KR100862129B1 - 내피 기능장애 치료를 위한 페노피브레이트와 조효소 큐텐과의 조합 - Google Patents

Abstract

본 발명은 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) 활성체와 벤조퀴논의 조합 및 심혈관 질환, 스트로크 및 심근경색과 같은 내피 기능장애에 의해 특징되는 질병의 치료 및/ 또는 예방을 위한 약학적 조성물 과 이 조성물의 제조방법 및 이들약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 벤조퀴논 또는 이들의 전구체는 유비퀴논 또는 이들의 전구체이고, 이 중 조효소 Q₁₀ 또는 이들의 전구체가 아주 바람직하고, PPAR 활성체로는 피브레이트 또는 티아졸리딘디온이며, 보다 바람직하기는 페노피브레이트인 것을 특징으로 하는 것이다..

Description

내피 기능장애 치료를 위한 페노피브레이트와 조효소 큐텐과의 조합{Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction}

본 발명은 퍼옥시좀(peroxisome) 증식자 활성화 수용체(PPAR) 활성체와 벤조퀴논과의 조합 및 심혈관 질환, 스트로크(발작) 및 심근경색과 같은 내피 기능장애에 의한 질병 치료 및/또는 예방 및 이들의 사용에 관한 것이다.

심혈관 질환에 따르는 부담이 선진국과 후진국 모두에 있어 증가하고 있다. 이는 당뇨 및 비만 뿐만 아니라, 콜레스테롤 과잉증, 고혈압 및 흡연을 포함하는 모든 심혈관 리스크 발생의 가속화와 관련이 있다, 이와같은 상태는 내피 기능장애라고 일컬어지는 혈관의 비정상 메카니즘과 관계가 있다(Rubanyi, 1993).

분자 산소의 존재하에서 L-알지닌의 효소적 전환에 의해 형성된 화학적으로 불안정한 라디칼인 질소 산화물(NO)은 혈관중 평활근 세포의 이완을 유도한다.

또한, 질소 산화물(NO)은 혈소판 접합 및 응집에 반작용을 하게된다. NO는 내피 세포로 부터 아세틸콜린(ACh)의 작용에 의해 방출되며, 혈관 내피의 NO-조정 혈관 확장의 유도 부전은 NO 형성의 감소, NO 분해의 증가 및/또는 NO 에 대한 생물학적 민감성의 감소에 기인한다. 또한, 이 메카니즘에 관계없이 이를 내피 기능장애라 불리워진다.

혈관의 내피는 혈관수축의 요인( 예를들면, 트롬복산 A2, 엔도테린) 뿐만 아니라, 기타의 혈관확장제 (예를들면, 프로스타시클린, 내피-유도 과분극 요인)의 형성 사이트라 할 것이다.

내피 기능장애는 혈관 질환과 아주 관계가 있고, 주로 L-알지닌/ NO 경로에서의 장애 결과로 나타난다. 예를들면, 타입 2 당뇨에서 이의 발현은 생체외 및 생체내 연구 모두에 의해 확실하게 입증된다.(Cohen, 1993; Watts, 1998) 실제로, 내피 기능장애는 긍극적으로 임상적 관상 동맥 질환을 유발하는 죽상 동맥경화증의 진행에 있어 발생 요인이 될 수 있다. 고지혈증 대상에 있어서, 손상된 내피-의존 혈관의 확장은 죽상 동맥경화증 전개 전에 그 흔적이 나타난다. 타입 2 당뇨를 지닌 환자에 있어서, 내피 기능은 증식된 플라스마 LDL 콜레스테롤 농도의 부존재하에서도 비정상적이다.

당뇨에 있어서, 내피 기능장애는 관상동맥 질환 뿐만 아니라, 말초혈관 질환 및 망막 장애와 연관하여 일어날 수 있다. 실험적 및 임상적 연구는 이상 지혈증( 특히, 변형된 저밀도의 LDL이 증가된 순환농도) 뿐만 아니라, 산소과잉 스트레스 와 질소 산화물(NO)의 분포 변화에 따른 내피 기능장애와 밀접하게 연관된다는 것을 알 수 있다.

산화성 스트레스는 정상적인 신체 기능에 대한 도전이라 할 수 있다. 이는

유리 라디칼/산화제의 노출 증가로 인하여 일어날 수 있고, 또는 항 산화능의 감소 결과로 일어날 수 있다. 산화성 스트레스는 내인성 및 외인성 양자의 유래일 수 있는 반응적인 산소 종에 기인된다. 과산화 음이온 O₂ ^ㆍ- 와 같은 유리 라디칼의 내인성 근원은 내피 세포, 활성화된 호중구(neutrophils) 및 미토콘드리아를 포함할 수 있다. 용어 반응적인 산소 종은 산소-중심 라디칼( 예를들면, 과산화 및 하이드록실) 뿐만 아니라, 비-라디칼 유도체 산소(H₂0₂), 싱귤릿(singulet) 산소 및 HOCl를 포함한다. 당뇨 이외에 심근 경색, 스트로크 및 염증에 있어서, 중합 불포화 지방산으로 부터 유리 라디칼-조정 메카니즘을 통해 형성된 지질 과산화수소의 플라스마 준위의 증가를 들 수 있다.

따라서, 산화적 스트레스, 내피 기능장애 및 중요 질병간의 관련성이 주어지면, 산화적 스트레스에 의해 유발된, 내피 기능장애에 대한 유효한 치료법이 제공되어야 할 필요가 있다. 특히, 타입(Type) 2 당뇨는 심혈관 질환의 현저하게 증가된 리스크, 그의 주요 합병증과 연관이 있으며, 그 치료는 효과적이라고 볼 수 없다. 심혈관 질환에 대한 새로운 예방적, 치료적인 전략에 대한 절실한 요구가 필요로 되어지고 있다.

