JP2021073288A - ホルボールエステルの組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年1月31日に出願された米国特許出願第12/023,753号の米国一部継続出願であり、2007年1月31日に出願された米国仮特許出願第60/898,810号、2012年1月18日に出願された米国仮特許出願第61/588,162号、2012年1月18日に出願された米国仮特許出願第61/588,165号、および米国仮特許出願第61/588,167号の優先利益を主張するものであり、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の製剤および方法の範囲内で有用なホルボールエステルならびに関連する化合物および誘導体には、前記化合物の他の薬学的に許容される活性な塩、ならびに前記化合物の活性な異性体、エナンチオマー、多形体、グリコシル化誘導体、溶媒和物、水和物、および/またはプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物および方法の範囲内での使用のためのホルボールエステルの例示的な形態には、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12−ミリステート−13−アセテート(TPAまたはPMAとしても知られる)、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、およびホルボール13−アセテートが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法による式Iのホルボールエステル、特にTPAでの治療に適した哺乳動物対象には、手根管症候群を有するか、またはその危険性にある哺乳動物対象が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の製剤および方法の範囲内で、さらなる有用なホルボールエステルならびに関連する化合物および誘導体には、前記化合物の他の薬学的に許容される活性な塩、ならびに前記化合物の活性な異性体、エナンチオマー、多形体、グリコシル化誘導体、溶媒和物、水和物、および/またはプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物および方法の範囲内での使用のためのホルボールエステルのさらなる例示的な形態には、ホルボール13−ブチレート;ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、およびホルボール13−アセテートが挙げられるが、これらに限定されない。
S180細胞を注射したマウスにおける末梢白血球(WBC)および
ヘモグロビン(Hb)数に対するTPAの効果
肉腫180(S180)細胞をKwen−Mingマウスに注射した。3日目に、マウスに、TPAを腹腔内に50、100、または200μg/kg/日で7日間にわたって与えた。治療完了後2日目に、血液試料を、WBCおよびHb分析のために治療マウスの尾から採取した。治療群(7日間にわたって50、100、または200μg/kg/日)のWBC数は、それぞれ、16.1±7.4、18.7±3.0、および20.7±3.4×109/Lであり、対照群のWBC数は、13.6±1.8×109/Lであった。治療群のHbは、136±11、149±12、および149±10g/Lであり、対照群のHbは、134+−15g/Lであった。結果は、TPAの腹腔内注射は、マウスにおける末梢WBC数を用量依存的に増加させ得るが、Hbレベルは、対照マウスと比較したとき、TPA治療マウスには大きく影響しなかったことを示す。
用量範囲試験
TPA適用により引き起こされる強い局所刺激のため、TPAは、静脈内注入により患者に与えた。静脈内注入用に、滅菌シリンジ中のTPA溶液を200mlの滅菌生理食塩水中に注入し、十分に混合した。
(1)1mg/患者/週で与えたTPA:
16μg/分の速度で1時間で完了する静脈内注入用に、溶液中1mgのTPAを200mlの滅菌生理食塩水と十分に混合した。TPA投与の1時間後、患者は悪寒を感じ初め、これは30分間続き、続いて軽度から重度の発汗を伴って発熱した(患者の体温は、37.5〜39.5℃に達し、これは3〜5時間続いた後、正常に戻った)。上記の症状は、患者にグルココルチコイドを与えることで緩和させることができた。この用量のTPAは少数の患者の出血を引き起こし、数人の患者は、短期間の呼吸困難に苦しみ、Hbが尿中に検出された。しかしながら、これらの副作用は短期間であり、可逆的であった。心臓、肝臓、腎臓、および肺の機能は、全て正常であることが分かった。
8μg/分の速度で1時間で完了する静脈内点滴注入用に、溶液中0.5mgのTPAを200mlの生理食塩水と十分に混合した。投与後の反応は、1mgのTPA投薬のものと類似していたが、1mg用量よりも程度が少なかった。患者は低用量に対してより容易に耐容性を示した。時々、Hbが患者の尿中に検出された。呼吸困難は観察されなかった。心臓、肝臓、腎臓、および肺の機能は、全て正常であった。
4μg/分の速度で1時間で完了する静脈内点滴注入用に、溶液中0.25mgのTPAを200mlの生理食塩水と十分に混合した。投与後、悪寒および発熱等の症状も観察されたが、より高い投薬量のときよりも程度ははるかに少なかった。尿中にHbは検出されず、呼吸困難に苦しんだ患者はいなかった。心臓、肝臓、腎臓、および肺の機能は、全て正常であった。
TPAを用いて治療されるHIV陽性患者の第1の臨床試験
全員が輸血を通して1995年にHIVに感染し、標準的なHIV治療に対して難治性であった、症状のある35歳〜52歳の患者12人(男性5人および女性7人)をTPAで治療した。200mlの滅菌生理食塩水中、体重により投薬量を調節したTPA(75μg/sq m)を、1時間かけて静脈を通して各患者に投与した。この用量を治療の最初の3日間、1日1回投与した。次いで、各患者に、4日目〜18日目に1日おきにこの用量を与え、その後、同じプロトコルに従う第2の治療過程の前に6ヶ月の安静期間が続く。
TPAを用いて治療されるHIV陽性患者の第2の臨床試験
実施例IIIの患者のうち9人に、第2のTPA治療を与えた。これら9人のうち7人は、第2の試験の開始時に無症状であった。症状があり、これまでにTPAで治療されていない10人目の患者(患者番号2a)をこの試験に追加した。200mlの滅菌生理食塩水中、体重により投薬量を調節したTPA(75μg/sq m)を、1時間かけて静脈を通して各患者に投与した。この投薬量を、1日1回10日間連続で各患者に与え、その後第3のサイクルのための10日間の安静期間が続き、合計で30用量のTPAを与えた。患者5a、6a、および8aは、TPA治療開始の1ヶ月前に抗AIDS薬の服用を中止し、第3のサイクルの1ヶ月後に再開した。患者1〜4a、7a、および9a〜10aは、治療中ずっと抗AIDS薬の服用を続けた。
TPAを用いて治療されるHIV陽性患者の第3の臨床試験
37歳〜52歳の男性2人および女性4人の患者6人(患者番号13〜18)をTPAで治療した。これらの患者のうち4人が、2回の前の臨床試験において、既に抗HIV薬と組み合わせたTPA治療を受けている。残る2人の患者は、これまでにTPAでの治療を受けたことはなかったが、以前に抗HIV薬レジメンを受けていた。全ての治療は、第3の臨床試験の開始3日前に中止し、TPA治療の完了後60日までは再開されなかった。地域保健当局により、標準HIV治療の再開が必要とされた。
症例研究
実施例III、IV、およびVのプロトコルに従ってTPAで治療された初期症候性AIDS患者の治療の結果。複数の試験に参加した患者は、いくつかの症例において1つを超える患者番号によって識別される。全ての患者識別番号は、表1〜7の患者番号と一致する。
TPAによる再発性/難治性悪性腫瘍の治療
