MX2014008776A - Composiciones y metodos para uso de esteres de forbol para el tratamiento de accidentes cerebrovasculares. - Google Patents

Composiciones y metodos para uso de esteres de forbol para el tratamiento de accidentes cerebrovasculares.

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Abstract

Métodos y composiciones que contienen ésteres de forbol o un derivado de un éster de forbol se provee para el tratamiento y prevención de infartos y las secuelas de infartos. Adicionalmente se provee composiciones y métodos los cuales emplean un éster de forbol o compuestos derivados en combinación con al menos un agente adicional para producir herramientas de tratamiento más eficaces para tratar o prevenir infartos cerebrales y efectos a largo plazo del infarto cerebral en sujetos mamíferos.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA EL USO DE ESTERES DE FORBOL PARA EL TRATAMIENTO DE ACCIDENTES CEREBROVASCULARES Solicitudes relacionadas La presente solicitud es una solicitud de patente de utilidad estadounidense que reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de patente estadounidense n.° de serie 61/588.167, presentada el 18 de enero de 2012, que se incorpora en su totalidad a la presente mediante esta referencia.
Descripción adicional Las descripciones adicionales que se relacionan con la presente solicitud pueden encontrarse en “Compositions And Methods Of Use Of Phorbol Esters” [Composiciones y métodos para el uso de ésteres de forbol], solicitud de patente estadounidense n.° de serie 12/023.753, presentada el 31 de enero de 2008, a nombre de Richard L. Chang, et ál, que reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de patente estadounidense n.° de serie 60/898.810, presentada el 31 de enero de 2007, cada una de las cuales se incorpora en su totalidad a la presente a todos los efectos mediante esta referencia.
Campo téenico La presente invención se relaciona en general con el uso medicinal de ios ésteres de forbol en el tratamiento y la prevención de accidentes cerebrovasculares y los efectos de estas.
Antecedentes Desde un punto de vista histórico, las plantas han tenido muchos usos medicinales. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 4 mil millones de personas, el 80 % de la población mundial, utilizan medicamentos a base de plantas en algún aspecto de la atención primaria de salud. (Notas descriptivas de la OMS Nota descriptiva n.° 134, diciembre de 2008). Sin embargo, aislar el compuesto específico en una planta que tiene el efecto medicinal deseado y reproducirlo a escala comercial puede resultar difícil. Adicionalmente, si bien el compuesto activo puede aislarse de una planta, las otras partes de una planta, tales como los minerales, vitaminas, aceites volátiles, glucósidos, alcaloides, bioflavanoides y otras sustancias, pueden estar implicadas en el funcionamiento del compuesto activo o en el efecto medicinal por el cual se conoce la planta, lo que hace que el uso, purificación y comercialización de los agentes farmacéuticos a base de plantas resulte un desafío.
El forbol es un compuesto orgánico natural derivado de una planta, de la familia Tigliane de diterpenos. Se aisló por primera vez en 1934 como producto de hidrólisis producto de aceite de Crotón derivado de las semillas de Croton tiglium, un arbusto frondoso de la familia Euphorbiaceae que es nativo del sudeste de Asia. Varios ásteres de forbol tienen importantes propiedades biológicas, lo que incluye la capacidad de imitar diacilgliceroles y activar la proteína cinasa C (PKC); y de modular las vías de señalización celular posteriores, tal como se ha citado, lo que incluye a las vías de la proteína cinasa activadas por mitógenos (MAPK). Adicionalmente, se piensa que los ásteres de forbol se unen a las quimerinas, al activador de Ras, RasGRP, y a la proteína Munc-13 de preparación de la vesícula (Brose N, Rosenmund C., JCell Sci; 115:4399-411 (2002)). Algunos ésteres de forbol también inducen el factor nuclear Kappa B (NF-kB). La propiedad fisiológica más notable de los éteres de forbol es su capacidad ya declarada de actuar como promotores de tumores. (Blumberg, 1988; Goel, G et ál., Int, Journal of Toxicology 26, 279-288 (2007)). 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), también denominado forbol-12-miristato-13-acetato (PMA), es un éster de forbol utilizado en modelos de carcinogénesis como inductor para la diferenciación y/o apoptosis en varias líneas celulares y células primarias. También se ha declarado que TPA causa un aumento de los glóbulos blancos y neutrófilos circulantes en pacientes cuya función de la médula ósea ha sido suprimida por la quimioterapia (Han Z. T. et ál. Proc. Nati. Acad. Sci. 95, 5363-5365 (1998)), e inhibe un efecto citopático inducido por el VIH en las células MT-4. (Mekkawy S. et ál., Phytochemistry 53, 47-464 (2000)). Sin embargo, debido a una cantidad de factores, lo que incluye las reacciones cáusticas cuando entran en contacto con la piel y con respecto a su potencial toxicidad, no se ha demostrado que TPA sea una herramienta efectiva para tratar, controlar o prevenir una enfermedad. De hecho, dado que los ésteres de forbol juegan un papel clave en la activación de la proteína cinasa C, que activa varias respuestas celulares que tiene como resultado respuestas inflamatorias y desarrollo de tumores (Goel et ál., Int, Journal of Toxicology 26, 279-288 (2007)), por lo general, se excluiría a los ésteres de forbol como posibles candidatos para un tratamiento para condiciones que involucren reacciones inflamatorias, tales como accidentes cerebrovasculares.
Las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares matan a aproximadamente 17 millones de personas cada año, lo que significa que causan un tercio de todas las muertes a nivel mundial. Según predicciones, se volverán la causa principal de muertes e incapacidad a nivel mundial, ya que se proyecta que la cantidad de accidentes aumente a más de 20 millones cada año para el 2020 y a 24 millones cada año para el 2030. (Atlas of Heart Disease and Stroke, Organización Mundial de la Salud 2004).
Si bien hay más de 300 factores de riesgo relacionados con la enfermedad coronaria y los accidentes cerebrovasculares (Atlas of Heart Disease and Stroke, Organización Mundial de la Salud 2004), en los países desarrollados, al menos 1/3 de todas las enfermedades cardiovasculares se atribuye al consumo de tabaco, al consumo de alcohol, a la presión sanguínea alta, al colesterol alto y a la obesidad.
Los tratamientos actuales para el control y la prevención de los accidentes cerebrovasculares consisten generalmente en una combinación de medicamentos tales como inhibidores de ACE, aspirina, bloqueadores beta y medicación para reducir los lípidos; dispositivos tales como marcapasos, desfibriladores implantables, stents coronarios, válvulas protésicas y corazones artificiales; y operaciones tales como desviación coronaria, angioplastia con balón, reparación y remplazo de válvulas, transplantes de corazón y operaciones de corazones artificiales. “Cada vez se eligen más los procedimientos de alta teenología en lugar de estrategias menos costosas, que sin embargo son efectivas” (Atlas of Heart Disease and Stroke, Organización Mundial de la Salud 2004), lo que aumenta los costos en alza en el cuidado de la salud y conduce a marcadas desigualdades en la calidad del tratamiento entre los diferentes grupos de individuos.
Sin embargo, incluso cuando hay disponibilidad de alta tecnología y recursos, el 60 % de quienes sufren un accidente cerebrovascular mueren o quedan discapacitados y cada accidente cerebrovascular aumenta significativamente el riesgo de que se den más episodios. “Worldwide, treatment of cardiovascular diseases and their risk factors remains inadequate for most patients.” (Atlas of Heart Disease and Stroke, Organización Mundial de la Salud 2004). Por lo tanto, claramente existe la necesidad de que existan medidas nuevas y más efectivas para tratar y prevenir los accidentes cerebrovasculares y para tratar o prevenir los efectos a largo plazo causados por tales accidentes cerebrovasculares.
Compendio La presente invención se relaciona con composiciones que contienen ásteres de forbol y métodos para su uso. Las composiciones y métodos descritos en la presente son efectivas para la prevención y tratamiento de accidentes cerebrovasculares y para el control de las secuelas de estas, lo que incluye eventos isquémicos agudos.
Los efectos de los accidentes cerebrovasculares que pueden prevenirse o tratarse mediante el uso de ásteres de forbol y derivados de estos tal como se describe en la presente, incluyen, de modo no taxativo, parálisis, deterioro de percepción espacial, deterioro de las facultades mentales, falta de uso del lado izquierdo, pérdida de memoria, afasia, problemas de coordinación y equilibrio, náuseas, vómitos, deterioro cognitivo, deterioro en la percepción, deterioro en la orientación, hemianopsia homónima e impulsividad. En algunas modalidades, el uso de ásteres de forbol y derivados de estos puede prevenir que ocurran accidentes cerebrovasculares iniciales o posteriores.
Se determinará un tratamiento exitoso de acuerdo con los métodos convencionales, tales como reducción en la gravedad del accidente cerebrovascular o en las secuelas de esta, disminución o eliminación de los efectos de un accidente cerebrovascular, disminución de los factores de riesgo que predisponen a un individuo a sufrir un accidente cerebrovascular y/o una disminución en la cantidad de accidentes cerebrovasculares o en su gravedad, lo que incluye accidentes cerebrovasculares posteriores.
En otra modalidad, los ásteres de forbol y los derivados de los ásteres de forbol, tal como se describen en la presente, pueden utilizarse para modular las vías de señalización celular. Tal modulación puede tener una cantidad de resultados. Por ejemplo, en algunas modalidades, el uso de las composiciones que contienen ásteres de forbol y derivados de ásteres de forbol puede alterar la liberación de citocinas Th1 en sujetos que son mamíferos. En una modalidad adicional, las composiciones que contienen ásteres de forbol y/o derivados de ásteres de forbol pueden alterar la liberación de interleucina 2 (IL-2) en sujetos mamíferos. En una modalidad adicional, las composiciones que contienen ásteres de forbol y/o derivados de ásteres de forbol pueden alterar la liberación de interferón en sujetos mamíferos. En aún otra modalidad, las composiciones que contienen ásteres de forbol y/o derivados de ásteres de forbol pueden alterar la tasa de fosforilación de ERK.
La invención logra lo antemencionado y cumple objetivos y ventajas adicionales ya que proporciona metodos nuevos y sorprendemente eficaces en el tratamiento y la prevención de accidentes cerebrovasculares al modular las vías de señalización celular y/o controlar, tratar y prevenir las secuelas de un accidente cerebrovascular con el uso de las composiciones que contienen un áster de forbol de la Fórmula I, tal como se muestra a continuación: Fórmula I donde Rt y R2 pueden ser independientemente hidrógeno; hidroxilo; — o— 1-aiqusio , ‘O— C-alquenilo inferior donde el grupo alquilo contiene de 1 a 15 átomos de carbono; donde un grupo alquenilo inferior contiene entre 1 y 7 átomos de carbono; ; y derivados sustituidos de estos. R3 puede ser independientemente hidrógeno o o— t-aiquiio inferior y ,jer¡vaC|0S sustituidos de este.
Los métodos y composiciones de la presente invención incluyen adicionalmente toda sal farmacéutica, enantiómero, isómero, polimorfo, profármaco, hidrato y solvato de las composiciones de la Fórmula I.
En algunas modalidades, al menos uno de Ri y R2 es diferente de , i 2 i 2 restantes o— I-aiquiio inferior c|onc|0 un alquilo inferior se encuentra entre 1 y 7 carbonos, y R3 es hidrógeno.
Los grupos alquilo, alquenilo, fenilo y bencilo de las fórmulas de Fórmula I de la presente pueden estar sustituidos o no sustituidos con halógenos, preferentemente, cloro o bromo; nitro; amino; y/o radicales similares.
Una composición de ejemplo de éster de forbol tal como se utiliza en los métodos y composiciones descritos en la presente es 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) de la Fórmula II, a continuación: Fórmula II Los ésteres de forbol útiles de la Fórmula I y compuestos y derivados relacionados dentro de las formulaciones y métodos de la invención incluyen, de modo no taxativo, otras sales activas farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, así como isómeros, enantiómeros, polimorfos, derivados glicosilados, solvatos, hidratos y/o profármacos activos de dichos compuestos. Las formas de ejemplo de ásteres de forbol para su uso dentro de las composiciones y métodos de la invención incluyen, de modo no taxativo, forbol 13-butirato; forbol 12-decanoato; forbol 13-decanoato; forbol 12,13-diacetato; forbol 13,20-diacetato; forbol 12,13-dibenzoato; forbol 12,13-dibutirato; forbol 12,13-didecanoato; forbol 12,13-dihexanoato; forbol 12,13-dipropionato; forbol 12- miristato; forbol 13-miristato; forbol 12-miristato-13-acetato (también conocido como TPA o PMA); forbol 12,13,20-triacetato; 12-deoxiforbol 13-angelato; 12-deoxiforbol 13-angelato 20-acetato; 12-deoxiforbol 13-isobutirato; 12-deoxiforbol 13-isobutirato-20-acetato; 12-deoxiforbol 13-fenilacetato; 12-deoxiforbol 13-fenilacetato 20-acetato; 12-deoxiforbol 13-tetradecanoato; forbol 12-tigliato 13-decanoato; 12-deoxiforbol 13-acetato; forbol 12-acetato y forbol 13-acetato.