따라서, 본 발명은 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) 활성체 및 구조식 I의 벤조퀴논:

구조식 I

여기서:

R1, R2 및 R3는 독립적으로:

- 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 또는

- 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기이고;

R4 는:

- 수소 원자,

- 1 내지 60개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카르복실기,

- OR5 라디칼,

- SR6 라디칼,

- N(R7)(R8) 라디칼,

- 니트로기, 또는

- 카르복실기이고;

R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로:

- 수소 원자, 또는

- 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬기임;

또는 상기 벤조퀴논에 인체 또는 동물 체내에서 대사되는 이들의 전구체;

또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서는, 상기 벤조퀴논은 R₄가 알케닐기 또는 폴리알케닐기, 바람직하기로는 하기 구조식:

- (CH₂CH=CCH₂)-_nH

|

CH₃

여기서 n은 1 내지 12, 바람직하기는 6 내지 11의 정수임.

바람직하기로는, 벤조퀴논 또는 이들의 전구체는 유비퀴논 또는 이들의 전구체이고, 보다 바람직하기로는, 조효소 Q₁₀ 또는 이들의 전구체이다.

바람직하기로는, PPAR 활성체는 PPARα 또는 PPARγ 활성체이다.

또한, 바람직하기는 PPAR 활성체는 피브레이트 또는 티아졸리딘디온이고, 보다 바람직하기로는 페노피브레이트이다.

페노피브레이트와 같은 PPAR 활성체는 고체 계면활성제와 함께 미세화될 수 있고. 바람직하기로는, 이 고체 계면활성제는 소디움 라우릴 설페이트이다.

본 발명은 또한 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 조성물을 함유하는 약학적 조성물을 제공하게 된다.

특히, 본 발명은 개개인에 있어서, 내피 기능장애에 의한 질환의 치료 및 그예방하는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 상기 개개인에게 유효량의 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) 활성체 및 구조식 I의 벤조퀴논 또는 인체 또는 동물 체내에서 대사되어질 수 있는 이들의 전구체를 투여하는 것을 포함한다.

전형적으로, 이들 질환은 심혈관 질환, 고혈압, 스트로크, 심근경색, 말초혈관 질환, 협심증, 심부전증, 심장이완 및/또는 심장수축 심실 기능장애, 당뇨환자에 대한 거대 및 미소 혈관장애 및 허혈 또는 재환류에 관련된 조직 손상에서 발생한다.

PPAR 활성체 및 벤조퀴논 등은 예를들면, 별도로 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.

본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) 활성체 및 구조식 I의 벤조퀴논 및 상기 벤조퀴논에 대해 인체 또는 동물 체내에서 대사되어질 수 있는 이들의 전구체를 제공하게 된다.

더욱이, 본 발명은 상술한 바와 같은 내피 기능장애에 의한 질환의 치료에 사용되는 치료제의 제조에 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) 활성체 및 구조식 I의 벤조퀴논 또는 상기 벤조퀴논에 대해 인체 또는 동물 체내에서 대사되어질 수 있는 이들의 전구체의 사용을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 조성물을 제조하는 방법을 제공하게 되며, 이 방법은 상기 PPAR 활성체 및 벤조퀴논을 혼합시키는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명의 약학적 조성물의 제조방법을 제공하며, 이 방법은 상기 PPAR 활성체 및 벤조퀴논을 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석제와 혼합하는 것을 포함한다.

도 1은 조효소 Q₁₀ 및/또는 페노피브레이트의 투여 결과로서, 전완혈액 흐름비에 있어 아세틸콜린 함량 변화를 나타낸 그래프이고;

도 2는 조효소 Q₁₀ 및/또는 페노피브레이트의 투여 결과로서, 전완혈액 흐름비에 있어 소디움 니트로프루사이드 함량 변화를 나타낸 그래프이다.

[본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

명세서 전반에 걸쳐, 내용을 달리 요구하지 않는 한, "포함하는" 또는 "함유하는" 이란 용어는 어떤 기술된 정의 또는 정의들의 그룹을 배제하는 것이 아니라 단순히 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해되는 것이다.

PPAR 활성체

퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR)(Issemann,1990)는 에스트로겐 수용체, 레티노산 수용체(RXR) 및 안드로겐 수용체를 포함하는 다수의 리간드 활성화 핵 수용체를 말한다. 이들 핵 수용체는, 예를들면, 에스트로겐 수용체의 경우에 있어 에스트로겐이 되는 리간드 결합에 의해 활성화 된다. 그리고, 이 수용체의 활성화는 에스트로겐을 반응적 요소로 명명된 특정 DNA 시퀀스와 결합하는 것을 가능케 하고, 주어진 유전자의 프로모터에 있어서, 목표 유전자의 전사에서 증가뿐만 아니라 몇몇 경우에는 감소될 수 있다.

PPAR는 두개의 주요 서브 타입인, PPARα 및 PPARγ를 나타낸다. 양 서브 타입은 DNA 프로모터에 홀로 결합하는 것이 아니라, 반드시 먼저 RXR와 이중으로 된다. PPARα및 RXR 뿐만 아니라, PPARγ및 RXR 로 구성된 이 헤테로다이머는 그런 다음 프로모터에서 특정 DNA 시퀀스인 퍼옥시좀 증식자 감응성 요소와 결합한다. PPARα및 PPARγ에 대한 내인성 리간드는 알려지지 않았지만, 장쇄의 지방산 및/또는 이들의 대사물인 것으로 생각된다. (Keller, 1993)

PPARα및 PPARγ는 지방산에 포함된 유전자의 발현 및 이용을 조절한다.