組織学的に確認されている再発性/難治性血液系悪性腫瘍/骨髄障害を有する患者を、TPA(Xichuan Pharmaceuticals,Nan Yang,Henan,China)、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸の組み合わせにより治療する。急性骨髄型白血病(AML)の治療におけるTPAの治療用途を示すために下記に記載される同等の方法を適用して、他の新生物状態および悪性腫瘍を治療するためのTPAの用途を実証する。本発明の方法および組成物を使用する治療に適した他の新生物状態および悪性障害には、血液および骨の悪性腫瘍ならびに様々な種類の固形腫瘍を含む、種々の形態の癌が挙げられる。本明細書の特定のプロトコルに加えて、治療および/または寛解の成功は、多種多様な周知の癌検出および評価方法のいずれかを使用して、例えば、固形腫瘍の寸法縮小を判定すること、腫瘍の増殖、段階、転移の可能性、組織学的癌マーカーの存在/発現レベルを評価するための病理組織学的研究等によって、異なる標的新生物および悪性状態について判定される。
ERK活性化の調節の測定
ホスホERKレベルを、白血病の患者における循環悪性細胞、およびリンパ腫/固形腫瘍の患者における末梢血単核球において、測定する。血液試料を、実施例VIIのプロトコルに従って治療された患者から、TPA投与の前および後の両方で採取する。
NF−κB調節の測定
前の試験において、NF−κB活性が、TPAとデキサメタゾンの投与後に患者において調節され得ることを示した。加えて、デキサメタゾンは、MKP−1ERKホスファターゼ発現を誘発し、TPA細胞毒性を増強することが示されている。以下の研究は、NF−κB活性が、TPAに加えてデキサメタゾンで治療された患者においてどのように治療的に調節されるかをさらに解明するように設計されている。
白血病の遺伝子発現における変化の判定
TPAは、生存促進性ERK経路シグナル伝達を終了することができる、いくつかの二重特異性ホスファターゼのRNAレベルを誘発する。実施例VIIに従ってTPAで治療されるAMLを有する患者から注入前および注入後に取得した血液試料を使用して、定量的リアルタイムRT−PCRおよびオリゴヌクレオチドマイクロアレイ解析を使用して、MAPK特異的DUSP等のAMLシグナル伝達成分のRNA発現を研究する。
リンパ腫の治療
患者M.J.、60歳、男性、リンパ腫および直径3.5cmの腫瘤の再発が診断された。この患者に、1日おきに30日間、0.19mgのTPA(0.125mg/m2)の15回の注射を与え、腫瘤は消失した。2011年現在、3年間寛解状態である。
乳癌の治療
患者M.L.、女性、50歳、末期の乳癌と診断された。放射線または化学療法のいずれに対しても無反応であり、癌は骨に転移しており、車椅子生活であった。週に3〜4回、0.18mgのTPA(1x0.125mg/m2)から0.26mgのTPA(1.5x0.125mg/m2)への漸増用量のTPAの注射を35回受け、現在は寛解し、正常に歩行することができる。
肺癌の治療
患者J.L.、男性、56歳、末期の肺癌と診断され、化学療法に対し難治性であった。癌は骨に転移し、歩行することができなかった。週に3〜4回、0.19mgのTPA(1x0.125mg/m2)から0.26mgのTPA(1.5x0.125mg/m2)への漸増用量のTPAの35回の注射後、寛解し、正常に歩行することができる。
肝臓癌の治療
患者X、男性、年齢不明、転移性肝臓癌と診断された。初期のαフェトプロテインレベルは、48,813であった。化学療法および放射線治療を受けたが、αフェトプロテインレベルは、50,000以上に上昇したままであった。次いで、0.19mgのTPA(0.125mg/m2)の3回の注射を受け、αフェトプロテインレベルは下がり始め、4ヶ月以内に正常レベルに戻った。
従来の新生物治療の補助としてのTPA
患者N.K.、女性、54歳、末期の転移した膵臓癌と診断された。化学療法に加えて12週間、週に5回の0.18mgのTPA(0.125mg/m2)の注射を受けた。治療は、膵臓内の腫瘍を6.3cmから2.4cmに縮小させた。患者は食欲を維持し、髪を失うことなく、TPAを用いない化学療法治療の前よりも著しく少ない嘔吐および嘔気を有した。
TPAの化学的予防効果
DMEMおよび0.5%寒天が配合された半固形培地を含むコロニー形成アッセイを使用する。この培養物のため、単核細胞を約2.5x105細胞/mLの濃度で蒔き、GM−CSFおよびG−CSFを約100U/mLの濃度で添加する。細胞を、37℃で湿度100%の5%CO2インキュベーターにおいて14日間培養する。培養期間の終了時点で、50以上の細胞のコロニーを2人の別々の観察者によって倒立顕微鏡を使用して計数する。(Hamburger,1977)
末梢幹細胞を、10%ウシ胎仔血清を補充したDMEM中5x105細胞/mLの濃度で4群に無作為化する。1群および4群は未治療対照であり、2群および3群は0.05μg/mLのTPAで24時間インキュベートする。24時間後、細胞をDMEM 10%ウシ胎仔血清で洗浄する。3群および4群を、次いで、フルオロウラシルの代謝物である25μg/mLの5−フルオロデオキシウリジン一リン酸で20時間インキュベートする。続いて、全ての群を2度洗浄し、細胞を半固形寒天培地に蒔く。コロニーを14日に計数する。
放射線損傷から保護するためのTPAの使用
3つの細胞系を使用して、放射線損傷に対するTPAの有効性を判定する:インターロイキン−3依存性マウス造血前駆細胞系、ヒト骨髄間質細胞系KM101、および気管支上皮(IB3)細胞。32D cl 3インターロイキン−3(IL−3)依存性マウス造血前駆細胞系は、Epperly,2008に記載のように、C3H/HeJマウスの長期骨髄培養物に由来する。細胞を15%WEHI−3細胞条件培地(IL−3の源として)、10%ウシ胎仔血清(FBS)(Hyclone Laboratories,Logan,UT)、およびMcCoyの補充培地で継代培養する。ヒト骨髄間質細胞系KM101細胞を10%FBS(Hyclone Laboratories,Logan,UT)を補充したMcCoyの5A修飾培地(GIBCO BRL,Gaithersburg,MD)で、24cm3ファルコンプラスチックフラスコ内で1週間継代培養する。IB3細胞を、Rwigema,2011に記載のように80%の培養密度に達するように、37℃で48〜72時間、5%CO2インキュベーター内で、コーティングされていない75cm3組織培養ファルコンフラスコ上の10%FBS(Hyclone laboratories,Logan,UT)、1%L−グルタミン(GIBCO BRL,Gaithersburg,MD)、および1%ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO BRL,Gaithersburg,MD)を補充した標準ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(Lonza,Allendale,NJ)で週2回継代培養する。
マウスにおける放射線による損傷に対するTPAの保護効果
成熟雌性C57BL/6NHsdマウス(20〜22g、Harlan Sprague Dawley,Chicago,IL)(1群当たりn=15)に、9.5Gy TBIで照射を行い、γβ照射線量率(74 cGy/分)を使用して線量(LD 50/30)を達成し、10分後に、0.125mg/m2のTPAの腹腔内注射を受容させた。マウスは、生存について監視した(Rigwema,2011)。
脳卒中に罹患した個体の治療
患者N.C.、男性、68歳、TPAによる治療の18ヶ月前に脳卒中を罹患した。TPA治療を開始した時点では、杖なしでは歩行することができず、左手および左足の両方に困難を有し、疲労し、弱っていた。1日おきに4週間、0.19mgのTPA(0.125mg/m2)、次いで1日おきに2週間、0.24mgのTPA(1.25×0.125mg/m2)、次いで1日おきにさらに3週間、0.26mgのTPA(1.5×0.125mg/m2)を含有する1アンプルの注射を受けた。患者は完全に回復した。
TPAによる塞栓性脳卒中モデルの治療
それぞれ280〜350gの体重を有する雄性Sprague−Dawleyラット(Charles River Japan)を使用する。塞栓性脳卒中を、Kudoら(1982)による方法の修正に従って誘発する 血液の収集に使用されるラットに、自発呼吸させながら、1.0%のハロタン(Fluorothane(商標)、Takeda,Osaka,Japan)で麻酔をかける。24ゲージのSurflo(商標)(Terumo Medical Products,Elkton,MD)を大腿動脈に固定し、0.1mLの動脈血を1mLの注射用シリンジ(Terumo Medical Products,Elkton,MD)により採取する。シリンジ中の動脈血を、30℃で2日間インキュベートして、血餅を形成する。その後、0.1mLの生理食塩水を注射用シリンジに加え、26ゲージの注射針(Terumo Medical Products,Elkton,MD)に2回通過させて、血餅を粉砕する。
