JP2018109014A - 脳卒中の治療のためのホルボールエステルの組成物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ホルボールエステルまたはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは鏡像異性体、該ホルボールエステルとの協調的治療において有効である少なくとも1つの二次または補助治療剤。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国特許仮出願第61/588,167号、2012年1月18日出願の優先権の利益を主張する米国の一般特許であり、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
本出願に関連する追加の開示は、「ホルボールエステルの組成物およびその使用方法」の米国特許出願第12/023,753号、2008年1月31日出願、Richard L.Changらにおいて見出すことができ、これは米国特許仮出願第60/898,810号、2007年1月31日出願の優先権の利益を主張するものであり、これらのそれぞれは、その全体が全ての目的において参照として本明細書に組み込まれる。
式中、R1およびR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、
式中、R1およびR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、
式中、R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、
表1
例示的なホルボールエステル
S180細胞が注射されたマウスにおける末梢白血球(WBC)およびヘモグロビン(Hb)に対するTPAの効果
肉腫180(S180)細胞をKwen−Mingマウスに注射した。3日目には、マウスにTPAを50、100、または200μg/kg/日により7日間にわたって腹腔内に与えた。処理が完了した2日後、血液試料をWBCおよびHb分析のために治療マウスの尾から採取した。治療群(50、100、または200μg/kg/日を7日間)のWBCカウントは、それぞれ、16.1±7.4、18.7±3.0、および20.7±3.4×109/Lであり、対照群のWBCカウントは、13.6±1.8×109/Lであった。治療群のHbは、136±11、149±12、および149±10g/Lであり、対照群のHbは、134±15g/Lであった。結果は、TPAの腹腔内注射がマウスにおける抹消WBCカウントを用量依存的に増加し得るが、Hbレベルは、対照マウスと比較したとき、TPA治療マウスにおいて大きく影響を受けなかったことを示す。
用量範囲研究
TPA適用により引き起こされる強い局所刺激に起因して、TPAを静脈内注入により患者に与えた。滅菌シリンジ中のTPA液剤を、200mlの滅菌食塩水の中に注入し、静脈内注入のために十分に混合した。
TPAによる再発性/難治性悪性腫瘍の治療
組織学的に確認されている再発性/難治性血液悪性腫瘍/骨髄障害を有する患者を、TPA(Xichuan Pharmaceuticals,Nan Yang,Henan,China)、デキサメタゾン、およびトリサルチル酸コリンマグネシウム(choline magnesium trisalicylate)の組み合わせにより治療する。急性骨髄性白血病(AML)の治療におけるTPAの治療用途を実証するために下記に記載された同等の方法を適用して、他の新生物状態および悪性腫瘍を治療するTPAの用途を実証する。本明細書の特定のプロトコールに加えて、治療および/または寛解の成功は、多種多様な周知の癌検出および評価方法を使用して、例えば、固形腫瘍のサイズ低減を決定すること、腫瘍の増殖、段階、転移能、組織学的癌マーカーの存在/発現レベルを評価する組織学的研究などにより異なる標的新生物および悪性状態において決定される。
ERK活性化に対する調節の測定
ホスホERKレベルを、白血病の患者における循環悪性細胞およびリンパ腫/固形腫瘍の患者における末梢血単核球において測定する。血液試料を、実施例IIIのプロトコールに従って治療された患者から、TPA投与の前および後の両方で採取する。
NF−κB調節の測定
前の研究において、本発明者たちは、NF−κB活性が、TPAとデキサメタゾンの投与後に患者において調節され得ることを示した。さらに、デキサメタゾンは、MKP−1ERKホスファターゼ発現を誘発し、TPA細胞毒性を増強することが示されている。以下の研究は、NF−κB活性が、TPAとデキサメタゾンにより治療された患者においてどのように治療的に調節されるかを更に解明するように設計されている。
脳卒中に罹患した個体の治療
患者N.C.、男性、68歳は、TPAによる治療の18か月前に脳卒中を罹患した。TPA治療が開始された時点では、彼は杖なしでは歩行することができず、左手および左足の両方に困難を有し、疲労し、弱っていた。彼は、0.19mgのTPA(0.125mg/m2)を含有する1つのアンプル剤の注射を1日おきに4週間、次に、0.24mgのTPA(1.25×0.125mg/m2)を1日おきに2週間、次に0.26mgのTPA(1.5×0.125mg/m2)を1日おきに更に3週間、受けた。患者は完全に回復した。
TPAによる塞栓性脳卒中モデルの治療
それぞれ280〜350gの体重を有する雄Sprague−Dawleyラット(Charles River,Japan)を使用する。塞栓性脳卒中を、Kudoら(1982)による方法の変更に従って誘発する。血液の収集に使用されるラットに、自発呼吸させながら、1.0%のハロタン(Fluorothane(商標);Takeda,Osaka,Japan)で麻酔をかける。24ゲージSurflo(商標)(Terumo Medical Products,Elkton,MD)を大腿動脈に固定し、0.1mLの動脈血を1mLの注射用シリンジ(Terumo Medical Products,Elkton,MD)により採取する。シリンジ中の動脈血を、30℃で2日間インキュベートして、血餅を形成する。その後、0.1mLの生理食塩水を注射用シリンジに加え、26ゲージ注射針(Terumo Medical Products,Elkton,MD)に2回通過させて、血餅を粉砕する。