Los sujetos mamíferos susceptibles al tratamiento con ésteres de forbol de la Fórmula I o derivados de un éster de forbol de la Fórmula I, particularmente TPA, de acuerdo con los métodos de la invención incluyen, de modo no taxativo, individuos que han sufrido un accidente cerebrovascular o corren el riesgo de sufrirlo. Los sujetos susceptibles al tratamiento con ésteres de forbol de la Fórmula I, particularmente TPA, incluyen adicionalmente a aquellos sujetos que han sufrido los efectos de un accidente cerebrovascular, lo que incluye, de modo no taxativo, parálisis, deterioro de la percepción espacial, deterioro de las facultades mentales, falta de uso del lado izquierdo, pérdida de memoria, afasia, problemas de coordinación y equilibrio, náuseas, vómitos, deterioro cognitivo, deterioro en la percepción, deterioro en la orientación, hemianopsia homónima e impulsividad.
Estos y otros sujetos se tratan de forma efectiva profiláctica y/o terapéuticamente mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un éster de forbol de la Fórmula I o derivados de un éster de forbol de la Fórmula I suficiente para modular la actividad de NF-kB, aumentar la actividad de la citocina Th1, prevenir o tratar la parálisis, aumentar la conciencia de percepción espacial, disminuir la pérdida de memoria, disminuir la afasia, aumentar la coordinación y el equilibrio, prevenir o disminuir la incidencia y la gravedad de un accidente cerebrovascular y mejorar la cognición.
Los métodos y formulaciones útiles desde el punto de vista terapéutico de la invención utilizarán efectivamente un áster de forbol de la Fórmula I o derivados de un áster de forbol de la Fórmula I en muchas formas, tal como se detalló anteriormente, lo que incluye toda sal farmacéuticamente aceptable y activa de tales compuestos, así como también isómeros, enantiómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, profármacos activos y/o combinaciones de estos. El TPA de la fórmula II se utiliza como modalidad ilustrativa de la invención dentro de los ejemplos de la presente que se encuentran más adelante.
Dentro de los aspectos adicionales de la invención, se proporcionan métodos y formulaciones combinatorias que emplean una cantidad eficaz de un éster de forbol de la Fórmula I o un derivado de un éster de forbol de la Fórmula I junto con uno o más agentes activos complementarios o secundarios que se formula en forma combinada o se administra en forma coordinada con el compuesto de éster de forbol de la Fórmula I para proporcionar una respuesta eficaz en el sujeto.
Las formulaciones combinadas y los métodos de tratamiento coordinados en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares emplean un compuesto de ésteres de forbol de la Fórmula I o derivados de ésteres de forbol de la Fórmula I junto con uno o más agentes terapéuticos complementarios o secundarios que prevengan accidentes cerebrovasculares, las traten o indicados para otros usos. Los agentes complementarios o secundarios utilizados en combinación con un éster de forbol, por ejemplo, TPA, en estas modalidades puede poseer efectos directos o indirectos en la prevención o recuperación de un accidente cerebrovascular, solos o en combinación con el éster de forbol, por ejemplo, TPA; pueden exhibir otra actividad terapéutica complementaria en combinación con, por ejemplo, TPA (tal como ser anticoagulantes, anticolesterolímicos, vasodilatadores, antihipertensivos, disminuyen la resistencia de las arterias, aumentan la capacidad venosa, reducen la demanda de oxígeno del corazón, disminuyen el ritmo cardíaco, estabilizan el ritmo cardíaco son neuroprotectores); o pueden presentar actividad terapéutica complementaria útil en el tratamiento o la prevención de accidentes cerebrovasculares o síntomas asociados, solos o en combinación con, por ejemplo, TPA. Tales agentes terapéuticos complementarios o secundarios pueden administrarse antes, después o de manera simultánea con ia administración de un éster de forbol de la Fórmula I o derivados de un éster de forbol de la Fórmula I.
Los agentes terapéuticos secundarios o complementarios útiles en estas formulaciones combinadas y métodos de tratamiento coordinados para la prevención o tratamiento de accidentes cerebrovasculares en un sujeto mamífero incluyen, de modo no taxativo, activadores tisulares del plasminógeno, anticoagulantes, estatinas, bloqueadores del receptor de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agentes antiplaquetarios, bloqueadores beta, aspirina, fibratos, bloqueadores de canales de calcio o diuréticos. Adicionalmente, pueden utilizarse tratamientos secundarios o complementarios tales como, de modo no taxativo, intervenciones quirúrgicas, lo que incluye endarterectomía carotídea, angioplastia, angioplastia con balón, reparación y sustitución de válvulas, desviación coronaria, colocación de stents, craneotomía, embolización endovascular con espirales o cierre de persistencia del agujero oval.
Los que anteceden y otros objetos, características, aspectos y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada Se han identificados nuevos métodos y composiciones para su uso en la prevención y/o tratamiento de accidentes cerebrovasculares y las secuenas de estas en sujetos mamíferos, lo que incluye a los seres humanos.
En varias modalidades, la composición y los métodos que se describen en la presente pueden aumentar la liberación de citocinas Th1 , aumentar la fosforilación de ERK, modular la actividad de NF-kB, prevenir o tratar la parálisis, aumentar la conciencia de la percepción espacial, disminuir la pérdida de memoria, disminuir la afasia, aumentar la coordinación y el equilibrio, mejorar la cognición, mejorar la orientación, disminuir la prevalencia de accidentes cerebrovasculares posteriores y disminuir la impulsividad.
Las formulaciones y métodos proporcionados en la presente emplean un éster de forbol de la Fórmula I o un compuesto derivado de un éster de forbol de la Fórmula I tal como se describe más detalladamente en la solicitud de patente estadounidense n.° 12/023.753, presentada el 31 de enero de 2008, que reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de patente estadounidense n.° 60/898.810, presentada el 31 de enero de 2007, la cual se incorpora en su totalidad a la presente mediante esta referencia.
Fórmula I donde y R2 pueden ser hidrógeno; hidroxilo; 1 akmiio ' donde el grupo alquilo contiene de 1 a 15 átomos de carbono; — eaiquemio inferior i donde un grupo alquenilo inferior contiene entre 1 y 7 átomos de carbono; benciio ¡ y derivados sustituidos de estos. ñ3 puede ser independientemente hidrógeno o - O— ÍLalquilo inferior En algunas modalidades, al menos uno de Ri y R2 es diferente de hidrógeno y R3 es hidrógeno o y derivados sustituidos de estos como composiciones nuevas para el uso en el tratamiento de condiciones crónicos o p recurrentes. En otra modalidad, o Ri o R2 es 0 _Cl Cl5alqu,l° los Ri o R2res,an,esson o o— B-aiquiio mfenor un alquilo inferior se encuentra entre 1 y 7 carbonos, y R3 es hidrógeno.
Los grupos alquilo, alquenilo, fenilo y bencilo de las fórmulas de la presente pueden estar sustituidos o no sustituidos con halógenos, preferentemente, cloro, flúor o bromo; nitro; amino; y/o radicales similares.
Los métodos y formulaciones para tratar accidentes cerebrovasculares que se proporcionan en la presente emplean un éster de forbol de la Fórmula I o un compuesto derivado de un éster de forbol de la Fórmula I antemencionada, lo que incluye todos los compuestos activos farmacéuticamente aceptable de la presente descripción así como también varios complejos, sales, solvatos, isómeros, enantiómeros, polimorfos y profármacos previstos y fácilmente proporcionables de estos compuestos y combinaciones de estos como agentes contra accidentes cerebrovasculares.
Los métodos y formulaciones que aumentan la citocina Th1 que se proporcionan en la presente emplean un éster de forbol o un compuesto derivado de la Fórmula I antemencionada, lo que incluye todos los compuestos activos farmacéuticamente aceptables de la presente descripción así como también varios complejos, sales, solvatos, isómeros, enantiómeros, polimorfos y profármacos previstos y fácilmente proporcionables de estos compuestos y combinaciones de estos como agentes que aumentan la citocina Th1. Una amplia gama de sujetos mamíferos, incluso los seres humanos, son susceptibles al tratamiento con las formulaciones y métodos de la invención. Estos sujetos incluyen, de modo no taxativo, individuos que han sufrido un accidente cerebrovascular o corren el riesgo de sufrirlo.
Los métodos y formulaciones que aumentan la fosforilación de ERK que se proporcionan en la presente emplean un éster de forbol o un compuesto derivado de la Fórmula I antemencionada, lo que incluye todos los compuestos activos farmacéuticamente aceptables de la presente descripción así como también varios complejos, sales, solvatos, isómeros, enantiómeros, polimorfos y profármacos previstos y fácilmente proporcionables de estos compuestos y combinaciones de estos como agentes que aumentan la fosforilación ERK. Una amplia gama de sujetos mamíferos, incluso los seres humanos, son susceptibles al tratamiento con las formulaciones y métodos de la invención. Estos sujetos incluyen, de modo no taxativo, individuos que han sufrido un accidente cerebrovascular o corren el riesgo de sufrirlo.
Dentro de las composiciones y métodos de la invención, uno o más compuestos de éster de forbol de la Fórmula I o compuestos derivados de un éster de forbol de la Fórmula I, tal como se describió en la presente, son formulados o administrados de manera efectiva como agente eficaz para el tratamiento y la prevención de accidentes cerebrovasculares o las secuelas de estos. En modalidades de ejemplo, se demuestra con fines ilustrativos que el TPA es un agente eficaz en las formulaciones farmacéuticas y en los métodos terapéuticos, solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos complementarios. La presente descripción proporciona además compuestos de ésteres de forbol farmacéuticamente aceptables en forma de compuesto natural o sintético, lo que incluye complejos, derivados, sales, solvatos, isómeros, enantiómeros, polimorfos y profármacos de los compuestos descritos en la presente, y combinaciones de estos, que con eficaces como agentes terapéuticos dentro de los métodos y composiciones de la invención para el tratamiento y la prevención de accidentes cerebrovasculares y las secuelas de estos.
Los accidentes cerebrovasculares son causados por la interrupción del suministro de sangre al cerebro. Esto puede resultar de un bloqueo (accidente cerebrovascular isquémico) o una ruptura de un vaso sanguíneo (accidente cerebrovascular hemorrágico). Los síntomas de un accidente cerebrovascular incluye debilidad o entumecimiento repentino, especialmente de un lado del cuerpo; confusión repentina o problemas para hablar o entender un discurso; problemas repentinos de visión en uno o en ambos ojos; problemas repentinos para hablar, mareos o pérdida de equilibrio o coordinación o dolor de cabeza grave y repentino sin causa conocida. Los factores de riesgo de los accidentes cerebrovasculares incluyen presión sanguínea alta, niveles anormales de lípidos en sangre, consumo de tabaco, inactividad física, obesidad, estrés, diabetes, consumo de alcohol, exceso de hemocisteína en sangre, inflamación y coagulación anormal. También hay factores de riesgo no modif ¡cables tales como la edad, herencia de genes, sexo y grupo étnico.
El tratamiento de accidentes cerebrovasculares tiene tres fases diferentes: prevención, tratamiento inmediato luego del accidente cerebrovascular y recuperación posterior al accidente cerebrovascular. Las composiciones y métodos descritos en la presente pueden utilizarse en cualquier fase de un tratamiento de accidente cerebrovascular, independientemente o junto con uno o más tratamientos adicionales, lo que incluye otros agentes farmacéuticos, dispositivos o intervenciones quirúrgicas.