永続的な中大脳動脈閉塞モデルを使用する脳卒中の治療におけるTPAの有効性
雄性Wistar(250〜320g)ラットをこの研究に使用する。動物にイソフルラン(3%で導入、1〜2%で維持)により麻酔をかける。麻酔は、足指のピンチにより監視される。この研究の全ての手順において無菌技術を使用する。手術部位をクリップで挟み、アルコールおよび手術用スクラブで洗浄する。動物を温水加熱パッドに置いて、体温を維持する。正中傍切開を、頸動脈にわたって頸部に行う。組織を鈍的切開して、頸動脈および分岐点を露出させる。縫合糸を、近位部または総頸動脈および外頸動脈の周りに設置する。これらの縫合糸を結ぶ。切開を結紮の遠位にある総頸動脈に行う。予め調製したフィラメント(4−0モノフィラメント縫合糸または同様の材料)を動脈に設置し、内頸動脈に進める。フィラメントを、頸動脈分岐点を約20mm超えて、中大脳動脈の中に押し込むように僅かな抵抗を感じるまで進める。フィラメントの挿入の際に動脈を破裂させないように注意しなければならない。フィラメントをその場に結び、皮膚切開を閉じる。動物を、目覚めたときに、前述のBedersonスケールを使用して閉塞の成功について評価する。(Bederson et al.,(1986)Stroke,17:1304−1308を参照されたい。)体温を15分毎に計り、正常体温を維持する。中大脳動脈閉塞術を受けた動物は、手術の数時間後に体温調節に困難を有し得る 動物を体温によって冷却または加熱ボックスの中に置く。体温を37.5℃に維持する。動物を中大脳動脈後の6時間にわたって監視し、次いでケージに一晩置く。
一時的な中大脳動脈閉塞モデルを使用する脳卒中の治療におけるTPAの有効性
雄性C57B16マウス(25〜30g)をこの研究に使用する。マウスにイソフルラン(3%で導入、1〜2%で維持)により麻酔をかける。手術部位をクリップで挟み、アルコールおよび手術用スクラブで洗浄する。正中頸部切開を、頸動脈にわたって行い、動脈をその分岐点まで切開する。モノフィラメント縫合糸を内頸動脈に導入し、中大脳動脈で留まるまで進める。縫合糸を適所に結び、切開を閉じる。閉塞の2時間後、マウスに再び麻酔をかけ、縫合糸を中大脳動脈(MCA)から取り外す。手術の間および後の両方において、体温を加熱パッドの使用により維持する。動物を中大脳動脈閉塞後の4時間にわたって監視する。
脳卒中を治療するためのTPAの使用の臨床有効性
1ヶ月以内に脳卒中を罹患した年齢が30〜72歳の男性および女性を、TPAの10週間試験に参加するように動員する。
眼窩周囲色素沈着の低減
眼窩周囲色素沈着過剰を有する女性6人および男性1人を、TPAで治療した。治療は、眼窩周囲範囲における炎症および色素沈着を減少させた。
手根管症候群の治療
指に灼熱感、刺痛、疼痛、および痺れを有する50歳の女性患者。TPAで治療し、手の完全な使用を回復した。
TPAの抗加齢特性
患者W.L、男性、82歳、1日おきに2ヶ月間、前立腺肥大を0.125mg/m2の1.25アンプルで治療されていた。TPAでの治療後、皮膚は柔らかくなり、皺が少なくなった。
パーキンソン病の治療
患者S.K.、55歳、パーキンソン病と診断された。4週間1日おきに0.19mgのTPA(0.125mg/m2)TPA、次いで2週間1日おきに0.24mgのTPA(1.25x0.125mg/m2)、さらに3週間1日おきに0.26mgのTPA(1.5x0.125mg/m2)を含有する1アンプルを注射した。患者は、振戦を示さなくなった。
前立腺肥大の治療
患者W.L、男性、82歳、前立腺肥大と診断された。4週間1日おきに0.19mgのTPA(0.125mg/m2)、次いで2週間1日おきに0.24mgのTPA(1.25x0.125mg/m2)、さらに3週間1日おきに0.26mgのTPA(1.5x0.125mg/m2)を含有する1アンプルを注射された。PSA指標は現在3.0を下回っている。患者はまた、より若い外見になった。
リウマチ性関節炎の治療
患者はTPAの複数の注射を受け、関節の硬直の減少および手の機能性の向上が見られた。
TPAによるコラーゲン誘発関節炎の治療
コラーゲン誘発関節炎(CIA)を、少しの変更を伴い、前に記載のように(Rosloniec 2001)誘発させる。簡単には、雄性DBA/1Jマウスは、フロイント完全アジュバント(Difco,Detroit,MI)内で乳化された0.05M酢酸中の100μgのニワトリ2型コラーゲン(Chondrex,Redmond,WA)を尾の底部に皮内注射する。一次免疫の21日後、マウスに、同じ用量水準で2型コラーゲンの追加免疫の注射を投与する。
重症筋無力症の治療
患者C.L.、男性、63歳、40年を超えて重症筋無力症を患っていた。デキサメタゾンを服用し、同時に、1日おきに4週間、0.19mgのTPA(0.125mg/m2)、次いで1日おきに2週間、0.24mgのTPA(1.25x0.125mg/m2)、1日おきにさらに3週間、0.26mgのTPA(1.5x0.125mg/m2)を含有する1アンプルのTPAの注射を合計35回注射した。デキサメタゾンを必要としなくなり、現在は無症状である。
尿失禁の治療
患者W.C.、女性、61歳、30年を超えて尿失禁を患っている。0.18mgのTPA(0.125mg/m2)の6回の注射を受け、正常な尿意頻数に回復した。
Abrahm J. L., Gerson S. L., Hoxie J. A., Tannenbaum s. h., Cassileth p. A., Cooper R. A. Differential effects of phorbol esters on normal myeloid precursors and leukemic cells. Cancer Res. 46, 3711-3716 (1986).
Altuwaijri S, Lin H K, Chuang K H, Lin W J, Yeh S, Hanchett L A, Rahman M M, Kang H Y, Tsai M Y, Zhang Y, Yang L, and Chang C. Interruption of nuclear factor kappaB signaling by the androgen receptor facilitates 12-O-tetradecanoylphorbolacetate-induced apoptosis in androgen-sensitive prostate cancer LNCaP cells. Cancer Res 2003; 63: 7106-12.
Ando I., Crawfor D. H. et al. Phorbol ester-induced expression and function of the interleukin 2 receptor in human B lymphocytes. Eur J Immunol. 15(4), 341-4 (1985).
Aye M. T., Dunne J.V. Opposing effects of 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate on human myeloid and lymphoid cell proliferation. J Cell Physiol. 114(2), 209-14 (1983).
Bauer I., Al Sarraj J. et al. Interleukin-I beta and tetradecanoylphorbol acetate-induced biosynthesis of tumor necrosis factor alpha in human hepatoma cells involved the transcription factors ATF2 and c-Jun and stress-activated protein kinases. J Cell Biochem. 100(1), 242-255 (Epub ahead of print), (2006).
