモニウム（１，
０ｑ、１１關０１）及び１０峨無水エタノールを加えた
。１１５〜１２０℃で３０時間密閉容器を加熱した。７
５ｍ１の水に冷却反応混合物を注ぎ、濃塩酸で酸性化し
、口１反を１０％水酸化ナトリウムで塩基性にしてから
、口過した。
塩酸で１液を中オ■し、析出物を回収し、冷水で洗い、
乾燥して、０．１１　ｇの（侶、ＦＩＩ／ｅ＋・２５１
を得た。
実施測用 （偵　（１つ 米国特許出願第３６８６３０号及び同第３６８６３１号
明細書に正確に従ってスピロ−ヒダントイン＋４４）、
スピロ−（２−フルオロ−９Ｎ！−１曜−シン−９，４
′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオンを得た。（
４４）（５，３６ｇ、２０　ｍｍｏｌ）、塩化第二鉄（
ｏ、ｚｓｇ）、塩素ガスの氷酢酸溶液（２５ｍｌＬＨＯ
Ａ□中５ｇＣｌ２）及び２５０ｍＲ氷酢酸の混合物を１
５℃−夜加熱した。冷却した反応混合物を２００ｍ１の
水に注ぎ、かく拌し、口過によって固形物を回収した。
水洗後、５０℃で加熱しながら固形生成物を真空乾燥し
て、２．３ｇの（句を得た。
計算値Ｃ５９，５２％、Ｎ２．６６％、〜９．２５％実
測値Ｃ５９，３５％、Ｎ２．７７％、〜９．２６％実施
例潤 Ｔ−フルオロ−５Ｈ−インデノ（１，２−ｂ）ピリジノ
（５０） ５−フルメロ−１−インダノンの製造にｅ　用する方法
は０１ｉｖｉｅｒ　ａｎｄ　Ｍａｒｅｃｈａｌ　（Ｌ堰
ｕ、　伐に一亙匡ｍ、Ｆｒ、（１９７３）３０９２−３
１１９５）に従うが、変更しである。ケトンの７−フル
オロ−５Ｈ−インゾロ（１，２−ｂ〕ピリジンへの転化
は、１−インダノンからの５　ＩＩ−インデノ（１，２
−ｂ〕ピリジ７（Ｄ製造についてＰａｒｃａｌｌ　ａｎ
ｄ　Ｈａｕｃｋ３４７３）が記載している方法に従った
。
（４６） 塩化アルミニウム（３５０ｇ、２．６２ｍｏｌ）を６５
０ｍｌ！塩化メチレンで被覆し、そしてチッ素下かく拌
しながら、３−クロロプロピオニルク０１Ｊド（４００
ｇ、３．１５ｍｏｌ、３００ｎｆｆｌ）０２５０艷塩化
メチレンからなる溶液を８０分間にわたって添加した。
１５分後、２５０ｍ１塩化メチレンに溶解シたフルオロ
ベンゼン（２５６ｇ、２．６ｔｉｍｏｌ、２５０ｍｆｆ
１）の溶液を１時間３５分間にわたって添加した。チッ
素下、室温で一夜（約１８時間）反応混合物をかく拌し
た。それから、混合物を２．５　ｋｇの氷に注ぎ、４ノ
の分離漏斗に移した。
よく振とうした後、有機相を回収し、水性部分を２　Ｘ
　５０ｍｌ！塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合
せ、３Ｘ２０ＧｍＪｌ飽和重炭酸す１１ウム水溶液、ｌ
Ｘ２０（＋ｍ１．塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５ｏ、　）
し、そして蒸発して得た油状物を冷却して晶出させた。
２１へキサン再結晶によって３２５　ｇ　（６１％）を
得た。口数を５００証まで濃縮し、冷却してさらに４２
ｇ（９％）の生成物（４６）を得た。
（４Ｇ）　（４力 機緘的かく拌器を備えた５１フラスコに３−りｏｏ−１
−（４フルオロフェニル）フロパフ　（４６）（３６６
ｇ、１．９７ｍｏｌ）及び２．２７９硫酸を合せ、８０
分間虻わたって１２０℃に加熱し、そしてこの温度で３
０分間維持した。約８０℃で塩化水素が発生し始める。
それから、反応混合物を２０℃に冷却し、底部に排日を
もち、そして機械的かく拌器をもつ２２ノフラスコ内の
５ｋｇの氷に注ぎ、そして６×１１クロμホルムで抽出
した。
抽出物を合せ、２×１１飽和重炭酸ナトリウム水溶液及
び１×１１塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮
して暗色の油状物を得た。蒸留によってケトン（４０９
７，９ｇ、沸点６１〜６６℃７０．１５〜０．２＋ｍｎ
を得た。一部の暗色生成物は上記方法の過程で脱色した
。
（４７１（囮 ３００Ｉｎ１！トルエンに溶解した５−フルオロ−１−
インダノン（４ｎＣ２０，２ｇ、ｏ、１３５ｍｏｌ　）
、ｐ−トルエン−スルホン酸モノヒドレー）（（１，０
１５ｅｑ、１９０Ｔｎｇ）及びピペリジｙ（１，１ｅｑ
。
０．１４８ｍｏｌ、１５ｍ１．）　ｃＤ溶液ヲティーン
・スタークトシソプ内で３０時間還流させた。反応混合
物を濃縮し、蒸留してエナミｙ（４榎ａ、　６　ｇ　（
２９％）を得た。沸点９５〜１００℃／　１．５　ｒｒ
ｔｍ。
（４８）　（４９） １５ｍ１．ＤＭＦに溶解したブロモプロピルアミンヒド
ロプロミド（１０口ｅｑ、８．６７ｇ）のかく拌されて
いる溶液に１０ｍ１無水ＤＭｋｌにＩＪＭしたエナミン
（８，６ｇ、４０　ｍｍｏｌ）ノ溶液を加エタ。チッ素
下、かく拌されている混合物を１００℃に加熱し、次に
この温度で４時間維持した。反応混合物を６０ｍ１の冷
い２Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、２×５０艷エチルエーテルで
抽出し、非塩基性物質を除去した。次に、水溶液を５０
誰エーテルで被覆し、冷却し濃水酸化ナトリウムで塩基
性化した。有機相を分離した後、水性部分を２Ｘ５０７
エーテルで抽出し、抽出物をＩ　Ｘ　５　ＧＴｎ１塩水
で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０＋）Ｌ、濃縮して１．８ｇの
暗色油状物を得た。蒸留によってテトラヒドロピリジン
３．４６ｇ（４６％）、沸点８３〜８６℃７０．１５画
を得た。