El forbol es un alcohol policíclico natural derivado de una planta, de la familia Tigliane de diterpenos. Se aisló por primera vez en 1934 como producto de hidrólisis de aceite de Croton derivado de las semillas de Croton tiglium. Es soluble en la mayoría de los solventes orgánicos polares y en agua. Los ásteres de forbol tienen en general la estructura de la Fórmula I, como se muestra a continuación: Fórmula I donde Ri y R2 se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno; h aiquiio , donde el grupo alquilo contiene de 1 a 15 átomos de carbono; inferior, donde un grupo alquenilo inferior contiene entre 1 y 7 átomos de carbono; y derivados sustituidos de estos y R3 puede ser hidrógeno o y sustituidos de estos, así como también sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, polimorfos, profármacos, solvatos e hidratos de los compuestos de la Fórmula I.
El término “alquilo inferior" o “alquenilo inferior", tal como se utiliza en la presente, hace referencia a restos que contienen de 1 a 7 átomos de carbono. En los compuestos de la Fórmula I, los grupos alquilo o alquenilo pueden ser una cadena lineal o ramificada. En algunas modalidades, cualquiera de R1 o R2 o ambos son un resto de carbono de cadena larga (es decir, la Fórmula I es decanoato o mirlstato).
Los grupos alquilo, alquenilo, fenilo y bencilo de las fórmulas de la presente pueden estar sustituidos o no sustituidos con halógenos, preferentemente, cloro, flúor o bromo; nitro; amino; y/o radicales similares.
Las formas orgánicas y sintéticas de ésteres de forbol, incluso toda preparación o extracto de fuentes vegetales, tal como croton tiglium, se encuentran contempladas como composiciones útiles que comprenden ésteres de forbol (o análogos de éster de forbol, compuestos relacionados y/o derivados) para su uso dentro de las modalidades de la presente. Los ésteres de forbol y/o compuestos relacionados útiles para su uso dentro de las modalidades de la presente tendrán normalmente una estructura tal como se ilustra en la Fórmula I, si bien también los análogos, complejos, conjugados y derivados equivalentes desde el punto funcional serán considerados por el experto en la téenica como elementos dentro del alcance de la invención.
En modalidades más detalladas, las modificaciones estructurales ilustrativas de acuerdo con la Fórmula I antemencionada se seleccionarán para proporcionar compuestos posibles que sean útiles para el tratamiento y/o la prevención de accidentes cerebrovasculares, daño debido a al accidente cerebrovascular y/o control de los efectos o secuelas de los accidentes cerebrovasculares en sujeto mamíferos, lo que incluye seres humanos, donde: al menos uno de Ri y R2 es diferente que hidrógeno y R3 p se selecciona del grupo que consta de hidrógeno o o— c-aiquik> interior y der¡vac|0S sustituidos de estos. En otras modalidades, o R1 o R2 Cisaiquiio 0 R2 restante es — o-Lquik, interior y R3 es h¡drógeno Una modalidad de ejemplo de un éster de forbol de la Fórmula I que resulta útil en el tratamiento o prevención de accidentes cerebrovasculares, daños producto de estos y/o el control de los efectos o secuencias de estos en sujetos mamíferos, lo que incluye seres humanos, se encuentra en forbol 12-miristato-13-acetato (también conocido como PMA o 12-O-tetradecanoil-forbol-13-acetato (TPA)) que se muestra en la Fórmula II, a continuación.
Fórmula II Los ésteres de forbol útiles y compuestos y derivados relacionados adicionales dentro de las formulaciones y métodos de la invención incluyen, de modo no taxativo, otras sales activas farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, así como isómeros, enantiómeros, polimorfos, derivados glicosilados, solvatos, hidratos y/o profármacos activos de dichos compuestos. Los derivados de ésteres de forbol de la Fórmula I pueden ser ésteres de forbol o no. Las formas adicionales de ejemplo de ésteres de forbol para su uso dentro de las composiciones y métodos de la invención incluyen, de modo no taxativo, forbol 13-butirato; forbol 12-decanoato; forbol 13-decanoato; forbol 12,13-diacetato; forbol 13,20-diacetato; forbol 12,13-dibenzoato; forbol 12,13-dibutirato; forbol 12,13-didecanoato; forbol 12,13-dihexanoato; forbol 12,13-dipropionato; forbol 12-miristato; forbol 13-miristato; forbol 12,13,20-triacetato; 12- deoxiforbol 13-angelato; 12-deoxiforbol 13-angelato 20-acetato; 12-deoxiforbol 13-isobutirato; 12-deoxiforbol 13-¡sobutirato-20-acetato; 12-deoxiforbol 13-fenilacetato; 12-deoxiforbol 13-fenilacetato 20-acetato; 12-deoxiforbol 13-tetradecanoato; forbol 12-tigliato 13-decanoato; 12-deoxiforbol 13-acetato; forbol 12-acetato y forbol 13-acetato, tal como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 Ejemplos de esteres de forbol Las composiciones tal como se describen en la presente comprenden composiciones para tratar accidentes cerebrovasculares que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de ásteres de forbol de la Fórmula I para la prevención o mejora del daño de los accidentes cerebrovasculares o compuestos derivados de ésteres de forbol de la Fórmula I, que es eficaz para la profilaxis y/o tratamiento de los accidentes cerebrovasculares o síntomas relacionados con ellos o secuelas de ellos en un sujeto mamífero. Una cantidad eficaz del compuesto activo “para tratar un accidente cerebrovascular” “anticoagulante,” “anticolesterolémico,” “con efecto vasodilatador,” “antihipertensivo,” “que disminuye la resistencia de las arterias”, “ que aumenta la capacidad venosa” "que disminuye la demanda de oxígeno del corazón” “que disminuye el ritmo cardíaco”, “ que estabiliza el ritmo cardíaco” o “con efecto neuroprotector” es terapéuticamente eficaz, en una dosificación unitaria o múltiple durante un período de tiempo específico, para aliviar en forma mensurable uno o más síntomas o secuelas de un accidente cerebrovascular en el sujeto. Dentro de las modalidades de ejemplo, las composiciones de la invención son eficaces en los métodos de tratamiento para prevenir o aliviar los síntomas de un accidente cerebrovascular o las secuelas de esta en un ser humano y otros sujetos mamíferos susceptibles a sufrir un accidente cerebrovascular o que lo han sufrido.
Las composiciones de tratamiento de esteres de forbol de la invención comprenden normalmente una cantidad eficaz o dosificación unitaria de un compuesto de ésteres de forbol de la Fórmula I o un compuesto derivado de un éster de forbol de la Fórmula l, que puede formularse con uno o más portadores, excipientes, vehículos, emulsionantes, estabilizadores, conservadores, amortiguadores, y/o otros aditivos farmacéuticamente aceptables que puedan mejorar la estabilidad, administración, absorción, semivida, eficacia, farmacocinética y/o farmacodinámica, reducir los efectos secundarios o proporcionar otras ventajas en su uso farmacéutico. Las cantidades eficaces de un compuesto de ésteres de forbol o un compuesto relacionado o derivado de la Fórmula I (por ejemplo, una dosificación unitaria que comprenda una concentración/cantidad eficaz de TPA, o de una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, enantiómero, solvato, polimorfo y/o profármaco de TPA) serán determinadas por el experto en la téenica, según los factores clínicos y específicos del paciente. Las cantidades eficaces adecuadas de dosificaciones unitarias de los compuestos activos para su administración a sujetos mamíferos, lo que incluye seres humanos, puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 20 a aproximadamente 1000 pg, de aproximadamente 25 a aproximadamente 750 pg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 150 a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 180 a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 190 a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 220 a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 240 a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 260 a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 290 a aproximadamente 500 pg. En determinadas modalidades, la dosis eficaz en el tratamiento de la enfermedad de un compuesto de éster de forbol o un compuesto relacionado o derivado de la Fórmula I puede seleccionarse de entre intervalos menores de, por ejemplo, 10 a 25 mg, 30 a 50 pg, 75 a 100 pg, 100 a 300 mg o 150 a 500 pg. Estas y otras cantidades eficaces de dosificaciones unitarias pueden administrarse en una única dosis, o en forma de muchas dosis diarias, semanales o mensuales, por ejemplo en una pauta posológica que comprende de 1 a 5 o de 2 a 3 dosis administradas por día, por semana o por mes. En una modalidad de ejemplo, las dosificaciones de 10 a 30 pg, de 30 a 50 pg, de 50 a 100 pg, de 100 a 300 pg o de 300 a 500 pg se administran una, dos, tres, cuatro o cinco veces por día. En modalidades más detalladas, las dosificaciones de 50-100 pg, 100-300 pg, 300-400 pg o 400-600 pg se administran una o dos veces diarias. En una modalidad adicional, las dosificaciones de 50-100 pg, 100-300 pg, 300-400 pg o 400-600 pg se administran cada dos días. En modalidades alternativas, las dosificaciones se calculan en base al peso corporal y se pueden administrar, por ejemplo, en cantidades de aproximadamente 0,5 mg/m2 a aproximadamente 300 pg/m2 por día, de aproximadamente 1 pg/m2 a aproximadamente 200 pg/m2, de aproximadamente 1 pg/m2 a aproximadamente 187,5 pg/m2 por día, de aproximadamente 1 pg/m2 por día a aproximadamente 175 pg/m2 por día, de aproximadamente 1 pg/m2 por día a aproximadamente 157 pg/m2 por día, de aproximadamente 1 pg/m2 a aproximadamente 125 pg/m2 por día, de aproximadamente 1 pg/m2 a aproximadamente 75 pg/m2 por día, de 1 pg/m2 a aproximadamente 50/ pg/m2 por día, de 2 pg/m2 a aproximadamente 50 pg/m2 por día, de 2 pg/m2 a aproximadamente 30 pg/m2 por día o de 3 pg/m2 a aproximadamente 30 pg/m2 por día.
En otras modalidades, las dosificaciones pueden administrarse con menor frecuencia, por ejemplo, de 0,5 pg/m2 a aproximadamente 300 pg/m2 cada dos días, de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 200 pg/m2, de aproximadamente 1 pg/m2 a aproximadamente 187,5 pg/m2 cada dos días, de aproximadamente 1 pg/m2 a aproximadamente 175 pg/m2 cada dos días, de aproximadamente 1 pg/m2 por día a aproximadamente 157 pg/m2 cada dos días, de aproximadamente 1 pg/m2 a aproximadamente 125 pg/m2 cada dos días, de aproximadamente 1 pg/m2 a aproximadamente 75 pg/m2 cada dos días, de 1 pg/m2 a aproximadamente 50pg/m2 cada dos días, de 2 pg/m2 a aproximadamente 50 pg/m2 cada dos días, de 2 pg/m2 a aproximadamente 30 pg/m2 por día o de 3 pg/m2 a aproximadamente 30 pg/m2 por día. En modalidades adicionales, las dosificaciones pueden administrarse 3 veces/semana, 4 veces/semana, 5 veces/semana, solo los fines de semana, solo en sintonía con otros de acuerdo con otras pautas posológicas, o en días consecutivos, o en cualquier pauta de dosificación adecuada según los factores clínico y específicos del paciente.
La cantidad, ei tiempo y el modo de administración de las composiciones de la invención comprende una cantidad eficaz (alternativamente “para tratar un accidente cerebrovascular”, “anticoagulante” “anticolesterolémica”, “vasodilatadora,” “antihipertensiva,” “que disminuye la resistencia de las arterias”, “que aumenta la capacidad venosa”, “que reduce la demanda de oxígeno del corazón”, “que disminuye el ritmo cardíacos”, “que estabiliza el ritmo cardíaco”, “que induce la fosforilación de ERK”, “que modula IL-2” y/o “neuroprotectora”) de un compuesto de éster de forbol de la Fórmula I o un compuesto derivado de un éster de forbol de la Fórmula I, que se ajustará en forma rutinaria según el individuo, de acuerdo con tales factores como el peso, la edad, el sexo y la condición física del individuo, la gravedad de la enfermedad y/o los síntomas relacionados, si la administración es profiláctica o terapéutica y según otros factores que se conoce que afectan la administración, absorción, farmacocinética, lo que incluye la semivida, y eficacia.
Normalmente se seleccionará una pauta posológica de una dosis o multidosis eficaz para las formulaciones de tratamiento de la presente enfermedad (alternativamente, “para tratar un accidente cerebrovascular”, “anticoagulante”, “anticolesterolémica,” “vasodilatadora” “antihipertensiva” “que induce la fosforilación de ERK” “que disminuye la resistencia de las arterias”, “que aumenta la capacidad venosa”, “que reduce la demanda de oxígeno del corazón” ,“que disminuye el ritmo cardíaco”, “ que estabiliza el ritmo cardíaco”, “que disminuye los coágulos en sangre”, “neuroprotectora,” “que modula IL-2” o “que modula NFKB”) de la invención para que se aproxime a la pauta posológica mínima que es necesaria y suficiente para prevenir o aliviar sustancialmente los síntomas de un accidente cerebrovascular en el sujeto. Un protocolo de dosificación y administración incluirá frecuentemente un tratamiento de dosificación repetido durante un transcurso de varios días o incluso una o más semanas o años. Una pauta posológica eficaz también puede involucrar una dosificación profiláctica administrada en un día o una dosis múltiple por día que dure el transcurso de días, semanas, meses o incluso años.