Beaupre D M and Kurzrock R. RAS and leukemia: from basic mechanisms to gene-directed therapy. J Clin Oncol 1999; 17: 1071-9.
Becker Y. The changes in the T helper I (TH1) and T helper (TH2) cytokine balance during HIV infection are indicative of an allergic response to viral proteins that may be reversed by TH2 cytokine inhibitors and immune response modifiers -a review and hypothesis. Virus Genes 28(1). 5-18 (2004).
Bederson JB, Pitts LH, Tsuji M, Nishimura MC, Davis RL, Bartkowski H. Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurologic examination. Stroke. 1986; 17: 472-476.
Beetz A., Messer G. et al. Induction of interldukin 6 by ionizing radiation in a human epethelial cell line: controlk by corticosteroids. Int j Radiat Biol 72(1), 33-43 (1997).
Berenblum I. A re-evaluation of the concept of co-carcinogenesis. Prog. Exp. Tumor Res. 11, 21-30 (1969).
Blockland S. et al. Activation of latent HIV-1 expression by the potent anti-tumor promoter 12-dexyphorbol-13-phenylacetate. Antiviral Res. 59, 89-98 (2003).
Blumberg PM., Protein kinase C as the receptor for the phorbol ester tumor promoters: sixth Rhoads memorial award lecture. Cancer Res. 1988 Jan 1;48(1):1-8.
Boutwell R.K. Biochemical mechanism of tumor promotion, in mechanisms of tumor promotion and co-carcinogenesis. Eds. Slaga, T.J., Sivak, A.J. and Boutwell, R.K. Raven, New York, 49-58 (1978).
Boutwell R.K. The function and mechanism of promoters of carcinogensis. CRC Crit. Rev. Toxicol 2, 419-443 (1974).
Brose N, Rosenmund C. Move over protein kinase C, you’ve got company: alternative effectors of diacylglycerol and phorbol esters. JCell Sci;115:4399-411 (2002).
Cancer Chemother Pharmacol. Jun;57(6):789-95 (2006).
Cheson B D, Cassileth P A, Head D R, Schiffer C A, Bennett J M, Bloomfield C D, Brunning R, Gale R P, Grever M R, Keating M J, and et al. Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 1990; 8: 813-9.
Chun T.W., Siliciano R. F. et al. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Nature 387 (8), 183-188 (1997).
Clerici M., Sheare G. M. A TH1→TH2 switch is a critical step in the etiology of HIV infection. Immunol. Today 14(3), 107-110 (1993).
Cui X X, Chang R L, Zheng X, Woodward D, Strair R, and Conney A H. A sensitive bioassay for measuring blood levels of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) in patients: preliminary pharmacokinetic studies. Oncol Res 2002; 13: 169-74.
Deegan M. J., Maeda k. Differentiation of chronic lymphocytic leukemia cells after in vitro treatment with Epstein-Barr virus or phorbol ester. Immunologic and morphologic studies. Am J Hermatol. 17(4), 335-47 (1984).
Epperly MW, Gretton JE, Sikora CA, et al. Mitochondrial localization of superoxide dismutase is required for decreasing radiation-induced cellular damage. Radiat Res. 2003;160:568-578.
Epperly MW, Gretton JA, DeFilippi SJ, et al. Modulation of radiation-induced cytokine elevation associated with esophagitis and esophageal stricture by manganese superoxide dismutase-plasmid/liposome (SOD2-PL) gene therapy. Radiat Res. 2001;155:2-14.
Falcioni F., Rautmann A. et al. Influence of TPA (12-O-tetradodecanoyl-phorbol-13-acetate) on human B lymphocte function. Clin Exp Immunol. 62(3), 163-2 (1985).Farrell B, Godwin J, Richards S, Warlow C, et al. (1991). "The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results." J Neurol Neurosurg Psychiatry 54 (12): 1044-1054.
Forbes I. J., Zalewski P. D., Letarte M. Human B-lymphocyte maturation sequence revealed by TPA-induced differentiation of leukaemi cells. Immunobiology 163(1), 1-6 (1982).
Fujisawa K., Nasu K. et al. Production of interleukin (IL)-6 and IL-8 by a chorio-carcinama cell line, BeWo. Placenta 21(4), 354-60 (2000).
Gunjan Goel, Harinder P. S. Makkar, George Francis, and Klaus Becker. Phorbol Esters: Structure, Biological Activity, and Toxicity in Animals. International Journal of Toxicology, 26:279-288, 2007.Gogusev J., Barbey S., Nezelof C. Regulation of TNF-alpha and IL-1 gene expression during TPA-induced differentiation of "Malignant histiocyosis" DEL cell line t(5:6) (q35:P21). Anticancer Res. 16(1), 455-60 (1996).
Granger CV, Devis LS, Peters MC, Sherwood CC, Barrett JE. Stroke rehabilitation: analysis of repeated Barthel Index measures. Arch Phys Med Rehabil. 1979;60:14-17.
Gulakowski R. J., McMahon J. B., Bukheit Jr., et al. Antireplicative and anti-cytopathic activities of prostratin, a non-tumor-promoting phorbol ester against human immunodefeciency virus (HIV). Antiviral Research 33, 87-97 (1997).
Hamburger, A. W., and Salmon, S. E. Primary bioassay of human tumor stem
cells. Science (Wash. DC), 797: 461-463,1977.
Han Z T, Zhu X X, Yang R Y, Sun J Z, Tian G F, Liu X J, Cao G S, Newmark H L, Conney A H, and Chang R L. Effect of intravenous infusions of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) in patients with myelocytic leukemia: preliminary studies on therapeutic efficacy and toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 5357-61.
Han Z. T., Tong Y. K., He L. M., Zhang Y., Sun J. Z., Wang T. Y., Zhang H., Cui Y. L., Newmark H. L., Conney A. H., Chang R. L. 12-O-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA) -induced increase in depressed white blood cell counts in patients treated with cytotoxic cancer chemotherapeutic drugs. Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 5363-5365 (1998).
Han Z.T., Zhu X. X., Yang R. Y., Sun J. Z., Tian G. F., Liu X. J., Cao G. S., NewMark H. L., Conney A. H., and Chang R. L. Effect of intravenous infusion of 12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA) in patients with myelocytic leukemia: preliminary studies on therapeutic efficacy and toxicity. Pro. Natl. Acad. Sci. 95, 5357-5361 (1998).
Harada S. et al.: Tumor Promoter, TPA, Enhances Replication of HTLV-III/LAV. Virology 154, 249-258 (1986).
Harrigan, P.R., Whaley, M., Montaner, J.S.G. Rate of HIV-1 RNA rebound upon stopping antiretroviral therapy. AIDS 13, F59-F62 (1999).
Hecker E. In handbuch der allgemeinen patholgie, ed. Grundmann, E. (Springer-Verlag, Berlin-Heideiberg, Vol. IV 16, 651-676 (1975).
Hecker E. Structure -activity relationships in deterpene esters irritant and co-carcinogenic to mouse skin, in mechanisms of tumor promotion and co-carcinogenesis. Eds. Slaga, T. J., Sevak, A. j. and Boutwell, R.K. Raven, New York, 11-49 (1978).
Hofmann J. The potential for isoenzyme-selective modulation of protein kinase C. FASEB J. 11, 649-669 (1997).
Huberman E., Callaham M. F. Induction of terminal differentiation in human promyelocytic leukemia cells by tumor-promoting agents. Proc. Natl. Acad. Sci.76, 1293-1297 (1979).