チッ素下ディーン・スタークトラップ内でテトラヒドロ
ピリジン（４９Ｊ　（３，１９ｇ、１６．９　ｍｍｏｌ
）。
１０威キシレン、１０餓ニトロベンゼン、及ヒ３５０１
ＴＩｇ炭素担持１０％ノ（ラジウムからなる混合物を還
流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、上２イ
トで口過し、酢酸エチルで洗浄した。３×２０賊２Ｎ塩
酸水溶液でｐ液を抽出し、抽出液を合せ、２ｘ　ｌ　５
ｍｋエチルエーテルで洗浄し、非塩基性物夕（１に除去
した。固体炭酸カリウムを使用して塩基性化して、ダー
クグリ−／の固形物を析出させ、これを口過により回収
し、水洗した。この物質２．３ｇ（１５％）はＮＭＨに
よって次工程に使用するのに十分な純度をこれが有して
いることが判った。
３０％酢酸エチル／ヘキサンによるシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製を行って、黄色の固形物６０）
、融点８０〜８４℃を得た。
生成物（！ｉｌは方法■に従って酸化できると共に、方
法■に従って対応するスピロ−ヒダントインに誘導化で
きる。
さらに、生成物（５０）は方法■、ｍ及び■に従りてそ
れぞれ対応するスピロ−チアゾリジンジオ／、スピロ−
オキサゾリンンジオン及びスピロ−スクシンイミドに誘
導化できる。
実施例ＸＩＸ 以上の製造例及び実施例に従って、簡単に入手できる出
発材料から、本発明による以下のスピロ−誘導体を製造
できる。表に記載したように、置換パターン及びＵ、Ｚ
の値によって得られるすべての構造的変更はすべて本発
明に含まれるものである。
化合物１−３２８：ム−Ｄの未置換親構造化合物隘　環
　置　換　Ｕ 化合物Ｎ　環　置　換　■ １８１−１８４：Ａ−Ｄ　４−Ｆ、７−（３１ｔｕ（、
Ｎ−（へ、Ｓ、０化合物Ｎ　環　置　換　Ｕ 化合物３２９−６５６：ムーりの未置換親構造λ　Ｂ ＯＤ ６＋）１−ｊｔ１４：＾−１Ｊ　ｂ−ｒ、ｚ−ｖｚ　Ｎ
）ｉ、Ｎ−υＨ，，８，υ化合物隘　環　置　換　Ｕ ５Ｌｌｌ＋−！＋１２：Ａ−Ｌｌ　８−Ｆ、（−ＪＵＬ
　Ｎｌｉ、Ｎヘヘ、８．０化合物６５７−７０６：ムー
Ｄの未置換親構造Ａ　３３ 化合物−環　置　換 ６５８：Ａ−１：　γ−Ｆ ５５９：Ａ−Ｄ　８−Ｆ ｅ１２：ム−Ｄ　９−Ｆ ２Ｏ３：Ａ−Ｄ　３−Ｔ ６６５：ム−１１９−Ｆ　、　３−Ｆ 化合物歯　環　置　換 ６６Ｔ：ムーＤ　７−Ｃ１ ６６８：ム−Ｄ　８−Ｃ１ ６６９：ム−Ｄ　９−Ｃ１ （ｕｌ：Ａ−υ　（−Ｕｋ１２Ｕす０Ｈ化合物Ｎ　環　
置　換 □　−化合形 ７０７：Ａ− ０１Ａ− ７０９：Ａ− ７１０：Ａ− ７１１：Ａ− １１２：ム一 １１３：人− ７１４：Ａ− ７１５：Ａ− Ｔ１６：Ａ− Ｔ１７：ムー ７１８：人− ７１９：ム一 ７２０：Ａ− ７２１：Ａ− Ａ　Ｂ ２Ｓ３：ム− Ｑ　Ｄ ｊＮ　環　置　換 　８−Ｆ ｒ−ｙ 　５−Ｆ 　５−Ｆ Ｄ　７−ＣＩ Ｄ　５−Ｆ、６−Ｆ Ｄ　５−Ｆ、７−Ｆ Ｄ　５−Ｆ、８−Ｆ Ｄ　６−Ｆ、７−Ｆ Ｄ　６−Ｆ、８−Ｆ Ｄ　７−Ｆ、８−Ｆ Ｄ　７−（ＯＨ，−８） Ｄ　７−（ＣｉＨ３−３（０）−） Ｄ　７−ＣＯｏＨ Ｄ　７−ＯＨ。
Ｄ　６−（（３Ｈ（ＯＨ８）Ｃ００）す、　５−Ｕｌｉ
３化合物７３１−７６６：ムーりの未置換構造ム　Ｂ 化合物隘　環　置　換 ７３１：Ａ−Ｄ　ｔｌ−Ｆ ７３２：Ａ−Ｄ　７−Ｆ ７３３：Ａ−Ｄ　６−Ｆ ？　ｓ　４　：　Ａ−Ｄ　５−Ｆ ７３５：Ａ−Ｄ　’Ｉ−Ｃｊ１ ７３６：Ａ−Ｄ　５−Ｆ、６−Ｆ ７３７：Ａ−Ｄ　５−Ｆ、７−Ｆ 化合物隘　環　置　換 １３８：ムーＤ　５−Ｆ　、　８−Ｆ ７３９：ム−Ｄ　６−Ｆ　、　７−Ｆ ７４０：ム−Ｄ　６−Ｆ　、　８−Ｆ ７４１；ム−Ｄ　Ｔ−Ｆ　、　８−Ｆ ７６６：ムーＤ　６−（３１ 化合物７６７−７９２：ムーＤの未置換親構造目８・轟
−υ　ｒ−リｙ３ 化合物Ｔ９３−８４７：ムーりの未置換親構造Ｕ　］） 化合物賜　環　置　換 ７９３：Ａ−Ｄ　ａ−Ｆ ７９４：Ａ−Ｄ　Ｔ−Ｆ Ｉ９５：ム−Ｄ　（ｉ−Ｆ Ｔ９６：ムーＤ　５−Ｆ ７９７：Ａ−Ｄ　８−Ｆ、１−０Ｈ３ ７９８：Ａ−Ｄ　Ｂ−Ｆ、２−ＣＨ３ ７９９二五−Ｄ　Ｂ−１，３−０Ｈ８ ８００：ム−Ｄ　７−Ｆ　、　１−ＯＨ。
８０１　：Ａ−Ｄ　７−Ｆ、２−ＣＨ。
８０２：ム−Ｄ　７−Ｆ、３−（３Ｈ３８０３：Ａ−Ｄ
　６−Ｆ　、　１−Ｃ）Ｉ３８０４：ム−Ｄ　６−Ｆ、
２−（３Ｈｓ８０５：ム−Ｄ　６−Ｆ　、　３−（３Ｈ
。
８０６：ムーＤ　５−Ｆ、１−ＯＨ。
８０Ｔ：ム−Ｄ　５−Ｆ　、２−ＯＨ。
８０８：Ａ−Ｄ　５−Ｆ、３−０Ｈ３ ８０９：人−Ｄ　７−Ｃ１ ８１０：ム−Ｄ　７−Ｃ１、１−ＣＨ。
８１１：ム−Ｄ　７−Ｃ１、２−ＯＨ。
８１２　：Ａ−Ｄ　７−（３１、３−０Ｈ３８１３：人
−ｎ　７−（ＣＨ，−３−）８２１：ム−Ｄ６−ｙ、７
−ｙ ８２２二ムーＤ　７−Ｃ１，６−Ｆ ８２３：ム−Ｄ　７−（ＯＨ（ＣＨ３）Ｃｏｏｌ）化合
物−環　置　換 ８３４　：Ａ−Ｄ　６−ＣｊＨ２ＣＯＯＨ、３−０Ｈ３
８３５：ム−Ｄ　７−ＧＨ２０００Ｈ ８３６：ムーＤ　７−０Ｈ２ＣＯＯＨ、１司Ｈ３８３７
：Ａ−Ｄ　７−ＯＨ，Ｃ０ＯＨ、２−ＯＨ。
８３８：Ａ−Ｄ　７−ＯＨ，Ｃ０ＯＨ，３−ｃＨ３８３
９：Ａ−Ｄ　６−Ｃ１ ８４０：人−Ｄ　６−ＣＯ０Ｈ ８４１：Ａ−Ｄ　６−ＣＯＮＨ２ ８４２：　Ａ−Ｄ　７−ＣＯ０Ｈ ８４３：Ａ−Ｄ　７−ＣＯＮＨ２ ８４４：ム−Ｄ　６−０ＣＨ３ ８４５：Ａ−Ｄ　３−ＣＩ ８４６：ムーＤ　６−０Ｈ２ＮＨ２ ８４Ｔ：ム−Ｄ　７−ＯＨ，ＮＨ７ 化合物８４８−８７６：ムーりの未置換親構造ム　Ｂ 化合物産　環　置　換　２ ８４８−８４９：Ａ−Ｄ　Ｂ−Ｆ　Ｏ、５８５０−８５