La eficacia de las composiciones y métodos de la invención en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares puede demostrarse con una variedad de sistemas modelo, lo que incluye la oclusión temporal de la arteria cerebral media que se muestra en el Ejemplo 9, la oclusión permanente de la arteria cerebral media en el Ejemplo 8, oclusión embólica de la arteria cerebral media de filamentos endovasculares, oclusión embólica de la arteria cerebral media tal como se muestra en el Ejemplo 7, constricción inducida por endotelina-1 de arterias y venas, o fototrombosis cerebrocortical de arterias y venas o fototrombosis cerebrocortical. El uso de las composiciones de éster de forbol de la presente invención disminuirá los síntomas o efectos a largo plazo que se muestran en los sistemas de modelo en 0 %, 20 %, 30 %, 50 % o más, hasta 75-90 %, 96 % o mayor disminución en los animales de control.
La eficacia de las composiciones y métodos de la invención en el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares puede demostrarse adicionalmente mediante una disminución en los síntomas que exhiben los individuos que han sufrido un accidente cerebrovascular. Tales síntomas incluyen, de modo no taxativo, parálisis, deterioro de la percepción espacial, deterioro de las facultades mentales, falta de uso del lado izquierdo, pérdida de memoria, afasia, problemas de coordinación y equilibrio, náuseas, vómitos, deterioro cognitivo, deterioro en la percepción, deterioro en la orientación, hemianopsia homónima e impulsividad. El uso de las composiciones de éster de forbol de la presente invención disminuirá los síntomas que exhiben los individuos en un 0 %, 20 %, 30 %, 50 % o más, hasta un 75-90 %, 96 % o mayor disminución de los estados iniciales.
Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporcionan formulaciones combinadas para tratar enfermedades (“para tratar un accidente cerebrovascula , “anticoagulantes”, “anticolesterolémicas”, “vasodilatadoras”, “antihipertensivas”, “que inducen la fosforilación de ERK”, “que disminuyen la resistencia de las arterias”, “ que aumentan la capacidad venosa”, “que reducen la demanda de oxígeno del corazón”, “que disminuyen el ritmo cardíaco” ,“ que estabilizan el ritmo cardíaco”, o “que modulan NFKB”) y métodos de administración coordinados, que se proporcionan para emplear una cantidad eficaz de un compuesto de éster de forbol de la Fórmula I o un compuesto derivado de la Fórmula I y uno o más agentes secundarios o adicionales que son formulados en forma combinada o administrados en forma coordinada con el compuesto de éster de forbol de la Fórmula I para proporcionar una composición multiactiva y combinada para tratar una enfermedad o un método de tratamiento coordinado.
Los ejemplos de formulaciones combinadas y métodos de tratamiento coordinados para la prevención o tratamiento de un accidente cerebrovascular utilizan el compuesto de éster de forbol de la Fórmula I, o un compuesto derivado de un éster de forbol de la Fórmula I, junto con uno o más agentes terapéuticos secundarios o complementarios neuroprotectores u otro que se indique que son útiles para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad, afección y/o síntoma o síntomas seleccionados. Para la mayoría de las formulaciones combinadas y métodos de tratamiento coordinados de la invención, un compuesto de éster de forbol de la Fórmula I o un compuesto relacionado o derivado se formula, o de administra de manera coordinada, junto con uno o más agentes terapéuticos secundarios o complementarios para proporcionar una formulación combinada o método de tratamiento coordinado que es eficaz de combinación o útil de manera coordinada para prevenir o tratar un accidente cerebrovascular o los efectos de este. Los ejemplos de formulaciones combinadas y métodos de tratamiento coordinados en este contexto utilizan un compuesto de éster de forbol de la Fórmula I, o un compuesto derivado de éster de forbol de la Fórmula I, junto con uno o más agentes terapéuticos secundarios o complementarios que se seleccionan de un activador tisular de plasminógeno, un anticoagulante, una estatina, bloqueadores del receptor de angiotensina II, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, agentes antiplaquetarios, fibratos, bloqueadores beta, bloqueador de canales de calcio diuréticos. Los ejemplos de anticoagulantes incluyen, de modo no taxativo, heparina, warfarina, heparinoides, fenindiona, atomentina, uncenocoumarol, fenprocoumón, idraparinux, fondaparinux e inhibidores de trombina. Los ejemplos de estatinas incluyen, de modo no taxativo, lovastatina, amlodipina, atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, fluvastatina, pitavastatina y pravastatina. Los bloqueadores del receptor de angiotensina II incluyen, de modo no taxativo, candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina incluyen, de modo no taxativo, benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril y trandolapril. Los ejemplos de bloqueadores beta incluyen, de modo no taxativo, alprenolol, bucindolol, carteolol, carvedilol, labetalol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol propranolol, sotalol, timolol, eucommia, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, metoprolol y nebivolol. Los ejemplos de bloqueadores de canales de calcio incluyen, de modo no taxativo, amlodipino, clevidipino, diltiazem, felodipino, isradipino, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nisoldipina y verapamilo. Los ejemplos de diuréticos incluyen, de modo no taxativo, clorotiazida, hidroclorotiazida, bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, amilorida, eplerenona, espironolactona y triamtereno. Los ejemplos de fibratos incluyen, de modo no taxativo benzafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil o fenofibrato. Los ejemplos de agentes antiplaquetarios incluyen, de modo no taxativo, clopidogrel y ticlopidina.
Los métodos de tratamiento coordinados pueden utilizar adicionalmente intervenciones quirúrgicas, lo que incluye, de modo no taxativo, el uso de marcapasos, desfibriladores implantables, stents coronarios, válvulas protésicas, desviación coronaria, angioplastia con balón, reparación y reemplazo de válvulas, endarterectomía carotídea, angioplastia, colocación de stent, craneotomía, embolización endovascular con espirales, cierre de persistencia del agujero oval y trasplante de corazón.
En determinadas modalidades la invención proporciona formulaciones combinadas para tratar una enfermedad (“para tratar accidentes cerebrovasculares”, “anticoagulantes” “anticolesterolémicas”, “vasodilatadoras”, “antihipertensivas”, “que inducen las fosforilación de ERK”, “que disminuyen la resistencia de las arterias”, “ que aumentan la capacidad venosa”, “que reducen la demanda de oxígeno del corazón”, “que disminuyen el ritmo cardíaco”, “ que estabilizan el ritmo cardíaco” o “que modulan NFKB”), que comprende un éster de forbol y uno o más agentes adicionales que poseen actividad para tratar una enfermedad. Dentro de tales formulaciones combinadas, se encontrarán presentes un áster de forbol de la Fórmula I y los agentes complementarios que tienen actividad para tratar una enfermedad en una formulación combinada en cantidades eficaces para tratar una enfermedad (“que trate accidentes cerebrovasculares”, “anticoagulante” “anticolesterolémica”, “vasodilatadora”, “antihipertensiva”, “que induce la fosforilación de ERK”, “que disminuye la resistencia de las arterias”, “ que aumenta la capacidad venosa”, “que reduce la demanda de oxígeno del corazón”, “que disminuye el ritmo cardíaco”, “que estabiliza el ritmo cardíaco” o “que modula NFKB” ), ya sea sola o combinada. En modalidades de ejemplo, cada uno de un compuesto de áster de forbol de la Fórmula I y un agente o agentes que no sean de áster de forbol se encontrará presente en una cantidad que trate/prevenga una enfermedad (es decir, en una dosificación única que por sí misma provocaría un alivio detectable de los síntomas en el sujeto). De manera alternativa, la formulación combinada puede comprender uno o más compuestos de áster de forbol de la Fórmula I y los agentes que no son de áster de forbol en cantidades de dosificación individuales subterapéuticas, donde la formulación combinada comprende a ambos agentes tiene una dosificación combinada de ambos agentes que es eficaz en su conjunto en cuanto a provocar una respuesta de alivio de síntomas, afecciones o enfermedades. Por lo tanto, uno o ambos ásteres de forbol de la Fórmula I, o un compuesto derivado de un áster de forbol de la Fórmula I, y agentes que no sean de áster de forbol pueden encontrarse presentes en la formulación o administrarse según un protocolo de administración coordinada, a una dosis subterapéutica, pero que en su conjunto en la formulación o método provocan una disminución detectable en los síntomas de una enfermedad, en la aparición o reaparición de un accidente cerebrovascular o en las secuelas de un accidente cerebrovascular en el sujeto. En aún otra modalidad, la formulación combinada puede incluir uno o más agentes neuroprotectores. En una modalidad adicional, la formulación combinada puede incluir uno o más agente antiinflamatorios u otros agentes terapéuticos complementarios o secundarios, tal como se describe en la presente.
Para lograr los métodos de administración coordinada de la invención, puede administrarse un compuesto de éster de forbol de la Fórmula I, o un compuesto derivado de éster de forbol de la Fórmula I, de manera simultánea o secuencial, en un protocolo de tratamiento coordinado con uno o más agentes terapéuticos secundarios o complementarios contemplados en la presente. Por lo tanto, en determinadas modalidades, un compuesto se administra de manera coordinada con un agente que no sea de éster de forbol o cualquier otro agente terapéutico secundario o adicional contemplado en la presente, utilizando formulaciones por separado o una formulación combinada tal como se describió anteriormente (es decir, que comprenda tanto un compuesto de éster de forbol de la Fórmula I o un compuesto derivado o relacionado y un agente terapéutico que no sea de éster de forbol). Esta administración coordinada puede lograrse de manera simultánea o secuencial en cualquier orden y puede haber un período de tiempo en el que solo uno o ambos (o todos) los agentes terapéuticos activos, de manera individual o conjuntamente, ejerzan sus actividades biológicas.
En otra modalidad, tales métodos de tratamiento coordinados pueden, por ejemplo, seguir o derivar de varios protocolos para el tratamiento de un accidente cerebrovascular. Los métodos de tratamiento coordinados pueden, por ejemplo, incluir un éster de forbol y/o tratamientos para la prevención o tratamiento del daño causado por un accidente cerebrovascular. Un aspecto distintivo de todos los métodos de tratamiento coordinados es que el compuesto de éster de forbol de la Fórmula I o compuesto derivado de un éster de forbol de la Fórmula I, ejerce al menos algo de actividad, lo que proporciona una respuesta clínica favorable junto con un agente de tratamiento o prevención de uh accidente cerebrovascular complementario, o una respuesta clínica distinta proporcionada por el agente terapéutico secundario o complementario. Frecuentemente, la administración coordinada del compuesto de áster de forbol de la Fórmula I, o compuesto derivado de un éster de forbol de la Fórmula I, con el agente terapéutico secundario o complementario, proporcionará resultados terapéuticos o profilácticos mejorados en el sujeto más allá de un efecto terapéutico provocado por el compuesto de éster de forbol de la Fórmula I o compuesto derivado de un éster de forbol Fórmula I, o el agente terapéutico secundario o complementario administrado solo. Esta calificación contempla tanto los efectos directos como los efectos indirectos.
Dentro de las modalidades de ejemplo, un compuesto de éster de forbol de la Fórmula I o derivado de un compuesto de éster de forbol de la Fórmula I, se administrará de forma coordinada (simultánea o secuencialmente, formulaciones combinada o por separado), con uno o más compuestos secundarios para el tratamiento de un accidente cerebrovascular u otros agentes adicionales o indicados, por ejemplo, activadores tisulares de plasminógeno, un anticoagulante, una estatina, bloqueadores del receptor de angiotensina II, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, fibrato, bloqueadores beta, bloqueador de los canales de calcio, medicación para la disminución de lípidos, agente antiplaquetario o diurético. Adicionalmente, pueden utilizarse tratamientos secundarios o complementario en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares o de los efectos de estas, tales como, de modo no taxativo, marcapasos, desfibriladores implantables, stents coronarios, válvulas protésicas, corazones artificiales, desviación coronaria, angioplastia con balón, reparación y sustitución de válvulas, trasplante de corazón, endarterectomía carotídea, angioplastia, colocación de stents, craneotomía, embolización endovascular con espirales o cierre de persistencia del agujero oval.