Hunter T. Signaling 2000 and beyond. Cell 100, 113-117 (2000).
Jordan C T. Unique molecular and cellular features of acute myelogenous leukemia stem cells. Leukemia 2002; 16: 559-62.
Kassel O, Sancono A, Kratzschmar J, Kreft B, Stassen M, and Cato A C. Glucocorticoids inhibit MAP kinase via increased expression and decreased degradation of MKP-1. Embo J 2001; 20: 7108-16.
Kawakami A., Eguchi K. et al. Inhibitory effects of interleukin-10 on synovial cells of rheumatoid arthritis. Immumonolgy 81(2), 252-9 (1997).
Kazanietz M.G. Eyes Wide Shut: protein kinase C isoenzymes are not the only receptors for the phorbol ester tumor promoters. Mol. Carcinog. 28, 5-12 (2000).
Keoffler H. P., Bar-Eli M., Territo M. C. Phorbol ester effect on differentiation of human myeloid leukemia cells lines blocked at different stages of maturation. Cancer Res. 41, 919-926 (1981).
Kim S C, Hahn J S, Min Y H, Yoo N C, Ko Y W, and Lee W J. Constitutive activation of extracellular signal-regulated kinase in human acute leukemias: combined role of activation of MEK, hyperexpression of extracellular signal-regulated kinase, and downregulation of a phosphatase, PAC1. Blood 1999; 93: 3893-9.
Kiyoi H, Naoe T, Nakano Y, Yokota S, Minami S, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Jinnai I, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Oh H, Motoji T, Omoto E, Saito H, Ohno R, and Ueda R. Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood 1999; 93: 3074-80.
Kobayashi M., Okada N. et al. Intracellular interleukin-1 alpha production in human gingival fibroblasts is differentially regulated by various cytokines. J Dent Res. 78(4), 840-9 (1999).
Koeffler H. P. Phorbol diester-induced macrophge differentiation of leukemic blasts from patients with human myelogenous leukemia. J. Clin. Invest. 66, 1101-1108 (1980).
Kulkosky J., Merantz R. J. et al. Prostratin: activation of latent HIV-1 expression suggested a potential inductive adjuvant therapy for HAART. Blood 98 (10), 3006-3015 (2001).
Kudo M., Aoyama A., Ichimori S. and Fukunaga N. An animal model of cerebral infarction: homologous blood clot emboli in rats. Stroke 13: 505-508 (1982)
Lebien T. W., Bollum F. J. et al. Phorbol ester-induced differentiation of a non-T, non-B leudemic cell line: model for human lymphoid progenitor cell development. J Immunol. 128(3), 1316-20 (1982).
Lehrman G., Hogue I. B., Palme S. et al. Depletion of Latent HIV-V infection in vivo: a proof -of-concept study. Lancet 366 (9485), 523-524 (2005).
Lotem J., Sachs L. Regulation of normal differentiation in mouse and human myeloid leukemia cells by phorbol esters and the mechanism of tumor promotion. Pro. Natl. Acad. Sci.76 5158-5162 (1979).
MD Iqbal Hossain Chowdhury et al. The Phorbol Ester TPA Strongly Inhibits HIV-1 Induced Syncytia Formation but Enhances Virus Production: possible involvement of protein kinase C pathway. Virology 176, 126-132, (1990).
Marty, Ingrid et al., Amelioration of collagen-induced arthritis by thrombin inhibition. J Clin Invest. 2001 March 1; 107(5): 631-640.Meinhardt G, Roth J, and Totok G. Protein kinase C activation modulates pro- and anti-apoptotic signaling pathways. Eur J Cell Biol 2000; 79: 824-33.
Meinhardt G., Roth J., Hass R. Activation of protein kinase C relays distinct signaling pathways in the same cell type: differentiation and caspase-mediated apoptosis. Cell Death Differ. 7, 795-803 (2000).
Milella M, Kornblau S M, Estrov Z, Carter B Z, Lapillonne H, Harris D, Konopleva M, Zhao S, Estey E, and Andreeff M. Therapeutic targeting of the MEK/MAPK signal transduction module in acute myeloid leukemia. J Clin Invest 2001; 108: 851-9.Mochty-Rosen D., Kauvar L. M. Modulating protein kinase C signal transduction. Adv. Pharmacol. 44, 91-145 (1998).
Morgan M A, Dolp O, and Reuter C W. Cell-cycle-dependent activation of mitogen-activated protein kinase kinase (MEK-1/2) in myeloid leukemia cell lines and induction of growth inhibition and apoptosis by inhibitors of RAS signaling. Blood 2001; 97: 1823-34.
Nagasawa K., Chechgik B. E. et al. Modulation of human T-cell differentiation markers by 12-O-tetradecanoylphorbal-13-acetate. Thymus. 3(4-5), 307-18, (1981).
Nakao Y., Matsuda S. et al. Paradoxical anti-leukemic effects of plant-derived tumor promoters on a human thymic lymphoblast cell line. Int J Cancer 30(6), 687-95 (1982).
Nakao Y., Matsuda S. et al. Phorbol ester-induced differentiation of human T-lymphoblastic cell line HPB-ALL. Cancer Res. 42(9), 33843-50 (1982).
Newton A.C. Protein kinase C: structure, function and regulation. J. Biol. Chem. 270, 28495-28499 (1995).
Niederman T. M. J., Ratner L. et al. Human Immunodeficiency Virus Type I Nef Protein Inhibits NF-KB Induction in Human T Cells. J. Virology 66 (10), 6313-6219 (1992).
Norwell P., Shankey T. V. et al. Proliferation, differentiation and cytogenetics of chronic leukemic B lymphocytes cultured with mitomycin-treated normal cells. Blood 57(3), 444-51 (1981).
O'Banion M. K., Miller J. C. et al. Interleukin-1 beta induces prostaglandin G/H synthase-2 (cyclooxygenase-2) in primary murine astrocyte cultures. J Neurochem 66(6), 2532-40 (1996).
Okamura J., Geffand E. W., Letarte M. Heterogenneity of the response of chronic lymphocytic leukemia cells to phorbol ester. Blood 60(5), 1082-8 (1982).
Palella FJ, Jr, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med. 338:853-860 (1998).
Palombella V J, Rando O J, Goldberg A L, and Maniatis T. The ubiquitin-proteasome pathway is required for processing the NF-kappa B1 precursor protein and the activation of NF-kappa B. Cell 1994; 78: 773-85.
Persaud D., Theodore P., Siliciano R. F. et al. A stable latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T lymophocytes in infected children. J. Clini, Invest.115 (7), 995-1003 (2000).
Platanias L C. Map kinase signaling pathways and hematologic malignancies. Blood 2003; 101: 4667-79.
Polliack A., Leizerowitz R., Korkesh A., Gurfel D., Gamliel H., Galili U. Exposure to TPA in vitro as an aid in the classification of blasts in human myelogenous and lymphoid leukemias. Am. J. Hematol. 13, 199-211 (1982).
Redondo P., Garci-Foncillas J. et al. Differential modulation of IL-8 and TNF-alpha expression in human keratinocytes by buffomedil chlorhydrate and pentoxifylline. Exp. Dermatol. 6(4), 186-94 (1997).
Rosloniec EF, Cremer M, Kang A, Myers LK. Collagen-induced arthritis. In: Coligan JE, KruisbeekAM, MarguliesDH, ShevachEM, StroberW, editors. Current protocols in immunology. New York: John Wiley & Sons; 2001. p. 15.5.1.
Rovera G., Santoli D., Damsky C. Human promyelocytic cells in culture differentiate into macrophage-like cells treated with a phorbol diester. Pro. Natl. Acad. Sci. 7, 2779-2783 (1979).