본 발명에 의한 PPAR 활성체는 PPARα및 PPARγ의 활성체이다. 다수의 PPAR 활성체가 피브레이트 및 티아졸리딘디온류의 약물을 포함하는 기술분야에서 이미 공지되어 있고, 이 페노피브레이트 및 로시글리타존(rosiglitazone)은 모두 잘 알려진 예이다. PPARα및 PPARγ의 활성체는 중복될 뿐만 아니라, 명확한 약리학적인 효과를 가진다. 사람뿐만 아니라, 동물 모델에 있어서, 페노피브레이트와 같은 피브레이트로 활성화된 PPARa, 또는 로시글리타존으로 활성화된 PPARγ는 혈청 글리세라이드를 필적할 정도로 활성을 갖고 있다. 이들 PPARα 및 PPARγ는 근육에서 발현되지만, PPARα는 특히 간세포에서 발현되고, PPARγ는 지방조직에서 발현된다. 피브레이트는 주로 PPARα를 활성화 시키고, 벤자피브레이트는 PPARα 및 PPARγ를 활성화하는 것으로 보여진다. 실제적으로, 로시글리타존, PPARγ의 활성체는 PPARα에 의해서 정상적으로 조절된 유전자의 발현을 촉진시킬 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 PPAR 활성체는 PPARα활성의 안타고니스트라 할 수 있다. 페노피브레이트와 같은 피브레이트류를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

다수의 피브레이트류의 더 이상의 예는 USP 6028109호에 기술되어 있다.

벤조퀴논

본 발명에 사용하는 벤조퀴논인 구조식 I의 벤조퀴논:

구조식 I

여기서:

R1, R2 및 R3는 독립적으로:

- 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 또는

- 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기이고;

R4 는:

- 수소 원자,

- 1 내지 60개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카르복실기,

- OR5 라디칼,

- SR6 라디칼,

- N(R7)(R8) 라디칼,

- 니트로기, 또는

- 카르복실기이고;

R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로:

- 수소 원자, 또는

- 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬기임;

또는 상기 벤조퀴논에 인체 또는 동물 체내에서 대사되는 이들의 전구체;

또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염이다.

명세서중 발명의 상세한 설명 및 청구범위에서, 용어 "하이드로카아빌"은 적어도 C 와 H를 함유하는 유기기를 의미하는 것으로 이해할 수 있다. 만일, 하이드로카아빌 기가 하나 이상의 C를 함유하면, 이들 탄소 원자는 단일, 이중 또는 삼중 결합에 의해 직접적으로 상호간에 연결되어질 수 있거나, 또는 예로서, 산소, 황 또는 질소 원자와 같은 헤테로 원자 또는 카르보닐기와 같은 적절한 기 또는 적절한 요소의 중간자에 의해 간접적으로 상호간에 연결되어질 수 있다.

하이드로카아빌 기는 하나 또는 그 이상의 적절한 치환체를 포함할 수 있다. 이 경우, 적절한 치환체의 예로는 할로겐 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 니트로기, 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 비스알킬기, 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭기 등을 포함한 다.

하이드로카아빌 기는 알킬기, 알콕시기, 폴리알콕시기, 아릴기, 아실기, 알케닐기, 폴리알케닐기 중의 하나일 수 있고, 이들의 조합(예를들면, 아릴알킬기)을 포함하며, 이들 기는 상술한 바와 같이 선택적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 그 사슬 또는 고리 상에 함유할 수 있다.

하이드로카아빌 기는 바람직하기로는 탄화수소 기이다. 여기서 용어 "탄화수소"는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기이고, 이들 기는 직쇄형, 분지형 또는 고리형일 수 있다. 아릴기 또는 이들의 조합형(예를들면, 아릴알킬 기)의 어느하나를 의미한다. 또한, 용어 "탄화수소"는 이들 기를 포함하지만, 여기서 이들은 선택적으로 치환된다. 만일 탄화수소가 치환체를 갖는 분지형 구조라면, 이 치환체는 탄화수소 골격 또는 분지상의 어느 하나에 위치할 수 있고, 달리는 이 치환체는 탄화수소 골격과 분지 상에 위치할 수 있게 된다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다. 용어 "저급 알킬기"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지알킬 기이고, 이들의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(아밀), 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메 틸프로필 및 옥틸 기를 포함한다. 이들 중, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필기 등이 특히 바람직하다.

용어 "저급 알콕시기"는 메톡시, 에톡시 및 n-프로폭시기와 같은 저급 알킬 기로 부터 유도된 저급 알콕시기를 의미한다. 이들 중, 메톡시기가 가장 좋다.

바람직하기로는, R4는 알킬기의 어느 부위에 하나 또는 그 이상의 이중결합을 갖는 알케닐기 또는 폴리알케닐기이다. R4는 6 내지 11과 같이 1 내지 12개, 바람직하기는 9 또는 10 반복의 3-메틸-2-부탄-1,4 디일 단위와 같은 이소프레노이드 단위를 포함한다.

바람직하기로는, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C₁ 내지 C₄ 알킬일 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자 및/또는 하나 또는 그 이상의 비-방향족 탄소-탄소 이중결합을 포함하고 있으며, 따라서 둘 또는 그 이상의 입체 이성체가 존재한다. 또한, 본 발명은 또한 구조식 I 의 화합물의 개개의 입체 이성질체 뿐만 아니라, 이들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

분리 또는 부분입체 이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성체는 통상적인 기술, 예를들면, 구조식 I 의 화합물의 입체 이성질체 혼합물 또는 적절한 염 또는 그들의 유도체의 분획 결정화, 크로마토그라피 또는 HPLC에 의해 달성될 수 있다.