１：ム−Ｄ７−Ｆ　Ｏ，５８５２−８５３：ム、−Ｊ）
　ｆｉ−Ｃ１０，５８５４−８５５：Ａ−Ｄ　７−ｃｌ
　Ｏ、５８５６−８５７：Ａ−Ｄ　６−ｃＯＯＨＯ、８
８５Ｂ−８５９：ム（２）　ト（α３−Ｉｓ）　０　、
　８化合物Ｎ　環　置　換　２ ８６２−８６３：Ａ−Ｄ　７−（ＯＨ（（３Ｈ３）ＯＯ
ＯＨ）　Ｏ、８８６４−８６５：Ａ−Ｄ　６−ＣＨ２０
００ＨＯ、８［１６６−８６７：Ａ−Ｄ　７−Ｏ）Ｉ２
０００ＨＯ、８！１６８−８６９：Ａ−Ｄ　７−Ｃ０Ｏ
ＨＯ，５３７０−８７１：ムーＤ　６−ＣＯＮＨ２８，
Ｂ５７２−８７３：Ａ−Ｄ　７−Ｃ（ＩＧＩ、　Ｏ、５
３７４−８７５：Ａ−Ｄ　６−Ｆ、？−Ｆ　Ｏ，８化合
物８７７−９４０：Ａ−Ｄｏ未置換親構造ｃ　Ｄ 化合物嵐　環　置　換 ８１１：ムーＤ　１−Ｆ ３７８：Ａ−Ｄ　２−Ｆ ８７９：ム−Ｄ　３−Ｆ ８８０：五−Ｄ　４−Ｆ ８８１：ム−Ｄ　Ｉ　−Ｆ　、　５−Ｆ８８２：ム−１
ｊ　１−Ｆ、６−Ｆ ８８３：ム−Ｄ　１−Ｆ、７−Ｆ ｅ１２：Ａ−Ｄ　Ｉ−Ｆ、８−Ｆ ８８５：人−Ｄ　２−Ｆ、５−Ｆ ８８６：ムーＤ　２−Ｆ　、　６−Ｆ ８Ｏ７：Ａ−Ｄ　２−Ｆ　、　７−Ｆ ８８８二ムーＤ　３−Ｆ、５−Ｆ ｅ８９：ム−Ｄ　３−Ｆ　、　６−Ｆ ｅ１２：Ａ−Ｄ　４−Ｆ、５−Ｆ ８９１：ム−Ｄ　２−Ｃ１ ８９２：Ａ−Ｄ　２−Ｃ１，５−Ｆ ８９３：ム−Ｄ　２−Ｃ１、６−Ｆ ｅ１２：ム−Ｄ　２−Ｃ１、７−Ｆ ２Ｏ３：Ａ−Ｄ　２−Ｃ１、８−Ｆ ８９６：ムーＤ　２−Ｆ　、　３−Ｆ　、　７−Ｆ９０
６二ムーＤ　Ｂ−Ｆ　、　２−Ｃ０ＯＨ実施例ｘｘ 実施例Ｘ■からの好適な誘導体を方法■に従って酸化す
ると、対応するＮ−オキシドを得ることができる。同様
に、本発明のスピロ三環式芳香族アジン誘導体から他の
Ｈ−オキシドを製造する。
あるいは、方法１，１または■に従ってスピロ誘導化を
行う前に、方法Ｖに従ってインデノピリジンまたはイン
デノピリジンケトンを酸化して対応するＮ−オキシドを
得ることができる。
Ｑ＝Ｈ，、ＯＯ 実施例■ スピロ−（２−フルオロ−９旦−フルオレン−９，５′
−チアゾリジン）　−２’、４’−ジオン、スピロ−（
６−フルオロ−９１１！−ビロールオール〔１゜２−ａ
）インドール−９，４Ｉ−イミダゾリジン）−２，４’
−ジオン、スピロ−（Ｔ−フルオロ−５其−インデノ〔
１，２−ｂ〕ピリジン−５ｔ　４’−イミダゾリジン）
−２’、５’−ジオンまたは本発明の範囲にあるスピロ
三環式同族体のナトリウム塩を等量モルの水酸化ナトリ
ウムを含有する水に該化合物のいずれかを溶解し、そし
て次に混合物を凍結乾燥することによってつくる。この
ようにして、ス？ローヒダントイン、スピロ−チアゾリ
ジンジオンまたはスピロ−スクシンイミドの所望のアル
カリ金属塩をつくることができる。芳香族置換基がカル
ボン酸部位（例えば、イソプロパ／−ル酸置換）を含む
場合には、１当量の塩基を使用すると、対応するカルボ
ン酸ナトリウム塩が生成する。前記の場合、２モル当量
を使用すると、ジナトリウム塩が生成する。この方法に
よって、所望のアルカリ金属塩が水に可溶な非晶性粉末
として得られる。
同様な方法で、それぞれ実施例１−　ＸＶＩ！及びＸＩ
Ｘに記載した本発明の他のすべてのスピロ三環式化合物
のアルカリ金属塩と同様にして、カリウム及びリチウム
塩を製造する。
実施例Ｗ スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，５′
−チアゾリジン）　−２’、４’−ジオンのカルシウム
塩を、当量モルの水酸化カルシウムを含有する水に該化
合物を溶解し、次に混合物を凍結乾燥することによって
製造する。このようにして対応するマグネシウム塩を製
造できるが、これはこの特定の化合物だけで々く、それ
ぞれ実施例Ｉ−ＸＶＩＩ及びＸＩＸ　で記載したスピロ
三環式同族体の池のすべてのアルカリ土類金属塩につい
てもいえる。
実施例ｘｘｍ スピロ−（１−フルオロ−９！−インデノ〔２゜１−Ｃ
〕ピリジン−９，４′−イミダゾリジン）−２’　、　
５’−ジオン、スピロ−（７−フルオロ−５Ｈ−インデ
ノ（１，２−ｂ〕ビリジ７−５．４１−イミダゾリジン
）−２’、５’−ジオンまたはスピロ−（７−フルオロ
−５見−インデノ（１，２−ｂ：）−ｓ、５′−チアゾ
リジン）−２’、４〆−ジオンの塩化水素塩を１．０〜
１．５当量の１Ｎ〜ＩＱＮ塩酸に該化合物を溶解し、次
に混合物を凍結乾燥して、過剰の塩酸を除去することに
よって製造する。
この方法によって、前記スピロ銹導体及び、実施例ＸＩ
Ｘ　に記載したスピロ三環式アジン同族体を、水に可溶
外塩化水素塩粉末として製造する。
実施例ｘｘｒｖ 下記の重量比で下記物質を混合することによって乾燥し
た固形薬剤組成物をつくる。
クエン酸ナトリウム　２０ アルギン酸　５ ポリビニルピロリドン　１５ ステアリン酸マグネシウム　５ 乾燥面体組成物を莞全に混合し、各錠剤が活性成分１０
０■を含むように生成混合物を打錠する。
いずれの場合にも、適量（重量）のスピロ−チアゾリジ
ンジオンを単に使用するだけで、それぞれ１０．２５及
び２００ｍｇの活性成分を含む他の錠剤を同様にして製
造できる。同様に、スピロ−チアゾリジンジオン、スピ
ロ−イミダゾリジンジオン、スピロ−オキゾリジンジオ
ン、スピロ−スクシンイミドの他の同族体も各重量比に
応じて錠剤として調合できる。
実施例ＸＸ■ 下記の重量比で下記物質を結合することによって乾燥固
形薬剤組成物を製造する。
スピロ−（７−フルオロ−５￥−インデノ（１，ｚ−ｂ