Rullas J., Alcami J. et .al. Receptors in peripheral blood lymphocytes. Antivir. Ther. 9 (4). 545-554 (2004).
Rwigema JC, Beck B, Wang W, Doemling A, Epperly MW, Shields D, Goff JP, Franicola D, Dixon T, Frantz MC, Wipf P, Tyurina Y, Kagan VE, Wang H, Greenberger JS. Two strategies for the development of mitochondrion-targeted small molecule radiation damage mitigators. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jul 1;80(3):860-8. Epub 2011 Apr 13Sahar El-Mekkawy et .al. Anti-HIV-1 phorbol esters from the seeds of Croton tiglium. Phytochemistry 53, 457-464 (2000).
Schaar D, Goodell L, Aisner J, Cui XX, Han ZT, Chang R, Martin J, Grospe S, Dudek L, Riley J, Manago J, Lin Y, Rubin EH, Conney A, Strair RK. A phase I clinical trial of 12- O-tetradecanoylphorbol-13-acetate for patients with relapsed/refractory malignancies.
Scheinman R I, Cogswell P C, Lofquist A K, and Baldwin A S, Jr. Role of Transcriptional Activation of IkappaBalpha in Mediation of Immunosuppression by Glucocorticoi ds. Science 1995; 270: 283-286.
Shkolnick T., Schlossman S. F., Griffin J. D. Acute undifferentiated leukemia: induction of partial differentiation by phorbol ester. Leuk. Res. 9, 11-17 (1985).
Shwarz M. et .al. High-level IL-10 production by monoclonal antibody-stimulated human T cells. Immunology 86, 364-371 (1995).
Siliciano J. D., Siliciano R. F. et al. Longterm follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med. 9(6) 727-728 (2003).
Staber P B, Linkesch W, Zauner D, Beham-Schmid C, Guelly C, Schauer S, Sill H, and Hoefler G. Common alterations in gene expression and increased proliferation in recurrent acute myeloid leukemia. Oncogene 2004; 23: 894-904.
Steube K. G., Meyer C., Drexler H. G. Constitutive excretion of hematopoietic cytokines by human carcinoma cell lines and its up-regulation by interleukin-1 and phorbol ester. Oncol. Rep. 6(20), 427-32 (1999).
Strair R K, Schaar D, Goodell L, Aisner J, Chin K V, Eid J, Senzon R, Cui X X, Han Z T, Knox B, Rabson A B, Chang R, and Conney A. Administration of a phorbol ester to patients with hematological malignancies: preliminary results from a phase I clinical trial of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate. Clin Cancer Res 2002; 8: 2512-8
Sumitomo M, Shen R, Goldberg J S, Dai J, Navarro D, and Nanus D M. Neutral endopeptidase promotes phorbol ester-induced apoptosis in prostate cancer cells by inhibiting neuropeptide-induced protein kinase C delta degradation. Cancer Res 2000; 60: 6590-6.
Totterman T. H., Nilsson K., Sundstrom C. Phorbol ester-induced differentiation of chronic lymphoctic leukaemia cells. Nature 288(5787), 176-8 (1980)
Towatari M, Iida H, Tanimoto M, Iwata H, Hamaguchi M, and Saito H. Constitutive activation of mitogen-activated protein kinase pathway in acute leukemia cells. Leukemia 1997; 11: 479-84.
Van Duuren, B.L. Tumor-promoting agents in two-stage carcinogenesis. Prog. Exp. Tumor Res. 11, 31-68 (1969).
Williams S. W. et al. Prostratin Antagonize HIV Latency by Activating NF- KB. J. Biol. Chem. 279, 42008-42017 (2004).
Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, Suzuki R, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Yagasaki F, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Saito H, Ueda R, Ohno R, and Naoe T. Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies. Blood 2001; 97: 2434-9.
YIP, Y.K. et al. Stimulation of human gamma interferon production by diterpene esters. Infection and Immunity 34(1) 131-139 (1981).
本開示は下記の実施形態を包含する。
[1]−[48]削除。
[49] 哺乳動物対象における新生物を治療または予防する方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体であって、
[化21]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化22]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化23]
およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における新生物の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
[50] R1またはR2は
[化24]
であり、残りのR1またはR2は
[化25]
であり、R3は水素である、実施形態49に記載の方法。
[51] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態49に記載の方法。
[52] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態49に記載の方法。
[53] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、実施形態49に記載の方法。
[54] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンD3、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、実施形態49に記載の方法。
[55] 2つの二次または補助治療剤が、前記対象に投与される、実施形態49に記載の方法。
[56] 前記2つの二次または補助治療剤は、デキサメタゾンおよびコリンマグネシウムトリサリチル酸である、実施形態55に記載の方法。
[57] 前記有効量は、1日につき約10〜1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態49に記載の方法。
[58] 前記有効量は、1日につき約150〜500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態49に記載の方法。
[59] 前記新生物は、血液系悪性腫瘍/骨髄障害によって引き起こされる、実施形態49に記載の方法。
[60] 前記血液系悪性腫瘍/骨髄障害は、白血病である、実施形態59に記載の方法。
[61] 前記白血病は、急性骨髄性白血病である、実施形態60に記載の方法。
[62] 前記新生物は、固形腫瘍である、実施形態49に記載の方法。
[63] 前記新生物は、再発性新生物である、実施形態49に記載の方法。
[64] 前記新生物は、難治性である、実施形態49に記載の方法。
[65] 哺乳動物対象における新生物疾患の1つ以上の症状または状態を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
[化26]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化27]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化28]
およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における新生物疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
[66] R1またはR2は
[化29]
であり、残りのR1またはR2は
[化30]
であり、R3は水素である、実施形態65に記載の方法。
[67] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態65に記載の方法。
[68] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、実施形態65に記載の方法。
[69] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、実施形態68に記載の方法。
[70] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンD3、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、実施形態68に記載の方法。
[71] 前記新生物疾患の1つ以上の症状または状態は、貧血、慢性疲労、出血過剰または易出血性、易紫斑、息切れ、点状出血、回帰熱、歯肉腫脹、回復の遅い切創、骨関節の不快感、回帰感染、体重減少、掻痒、寝汗、リンパ節腫脹、発熱、腹痛および不快感、視覚障害、咳嗽、食欲喪失、胸部の疼痛、嚥下困難、腫脹、頻尿、排尿開始困難、排尿抑止困難、尿流の低下もしくは中断、排尿時疼痛もしくは灼熱痛、勃起困難、射精時疼痛、尿中もしくは精液中の血液、頻発する疼痛もしくは硬直、または衰弱である、実施形態68に記載の方法。
[72] 新生物疾患を患う哺乳動物対象において寛解を誘発するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
[化31]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化32]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化33]
およびその置換誘導体である、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Iの誘導体化合物のホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における寛解の誘発に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
[73] R1またはR2は
[化34]
であり、残りのR1またはR2は
[化35]
であり、R3は水素であり、少なくとも1つの二次または補助治療剤は、前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における寛解の誘発に有効である、実施形態72に記載の方法。
[74] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態72に記載の方法。
[75] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態72に記載の方法。
[76] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、実施形態72に記載の方法。
[77] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンD3、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、実施形態72に記載の方法。
[78] 新生物疾患を患う哺乳動物対象において新生物のアポトーシスを誘発するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
[化36]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化37]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化38]
およびその置換誘導体である、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Iの誘導体化合物のホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における新生物のアポトーシスの誘発に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
[79] R1またはR2は
[化39]
であり、残りのR1またはR2は
[化40]
であり、R3は水素であり、少なくとも1つの二次または補助治療剤は、前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における悪性腫瘍の治療または予防に有効である、実施形態78に記載の方法。
[80] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態78に記載の方法。
[81] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態78に記載の方法。
[82] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、実施形態78に記載の方法。
[83] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンD3、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、実施形態82に記載の方法。
[84] 哺乳動物対象における新生物疾患を予防または治療するための組成物であって、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
[化41]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化42]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化43]
およびその置換誘導体である、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で前記対象における新生物の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤と、を含む、前記組成物。
[85] R1またはR2は
[化44]
であり、残りのR1またはR2は
[化45]
であり、R3は水素である、実施形態84に記載の組成物。
[86] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態84に記載の組成物。
[87] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態84に記載の組成物。
[88] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンD3、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、実施形態84に記載の組成物。
[89] 前記組成物は、少なくとも2つの二次または補助治療剤を含有する、実施形態84に記載の組成物。
[90] 前記少なくとも2つの二次または補助治療剤は、デキサメタゾンおよびコリンマグネシウムトリサリチル酸である、実施形態89に記載の組成物。
[91] 哺乳動物対象における化学療法の1つ以上の副作用を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