구조식 I 의 화합물 개개의 경 이성체는 또한 대응하는 광학적 순수 중간체로 부터 또는 적절한 키랄 서포터(chiral support)를 사용한 라세미체의 HPLC와 같 은 용해에 의해 또는 적절한 광학적 활성을 갖는 산 또는 염기와 라세미체의 반응에 의해 형성된 부분입체 이성질체 염의 부분 결정화에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 치료적 방법에 있어서의 용도를 위한 벤조퀴논은 활성 산소 종을 소거하는 능력과 같은 항 산화 특성을 갖는다. 부가하여 본 발명의 치료적 방법에 있어서의 용도를 위한 벤조퀴논은 투여에 의해 약학적으로 허용될 수 있는것과 과도한 부작용을 유발하지 않을 것이 명백하게 요구된다. 예를 들어, 이들은 환자에 비정상적으로 독성적이지 않아야 한다. 벤조퀴논의 독성은 생체외 전 세포 분석 및 LD₅₀ 동물 시험을 포함하는 이 기술 분야의 공지된 다양한 방법을 사용하여 결정될 수 있다.

예를들면, USP 5229385호는 치료적으로 사용되어질 수 있는 항산화 특성을 갖는 벤조퀴논 유도체의 범위를 기술하고 있다. 또한 EP-A-419905호에는 치료적 용도에 적절한 다수의 벤조퀴논 유도체가 기술되어 있다.

벤조퀴논 조효소 Q₁₀는 전구체 분자로 부터 생체내에서 합성되기 때문에, 본 발명에 따른 벤조퀴논 조효소 Q₁₀을 생상하기 위한 같은 생합성적 경로에 의해 벤조퀴논으로 전환되어질 수 있는 전구체의 수단으로 투여하는 것이 가능하다.

전형적으로, 이 전구체는 바로 전의 전구체로, 이는 구조적으로 벤조퀴논에 연관된 분자를 칭하고 이것이 구조식 I의 벤조퀴논으로 전환되기 전에 생합성 경로에서 단지 적은 수의 단계만을 거칠것을 필요로 하고 있다. 조효소 Q 에 유일한 조효소 Q₁₀의 생합성 경로 부분에 의해 진행되는 전구체를 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 예를들면, 코리스메이트(chorismate)는 체내에서 p-아미노부틸산, p-하이드록시벤조산, 프레펜에이트(페닐알라닌 및 티로신으로 유도되는 것)로 전환되고, 따라서 이것은 몇가지 경로로 공급되기 때문에 바로 전의 전구체가 아니다.

비교로, p-하이드록시벤조산은 단지 유비퀴논의 합성에만 사용되고, 바로 전의 전구체인 것으로 여겨진다.

이 분야의 전문가는 바로 전의 전구체가 바람직하다는 이유로 환자에게 해로운 효과를 가질 수 있다는 다른 생합성 경로상에 효과를 회피하기 위한 것으로 인식될 수 있다.

이 분야의 전문가는 또한 본 발명에 따른 벤조퀴논은 인체 또는 동물 체내에서 벤조퀴놀에 대해 환원되는 것으로 인식할 것이다. 결과적으로, 벤조퀴논을 이들의 환원 또는 산화된 상태로 투여하는 것이 가능하기 때문에, 전체를 통한 벤조퀴논은 퀴논 및 퀴놀형 양자를 의미한다.

호흡계에서 미토콘드리아의 전자 전달에 있어, 전자 캐리어로 작용하고 몇가지의 다른 기능을 가지는 자연적으로 발생한 제제인 조효소 Q를 사용하는 것이 특히 바람직하다. CoQ는 벤조퀴논 링과 이소펜테닐 디포스페이트 단위의 다양한 반복으로 트랜스-프레닐 트랜스퍼라제를 통한 신장을 갖는 종 사이에서 크기가 변하는 소수성 측쇄의 축합으로 부터 합성된다. 인체에서 측쇄는 CoQ₁₀으로서 그 명칭의 유래인 열개의 이런 반복 단위로 구성된다.

생체내에서 산화된 CoQ₁₀는 환원된 CoQ₁₀H₂ 또는 유비퀴놀-10, 강력한 산화제 로 프라스마에서, 저단백질 및 그 조직에서 전환된다. 이것은 지질 과산화에 의해 생산된 플라스마 유리 라디칼에서 소거된다. CoQ₁₀ 치료는 환자에게 매일 300 mg 이내의 복용량은 종전부터 안전한 것으로 입증되어 왔고, 많은 나라에서 다른 처방이 이용되어질 수 있다. 종전의 증거에서 그리고 여기서 확인되는 바와 같이, CoQ₁₀ 플라스마 준위는 매일 200 mg를 투여 한 후 3 내지 4 배 증가된다.

투 여

원하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 PPAR 활성체 및 벤조퀴논 또는 이들의 전구체의 양은 물론 다수의 요인, 예를들면, 투여 형식 및 투여하는 자의 정확한 임상적 조건에 의존한다. 숙달된 전문의사가 최적의 투여 경로와 어떤 특정 환자와 조건에 대한 복용량을 쉽게 결정할 수 있기 때문에 다음의 투여 경로와 기술되는 복용량은 단지 가이드로서 제시할 수 있다.

일반적으로, 각 성분의 1 일 복용량은 0.1 mg∼100 mg/kg, 전형적으로는 0.1∼20 mg/kg의 범위가 알맞다. 정맥내 투여는 예를 들어, 0.01 mg 내지 0.1 g/kg, 전형적으로는 0.01 mg 내지 10 mg/kg의 범위로 하고, 이는 분당 0.1 μg 내지 1 mg의 주입으로 용이하게 투여될 수 있다. 이 목적을 위한 적절한 주입 용액은 예를 들어 밀리리터 당 0.01 μg 내지 0.1 mg을 함유하는 것이 알맞다. 단위 복용량은 예를들면, 0.1 μg 내지 1 g의 각 성분을 포함한다. 따라서 주사용 앰플은 0.1 μg 내지 0.1 g 로 하고, 타블렛 또는 캡슐과 같은 경구로 투여할 수 있는 단위 복용량은 0.1 mg 내지 1 g로 하는 것이 바람직하다.