〕ピリジン−５，４′　−イミダゾリジン）−２１，５
′−ジオン　５０炭酸カルシウム　２０ ポリ工チレングリコール平均分子量３０組成が均一にな
るまで乾燥固体組成物を完全に混合する。次に、粉末生
成物を軟質弾性であるが硬質のゼラチンカプセルに入れ
、２００ｍｇの活性成分を含むカプセルを製造する。
実施例ＸＸＶＩ 実施例及び製造例で説明した以下のスピロ三環式化合物
のアルドースリダクテース酵素活性に対する抑制能につ
いて試験した。アルドースリダクテース酵素活性抑制試
験の方法は次の刊行物に記載されている。
ａ）　Ｐ、Ｆ、Ｋａｄｏｒ、　Ｌ、Ｏ，Ｍｅｒｏｌａ　
ａｎｄ　Ｊ、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ。
Ｄｏｃｕｍ、０ｐｈｔｈａ１．Ｐｒｏｃ、５ｅｒｉｅｓ
、　１８．１１７−１２４（１９７９）； ｂ）　Ｐ、Ｆ、Ｋａｄｏｒ、　Ｊ、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉ
ｔａ、　Ｗ、ＨｌＴｕｎｇ　ａｎｄ　Ｌ。
Ｔ、Ｃｈｙｌａｃｋ、　Ｊｒ、　、　Ｉｎｖｅｓｔ、Ｏ
ｐｈｔｈａｌｍｏｌｏＭｉｓ。
Ｓｃｉ、、　１９．９８０−９８２（１９８０）；ｃ）
　Ｐ、Ｆ、Ｋａｄｏｒ、　Ｄ、Ｃａｒｐｅｒ　ａｎｄ　
Ｊ、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔ＆。
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　
１１４．５３−５ｆｌ（１９８１）。
０．１Ｍリン酸カリウム緩価剤、ＰＨ６，２，０，２ｍ
Ｍニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェ　）
（ＮＡＤＰＨ）、１　υｍＭＤ、Ｌ−グリセルアルデヒ
ドを含む試験用混合物を分光光度計のセル室で２５℃に
おいて温度自動調節した。
ＮＡＤＰＨの′濃度を大きくした以外、これら争件は刊
行物（ａ）　、　（ｂ）及びゆ）に記載されているのと
同一であった。反応生成物のひとつ■ムＤＰ＋　の酵素
抑制作用が著しいので、より長時間リニアーな反応速度
を保てた。対照サンプルには抑制剤を加えなかった０ア
ルドースリダクテース抑制活性を測定するために、以下
に示す抑制剤を各種濃度で標準培養混合物に加えた。酵
素及びＮＡＤＰＨを含む対照品は速度はかなり小さかっ
たが、測定は可能であった。即ち、ＮＡＤＰＨ酸化のグ
リセルアルデヒド依存速度を測定するためのブランクと
して使用した。試験はヒトの胎盤アルドースリダクテー
ス酵素を用いて行った。試験の結果は多数回評価による
。各化合物のｌ０５０データはヒトの胎盤アルドースリ
ダクテース酵素活性５０％を抑制するのに必要な化合物
の濃度で表わす。ＩＸ１０＝Ｍ以上の濃度でヒトの胎盤
アルドースリダクテースを抑制した場合に、試験化合物
が活性とみなす。
以下に、本発明のスピロ三環式誘導体の生物ケ的Ａ、＜
１．１−スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−
９，４１−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン Ｂ、スピロ−（２，Ｔ−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン
−９，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン Ｃ，ｄ　、’　１−スピロ−（２−フルオロ−９！−フ
ルオレン−９，５′−チアゾリジン）−２’、４’−ジ
オン Ｄ、メピロー（２，Ｔ−ジフルオロ−９！−フルオレン
−９，５′−チアゾリジン）−２’、４’−ジオン Ｅ、（ｉ、１−スピロ−（５！−インデノ〔１，２−ｂ
〕ピリジン−５，３′−スクシンイミド）Ｆ、ｄ、１−
スピロ−（２−フルオロ−９）！−フルオレンー９，３
１−スクシ／イミド）σ、スピロー（９Ｈ−フルオレン
−９，３′−スクシンイミド） Ｈ，ｄ、１−スピロ−（２−クロロ−７−フルオロ−９
Ｈ−フルオレン−９，４Ｉ−イミダゾリジン）−２’、
５’−ジオン Ｉ、ｄ、１−スピロ−（９豆−ピロールオール（１，’
ｚ−ａ）インドール−９，４′−イミダゾリジン−２’
　、４’−ジオン Ｊ、ｄ、１−スピロ−（Ｔ−ニトロ−５ｕ−インデノ（
１，２−ｂ）ピリジン−５，４′−イミダゾリジン）−
２’、５’−ジオン ｘ、ａ、１−スピロ−（Ｔ−プロモー５Ｈ−インデノ（
１，２−ｂ）ピリジン−５，４１−イミダゾリジン）−
２’、５’−ジオン Ｌ、（１，１−スピロ−（２−クロロ−９Ｈ−フルオレ
ン−９，４Ｉ−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン 証、スピロ−（９Ｈ−フルオレン−９，５′−チアゾリ
ジン）−２’、４’−ジオン Ｎ、スピロ−（９Ｎ！−フルオレン−９，５′−オキサ
ゾリジン）−２’、４’−ジオン ｏ、ａ、１−スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレ
ンー９，５Ｉ−オキサゾリジン）−２’、４’−ジオン Ｐ、ｄ、１−スピロ−（９本−インデノ〔２，１−〇〕
ピリジンー９．４′−イミダゾリジン）−２’　、５’
−ジオン Ｑ、ｄ、１−スピロ−（４Ｎ！−インデノ〔１，２−ｂ
）チオ７エンー４，４′−イミダゾリジン）−２’、５
’−ジオン Ｒ，（１，１−スピロ−（８毬−インデノ〔２，１−ｂ