Tal como se destacó anteriormente, en todas las diferentes modalidades de la invención que se contemplan en la presente, las formulaciones y métodos para tratar una enfermedad pueden emplear un éster de forbol de la Fórmula I en cualquiera de las diferentes formas, lo que incluye cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, isómeros, enantiómeros, polimorfos, solvatos, hidratos y/o profármacos del compuesto o combinaciones de estos. En modalidades de ejemplo de la invención, se emplea TPA dentro de las formulaciones y métodos terapéuticos con fines ilustrativos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier medio que logre su objetivo terapéutico o profiláctico. Las vías de administración para las composiciones de la invención incluyen, de modo no taxativo, vías de administración, dispositivos y métodos convencionales, lo cual incluye métodos por inyección tales como, de modo no taxativo, las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraespinal, intratecal, intracerebroventricular, intraarterial, subcutánea e intranasal.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable adecuado para el modo de administración particular que se esté empleando. Las formas de dosificación de las composiciones de la presente invención incluyen excipientes reconocidos en la téenica de formulación farmacéutica como adecuados para la preparación de unidades de dosificación, tal como se trató anteriormente. Tales excipientes incluyen, de modo no taxativo, aglutinantes, rellenos, lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, conservantes, amortiguadores, agentes de humectación, desintegrantes, agentes efervescentes y otros excipientes y aditivos convencionales.
Si se desea, las composiciones de la invención pueden administrarse en forma de liberación controlados mediante el uso de un portador de liberación lenta, tal como un polímero hidrofílico de liberación lenta. Los agentes de liberación controlada de ejemplo en este contexto incluyen, de modo no taxativo, hidroxipropilmetilcelulosa, que tiene una viscosidad en el intervalo de 100 cps a aproximadamente 100.000 cps u otra matriz biocompatible tal como el colesterol.
Algunas composiciones de éster de forbol de la Fórmula I de la invención fueron diseñadas para la administración parenteral, por ejemplo, para ser administradas de forma intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal, lo que incluye soluciones inyectables estériles acuosas o no acuosas que, como muchas otras composiciones contempladas en la invención, pueden contener opcionalmente antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y/o solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del sujeto mamífero y suspensiones acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y/o agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis individuales o múltiples. Las composiciones y formulaciones adicionales de la invención pueden incluir polímeros para la liberación extendida seguida de la administración parenteral. Las preparaciones parenterales pueden ser soluciones, dispersiones o emulsiones adecuadas para dicha administración. Los agentes objeto pueden formularse también en polímeros para la liberación extendida seguida de la administración parenteral. Las formulaciones y los ingredientes farmacéuticamente aceptables se esterilizarán normalmente o serán esterilizados inmediatamente, serán biológicamente inertes y se administrarán fácilmente. Dichos materiales poliméricos son bien conocidos por los expertos en las téenicas de elaboración farmacéutica. Las preparaciones parenterales contienen normalmente agentes amortiguadores y conservantes, y fluidos inyectables que son farmacéutica y fisiológicamente aceptables tales como el agua, suero fisiológico, soluciones salinas equilibradas, dextrosa acuosa, glicerol o similares. Las soluciones, emulsiones y suspensiones inyectables extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo previamente descrito. Las formulaciones de dosificación unitaria que se prefieren son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis unitaria diaria, tal como se mencionó anteriormente, o una fracción adecuada de estas, del o de los ingredientes activos.
En modalidades más detalladas, las composiciones de la invención pueden comprender un compuesto de éster de forbol de la Fórmula I o un compuesto derivado de un éster de forbol de la Fórmula I encapsulado para distribuirse en microcápsulas, micropartículas o microesferas preparadas, por ejemplo, por medio de téenicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de gelatina o de hidroxialquilmetilcelulosa y microcápsulas de poli(metilmetacilato), respectivamente. En sistemas de suministro de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o dentro de macroemulsiones.
Como se señaló anteriormente, en determinadas modalidades, los métodos y composiciones de la invención pueden emplear sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición o de base de ácidos de los compuestos de éster de forbol descritos previamente de la Formula I y/o de compuestos derivados o relacionados. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido orgánico e inorgánico. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas, por ejemplo, clorhidrato, bromohidrato, yodohidrato, sulfato, sulfato de hidrógeno, nitrato, fosfato y sales de fosfato de hidrógeno. Sales adicionales farmacéuticamente aceptables incluyen, de modo no taxativo, sales metálicas tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de cesio y similares; metales tales como sales de calcio, sales de magnesio y similares; metales alcalinotérreos tales como sales de calcio, sales de magnesio y similares; sales de amina orgánicas como las sales de trietilamina, sales de piridina, sales de picolina, sales de etanolamina, sales de trietanolamina, sales de diciclohexilamlna, sales de N, N’-dibenciletilendiamina y similares; sales de ácido orgánico tales como acetato, citrato, lactato, succinato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato y sales de formato; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato y sales de p-toluenosulfonato y sales de aminoácido tales como arginato, asparginato, glutamato, tartrato y sales de gluconato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, por ejemplo, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc, y sales de dietanolamina.
En otras modalidades detalladas, los métodos y composiciones de la invención para el uso de profármacos de ésteres de forbol de la Fórmula I. Se considera que los profármacos son portadores enlazados de forman covalente que liberan el fármaco precursor activo in vivo. Ejemplos de profármacos útiles dentro de la invención incluyen ésteres o amidas con hidroxialquilo o aminoalquilo como sustituyente, y estos se pueden preparar haciendo reaccionar dichos compuestos como se describe anteriormente con anhídridos tales como el anhídrido succínico.
Se entenderá que la invención descrita en la presente abarca también los métodos y composiciones que comprenden ésteres de forbol de la Fórmula I usando productos metabólicos in vivo de dichos compuestos (ya sean generados in vivo después de la administración del compuesto precursor del sujeto, o directamente en la forma del propio producto metabólico). Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, debido principalmente a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye métodos y composiciones de la invención que emplea compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de éster de forbol de la Fórmula I con un mamífero durante un período de tiempo suficiente como para proporcionar un producto metabólico de este. Dichos productos se identifican normalmente preparando un compuesto radiomarcado de la invención, administrándolo de forma parenteral en una dosis detectable a un animal tal como una rata, ratón, cobayo, mono o ser humano, dejando pasar un tiempo suficiente como para que se produzca el metabolismo y aislando sus productos convertidos de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
Se entenderá que la invención descrita en la presente abarca también composiciones de diagnóstico para diagnosticar el nivel de riesgo, presencia, gravedad o indicios de tratamiento o de otra forma controlar enfermedades que incluyen, de modo no taxativo, accidentes cerebrovasculares, en un sujeto mamífero que comprende poner en contacto con un compuesto de éster de forbol etiquetado (por ejemplo, etiquetado isotópicamente, etiquetado fluorescente o de otra manera etiquetado para permitir la detección del compuesto etiquetado usando los métodos convencionales) de la Fórmula I a un sujeto mamífero (por ejemplo, una célula, un tejido, un órgano, o individuo) que está en riesgo o que presenta uno o más síntomas de accidente cerebrovascular, y a partir de ahí detectar la presencia, ubicación, metabolismo y/o el estado del compuesto etiquetado usando cualquiera de la amplia gama de ensayos conocidos y métodos de detección/etiquetado. En modalidades de ejemplo, un compuesto de éster de forbol de la Fórmula I se etiqueta de manera isotópica y tiene uno o más átomos sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o cantidad de masa diferente. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, fluoro y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31 P, 32P, “S, 18F y 38CI, respectivamente. Luego el compuesto etiquetado de forma isotópica se administra a un individuo u a otro sujeto y se detecta posteriormente tal como se describe anteriormente, dando lugar a un diagnóstico y/o datos de tratamiento terapéutico conforme a las téenicas convencionales.
Ejemplos Los experimentos descritos a continuación demuestran los novedosos y poderosos usos de los ésteres de forbol y compuestos derivados como agentes para tratar la apoplejía y de prevención. Estos y otros descubrimientos adicionales se explican y se aclaran más a fondo en los siguientes ejemplos: Ejemplo I Efecto del TPA en los glóbulos blancos periféricos fWBCI v recuento de hemoglobina (Hbl en ratones inyectados con células S180: Las células del sarcoma 180 (S180) se inyectaron en los ratones Kwen-Ming. En el tercer día, se les suministró a los ratones TPA de forma intraperitoneal (i.p.) en 50, 100 o 200 mg/kg/día durante 7 días. En el segundo día después de la finalización del tratamiento, se tomaron muestras de sangre de las colas de los ratones tratados para un análisis de hemoglobina y WBC. El recuento de glóbulos blancos en los grupos tratados (50, 100 o 200 pg/kg/día durante 7 días) fue de 16,1 ± 7,4, 18,7 ± 3,0 y 20,7 ± 3,4 x109 /L, respectivamente. El recuento de glóbulos blancos para el grupo de control fue de 13,6 ± 1,8 x 109 /L. La hemoglobina de los grupos tratados fue de 36 ± 11, 149 ± 12 y 149 ±10 g/L y la hemoglobina del grupo de control fue de 134+-15 g/L. Los resultados indican que la inyección i.p. de TPA puede aumentar el recuento de glóbulos blancos periféricos en ratones en forma dependiente de la dosis, mientras que, las concentraciones de hemoglobina no se vieron muy afectadas en los ratones tratados con TPA en comparación con los ratones de control.
Ejemplo Estudio de diferentes dosis Debido a la gran irritación local causada por la aplicación de TPA, se suministró TPA a los pacientes mediante infusión intravenosa (i.v). Se inyectó la solución de TPA en una jeringa esteril en 200 mi de solución salina estéril y se mezcló bien para la infusión i.v.
Los efectos secundarios y la toxicidad de las diferentes dosis de TPA administradas clínicamente: (1) TPA suministrado en 1 mg/paciente/semana: Se mezcló bien un mg de TPA en solución con 200 mi de salina estéril para la infusión intravenosa que se completó en 1 hora en una proporción de 16 mg/min. Una hora después de la administración de TPA, los pacientes comenzaron a sentir escalofríos que duraron aproximadamente 30 minutos, seguidos de fiebre (la temperatura de los pacientes alcanzó los 37,5 a 39,5 °C que duró durante 3-5 horas y luego volvieron a la normalidad) con sudoración leve a fuerte. Los síntomas mencionados anteriormente pudieron ser aliviados proporcionándole a los pacientes glucocorticoides. En esta dosis, el TPA provocó sangrados en la mayoría de los pacientes, varios pacientes tuvieron dificultades para respirar durante un corto período de tiempo y se detectó hemoglobina en la orina. Sin embargo, estos efectos secundarios duraron poco tiempo y fueron reversibles. Se constató que las funciones cardíacas, hepáticas, renales y pulmonares eran normales. (2) TPA suministrado en 0,5 mg/paciente x 2/semana: (dos dosis por semana): 0,5 mg de TPA en solución se mezcló bien con 200 mi de solución salina para la infusión intravenosa que se completó en 1 hora en una proporción de 8 mg/min.
Estas reacciones despues de la administración fueron similares a las de la dosificación de 1 mg de TPA pero en menor medida que a la dosis de 1 mg. Los pacientes toleraron más fácilmente la dosis más baja. A veces, se detectó hemoglobina en la orina de los pacientes. No se observó dificultad para respirar. Se constató que todas funciones cardíacas, hepáticas, renales y pulmonares eran normales. (3) TPA suministrado en 0,25 mg/paciente x 4/semana: 0,25 mg de TPA en solución se mezcló bien con 200 mi de solución salina para la infusión intravenosa que se completó en 1 hora en una proporción de 4 pg/min. Después de la administración, también se observaron síntomas como escalofríos y fiebre pero en mucho menor grado que en las dosificaciones más altas. No se detectó hemoglobina en la orina y ningún paciente tuvo dificultades para respirar. Se constató que todas funciones cardíacas, hepáticas, renales y pulmonares eran normales.