더욱 바람직하기로는, PPAR 활성체 특히 페노피브레이트는 매일 약 50 내지 450 mg씩 투여하고, 벤조퀴논 또는 이들의 전구체는 매일 약 10 내지 400 mg 씩 투여하는 것이 좋다.

PPAR 활성체 및 벤조퀴논 또는 이들의 전구체는 화합물 그 자체로 투여되지만, 바람직하기로는 약학적 조성물의 형태로 허용될 수 있는 담체 또는 희석제와 같이 처방한다. 이 담체 또는 희석제는 고체 또는 액체, 또는 양자일 수 있고, 바람직하기로는 0.05% 내지 95%의 활성 성분 중량을 포함할 수 있는 타블렛과 같이 단위 복용 제형으로 활성체와 벤조퀴논과 같이 제제화 하는것이 바람직하다.

이 제형은 경구, 직장, 국소적 안면 외측(예를들면, 설하) 및 비 경구( 피하또는 근육 내로, 피부 내로 또는 정맥 내로) 투여에 적절한 것을 포함한다.

경구 투여에 적절한 제형은 캡슐, 카세제, 로진지 또는 타블렛와 같은 명확한 단위로 처방되고, 이 각각은 분말 또는 입자로: 수성 또는 비수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로: 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil)의 에멀젼으로 소정 량의 PPAR 활성체 및/또는 벤조퀴논을 포함할 수 있다..

일반적으로, 제형은 활성 PPAR 활성체 및/또는 벤조퀴논을 액체 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 양자와 일정하게 그리고 밀접하게 혼합함으로 제조되고 그리고 필요하면, 제품을 성형한다. 예를들면, 타블렛은 PPAR 활성체 및/또는 벤조퀴논의 분말 또는 입자를 임의적으로 하나 이상의 부가 성분과 압착 또는 몰딩함에 의해 제조된다. 압착 타블렛은 적절한 기계에서, 결합제, 윤활제, 비활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제와 임의적으로 혼합된 분말 또는 입자와 같은 자유-유 동 형인 화합물을 압착함에 의해 제조된다. 몰드 타블렛은 적절한 기계에서, 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물을 몰딩함에 의해 제조된다.

안면 외측(즉, 설하) 투여에 적절한 제형은 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸드(tragacanth)로 된 바람직한 염기에 PPAR 활성체 및/또는 벤조퀴논을 포함하는 로진지 및 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 비활성 염기에 활성체를 포함하는 파스틸(pastilles)을 포함한다.

비경구적 투여에 적절한 본 발명의 제형은 바람직하기로는 의도하는 투여자의 혈액과 PPAR 활성체 및/또는 벤조퀴논의 멸균 수성 제제를 포함한다. 비록 투여가 피하로, 근육내로, 또는 피부내로 주사의 수단에 의해 유효화될 수 도 있지만, 이들 제제는 바람직하기로는 정맥 내로 투여하는것이 바람직하다. 또 이와같은 제제는 활성체를 물과 혼합하고, 얻어진 용액을 멸균한 다음 혈액과 등장화함에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 주사 가능한 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5% w/w의 활성체 및 0.1 내지 5% w/w의 벤조퀴논을 포함한다.

직장 투여를 위한 적절한 제형은 바람직하기로는 단위-복용 좌제로 처방한다. 이들은 PPAR 활성체 및/또는 벤조퀴논을 하나 또는 그 이상의 통상적인 고체 담체 예를들면, 코코아 버터와 혼합하고, 그리고 나서 이 혼합물을 성형함에 의해 제조할 수 있다.

피부에 대한 국부적 적용에 적절한 제형은 바람직하기로는 연고, 크린, 로션, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로솔, 또는 오일의 형태를 취한다. 사용되는 담체는 바세린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 및 이들의 둘 이상의 조합을 포함 한다. PPAR 활성체 및/또는 벤조퀴논은 일반적으로 0.1 내지 15% w/w의 조성물, 예를 들어, 0.5 내지 2%의 농도로 처방된다.

바람직하기로는, 페노피브레이트와 같은 PPAR 활성체는 고체 계면활성제(예를들면, AU-A-614577호에 기술된 바와 같음)와 함께 미세화된다. 특히 바람직한 고체 계면활성제는 소디움 라우릴 설페이트이다. 전형적으로, 이 고체 계면활성제는 1 내지 4%의 양으로 사용된다.

PPAR 활성체 및 벤조퀴논은 별도로, 연속하여 또는 (PPAR 활성체 및 벤조퀴논 양자를 포함하는 조성물로서 투여되는 때와 같이) 동시에 투여할 수 있다.

즉, 본 발명에 따른 PPAR 활성체 및/또는 벤조퀴논에 부가하여, 혈관 상태를 개선하기 위한 약학적인 활성 화합물과 같은 성분을 더 투여하는 것이 바람직할 수 도 있다. 특정 실시예에서와 같이, PPAR 활성체 및 벤조퀴논으로 치료하는 동안 또는 전에 환자에게 안티오텐신 전환 효소 저해제 및/또는 칼슘 채널 블록커인 아스피린을 투여하는 것이 바람직할 수 도 있다.

치료적 용도

페노피브레이트와 같은 PPAR 활성체와 CoQ₁₀과 같은 벤조퀴논의 조합으로 혈관 기능의 개선의 메카니즘은 PPAR 활성체의 지질 저하 효과로 부터 최대한 독립하여, 혈관 벽에의 직접적인 효과에 기인하기 쉽다. 이 시너지 효과는 내재성 질소 산화물(NO)의 형성, 확산 또는 작용이나 또는 잔존 가능한 내피-유래 과분극 요인에 의해 최소한의 부분에서 설명될 수 있다. 이는 아스피린 치료의 설정에서 아세 틸콜린(Ach), 소디움 니트로프루사이드(SNP) 및 ACh + N^G -모노메틸-L-알지닌 (L-NMMA)의 검출에 의해 확인할 수 있다. 아스피린으로의 전처리는 또한, 아스피린이 당뇨가 있거나 없는 환자에 심혈관 질환을 감소하는 것을 보이는 것으로 보아 예방적 약물의 최상의 임상적 실행임을 알 수 있다.