[化46]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化47]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化48]
およびその置換誘導体である、前記方法。
[92] R1またはR2は
[化49]
であり、残りのR1またはR2は
[化50]
であり、R3は水素である、実施形態91に記載の方法。
[93] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態91に記載の方法。
[94] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、実施形態91に記載の方法。
[95] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象の化学療法による治療の副作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、実施形態91に記載の方法。
[96] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、実施形態95に記載の方法。
[97] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、G−CSF、5−HT3受容体アンタゴニスト、NK1アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、およびカンナビノイドからなる群から選択される、実施形態96に記載の方法。
[98] 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態91に記載の方法。
[99] 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態98に記載の方法。
[100] 前記化学療法治療の1つ以上の副作用は、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、または脳症である、実施形態91に記載の方法。
[101] 哺乳動物対象における化学療法の1つ以上の副作用を予防または治療するための組成物であって、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
[化51]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化52]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化53]
およびその置換誘導体である、前記組成物。
[102] R1またはR2は
[化54]
であり、残りのR1またはR2は
[化55]
であり、R3は水素である、実施形態101に記載の組成物。
[103] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態101に記載の組成物。
[104] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態101に記載の組成物。
[105] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における化学療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、実施形態101に記載の組成物。
[106] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、G−CSF、5−HT3受容体アンタゴニスト、NK1アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、またはカンナビノイドである、実施形態105に記載の組成物。
[107] 前記化学療法治療の1つ以上の副作用は、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、または脳症である、実施形態101に記載の組成物。
[108] 哺乳動物対象における放射線療法の1つ以上の副作用を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
[化56]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化57]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化58]
およびその置換誘導体である、前記方法。
[109] R1またはR2は
[化59]
であり、残りのR1またはR2は
[化60]
であり、R3は水素である、実施形態108に記載の方法。
[110] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態108に記載の方法。
[111] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、実施形態108に記載の方法。
[112] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象への放射線療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、実施形態108に記載の方法。
[113] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、実施形態112に記載の方法。
[114] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、KGF、パリフェルミン、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン11、またはプロスタグランジンからなる群から選択される、実施形態113に記載の方法。
[115] 前記放射線療法の1つ以上の副作用は、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、または粘膜乾燥である、実施形態108に記載の方法。
[116] 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態108に記載の方法。
[117] 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態108に記載の方法。
[118] 哺乳動物対象における放射線療法の1つ以上の副作用を予防または治療するための組成物であって、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
[化61]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化62]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化63]
およびその置換誘導体である、組成物。
[119] R1またはR2は
[化64]
であり、残りのR1またはR2は
[化65]
であり、R3は水素である、実施形態118に記載の組成物。
[120] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態118に記載の組成物。
[121] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態118に記載の組成物。
[122] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における化学療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、実施形態118に記載の組成物。
[123] 前記1つ以上の二次または補助治療剤は、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、KGF、パリフェルミン、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン11、またはプロスタグランジンである、実施形態118に記載の組成物。
[124] 前記放射線療法の1つ以上の副作用は、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、または粘膜乾燥である、実施形態118に記載の組成物。
[125] 哺乳動物対象における脳卒中の作用のうちの1つ以上を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
[化66]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化67]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化68]
およびその置換誘導体である、前記方法。
[126] R1またはR2は
[化69]
であり、残りのR1またはR2は
[化70]
であり、R3は水素である、実施形態125に記載の方法。
[127] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態125に記載の方法。
[128] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、実施形態125に記載の方法。
[129] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、実施形態125に記載の方法。
[130] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、実施形態129に記載の方法。
[131] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンII受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤である、実施形態129に記載の方法。
[132] 式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象における脳卒中の作用を治療または予防するための外科的介入をさらに含む、実施形態125に記載の方法。
[133] 前記外科的介入は、頸動脈内幕剥離術、血管形成術、ステント留置術、開頭術、血管内コイル閉栓術、または卵円孔開存閉鎖術である、実施形態132に記載の方法。
[134] 前記脳卒中の1つ以上の作用は、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、実施形態125に記載の方法。
[135] 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態125に記載の方法。
[136] 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態135に記載の方法。
[137] 哺乳動物対象における脳卒中の1つ以上の作用の予防または治療のための組成物であって、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
[化71]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化72]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化73]
およびその置換誘導体である、前記組成物。
[138] R1またはR2は
[化74]
であり、残りのR1またはR2は
[化75]
であり、R3は水素である、実施形態137に記載の組成物。
[139] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態138に記載の組成物。
[140] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態138に記載の組成物。
[141] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、実施形態138に記載の組成物。
[142] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンII受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤である、実施形態138に記載の組成物。
[143] 前記脳卒中の1つ以上の副作用は、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、実施形態138に記載の組成物。
[144] 哺乳動物対象におけるパーキンソン病の症状のうちの1つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
[化76]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化77]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化78]
およびその置換誘導体である、方法。
[145] R1またはR2は
[化79]
であり、残りのR1またはR2は
[化80]
であり、R3は水素である、実施形態144に記載の方法。
[146] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態144に記載の方法。
[147] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、実施形態144に記載の方法。
[148] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、パーキンソン病の症状の1つ以上の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、実施形態144に記載の方法。
[149] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に投与される、実施形態148に記載の方法。
[150] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、レボドパ、カルビドパ、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、トルカポン、ドーパミンアゴニスト、MAO−B阻害剤、アマンチジン、または抗コリン作用薬である、実施形態148に記載の方法。
[151] 式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象におけるパーキンソン病の症状を治療または予防するための外科的介入をさらに含む、実施形態144に記載の方法。
[152] 前記外科的介入は、脳深部刺激法または病変形成である、実施形態151に記載の方法。
[153] 前記パーキンソン病の1つ以上の症状は、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、および姿勢動揺である、実施形態144に記載の方法。
[154] 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態144に記載の方法。
[155] 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態144に記載の方法。
[156] 哺乳動物対象におけるパーキンソン病の1つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
[化81]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化82]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化83]
およびその置換誘導体である、前記組成物。
[157] R1またはR2は
[化84]
であり、残りのR1またはR2は
[化85]
であり、R3は水素である、実施形態156に記載の組成物。
[158] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態156に記載の組成物。
[159] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態156に記載の組成物。
[160] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、実施形態156に記載の組成物。
[161] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、レボドパ、カルビドパ、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、トルカポン、ドーパミンアゴニスト、MAO−B阻害剤、アマンチジン、または抗コリン作用薬である、実施形態160に記載の組成物。
[162] 前記パーキンソン病の1つ以上の症状は、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、または姿勢動揺である、実施形態156に記載の組成物。
[163] 哺乳動物対象における前立腺肥大の症状のうちの1つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
[化86]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化87]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化88]
およびその置換誘導体である、前記方法。
[164] R1またはR2は
[化89]
であり、残りのR1またはR2は
[化90]
であり、R3は水素である、実施形態163に記載の方法。
[165] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態163に記載の方法。
[166] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、実施形態163に記載の方法。
[167] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前立腺肥大の症状のうちの1つ以上の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、実施形態163に記載の方法。
[168] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、実施形態167に記載の方法。
[169] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤である、実施形態167に記載の方法。
[170] 式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象における前立腺肥大疾患の症状の治療または予防のための外科的介入をさらに含む、実施形態163に記載の方法。