）チオフェン−８，４＋−イミダゾリジン）−２’、５
’−ジオン Ｓ、ｄ、１−スピロ−（５Ｎ！−インデノ（１，２−ｂ
）ピリジン−５，４′−イミダゾリジ／）−２’、５’
−ジオン 研究（Ｋａｄｏｒ、　Ｍｅｒｏｌａ　ａｎｄ　Ｋｉｎｏ
ａｈｉｔａ、　Ｄｏｃｕｍ。
０ｐｈｔｈａｌ、　Ｐｒｏｏ、　５ｅｒｉｅｓ、　１Ｂ
（１９７９）　１１７　）によれば、潜在的なヒトの化
学療法用のアルドースリダクテース抑制剤を評価するさ
いには、ヒトのアルドースリダクテースを用いる試験が
必要である。
アルドースリダクテースの抑制感受性には種に結合した
差異がある。例えば、合成化学抑制剤による抑制ではラ
ットの水晶体アルドースリダクテースはヒトの胎盤アル
ドースリダクテースとは異なる挙動を示す。
実施例ｘｘｖｔ＋ Ｋａｄｏｒ、　Ｍｅｒｏｌａ　ａｎａ　Ｋｉｎｏｓｈｉ
ｔａ、　Ｄｏｃｕｍ、　０ｐｈｔｈａｌ。
Ｐｒｏｏ、　５ｅｒｉｅｓ、　１Ｂ　（１９７９）　１
１７　ａｎｌ　Ｋａａｏｒ　＆ｎｄＳｈａｒｐｌａｓｓ
、　県型四脛印舛凹凹味懸Ｊ、　８　（１９７Ｂ）　８
１の方法に従って、本発明化合物のラットの水晶体アル
ドースリダクテースに対する抑制を評価した。
その他については、ヒトのアルドースリダクテースにつ
いて実施例ＸＸ■で用いた評価法と同じであった。ラッ
トの水晶体アルドースリダクテース酵素活性を５０％抑
制するのに必要な試験化合物の濃度によって代表的なラ
ットの水晶体アルドースリダクテースを表わす。１−１
０−’　Ｍ以下の濃度でラットの水晶体アルドースリダ
クテース活性を抑性した場合に、試験化合物が活性であ
るとみなす。
ム、スピロ−（２−フルオロ−９！−フルオレン−９，
４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオンＢ、スピ
ロ−（２，Ｔ−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレ７−９．４
’−イミダゾリジン）−２１，５Ｉ−ジオン Ｃ，スピロ−（２−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，
５’−チアゾリジン）−２’、４’−ジオンＤ、スピロ
−（２，１−ジフルオロ−９１！−フルオレン−９，５
′−チアゾリジン）−２’、４’−ジオン ２、スピロ−（２−フルオロ−９！−フルオレンＦ、ス
ピロ−（９！！−フルオレン−９，５′−チアゾリジン
）−２’、４’−ジオン ０、スピロ−（２−メチルチオ−９Ｈ−フルオレン−９
，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン Ｈ，スピロ−（５！！−インデノ（１，２−ｂ）ピリジ
ン−５，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン
　゛ 工、スピロ−（２−フルオロ−９稜−フルオレン−９，
５’−オキサゾリジン）−２’、４’−ジオンＪ、スピ
ロ−（５Ｎ！−インデノ（１，２−ｂ）ピリジン−５，
３′−スクシンイミド） Ｉｆ、、ｘヒｏ−（８Ｈ−イ７デ／（２，１−１））チ
オフェン−８、４’−イミダゾリジン）−２’、５’−
ジオン 実施例ＸＸ■１ アルドースリダクテース抑制剤効力はラットの水晶体培
養法で評価できるが、ここでは１１シユガー”白肉症を
銹導するために、３０ｍＭのグリコース、ガラクトース
またはキシロースを培地に使用できる。水晶体の機能を
調べるために、水晶体透明度をモニターすることに加え
て、放射線ラベルマーカー（例えばコリン−３１１及び
８ｊＨｂ）を用いる。
Ｏｂａｚａｗａ、　Ｍｅｒｏｌａ　ａｎｄ　Ｋｉｎｏｓ
ｈｉｔａ、　Ｉｎｖｅｓｔ。
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、、　１３　（１９７４）　２０
４及びＪｅｒｎｉｇａｎ　。
Ｋａｄｏｒ　ａｎｄＫｉｎｏｓｈｉｔａ＋　Ｅｘｐ、　
Ｅｙｅ、　Ｒｅｓ、、　３２　（１９８１）１０９参照
。
本実施例では、３０ｍＭキシロース白内障モデルを選択
した。理由は３ＱｍＭキシロースが”シュガー”白内隙
において３０ｍＭグルコースや３０ｍＭガラクトースの
いずれよりもより有効だからである。一般的な方法は次
のｍ９である。
（ａ）　Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、体ｆｉ
７５〜１００ｇを殺した後ただちに水晶体を採取した。
（ｂ）未処理対照水晶体として水晶体対の対側の水晶体
を使用し十所定濃度の試験化合物、または所定濃度の試
験化合物の存在下で試験水晶体をＴＯ７１９９培地で培
養する。（＋１）試験化合物またはキシロースを使用し
ない以外、対何の対照水晶体は試験水晶体と同じである
。（ｅｌ）もう一方の水晶体対をＣＯ７恒温器中で１８
時間培養する。（ｆ）水晶体を形態学的に比較し、秤量
する。キシロース織地またはキシロース拳ドラッグ織地
に移す前に各対照培地まだはドラッグ対照織地で１時間
予め培養する。放射線ラベルマーカーで測定する場合に
は、水晶体を前記のように処理する。ただし、放射線ラ
ベルマーカーを採取する前に４時間培地に加える。放射
線ラベルマーカーにはコリｙ　−”）ｌ　（Ｎｅｗ　Ｒ
ｎｇ１１ＬｎａＮｕｃｌｅａｒ製〔メチルｉ４　Ｑ　）
　−：ｌリンクロリド）、ＡＩＢム−”Ｃ（Ｎｅｗ　Ｉ
Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｉ＋！α−（１１４
Ｇ）−（ＯＨ３）、　ｃ（Ｎｕ、　）（３００Ｈ）及び