Ejemplo III Tratamiento de tumoraciones refractarias/reincidentes con TPA Los pacientes con trastornos de médula ósea/tumoraciones hematológicas refractarias/reincidentes documentadas histológicamente se tratan con una combinación de TPA (Xichuan Pharmaceuticals, Nan Yang, Henan, China), dexametasona y trisalicilato de magnesio y colina. Los métodos comparables que se establecen a continuación para demostrar el uso terapeutico del TPA en el tratamiento de la leucemia mielógena aguda (LMA) se aplicará para demostrar el uso del TPA en el tratamiento de otras afecciones neoplásicas y tumoraciones. Además de los protocolos específicos en el presente documento, el tratamiento y/o la remisión exitosa estará determinada por distintas afecciones malignas y neoplásicas utilizando una amplia gama de conocidos métodos de evaluación y detección de cánceres, por ejemplo, para determinar la reducción de tamaño de los tumores sólidos, estudios histopatológicos para evaluar el crecimiento tumoral, etapa, potencial metastásico, nivel de presencia/expresión de marcadores tumorales histológicos, etc.
La LMA es una enfermedad agresiva que generalmente justifica una terapia intensiva y urgente. La edad promedio de los pacientes diagnosticados con LMA es de 64 a 68 años y los pacientes con más de 60 años de edad tratados con quimioterapia estándar se curan de la enfermedad más del 20 % del tiempo. Los pacientes que desarrollan LMA luego de un trastorno hematológico previo o antes de la quimioterapia/radioterapia para la leucemia no obtienen resultados favorables similares a los de los pacientes cuya enfermedad se asocia con características específicas adversas, citogenéticas y clínicas. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes diagnosticados con LMA poseen características relacionadas con la enfermedad y/o pacientes que se asocian con un pronóstico muy precario. Para los pacientes con enfermedad reincidente, la terapia estándar no pasible de transplante ha demostrado tener capacidad de cura. Para estos pacientes, la LMA es a menudo una enfermedad mortal. Se necesitan nuevos enfoques para la terapia de LMA.
Emplear los métodos y composiciones de la invención instantánea, TPA, se desarrolla como un agente terapéutico para tratar pacientes con LMA, basados en el novedoso papel del TPA al modular las vías de señalización intracelular, su capacidad para inducir la diferenciación y/o apoptosis en líneas celulares y datos clínicos que indican la eficacia del TPA en el tratamiento de trastornos malignos y neoplásicos, inclusive tumores mieloides.
Por lo tanto, la evaluación clínica adicional del TPA ha demostrado que el TPA produce efectos citotóxicos y terapéuticos directos en al menos un subgrupo de los casos de LMA, tal como se mide mediante los ensayos de apoptosis y viabilidad celular. En todos los cultivos primarios analizados mediante el análisis Western, el TPA indujo fuertemente la fosforilación de ERK en 1 hora en cultivo. El efecto citotóxico del TPA en las células primarias de LMA se asocia con la pérdida posterior de la señal que favorece la supervivencia de fosfo-ERK luego de la exposición ex vivo durante 24 horas. Esta observación concuerda con otros estudios que informaron una disminución primaria de la supervivencia a LMA después de la interrupción farmacológica de la señalización de ERK mediante los inhibidores de MEK, tales como PD98059, U0126 y PD 184352. En nuestros estudios, la pérdida de la señalización de ERK se asoció con la inducción de fosfatasas de ERK.
Además de las proteínas cinasas C y la activación de ERK, el TPA es un conocido inductor de NF-kB, un factor de transcripción que favorece la supervivencia a menudo constitutivamente activo en blastos de LMA y células madre leucémicas. Los trabajos recientes de nuestro laboratorio demostraron que el NF-kB celular de LMA puede inhibirse in vivo dentro de las 48 horas de tratamiento con dexametasona + trisalicilato de magnesio y colina (CMT). Además, hemos mostrado que la dexametasona puede inducir la expresión de la fosfatasa de ERK MKP-1 y potencia la citotoxicidad del TPA en muestras primarias de LMA. En este contexto, hemos seleccionado modalidades de ejemplo que siguen a continuación para utilizar dexametasona y CMT como medicamentos complementarios para ser utilizados 24 horas antes y 24 horas después del tratamiento con TPA. Estos medicamentos se toleran bien y están pensados para reducir los efectos adversos inflamatorios del tratamiento y potencian la citotoxicidad del TPA aumentando la expresión fosfatasa de ERK y la inhibición de NF-kB. Además, la dexametasona y CMT se utilizarán como medicamentos complementarios porque son antinflamatorios, pueden mitigar los efectos adversos y pueden mejorar la actividad antileucémica mediante la inhibición de los efectos antiapoptóticos de la expresión NF-KB constitutiva y la inducción de fosfatasas que reduce la actividad de las vías de señalización.
Un estudio de fase inicial 1 del TPA, matriculó a 35 pacientes [23 con LMA refractaria/reincidente, 2 con otros tumores mieloides (crisis blástica-CML, mielodisplasia con exceso de blastos), 3 con enfermedad de Hodgkin, 3 con linfoma no-Hodgkin y 4 con tumores sólidos]. La mayoría de los pacientes tuvo LMA refractaria/reincidente. Nuestros resultados clínicos incluyen un paciente LMA con enfermedad estable durante > 5 meses que recibió 8 infusiones de TPA. En un segundo paciente con LMA, se observó un descenso pronunciado (5 veces) en la cantidad de blastos circulantes después de la administración de TPA. Este descenso en los blastos leucémicos persistió durante 4 semanas y el paciente finalmente falleció de una infección micótica. Finalmente, un paciente con la enfermedad de Hodgkin refractaria y reincidente pese a una quimioterapia de dosis alta con rescate de células madre autólogas, tuvo una remisión parcial de la masa de la pared torácica luego de la administración de TPA. Se completó el escalado de la dosis de TPA, en el último cohorte 2 de un total de 3 pacientes tratados con una dosis de 0,188 mg/m2 en los días 1-5, 8-12 experimentaron toxicidades limitantes de dosis no hematológica de grado III (DLT), estableciendo la dosis de TPA máxima tolerada como un agente simple a 0,125 mg/m2/d en el día 1 a 5 y 8 a 12.
En el caso de la LMA y otras tumoraciones hematológicas, se les suministra a los pacientes una dosis inicial de TPA de 1mg/semana x 3 semanas (días 1, 8, 15) administrada con oximetría de pulso intermitente/continua durante 6 horas. Veinticuatro horas antes del inicio de la terapia de TPA, se les suministra a los pacientes 10 mg de dexametasona cada seis horas y 1500 mg de trisalicilato de magnesio y colina (CMT) cada ocho horas ininterrumpidas hasta 24 horas después de la administración de TPA. Luego de la administración de la dosis inicial de TPA, los pacientes tienen un período de descanso de dos semanas luego de las cuales son evaluados nuevamente. Aquellos pacientes que presentan una respuesta a la enfermedad o estabilidad a partir de la dosis inicial de TPA, son tratados por hasta seis ciclos de veintiocho días de acuerdo con el protocolo que sigue a continuación.
Tras el período de descanso de dos semanas, los pacientes son premedicados con Tylenol 650 mg y Benadryl 25-50 mg (dependiendo del tamaño y la edad del paciente) treinta minutos antes de la administración de TPA. Luego se les suministra una infusión intravenosa de TPA a través de un catéter venoso central a diario durante 5 días por semana, durante dos semanas seguidas tras un período de descanso de 2 semanas. El TPA se administra en dosis de 1 mg en 200 mi de solución salina normal durante 1 hora. Veinticuatro horas antes del inicio de la terapia de TPA, se les suministra a los pacientes 10 mg de dexametasona cada seis horas y 1500 mg de trisalicilato de magnesio y colina cada ocho horas ininterrumpidas hasta 24 horas después de la administración de TPA.
Los niveles de sangre de TPA se miden antes y después de la infusión usando un bioensayo que mide la actividad de diferenciación extraíble de un solvente orgánico. Se extrae 1 mi de sangre dos veces con 5 mi de acetato de etilo, volviendo a disolver el residuo de extracción en 50 mL de etano y agregando una alícuota de células HL60. Después de 48 horas, se miden las células adherentes.
Las pruebas se llevan a cabo también en muestras de sangre tomadas antes y después de la infusión de TPA para determinar la concentración de glóbulos blancos, plaquetas y neutrófilos. Las muestras se analizan adicionalmente para confirmar la presencia de mieloblastos y bastones de Auer. Estos experimentos y los actuales profundizarán sobre los efectos citotóxicos, terapéuticos y demás del TPA, que obtiene de las células neoplásicas en la LMA y otras afecciones malignas y neoplásicas.
Ejemplo IV Medición de la Modulación de la Activación de ERK Los niveles de fosfo-ERK se miden en células malignas circulantes en pacientes con leucemia y en células mononucleares de sangre periférica en pacientes con linfoma/tumor sólido. Se toma una muestra de sangre de los pacientes tratados conforme al protocolo del Ejemplo lll tanto antes como después de la administración de TPA.
En pacientes que padecen leucemia con un WBC mayor o igual a 1.000 por pL, la citometría de flujo se lleva a cabo en una muestra de sangre utilizando anticuerpos específicos de superficie celular y anticuerpos específicos de fosfo-ERK directamente conjugados con fluoróforos (BD Biosciences, San José, CA). Se toman muestras antes de la administración de TPA y una hora antes de la infusión de TPA en los días 1 , 2 y 11 en el tratamiento inicial conforme al protocolo del Ejemplo lll y los días 1 y 11 en ciclos sucesivos. En pacientes que padecen leucemia con una cantidad de blastos leucémicos absoluta mayor o igual a 2500 mL y en otros pacientes no leucémicos, se toman muestras de sangre periférica en los días 1, 8 y 15 del ciclo inicial conforme al protocolo del Ejemplo lll, antes de la infusión y 1 y 4 horas después de esta. Las muestras también se analizan utilizando el análisis de Western blot para el fosfo-ERK y los niveles totales de ERK1/2 para confirmar los resultados obtenidos de la citometría de flujo y correlacionados con las respuestas clínicas.
Los análisis precedentes esclarecerán a fondo la función del TPA en el tratamiento de afecciones malignas y neoplásicas, que incluyen el efecto citotóxlco del TPA en células malignas, ejemplificado por las células LMA primarias y la reducción asociada mediante el TPA de la señal que favorece a la supervivencia de fosfo-ERK.
Ejemplo V Medición de la Modulación del NF-KB En estudios previos, hemos mostrado que la actividad de NF-kB se puede modular en pacientes después de la administración de TPA con dexametasona. Adicionalmente, se ha mostrado que la dexametasona induce la expresión de ERK MKP-1 y mejora la citotoxicidad de TPA. Los siguientes estudios están diseñados para esclarecer a fondo cómo la actividad de NF-k es terapéuticamente modulada en pacientes tratados con TPA más dexametasona.
El enlace NF-kB se mide al inicio con muestras de sangre periférica de los pacientes y antes y después de la infusión en pacientes tratados con TPA conforme al Ejemplo III utilizando el ensayo ELISA (BD Bioscience, San José, USA). Los niveles de NF-kB se cuantifican utilizando intensidad quimioluminiscente para detectar excesos en cantidades limitantes de extracción celular usando un formato de 96 pocilios. Adicionalmente, se llevan a cabo ensayos de cambio de movilidad electroforética para medir el enlace de NF-kB en las muestras de sangre periférica de pacientes que padecen leucemia con una cantidad absoluta de blastos leucémico mayor o igual a 2500 por mL y otros pacientes que no padecen leucemia con un recuento celular de glóbulos blancos normal.
Los estudios precedentes mostrarán también que el TPA es un inductor de NF-kB, sin embargo, estos experimentos demuestran que la el NF-kB celular de la LMA puede inhibirse con un tratamiento con dexametasona y trisalicilato de magnesio y colina.
Ejemplo VI Tratamiento individuos que han sufrido un accidente cerebrovascular.
Un paciente N.C., masculino, de 68 años, sufrió un accidente cerebrovascular dieciocho meses antes del tratamiento con TPA. Cuando se inició el tratamiento con TPA, no podía caminar sin bastón, tenía dificultad tanto en la mano izquierda como en la pierna izquierda y estaba cansado y débil. Recibió inyecciones de 1 ampolla que contiene 0,19 mg de TPA (0,125 mg/m2) cada dos días durante cuatro semanas, luego 0,24 mg de TPA (1,25 x 0,125 mg/mz) cada dos días durante dos semanas y luego 0,26 mg of TPA (1,5 x 0,125 mg/m2) cada dos días durante 3 semanas más. El paciente se recuperó totalmente.