永続的な中大脳動脈閉塞モデルを使用する脳卒中の治療におけるTPAの有効性
雄Wistar(250〜320g)をこの研究に使用する。動物にイソフルラン(3%で導入、1〜2%で維持)により麻酔をかける。麻酔は、足指のピンチによりモニターする。無菌技術をこの研究の全ての手順において使用する。手術部位をクリップで挟み、アルコールおよび手術用スクラブで洗浄する。動物を温水加熱パッドに置いて、体温を維持させる。正中傍切開を、頸動脈にわたって頸部に行う。組織を鈍的切開して、頸動脈および分岐点を露出させる。縫合糸を、近位部または総頸動脈および外頸動脈の周りに設置する。これらの縫合糸を結ぶ。切開を結紮の遠位にある総頸動脈に行う。予め調製したフィラメント(4−0モノフィラメント縫合糸または同様の材料)を動脈に設置し、内頸動脈に進める。フィラメントを、頸動脈分岐点を約20mm超えて、中大脳動脈の中に押し込むように僅かな抵抗を感じるまで進める。フィラメントの挿入の際に動脈を破裂させないように注意しなければならない。フィラメントをその場に結び、皮膚切開を閉じる。動物を、目覚めたときに、閉塞の成功についてBedersonスケールの使用により評価する。(Bederson et al.,(1986)Stroke,17:1304−1308を参照すること。)体温は、15分毎に取って、正常体温を維持する。中大脳動脈閉塞術を受けた動物は、手術の数時間後に体温調節に困難を有し得る。動物を体温によって冷却または加熱ボックスの中に置く。体温は、37.5℃に維持する。動物を中大脳動脈後の6時間にわたってモニターし、次にケージに一晩置く。
一時的な中大脳動脈閉塞モデルを使用する脳卒中の治療におけるTPAの有効性
雄C57B16マウス(25〜30g)をこの研究に使用する。マウスにイソフルラン(3%で導入、1〜2%で維持)により麻酔をかける。手術部位をクリップで挟み、アルコールおよび手術用スクラブで洗浄する。正中頸部切開を、頸動脈にわたって行い、動脈をその分岐点まで切開する。モノフィラメント縫合糸を内頸動脈に導入し、中大脳動脈に留まるまで進める。縫合糸をその場に結び、切開を閉じる。閉塞の2時間後、マウスに再び麻酔をかけ、縫合糸を中大脳動脈(MCA)から取り外す。体温は、手術の間および後の両方において、加熱バッドの使用により維持する。動物を中大脳動脈閉塞後の4時間にわたってモニターする。
脳卒中を治療するTPAの使用における臨床有効性
1か月未満の前に脳卒中を罹患した年齢が30〜72歳の男性および女性が、TPAの10週間試験に参加するように動員される。
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表1
例示的なホルボールエステル
[1] 哺乳類対象における1つ以上の脳卒中の影響を予防または治療する方法であって、式Iのホルボールエステルまたはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは鏡像異性体の有効量を前記対象に投与することを含み、
式中、R 1 およびR 2 が、水素、ヒドロキシル、
[2] R 1 またはR 2 が、
[3] 前記ホルボールエステルが、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項1に記載の方法。
[4] 前記対象において脳卒中の影響を治療または予防するために、式Iの前記ホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて有効である少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。
[5] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤が、協調投与プロトコールにおいて、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、投与の前、または投与の後で、前記対象に投与される、請求項4に記載の方法。
[6] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、フィブレート、アンギオテンシンII受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断薬、抗血小板剤、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿剤である、請求項4に記載の方法。
[7] 前記対象において脳卒中の影響を治療または予防するために、式Iのホルボールエステルと組み合わせた外科的介入を更に含む、請求項1に記載の方法。
[8] 前記外科的介入が、頸動脈内膜剥離術、血管形成術、ステント留置術、開頭術、ペースメーカーの挿入、除細動器の埋め込み、弁置換術、冠動脈バイパス術、心臓移植、血管内コイル塞栓術、または卵円孔開存閉鎖術である、請求項7に記載の方法。
[9] 前記1つ以上の脳卒中の影響が、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡の問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、請求項1に記載の方法。
[10] 哺乳類対象における1つ以上の脳卒中の影響を予防または治療するための組成物であって、式Iのホルボールエステルまたはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは鏡像異性体の有効量を含み、
式中、R 1 およびR 2 が、水素、ヒドロキシル、
[11] R 1 またはR 2 が、
[12] 前記ホルボールエステルが、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項10に記載の組成物。
[13] 前記対象において脳卒中の影響を治療または予防するために、式Iの前記ホルボールエステルとの組み合わせ製剤において有効である少なくとも1つの二次または補助治療剤を更に含む、請求項10に記載の組成物。
[14] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、フィブレート、抗血小板剤、アンギオテンシンII受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿剤である、請求項13に記載の組成物。