５ａＨｂがする。ａａＨｂノ水晶体吸収、アミノ＃（ム
ＩＢＡ−”Ｏ）　の水晶体吸収及びコリン−ＩＨ−の水
晶体吸収に対するキシロースの効果及び本発明による代
表的な化合物の正常な水晶体形態を保つ効果を説明する
。
３０ｍＭキシ四−ス及び３０ｍ！キシロース十所定濃度
の試験化合物の放射能比に対する効果を対照のＬ／Ｍ％
として表わす。対照のＬ／Ｍ％は、同一条件下（ただし
、常に対照はキシロース及び試験化合物を含まない）対
照の対何水晶体放射能の織地放射能に対する比％として
、即ち織地放射能で割った試験水晶体放射能として定義
する。織地における３０ｍ！キシロースの効果によシ、
各Ｌ／Ｍ％によって判るように、水晶体に再現性のある
悪影響が現れる。さらに、ＴＯ−１９９媒地において３
０ｍＭキシロース中水晶体を培養すると、水晶体は２０
％重くなり（はとんどが乾燥水晶体重量に基づく水分の
増加）、水晶体皮質が不透明になる。所定のアルドース
リダクテース抑制剤の効果を決定するためには、各実験
において２０〜４０対の水晶体が必要である。
比較のために、米国特許出願第３６８６３０号及び第３
６８６３１号明細書の実施例と対照しながら、本発明の
代表的な実施例を以下に示す。
代表的な評価化合物 人、スピロ−（−２−フルオロ−９■−フルオレン−９
，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン； Ｂ、スピロ−（２，１−ジフルオロ−９）！−フルオレ
ンー９．４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン
； Ｇ、スピロ−（２−フルオロ−９！−フルオレン−９，
５’−チアゾリジン）−２’、４’−ジオン；Ｄ、スピ
ロ−（２，Ｔ−ジフルオロ−９￥−フルオレン−９，５
′−チアゾリジン）−２〆、４・−ジオン。
Ｎｏｎｅ　４７　３３　４５ ム　７３　５０　５５ １１　１０５　８７　８２ ０　７７　ｓａ　ｒ。
Ｄ　１０９　８５　８３ ＊培地中化合物濃度７．５　Ｘ　Ｉ　Ｅｌ−７Ｍ＋ＩＩ
Ｌ／Ｍ％＝１８時間３０ｍＭキシロース培養後、水晶体
のコリン吸収″′Ｈ （２１Ｌ／Ｍ％＝１８時間３０ｍＭキシロース培養後、
水晶体のムＩ　ＢＡ−１’　０　（アミノ酸）吸収（３
１Ｌ／Ｍ％＝１８時間３０ｍＭ−１ｒシｏ−ル培養後、
水晶体の５ａＨｂ＠収。
いずれの場合も、化合物ム、Ｂ、０及びＤによって水晶
体の不透明化が防止され、培地中１．５×１０−’Ｍ　
化合物濃度で水晶体の湿分重量が増えた。
米国特許第３６８６３０号及び同第３６８６３１号明細
書に従う化合物Ａ及びＢは、それぞれ１日１回１．２６
ｍｇ／ｋｇ及び０．４　ｍｇ　／　ｋｇｔＤ計ｆｉ−ｔ
’経口投与した場合に、ガ２クトース血症ラットの日内
症を予防するのに完全に効果的である。同じ明細書に記
載されている別な効力例では、化合物人は日内症を予防
し、そして慢性的なストレプトシトシン銹導ラットにお
いて１日に８　ｍｇ　／　ｋｇの経口投与量で運動神経
伝導速度を有意義に維持することが判った。
好適な実施態様について本発明を説明してきたが、本発
明はとれらに限定されず、当業者ならば各種の改変を加
えることができるはずである。
特許出願人　アルフン　ラボラトリーズ第１頁の続き

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式で示される化合物： 及びこれの薬学上許容される塩（ただし、Ａ及びＢは２
    つの瞬接位置を介して中心五員環に結合される芳香族環
    で、それぞれ独立して次の群から選択される： 上記群中、ＵはＯｌＳ及びＮＲＩからなる群から選択さ
    れる、 ＸはＨ，Ｆ、低級アルキルスルフィド、及び低級アルキ
    ルスルフィニルからなる群から追択される；ＹはＨ、−
    ＯＨ，−０ＣＯＦ、ｌ、Ｆ、Ｃｊｌ、低級アルキル、低
    級アルコキシ、低級アルキルスルフィド、低級アルキル
    スルフィニル、低級アルキルスルホニル、−０Ｆ３．−
    ８−ＣＦ、　。 −８ｏ２（３Ｆ、　、　Ｃｏ−Ｎ　（Ｒ’）−Ｒ１、低
    級アルキルアルコール、低級アルヤルモーテル、ニトロ
    、低級アルキルスルフィド、低級アルキル、低級アルキ
    ルアミン、低級アルキルエステル、−０００Ｈ及び低級
    アル゛キルエステル、低級アルキルカルボン酸及び低級
    アルキルエステル、及び低級シクロアルキルから選択式
    れるが、環ム、Ｂの両者がフェニルであって、Ｘまたは
    Ｙのいずれか一方がＨまたはＦである場合、ＸまたはＹ
    の他方はＨまたはｙ以外のものでなければならない；及
    び Ｒ’　ａｎｄ　Ｒ”は水素及び低級アルキルからなる群
    から選択される； Ｒ１は低級アルキルである； ２は水素、低級アルキル、及びハロゲンからなる群から
    選択される； ｔハｃＨＲ１，ＮＨ，Ｏ，及ヒ８からなる群から選択さ
    れる。） ２、　下記からＢが選択される（ただし、Ｘ、Ｕ及び２
    は前に定義した通り）特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 ３、Ｕ−’ｓである特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 ４．０＝Ｏである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｕ＝ＮＲＩ及びＲ１＝　Ｈ，ＯＨ８である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ６、ｔ＝ＣＨ，；ｘ＝Ｈ，Ｆ；ｙ＝Ｈ，Ｆ、Ｃ１゜−８