El paciente MC, masculino, de 65 años, sufrió un accidente cerebrovascular siete años antes del inicio del tratamiento con TPA. Recibió de 3 a 4 inyecciones de 0,19 mg de TPA (0,125 mg/m2) por semana durante diez semanas con un total de 35 inyecciones. Recobró la movilidad en su rostro y tuvo un 80 % de mejora en la movilidad de su lado derecho.
Ejemplo Vil Tratamiento del modelo de accidente cerebrovascular embólico con TPA Se utilizan ratas Sprague-Dawlcy macho ((Charles River, Japón) que tienen cada una un peso corporal de 280-350 g. Se induce una apoplejía embólica tras una modificación del método de Kudo, et ál. (1982). Las ratas utilizadas para la extracción de sangre son anestesiadas con 1,0 % de halotano (Fluorothane™; Takeda, Osaka, Japón) conforme a la respiración espontánea. Se asegura un Surflo™ de calibre 24 (Terumo Medical Products, Elkton, MD) en la arteria femoral y se toma 0,1 mL de sangre arterial con una jeringa de 1-mL para inyectar (Terumo Medical Products, Elkton, MD). La sangre arterial en la jeringa se incuba a 30 °C durante 2 días para formar un coágulo sanguíneo. Después de esto, se agrega 0,1 mL de suero fisiológico a la jeringa para inyectar y se pasa dos veces a través de una aguja de inyección de calibre 26 (Terumo Medical Products, Elkton, MD) de forma que el coágulo sanguíneo se aplaste.
Las ratas a las que se les induce un accidente cerebrovascular embólico son anestesiadas con 1 ,0 % de halotano de acuerdo con la respiración espontánea. Se hace una incisión de línea media en el cuello de las ratas y la arteria carótida externa, la arteria tiroidea superior, la arteria occipital y la arteria pterigopalatina se cauterizan con un coagulador bipolar (T-45; Keisei Medical Industrial Co. Ltd, Tokio, Japón). La embolia cerebral se induce inyectando 0,1 mL del coágulo sanguíneo aplastado en la carótida interna.
La evaluación de la formación de una embolia cerebral se lleva a cabo utilizando una flujometría por láser Doppler (FloC1; Omegawave, Tokio, Japón). Una disminución del flujo sanguíneo cerebral a un nivel del 30 % o menos se considera como una prueba positiva de formación de una embolia. El flujo sanguíneo cerebral se controla durante 30 minutos después de la infusión del coágulo sanguíneo y se controla que el flujo sanguíneo se mantenga a un 50 % o menos del flujo antes de la inyección del coágulo sanguíneo. Luego de esto, se asegura una cánula (PE50) para la administración del medicamento en la vena yugular y se despiertan los animales.
Las ratas que adquirieron con éxito una embolia cerebral se dividen en cuatro grupos. Al primer grupo de ratas se les suministra una inyección de solución salina cada dos días. A los Grupos 2 a 4 se les suministra una inyección de 0,125mg/m2de TPA cada dos días durante cuatro semanas. Luego se sacrifica al Grupo 2. A los Grupos 3 a 4 se les suministra además 0,156 mg/m2 de TPA cada dos días durante dos semanas y luego se sacrifica el Grupo 3. Al Grupo 4 se le suministra 0,18775 mg/m2 de TPA cada dos días durante tres semanas y luego es sacrificado.
Luego de que los animales son sacrificados, se extirpan los cerebros y se cortan en diez secciones en un intervalo de 1 mm utilizando una cortadora de tejido Mclwain (Mickle Laboratory Engineering, Reino Unido) y se tiñen por inmersión durante 20 minutos en 2 % de TTC (2,3,5-cloruro de trifeniltetrazolio; Tokyo Kasei) a 37 °C. Las imágenes de los cortes teñido con TTC se suben a una computadora utilizando un cámara digital (HC-2500; Fuji PhotoFilm) y Phatograb-2500 (Fuji Photo Film) y se calcula el volumen del infarto utilizando un telescopio Mac (Mitani, Japón). El volumen del infarto se proporciona mediante un error estándar ± del valor promedio. Con respecto a la prueba estadística del resultado del volumen del infarto, se realiza la evaluación llevando a cabo una prueba de Dunnett para el grupo de control y para cada uno de los grupos a los que se les administró TPA en comparación con el grupo de control y luego llevando a cabo una prueba t para el grupo al que se le administró TPA.
Los síntomas neurológicos se observan a diario hasta el momento del sacrificio y las ratas se vuelven a evaluar de acuerdo con tres pruebas: (1) Las ratas son cuidadosamente sostenidas por la cola, se las suspende a un metro del suelo y se observa la flexión de las extremidades anteriores. (2) Las ratas son colocadas en una hoja grande de papel suave plastificado que permite que las garras se sujeten firmemente. Con la cola sujetada por la mano, se aplica una presión lateral suave por debajo del hombre de la rata hasta que los miembros anteriores se deslizan varias pulgadas. (3) Se les permite a las ratas moverse libremente y se observa el comportamiento giratorio. La puntuación de los síntomas neurológicos se realiza conforme a la escala desarrollada por Bederson et ál. (1986) de la siguiente manera: 0: no se observó déficit; 1: flexión de las extremidades anteriores; 2: disminución de la resistencia al empuje lateral sin giros; 3: mismo comportamiento al del punto 2, con giros.
Los síntomas neurológicos son evaluados utilizando una prueba de Steel para el grupo de control y para cada grupo al que se le administró TPA en comparación con el grupo de control y luego realizando una prueba de Wilconxon para el grupo tratado con TPA. En cualquiera de las pruebas, se define el valor donde p < 0,05 es estadísticamente significativo.
Ejemplo VIII Eficacia del TPA en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares utilizando un modelo permanente de oclusión de la arteria cerebral media Para este estudio se utilizaron ratas Wistar macho (250-320 g). Los animales se anestesiaron con isoflurano (3 % de inducción, 1-2 % de mantenimiento). La anestesia se monitorea mediante un pinchazo en el dedo del pie. Se utiliza la téenica aséptica para todos los procedimientos durante este estudio. El sitio quirúrgico se revisa y se limpia con alcohol y lavado quirúrgico. El animal se coloca sobre una almohadilla térmica de agua tibia para mantener la temperatura corporal. Se realiza una incisión paramediana en el cuello sobre la arteria carótida. El tejido se diseca abruptamente para revelar la arteria carótida y la bifurcación. Las suturas se colocan alrededor de la parte proximal o de la carótida común y las arterias carótidas externas. Estas suturas se cierran. Se realiza una incisión en la carótida común, distal con respecto a la ligadura. Se coloca un filamento preparado (sutura de monofilamento 4-0 o material similar) en la carótida y se introduce hasta la arteria carótida interna. El filamento se introduce aproximadamente 20 mm a través de la bifurcación de la carótida hasta que se siente una leve resistencia mientras se sitúa a la arteria cerebral media. Se debe tener cuidado de no romper la arteria al realizar la inserción del filamento. Se ajusta el filamento en su lugar y se cierra la incisión de la piel. Cuando el animal despierta, se evalúa el éxito de la oclusión utilizando la escala de Bederson. (Véase Bederson et ál., (1986) Stroke, 17:1304-1308.) Se toma la temperatura corporal cada 15 minutos para mantener la normotermia. Los animales que han experimentado el procedimiento de oclusión de la arteria cerebral media pueden tener dificultad en la termorregulación durante unas horas. Luego de la cirugía los animales se colocan en una caja calefaccionada o refrigerada de acuerdo a su temperatura. La temperatura corporal se mantiene a 37,5 °C. Los animales se monitorean durante 6 horas después de la arteria cerebral media y luego se colocan con jaulas durante la noche.
Las ratas se dividen en cuatro grupos. Al primer grupo de ratas se les suministra una inyección de solución salina cada dos días. A los Grupos 2 a 4 se les suministra una inyección de 0,125 mg/m2de TPA cada dos días durante cuatro semanas. Luego el Grupo 2 se sacrifica. A los Grupos 3 a 4 se les suministra además 0,156 mg/m2 de TPA cada dos días durante dos semanas y luego se sacrifica el Grupo 3. Al Grupo 4 se le suministra 0,18775 mg/m2 de TPA cada dos días durante tres semanas y luego es sacrificado.
Luego de que los animales son sacrificados, se extirpan los cerebros y se cortan en diez secciones en un intervalo de 1 mm utilizando una cortadora de tejido Mclwain (Mickle Laboratory Engineering, Reino Unido) y se tiñen por inmersión durante 20 minutos en 2 % de TTC (2,3,5-cloruro de trifeniltetrazolio; Tokyo Kasei) a 37 °C. Las imágenes de los cortes teñidos con TTC se suben a una computadora utilizando un cámara digital (HC-2500; Fuji PhotoFilm) y Phatograb-2500 (Fuji Photo Film). Los cortes cerebrales son fotografiados y analizados para determinar el tamaño del infarto, el volumen del infarto, la penumbra y el edema.
Los síntomas neurológicos se observan a diario hasta el momento del sacrificio. Los síntomas neurológicos se observan a diario hasta el momento del sacrificio y las ratas se vuelven a evaluar de acuerdo con tres pruebas. (1) Las ratas son cuidadosamente sujetadas por la cola, se las sostiene a un metro del suelo y se observa la flexión de las extremidades anteriores. (2) Las ratas son colocadas sobre una hoja grande de papel suave plastificado que permite que las garras se sujeten firmemente. Con la cola sujetada por la mano, se aplica una presión lateral suave por debajo del hombre de la rata hasta que los miembros anteriores se deslizan varias pulgadas. (3) Se les permite a las ratas moverse libremente y se observa el comportamiento giratorio. La puntuación de los síntomas neurológicos se realiza conforme a la escala desarrollada por Bederson et ál. (1986) de la siguiente manera: 0: no se observó déficit; 1: flexión de las extremidades anteriores; 2: disminución de la resistencia al empuje lateral sin giros; 3: mismo comportamiento al del punto 2, con giros.
Los síntomas neurológicos son evaluados utilizando una prueba de Steel para el grupo de control y para cada grupo al que se le administró TPA en comparación con el grupo de control y luego realizando una prueba de Wilcoxon para el grupo tratado con TPA. En cualquiera de las pruebas, se define el valor donde p<0,05 es estadísticamente significativo.
Ejemplo IX Eficacia del TPA en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares utilizando un modelo temporario de oclusión de la arteria cerebral media Para este estudio se utilizan ratones de la cepa C57B16 macho (25-30 g). Los ratones son anestesiados con isoflurano (3 % de inducción, 1-2 % de mantenimiento). El sitio quirúrgico se revisa y se limpia con alcohol y lavado quirúrgico. Se realiza una incisión de línea media en la arteria carótida y se diseca la arteria para su bifurcación. La sutura de monofilamento se introduce hasta la arteria carótida interna y se introduce hasta que alcanza la arteria cerebral media. La sutura se ajusta en su lugar y se cierra la incisión de la piel. Dos horas después de la oclusión, los ratones serán evaluados nuevamente y la sutura se eliminará del MCA. La temperatura corporal se mantiene por medio del uso de una almohadilla térmica tanto durante como después de la cirugía. Los animales son monitoreados durante 4 horas luego de la oclusión de la arteria cerebral media.
Las ratas se dividen en cuatro grupos. Al primer grupo de ratas se les suministra una inyección de solución salina cada dos días. A los Grupos 2 a 4 se les suministra una inyección de 0,125 mg/m2de TPA cada dos días durante cuatro semanas. Luego el Grupo 2 se sacrifica. A los Grupos 3 a 4 se les suministra además 0,156 mg/m2 de TPA cada dos días durante dos semanas y luego se sacrifica el Grupo 3. Al Grupo 4 se le suministra 0,18775 mg/m2 de TPA cada dos días durante tres semanas y luego es sacrificado.
Luego de que los animales son sacrificados, se extirpan los cerebros y se cortan en diez secciones en un intervalo de 1 mm utilizando una cortadora de tejido Mclwain (Mickle Laboratory Engineering, Reino Unido) y se tiñen por inmersión durante 20 minutos en 2 % de TTC (2,3,5-cloruro de trifeniltetrazolio; Tokyo Kasei) a 37 °C. Las imágenes de los cortes teñidos con TTC se suben a una computadora utilizando un cámara digital (HC-2500; Fuji PhotoFilm) y Phatograb-2500 (Fuji Photo Film). Los cortes cerebrales son fotografiados y analizados para determinar el tamaño del infarto, el volumen del infarto, la penumbra y el edema.