[15] 前記1つ以上の脳卒中の副次的影響が、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡の問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、請求項10に記載の組成物。
[16] 脳卒中の危険性のある哺乳類対象において脳卒中を予防する方法であって、式Iのホルボールエステルまたはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは鏡像異性体の有効量を前記対象に投与することを含み、
式中、R 1 およびR 2 が、水素、ヒドロキシル、
[17] R 1 またはR 2 が、
[18] 前記ホルボールエステルが、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項16に記載の方法。
[19] 前記対象において脳卒中の影響を治療または予防するために、式Iの前記ホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて有効である少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することを更に含み、前記二次または補助治療剤が、式Iの前記ホルボールエステルの投与と同時、投与の前、または投与の後に投与される、請求項16に記載の方法。
[20] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤が、抗凝固剤、スタチン、フィブレート、アンギオテンシンII受容体遮断薬、抗血小板剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿剤である、請求項19に記載の方法。
Claims (20)
- 前記ホルボールエステルが、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項1に記載の方法。
- 前記対象において脳卒中の影響を治療または予防するために、式Iの前記ホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて有効である少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤が、協調投与プロトコールにおいて、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、投与の前、または投与の後で、前記対象に投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、フィブレート、アンギオテンシンII受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断薬、抗血小板剤、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿剤である、請求項4に記載の方法。
- 前記対象において脳卒中の影響を治療または予防するために、式Iのホルボールエステルと組み合わせた外科的介入を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記外科的介入が、頸動脈内膜剥離術、血管形成術、ステント留置術、開頭術、ペースメーカーの挿入、除細動器の埋め込み、弁置換術、冠動脈バイパス術、心臓移植、血管内コイル塞栓術、または卵円孔開存閉鎖術である、請求項7に記載の方法。
- 前記1つ以上の脳卒中の影響が、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡の問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、請求項1に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルが、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項10に記載の組成物。
- 前記対象において脳卒中の影響を治療または予防するために、式Iの前記ホルボールエステルとの組み合わせ製剤において有効である少なくとも1つの二次または補助治療剤を更に含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、フィブレート、抗血小板剤、アンギオテンシンII受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿剤である、請求項13に記載の組成物。
- 前記1つ以上の脳卒中の副次的影響が、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡の問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、請求項10に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルが、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項16に記載の方法。
- 前記対象において脳卒中の影響を治療または予防するために、式Iの前記ホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて有効である少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することを更に含み、前記二次または補助治療剤が、式Iの前記ホルボールエステルの投与と同時、投与の前、または投与の後に投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤が、抗凝固剤、スタチン、フィブレート、アンギオテンシンII受容体遮断薬、抗血小板剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿剤である、請求項19に記載の方法。
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