    ＣＨ８，−８（０）ＯＨ３，−（３ｆ（（（３Ｈ８）Ｃ
    ＯＯＨ；Ｕ＝Ｏ，Ｓである特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 ７、ｔ＝８　；　ｘ＝Ｈ，Ｆ　；　ｙ＝Ｈ，Ｆ、ｃｌ。 −８ＣＨ，、−８（０）ＯＨ，、−（Ｈ（ＣＨ３）ＣＯ
    ＯＨ；Ｕ＝Ｏ，Ｓである特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 ・　８．　ｔ＝ＮＨ；　ｘ＝Ｈ，Ｆ　；　ｙ＝Ｆ、Ｃ１
    ゜−８（３１３，−８（０）ＣＨ３，−（３）１（（３
    Ｈ，）ＣＯＯＨ；Ｕ＝０．Ｓ、ＮＲ１及びＲ’＝Ｈ，−
    ＯＨ３−Ｃｈる特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９、ｔ＝ｏ　；　ｘ＝Ｈ，Ｆ　；　ｙ＝Ｆ、（１，−ｊ
    ３０Ｈ３゜−８（０）（３Ｈ３，−Ｃ）ｉ（ＣＨ３）Ｃ
    ＯＯＨ；　Ｕ　＝　０．８である特許請求の範囲第１項
    記載の方法。 １０　次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載゛の
    スピロ三環式化合物。 １１、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載ノス
    ヒロ三環式化合物。 １２、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 １３、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 １４、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 １５、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 １６、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 １７、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 １８、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 １９、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ２０、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ２１、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ２２、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ２３６次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ２４、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ２５、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載。 のスピロ三環式化合物。 ２６、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ２７、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ２８、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ２９、次式で表わされる特許請求の範囲第１項Ｂ己載の
    スピロ三環式化合物。 ５０、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ３１、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ３２、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ３３、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ３４、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ３５、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ３６、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ３７、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ３８、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ３９　次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ４０、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ４１、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ４２、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ４３　