Los síntomas neurológicos se observan a diario hasta el momento del sacrificio y las ratas se vuelven a evaluar de acuerdo con tres pruebas. (1 ) Las ratas son cuidadosamente sujetadas por la cola, se las sostiene a un metro del suelo y se observa la flexión de las extremidades anteriores. (2) Las ratas son colocadas sobre una hoja grande de papel suave plastificado que permite que las garras se sujeten firmemente. Con la cola sujetada por la mano, se aplica una presión lateral suave por debajo del hombre de la rata hasta que los miembros anteriores se deslizan varias pulgadas. (3) Se les permite a las ratas moverse libremente y se observa el comportamiento giratorio. La puntuación de los síntomas neurológicos se realiza conforme a la escala desarrollada por Bederson et ál. (1986) de la siguiente manera: 0: no se observó déficit; 1: flexión de las extremidades anteriores; 2: disminución de la resistencia al empuje lateral sin giros; 3: mismo comportamiento al del punto 2, con giros.
Los síntomas neurológicos son evaluados utilizando una prueba de Steel para el grupo de control y para cada grupo al que se le administró TPA en comparación con el grupo de control y luego realizando una prueba de Wilcoxon para el grupo tratado con TPA. En cualquiera de las pruebas, se define el valor donde p<0,05 es estadísticamente significativo.
Ejemplo X Eficacia clínica del uso del TPA para tratar los accidentes cardiovasculares Hombres y mujeres de entre 30 y 72 años de edad que padecieron un accidente cerebrovascular menos de un mes antes, son reclutados para participar de un ensayo de TPA de diez semanas.
Los individuos reclutados firman un formulario de consentimiento y son evaluados utilizando tomografías computarizadas (TC), pruebas físicas y neurológicas, revisión neurológica, nivel de sedación, National Institute of Health Stroke Survey (NIHSS), electrocardiograma de 12 cables, telemetría de electrocardiograma, medición de oxígeno, pulso, señales vitales, peso corporal, antecedentes médicos del paciente, prueba de embarazo, medición de medicamento en la orina, examen hematológico, panel de coagulación, examen clínico general, examen de orina. Las pruebas de laboratorio clínicas incluyen un panel metabólico completo (Na, K, Cl, C02, Glu, BUN, Cr, Ca, TP, Alb, TBili, AP, AST, ALT), hematología CBC (Hgb, Hct, RBC, WBC, Plt, Diff) y suero hCG para todas las mujeres.
Se les administra a los individuos 0,125 mg/m2 de TPA o placebo cada dos días durante cuatro semanas, luego 1,25 x 0,125 mg/m2 o placebo cada dos días durante las semanas cinco y seis, y 1,5 x 0,125 mg/m2 o placebo cada dos días desde la semana siete a la nueve. Los individuos son monitoreados durante dos horas luego de la administración de TPA o del placebo.
En la semana cinco y en la semana diez, se evalúan los sujetos utilizando la NIHSS (escala de accidentes cerebrovasculares del NIH), el índice de AVD de Barthel (Granger, 1979) y la escala de Rankin modificada (Farrell, 1991).
Se determina la eficacia midiendo el cambio desde el valor inicial en el NIHSS en individuos tratados con TPA con comparación con los de placebo. Las variables de eficacia secundarias son el índice de AVD de Barthel y la escala de Rankin modificada. Se recopilaron y evaluaron las medidas de seguridad mediante el ensayo, específicamente midiendo los cambios del valor inicial a la semana 5. Estas mediciones incluyen informes de casos adversos, exámenes físicos, signos vitales, medidas de peso, electrocardiogramas, resultados de pruebas de laboratorio clínicas y signos vitales así como también puntuaciones sobre comportamientos y/o ideas suicidas. Los casos adversos son todos los casos médicos desfavorables que se producen en un sujeto al que se le administra un fármaco en estudio, independientemente de si tiene una relación causal con el fármaco en estudio. Un caso adverso puede ser, por lo tanto, cualquier signo desfavorable o no buscado (lo que incluye investigaciones de laboratorio anormales, por ejemplo), síntomas o trastornos temporales asociados con el fármaco en estudio, ya sea que se lo considere o no relacionado con el fármaco en estudio.
Se considera que los sujetos han completado el estudio si realizaron todas las visitas. Se los puede excluir del estudio si no cumplen con los criterios de inclusión/exclusión, si padecen de un caso adverso, tienen una respuesta terapéutica insuficiente, retiran su consentimiento, violan el protocolo, dejan de asistir o fallecen.
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Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un método para prevenir o tratar uno o más efectos de un accidente cerebrovascular en un sujeto mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz de éster de forbol de la Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, isómero o enantiómero a dicho sujeto. Fórmula I donde Ri y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y y g , O C-alqullo inferior y Su dehvadOS SUbStítUÍdOS.
2. El método de la reivindicación 1 , donde Ri o R2 es 0~ Í“ Ct— CfSalauilo el remanente R, o R2es— o— c-aiquiio inferior y R3 es hidrógeno.
3. El método de la reivindicación 1 , donde el éster de forbol es forbol 13-butirato, forbol 12-decanoato, forbol 13-decanoato, forbol 12,13-diacetato, forbol 13,20-diacetato, forbol 12,13-dibenzoato, forbol 12,13-dibutirato, forbol 12,13-didecanoato, forbol 12,13-dihexanoato, forbol 12,13-dipropionato, forbol 12-miristato, forbol 13-miristato, forbol 12,13,20-triacetato, 12-deoxiforbol 13-angelato, 12-deoxiforbol 13-angelato 20-acetato, 12-deoxiforbol 13-isobutirato, 12-deoxiforbol 13-isobutirato-20-acetato, 12-deoxiforbol 13-fenilacetato, 12-deoxiforbol 13-fenilacetato 20-acetato, 12-deoxiforbol 13-tetradecanoato, forbol 12-tigliato 13-decanoato, 12-deoxiforbol 13-acetato, forbol 12-acetato o forbol 13-acetato.
4. El método de la reivindicación 1, comprende adicionalmente administrar al menos un agente terapéutico secundario o complementario que es eficaz en una formulación combinatoria o pauta de tratamiento coordinada con dicho éster de forbol de la Fórmula I para tratar o prevenir los efectos del accidente cerebrovascular en dicho sujeto.
5. El método de la reivindicación 4, donde se administra al menos un agente terapéutico secundario o complementario ha dicho sujeto en un protocolo de administración coordinado, en forma simultánea, antes o después de la administración de dicho éster de forbol ha dicho sujeto.
6. El método de la reivindicación 4, donde al menos un agente terapéutico secundario o complementario es un activador tisular del plasminógeno, un anticoagulante, un bloqueador del receptor de angiotensina II de fibrato, estatina, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueador beta, agente antiplaquetario, bloqueador de los canales de calcio o diurético.
7. El método de la reivindicación 1, comprende adicionalmente una intervención quirúrgica en combinación con el éster de forbol de la Fórmula I para tratar o prevenir los efectos del accidente cerebrovascular en dicho sujeto.
8. El método de la reivindicación 7, donde la intervención quirúrgica es una endoarderiectomía carotídea, angioplastia, colocación de un stent, craneotomía, inserción de un marcapasos, implante de un desfibrilador, sustitución de válvulas, derivación coronaria, transplante de corazón, embolización endovascular con espiral o cierre de persistencia del agujero oval.
9. El método de la reivindicación 1, donde uno o más efectos del accidente cerebrovascular son parálisis, deterioro de la percepción espacial, deterioro de las facultades mentales, falta de uso del lado izquierdo, pérdida de memoria, afasia, problemas de coordinación y equilibrio, náuseas, vómitos, deterioro cognitivo, deterioro en la percepción, deterioro en la orientación, hemianopsia homónima o impulsividad.
10. Una composición para prevenir o tratar uno o más efectos del accidente cerebrovascular en un sujeto mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz de éster de forbol de la Fórmula l o su sal farmacéuticamente aceptable, isómero o enantiómero a dicho sujeto. Fórmula I donde RT y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, O 0 hidroxilo, -O——C I aallqquuiillo —— O— C-alquenllo inferior — 0-—C II- bencilo sus derivados sustituidos; y R3 es hidrógeno, alquilo inferior— u~" y su derivados substituidos.
11. La composición de la reivindicación 10, donde Ri o R2 es hidrógeno.
12. La composición de la reivindicación 10, donde el éster de forbol es forbol 13-butirato, forbol 12-decanoato, forbol 13-decanoato, forbol 12,13-diacetato, forbol 13,20-diacetato, forbol 12,13-dlbenzoato, forbol 12,13-dibutirato, forbol 12,13-didecanoato, forbol 12,13-dihexanoato, forbol 12,13-dipropionato, forbol 12-miristato, forbol 13-miristate, forbol 12,13,20-triacetato, 12-deoxiforbol 13-angelato, 12-deoxiforbol 13-angelato 20-acetato, 12-deoxiforbol 13-isobutirato,12-deoxiforbol 13-isobutirato-20-acetato, 12-deoxiforbol 13-fenilacetato, 12-deoxiforbol 13-fenilacetato 20-acetato, 12-deoxiforbol 13-tetradecanoato, forbol 12-tigliato 13-decanoato, 12-deoxiforbol 13-acetato, forbol 12-acetato o forbol 13-acetato.
13. La composición de la reivindicación 10, comprende adicionalmente administrar al menos un agente terapéutico secundario o complementario que es eficaz en una formulación combinada con dicho éster de forbol de la Fórmula I para tratar o prevenir un efecto del accidente cerebrovascular en dicho sujeto.
14. La composición de la reivindicación 13, donde al menos un agente terapéutico secundario o complementario es un activador del plasminógeno tisular, un anticoagulante, un bloqueador del receptor de angiotensina II de fibrato, estatina, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueador beta, agente antiplaquetario, bloqueador del canal de calcio o diurético.
15. La composición de la reivindicación 10, donde uno o más efectos del accidente cerebrovascular son la parálisis, deterioro de la percepción espacial, deterioro de las facultades mentales, falta de uso del lado izquierdo, pérdida de memoria, afasia, problemas de coordinación y equilibrio, náuseas, vómitos, deterioro cognitivo, deterioro en la percepción, deterioro en la orientación, hemianopsia homónima o impulsividad.
16. Un método para prevenir el accidente cerebrovascular en un sujeto mamífero que tiene riego de padecer un accidente cerebrovascular que comprende administrar una cantidad eficaz de éster de forbol de la Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, isómero o enantiómero a dicho sujeto. Fórmula I donde Ri y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, -O— C- alquilo —O— C alquenllo inferior —O— C-fenilo —O— t 1 hencilo y sus derivados sustituidos; y R3 es hidrógeno, O— C-alquilo inferior y su derivados substituidos.
17. El método de la reivindicación 16, donde Ri o R2 es o— ¾— Ci— Cl5alquilo el remanente Ri o R2 es ° ? alquilo inferior y R3 ø§ hidrógeno.
El método de la reivindicación 16, donde el éster de forbol es forbol 13-butirato, forbol 12-decanoato, forbol 13-decanoato, forbol 12,13-diacetato, forbol 13,20-diacetato, forbol 12,13-dibenzoato, forbol 12,13-dibutirato, forbol 12,13-didecanoato, forbol 12,13-dihexanoato, forbol 12,13-dipropionato, forbol 12-mlristato, forbol 13-miristate, forbol 12,13,20-triacetato, 12-deoxiforbol 13-angelato, 12-deoxiforbol 13-angelato 20-acetato, 12-deoxiforbol 13-isobutirato, 12-deoxiforbol 13-isobutirato-20-acetato, 12-deoxiforbol 13-fenilacetato, 12-deoxiforbol 13-fenilacetato 20-acetato, 12-deoxiforbol 13-tetradecanoato, forbol 12-tigliato 13-decanoato, 12-deoxiforbol 13-acetato, forbol 12-acetato o forbol 13-acetato.
19. El método de la reivindicación 16, comprende adicionalmente administrar al menos un agente terapéutico secundario o complementario que es eficaz en una formulación combinada o protocolo de tratamiento coordinado con dicho éster de forbol de la Fórmula I para tratar o prevenir los efectos del accidente cerebrovascular en dicho sujeto, donde el agente terapéutico secundario o complementario se administra en forma simultánea, antes o después de la administración del referido éster de forbol de la Fórmula I:
20. El método de la reivindicación 19, donde al menos un agente terapéutico secundario o complementario es un anticoagulante, un bloqueador del receptor de angiotensina II de fibrato, estatina, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueador beta, bloqueador de los canales de calcio o diurético.
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