페노피브레이트와 같은 PPAR 활성체와 CoQ₁₀과 같은 벤조퀴논의 조합에 의해 제공된 내피 기능장애의 개선은 실행하기 쉬운 새로운 치료적 접근을 할 수 있다.

페노피브레이트 및 조효소 Q₁₀의 조합으로 여기서 입증된 시너지 효과와 이와 유사한 효과가 기타 벤조퀴논 산화제(또는 이들의 전구체) 및 기타 피브레이트류 또는 동맥 경화증, 지질 대사 및 혈관벽 기능의 조절에 포함된 다양한 유전자의 발현에 대한 효과를 페노피브레이트와 공유하는 PPAR 활성체의 조합으로 얻어질 수 있다.

따라서, PPAR 활성체와 벤조퀴논의 조합은 내피 기능장애, 또는 내피 기능장애의 증가된 리스크에 의해 특징된 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예는 심혈관 고장, 심혈관 질환, 고혈압, 스트로크, 심근경색, 말초 혈관 질환, 협심증, 심부전, 심장이완 및/또는 심장수축 심실 기능장애, 당뇨 환자에 있어 거대 및 미소 혈관장애 및 허혈 및 재환류 관련 조직 손상을 들 수 있다. 특히, PPAR 활성체와 벤조퀴논의 조합은 타입 2 당뇨 환자의 치료에 사용될 수 있다.

보다 자세하게는, PPAR 활성체와 벤조퀴논의 조합의 투여와 연계된 약리학적 효과는 다음의 하나 또는 그 이상의 결과를 가져온다: 개선된 베셀 톤(vessel tone), 감소된 혈전, 감소된 혈소판 응집, 감소된 혈압 및 심장에 대한 증가된 혈액 흐름, 감소된 평활근 세포 증식 및 류코사이트 화학독소의 저해, 따라서 본 발명은 환자에게 유효량의 PPAR 활성체와 벤조퀴논을 투여함을 포함하는 개선된 베셀 톤, 감소된 혈전, 감소된 혈소판 응집, 감소된 혈압 및 심장에 대한 증가된 혈액 흐름, 감소된 평활근 세포 증식 및/또는 류코사이트 화학독소의 저해의 방법을 제공하게 된다.

베셀톤, 혈소판 응집, 혈압 및 혈액 흐름, 평활근 세포의 증식 및 류코사이트 화학독소는 PPAR 활성체와 벤조퀴논이 소망하는 효과를 달성하는지를 결정하기 위한 치료 간 및 전에 표준 기술을 사용하여 평가할 수 있다. ( 예를들면, Furchgott, 1980; Garg, 1989; Radomski, 1987 및 Moncada, 1991 ).

본 발명은 다음의 실시예에 의해 보다 자세히 설명되지만 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예

도입

퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) 활성체, 즉 페노피브레이트와 조효소 Q₁₀의 조합을 타입 2 당뇨 환자를 포함하는 랜덤한 임상적 시험에 있어, 혈관 기능장애의 치료에 대해 시험했다.

얻어진 결과는 처음으로 혈관 기능장애를 감소하는데 있어서, 지질 강하제

( PPAR 활성체) 및 라디칼 소거제 간의 상승적인 작용을 입증한다. 이 상승적인 작 용효과는 퉁계적으로 유의성이 있고, 임상적으로 연관성이 있는 것으로 알려졌다. 이들 확인의 임상적인 연관성에 대한 지지는 또한 말초 동맥에서의 내피 기능장애와 관상 동맥에서의 내피 기능장애(Anderson, 1995; Sax, 1987)간의 연관성을 나타내는 연구 뿐 아니라 내피 기능장애가 장래 관상 고장을 예측한다는 것을 나타내는 그 간의 데이타(Suwaidi, 2000; Schachinger, 2000)에 의해 제공된다.

페노피브레이트 만으로의 치료와 비교하여, 조효소 Q를 갖는 페노피브레이트 의 조합은 내피 기능장애를 개선하고 타입 2 당뇨에 있어 거대 및 미소 혈관질환의 진행을 잔정적으로 감소시킨다. 이것은 관상심장 질환, 말초혈관 질환, 허혈성 스트로크, 신장 질환 및 당뇨 환자에 있어 인슐린 저항을 받는 신장, 고혈압 및 비만에 의한 망막 장애에 대한 개선효과를 가져온다고 예측할 수 있다.

연구 계획 및 방법:

80명의 잘 조절된 타입 2 당뇨를 갖는 이상 지질증 환자가 12주간 동안 페노피브레이트(F), CoQ₁₀ (Q), 페노피브레이트 및 CoQ₁₀ (FQ), 또는 위약(P)을 주입하기 위해 2 ×2 인수의 연구에서 이중 브라인드(double-blind)로 랜던화 하였다.

심각한 비만(신체 질량 지수 35 kg/m² 이하)이 없고, 70세 미만인 남성 또는 여성 환자가 6주후 기간 중 만일 이들이 헤모글로빈 A1c 9% 이하, 전체 콜레스테롤 6.5 mmol/l 이하 및 트리글리세라이드 1.8 mmol/l이고, HDL 콜레스테롤 1 mmol/l이하 이면 포함된다. 단독으로 또는 조합으로의 두 치료제는 각각 매일 1회 200 mg로 주입한다. 각 제제와 외형이 동일하지만 위약을 포함하는 캡슐이 연구의 이중 브라인드 특성을 유지하기 위해 주입하였다.