次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ４４、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ４５、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ４６、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ４７、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ４８、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ４９、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ５８、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ５１、次の一般式で示される化合物： 及びこれの薬学上許容される塩（ただし、Ａ及びＢは２
    つの隣接位置を介して中心五員環に結合される芳香族環
    で、それぞれ独立して次の群から選択される： 上記群中、Ｕは０．Ｓ及びＮＲＩからなる群から選択さ
    れる、 ＸはＨ，Ｆ、低級アルキルスルフィド、及び低級アルキ
    ルスルフィニルからなる群から選択される；ＹはＨ、−
    ＯＨ、−００ＯＲ”、Ｆ　、（３１、低級７　ルキル、
    低級アルコキシ、低級アルキルスルフィド、低級アルキ
    ルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、−〇Ｆ３．
    −５−ＯＦ、　、−３ｏ２０Ｆｓ、　Ｃ０−Ｎ（Ｒ１）
    −Ｒ”　＋低級アルキルアルコール、低級アルキルエー
    テル、ニトロ、低級アルキルスルフィド、低級アルキル
    、低級アルキルアミン、低級アルキルエステル、　−０
    ００Ｈ及ｒＪ低Ｍアルキルエステル、低級アルキルカル
    ボン酸、及び低級アルキルエステル、及び低級シクロア
    ルキルから選択されるが、環人、Ｂの両者がフェニルで
    あって、ＸまたはＹのいずれか一方がＨまたはＦである
    場合、ＸまたはＹの他方はＨｔたはＦ以外のものでなけ
    ればならない；及び Ｒ１及び　Ｒ２は水素及び低級アルキルからなる群から
    選択される； Ｒ３は低級アルキルである； ２は水素、低級アルキル、及びハロゲンからなる群から
    選択される。 ｔはＣＨＲ’　、　ＮＨ，０，ａｎｄ　Ｓからなる群か
    ら選択される。）を投与することからなるヒト及び動物
    の糖尿病合併症の治療方法。 ５２、該化合物を特徴とする特許請求の範囲第５１項記
    載の方法。 ５３．１日に体重当り約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの量
    で該化合物を投与する特許請求の範囲第５１項記載の方
    法。 ５４、次の一般式で示される化合物： 及びこれの薬学上許容される塩（ただし、ム及びＢは２
    つの隣接位置を介して中心五員環に結合される芳香族環
    で、それぞれ独立して次の群から選択される：上記群中
    、ＵｄＯ，Ｓ及びＮＲＩからなる群から選択される、 ＸはＨ，Ｆ、低級アルキルスルフィド、及び低級アルキ
    ルスルフィニルからなる群から選択される； ＹはＨ，−ＯＨ，−０ＣＯＲ３，Ｆ、Ｃ１，低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、低級アルキルスルフィド、低級ア
    ルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、−ＯＦ
    、、　−８−（３Ｆ３．−８ｏ□ＧＦ、。 （３０−Ｎ（Ｒ’　）−Ｒ”　、低級アルキルアルコー
    ル、低級アルキルエーテル、ニトロ、低級アルキルスル
    フィド、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アル
    キルエステル、−ＧＯＯＨ及び低級アルキルエステル、
    低級アルキルカルボン酸、及び低級アルキルエステル、
    及び低級シクロアルキルから選択されるが、環ム、Ｂの
    両者がフェニルであって、ＸまたはＹのいずれか一方が
    ＨまたはＦである場合、ＸまたはＹの他方はＨまたはＦ
    以外のものでなければならない；及びＲ１及びＲ２は水
    素及び低級アルキルからなる群から選択される； Ｒ１は低級アルキルである； ２は水素、低級アルキル、及びハロゲンからなる群から
    選択される； ｔはＣＨＲｌ　、ＮＨ，Ｏ，及びＳからなる群から選択
    される。） 及び賦形剤からなる薬剤組成物。 ５５、賦形剤中の該化合物濃度レベルが約０５〜約９０
    重量％の範囲内にある特許請求の範囲第５４項に記載の
    組成物。 ５６、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ５７、次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。 ５８　次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のス
    ピロ三環式化合物。
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