혈관 기능의 평가는 0주 및 12주에 양측 정맥성 교합 혈량측정법에 의해 수행하고, 이들은 아세틸콜린(ACh 7.5, 15 및 30 ㎍/min), 소디움 니트로프루사이드

(SNP 1.5, 3 및 10 ㎍/min) 및 N^G-모노메틸-L-알지닌 (L-NMMA 4 μmol/l)의 완(宛)내의 동맥 주입 전 후, 전완의 혈액흐름의 연속적인 측정으로 이루어 진다. 이들 시험은 ACE 저해제 및 칼슘 채널 블록커와 같은 변화된 혈관 기능을 갖을 수 있는 제제의 비연속성 후에 수행된다. 아세틸살리실 산(아스피린)(매일 경구로 650 mg 취함)으로 전처리는 프로스타시클린 및 트롬복산 발생을 막기위해 1주간 주입된다.

혈량측정법은 식염수에 희석시킨 얇은 플라스틱 캐뉼라를 통해 현저하지 않은 팔의 완 동맥내로 1 mL/min의 비율로 주입하고, 각 제제의 5분간 주입 동안에 수행된다. 각 혈관 활성제제의 주입은 식염수 주입의 기간에 선행된다. 양측 전완 혈액 흐름은 머큐리-인-실라스틱 스트레인 게이지(mercury-in-silastic strain ga-

uges)를 사용하여 매 5분 주기의 최후 2분에 대해 15초 간격으로 동시적으로 평가한다. 측정 간에 손은 200 mmHg으로 수관절 낭대의 팽창에 의한 순환으로 부터 배제되고, 정맥 교합은 40 mmHg으로 상완 낭대의 주기적 팽창에 의해 얻어진다.

결과는 이들 혈관활성 약물의 조직적인 효과에 대한 값에 대해 전완 혈액 흐름비(주입된 팔과 대조 팔)에서 곡선 아래 면적(AUC)의 백분율 증가로 표현된다. 이 AUC는 사용된 제제에 감응하는 복용시간에 걸친 총화를 제공한다. ACh에 대한 혈액 흐름에 있어 백분율 변화에 대한 AUC는 이 시험에서 일차적인 효능 표준으로 기술된 프라이어리(priori)이다.

통계적 분석은 SPSS 패키지를 사용한 변화의 분석에 의해 수행된다.

결과:

80명의 환자를 랜덤하게 함으로, 12주의 치료 기간을 완료하고, 혈액 흐름 데이타를 짝지은 77명은 67명에서 이용가능 했다; 급작스런 의료 조건과 한명의 페노피브레이트에 대한 알러지로 인해 세명은 참여하지 못했다. 10명의 환자는 2차 캐뉼레이션을 거부하거나 또는 만족스럽게 캐뉼레이트될 수 없었다. 4 그룹이 표 1에 표시한 바와 같이 바세린 특성의 관점에서 잘 매치된다. 단지 8명의 환자만이 경구 저혈당제이고, 인슐린은 없었다, 이들은 양호한 당뇨 조절과 당뇨의 이상지질증의 전형적 특성으로 나타났다.

환자 특성: 평균치 또는 분산도

	PP 그룹	PQ 그룹	PF 그룹	FQ 그룹
성별 (M/F)	14M/5F	18M/2F	14M/5F	14M/5F
나이 (연령)	55	53	54	52
BMI (kg/m2)	31.0	29.9	30.0	30.6
BP (mm Hg)	137/78	128/76	131/74	132/77
HbA1c (%)	6.3	6.9	7.1	7.5
TC (mmol/l)	5.36	5.29	5.54	5.25
TG (mmol/l)	2.44	2.19	2.61	2.98
HDL-C (mmol/l)	1.02	0.95	0.95	0.93

표 1 에서 P = 위약  F = 페노피브레이트  Q = CoQ₁₀

BMI = 체중 질량 지수; HbA1c = 글리코실화 헤모글로빈 A1c

TC = 전체 콜레스테롤; TG = 트리글리세라이드;

HDL-C = 고 농도 지질단백질 콜레스테롤

아래 표 2는 치료를 변경한 경우, 주요 연구결과가 인수 연구 디자인과 조화하는

2 ×2 테이블에 나타난다는 것을 보여준다.

전완 혈액흐름비에 있어서, 아세틸콜린 AUC의 백분율 증가에서 치료(12- 0주)에 따르는 평균 변화율 및 이들의 95% 신뢰도 :

	P	Q	F- v F+[95% CI]
P	-23%[-143% 에서 95%]	-7%[-119% 에서 105%]	-15% [-97% 에서 66%]
F	131%[8% 에서 253%]	419%[287% 에서 550%]	275% [185% 에서 365%]
Q- v Q+	53% [-31% 에서 138%]	206% [119% 에서 192%]

표 2 에서 P = 위약  F = 페노피브레이트  Q = CoQ₁₀

변수 상호 분석 p = 0.029, F 효과 p = 0.0001,

Q 효과 p = 0.015.

페노피브레이트 및 CoQ₁₀ 치료의 조합된 효과는 전완 혈액 흐름비에 있어서, 419% 증가를 가져 왔고, 페노피브레이트 단독으로는 131% 증가를 가져 왔으며, CoQ₁₀ 단독 또는 위약의 경우는 아무런 변화가 없었다. 따라서, 유의성 있는 상호작용 효과(p=0.029)에 의해 입증되듯이 페노피브레이트와 CoQ₁₀ 간에 명백한 상승적 효과는 있는 것이다. 변화 대 바세린은 페노피브레이트 단독 및 페노피브레이트 + CoQ₁₀ 그룹에 대해서는 유의성이 있지만, 4 그룹을 상호 대비하면, 단지 조합치료만이 다른 3 그룹과 다르다. (도 1 참고).

ACh에 대한 혈관확장 반응이 L-NMMA의 공주입으로 감소될 때, 페노피브레이트와 조효소 Q₁₀ 사이의 상승적 효과 때문에 서로 유사한 결과를 가지게 된다.(표 3 참고).

L-NMMA의 공주입으로 전완 혈액 흐름비에 있어서, 아세틸콜린 백분율 증가에서 치료(12주- 0주)에 따르는 평균 변화율 및 이들의 95% 신뢰도.

	P	Q	F- v F+[95% CI]
P	58%[-2% 내지 118%]	-21%[-76% 내지 33%]	18% [-22% 내지 59%]
F	47%[-10% 내지 47%]	118%[53% 내지 183%]	83% [39% 내지 126%]
Q- v Q+	53% [11% 내지 94%]	48% [6% 내지 90%]

표 3 에서 P = 위약  F = 페노피브레이트  Q = CoQ₁₀

변수 상호 분석 p = 0.015 F 효과 p = 0.034,

Q 효과 p = 0.884

전완 혈액 흐름비에 있어서, 소디움 니트로프루사이드 AUC 백분율 증가에서 치료(12주- 0주)에 따르는 평균 변화율 및 이들의 95% 신뢰도(도 2 참고)

	P	Q	F- v F+[95% CI]
P	-240%[-632% 내지 152%]	50%[-641% 내지 740%]	-95%[-503% 내지 313%]
F	-11%[-521% 내지 500%]	1594%[728% 내지 2461%]	792% [352% 내지 1232%]
Q- v Q+	-126% [-841% 내지 361%]	822% [399% 내지 1245%]

표 4 에서 P = 위약  F = 페노피브레이트  Q = CoQ₁₀

변수 상호 분석 p = 0.032, F 효과 p = 0.004

Q 효과 p = 0.002

혈관 내피 기능에 있어서, 이들의 개선은 페노피브레이트의 특성을 수사하는 지질상의 페노피브레이트와 CoQ₁₀ 간의 상호작용; HDL-콜레스테롤의 증가, 전체 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 또는 피브리노겐의 감소에 의해서는 설명되지 않는다. 더욱이, 치료 후, CoQ₁₀의 플라스마 준위는 CoQ₁₀ 단독과 조합의 그룹 사이에서 다르지 않다. 페노피브레이트와 CoQ₁₀의 조합으로 당뇨 조절 또는 혈압 측정에 있어 아무런 변화가 없다. CoQ₁₀ 단독은 지질 강하 효과를 갖지 않는다.

이상, 설명에서 상세하게 기술한 모든 자료는 여기에 참고로 수록한다.

본 발명의 방법 및 시스템의 다양한 변화는 이 분야에 전문적인 지식을 가진 자이면 본 발명의 사상과 다르지 않다는 것을 용이하게 알 수 있는 것이다. 비록 본 발명이 특정의 바람직한 실시형태와 연계하여 기술되었지만, 본 발명의 청구범위가 이런 특정 실시형태에 한정되지 않는 것으로 이해될 것이다. 실제로, 분자 생물학 또는 관련된 분야에 종사하는 전문가에게 본 발명을 수행하기 위하여 기술된 여러 형태의 다양한 변경은 본 발명의 범위 안에 속하는 것이라고 본다.

이하, 참고문헌을 열거하면 다음과 같다.

참고문헌

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WATTS GF, PLAYFORD DA. Dyslipoproteinemia and hyperoxidative stress in the pathogenesis of endothelial dysfunction in non-insulin dependent diabetes mellitus: an hypothesis Atherosclerosis 1998;141:17-30.

Claims (13)

1. - 피브레이트 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 부터 선택된 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) 활성체;

   - 유비퀴논 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 벤조퀴논을 함유하는 것을 특징으로 하는 죽상동맥경화증, 고혈압, 스트로크, 심근 경색, 말초혈관 질환, 협심증, 심부전, 심장이완 또는 심장수축 심실 기능장애, 당뇨환자에 있어 거대 및 미소혈관 장애 및 허혈 또는 재환류에 관련된 조직 손상으로 이루어지는 그룹에서 선택된 내피 기능장애로 특징되는 질환을 치료하기 위한 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상기 유비퀴논가 조효소(coenzyme) Q₁₀ 임을 특징으로 하는 조성물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 PPAR 활성체는 페노피브레이트임을 특징으로 하는 조성물.
4. 제 3항에 있어서, 상기 페노피브레이트는 고체 계면활성제와 함께 미세화된것임을 특징으로 하는 조성물.
5. 제 4항에 있어서, 상기 고체 계면활성제는 소디움 라우릴 설페이트임을 특징으로 하는 조성물.
6. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
7. 피브레이트 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로부터 선택된 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) 활성체와 벤조퀴논을 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 혼합하는 것을 특징으로 하는 죽상동맥경화증, 고혈압, 스트로크, 심근 경색, 말초혈관 질환, 협심증, 심부전, 심장이완 또는 심장수축 심실 기능장애, 당뇨환자에 있어 거대 및 미소혈관 장애 및 허혈 또는 재환류에 관련된 조직 손상으로 이루어지는 그룹에서 선택된 내피 기능장애로 특징되는 질환을 치료하기 위한 조성물의 제조방법.
8. 삭제
9. 삭제
10. 청구항 1 또는 2의 조성물을 포함함을 특징으로 하는 죽상동맥경화증, 고혈압, 스트로크, 심근 경색, 말초혈관 질환, 협심증, 심부전, 심장이완 또는 심장수축 심실 기능장애, 당뇨환자에 있어 거대 및 미소혈관 장애 및 허혈 또는 재환류에 관련된 조직 손상으로 이루어지는 그룹에서 선택된 내피 기능장애로 특징되는 질환 치료제.
11. 제 10항에 있어서, 상기 치료제는 상기 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) 활성체와 벤조퀴논이 별도로, 연속적으로 또는 동시에 투여되는 형태임을 특징으로 하는 치료제.
12. 삭제
13. 삭제

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