[171] 前記外科的介入は、経尿道的前立腺切除術、経尿道的前立腺切開術、レーザー手術、または前立腺切除術である、実施形態170に記載の方法。
[172] 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態163に記載の方法。
[173] 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態163に記載の方法。
[174] 前記前立腺肥大の1つ以上の症状は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿減速もしくは遅延、尿流の停止および開始、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感である、実施形態163に記載の方法。
[175] 哺乳動物対象における前立腺肥大の1つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
[化91]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化92]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化93]
およびその置換誘導体である、前記組成物。
[176] R1またはR2は
[化94]
であり、残りのR1またはR2は
[化95]
であり、R3は水素である、実施形態175に記載の組成物。
[177] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態175に記載の組成物。
[178] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態175に記載の組成物。
[179] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前立腺肥大の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、実施形態175に記載の組成物。
[180] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤である、実施形態179に記載の組成物。
[181] 前記前立腺肥大の1つ以上の症状は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿減速または遅延、尿流の停止および開始、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感である、実施形態179に記載の組成物。
[182] 哺乳動物対象におけるリウマチ性関節炎の症状のうちの1つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
[化96]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化97]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化98]
およびその置換誘導体である、前記方法。
[183] R1またはR2は
[化99]
であり、残りのR1またはR2は
[化100]
であり、R3は水素である、実施形態182に記載の方法。
[184] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態182に記載の方法。
[185] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、実施形態182に記載の方法。
[186] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、リウマチ性関節炎の症状の1つ以上の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、実施形態182に記載の方法。
[187] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、実施形態186に記載の方法。
[188] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、TNF−α阻害剤、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、D−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、またはトシリズマブである、実施形態187に記載の方法。
[189] 前記リウマチ性関節炎の1つ以上の症状は、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みである、実施形態182に記載の方法。
[190] 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態182に記載の方法。
[191] 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態182に記載の方法。
[192] 哺乳動物対象におけるリウマチ性関節炎の1つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
[化101]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化102]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化103]
およびその置換誘導体である、前記組成物。
[193] R1またはR2は
[化104]
であり、残りのR1またはR2は
[化105]
であり、R3は水素である、実施形態192に記載の組成物。
[194] 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、実施形態192に記載の組成物。
[195] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態192に記載の組成物。
[196] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、リウマチ性関節炎の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、実施形態192に記載の組成物。
[197] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、TNF−α阻害剤、アナキンラ、アバタセプト、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、D−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、リツキシマブ、またはトシリズマブである、実施形態196に記載の組成物。
[198] 前記リウマチ性関節炎の1つ以上の症状は、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みである、実施形態192に記載の組成物。
[199] 哺乳動物対象における重症筋無力症の症状の1つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
[化106]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化107]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化108]
およびその置換誘導体である、前記方法。
[200] R1またはR2は
[化109]
であり、残りのR1またはR2は
[化110]
であり、R3は水素である、実施形態199に記載の方法。
[201] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、実施形態199に記載の方法。
[202] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、重症筋無力症の症状の1つ以上の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、実施形態199に記載の方法。
[203] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、実施形態202に記載の方法。
[204] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤である、実施形態202に記載の方法。
[205] 前記重症筋無力症の1つ以上の症状は、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害である、実施形態199に記載の方法。
[206] 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態199に記載の方法。
[207] 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態199に記載の方法。
[208] 哺乳動物対象における重症筋無力症の1つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
[化111]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化112]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化113]
およびその置換誘導体である、前記組成物。
[209] R1またはR2は
[化114]
であり、残りのR1またはR2は
[化115]
であり、R3は水素である、実施形態208に記載の組成物。
[210] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態208に記載の組成物。
[211] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、重症筋無力症の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、実施形態208に記載の組成物。
[212] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤である、実施形態211に記載の組成物。
[213] 前記重症筋無力症の1つ以上の症状は、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害である、実施形態208に記載の組成物。
[214] 哺乳動物対象における腎疾患の症状を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
[化116]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化117]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化118]
およびその置換誘導体である、前記方法。
[215] R1またはR2は
[化119]
であり、残りのR1またはR2は
[化120]
であり、R3は水素である、実施形態214に記載の方法。
[216] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、実施形態214に記載の方法。
[217] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、腎疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、実施形態214に記載の方法。
[218] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、実施形態217に記載の方法。
[219] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、実施形態217に記載の方法。
[220] 前記腎疾患の症状は、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、または乏尿症である、実施形態214に記載の方法。
[221] 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態214に記載の方法。
[222] 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態214に記載の方法。
[223] 哺乳動物対象における腎疾患の予防または治療のための組成物であって、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
[化121]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化122]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化123]
およびその置換誘導体である、前記組成物。
[224] R1またはR2は
[化124]
であり、残りのR1またはR2は
[化125]
であり、R3は水素である、実施形態223に記載の組成物。
[225] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態223に記載の組成物。
[226] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、腎疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、実施形態223に記載の組成物。
[227] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、実施形態226に記載の組成物。
[228] 前記腎疾患の症状は、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、または乏尿症である、実施形態223に記載の組成物。
[229] 哺乳動物対象における尿失禁を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
[化126]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化127]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化128]
およびその置換誘導体である、方法。
[230] R1またはR2は
[化129]
であり、残りのR1またはR2は
[化130]
であり、R3は水素である、実施形態229に記載の方法。
[231] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、実施形態229に記載の方法。
[232] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、尿失禁の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、実施形態229に記載の方法。
[233] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、実施形態232に記載の方法。
[234] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、実施形態232に記載の方法。
[235] 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態229に記載の方法。
[236] 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、実施形態229に記載の方法。
[237] 哺乳動物対象における尿失禁の予防または治療のための組成物であって、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
[化131]
式I
式中、R1およびR2は、水素、
[化132]
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、R3は、水素、
[化133]
およびその置換誘導体である、前記組成物。
[238] R1またはR2は
[化134]
であり、残りのR1またはR2は
[化135]
であり、R3は水素である、実施形態237に記載の組成物。
[239] 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、実施形態237に記載の組成物。
[240] 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、尿失禁の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、実施形態237に記載の組成物。
[241] 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、実施形態240に記載の組成物。
Claims (241)
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- 哺乳動物対象における新生物を治療または予防する方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体であって、
式中、R1およびR2は、水素、
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項49に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項49に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンD3、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
- 2つの二次または補助治療剤が、前記対象に投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記2つの二次または補助治療剤は、デキサメタゾンおよびコリンマグネシウムトリサリチル酸である、請求項55に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約10〜1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約150〜500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記新生物は、血液系悪性腫瘍/骨髄障害によって引き起こされる、請求項49に記載の方法。
- 前記血液系悪性腫瘍/骨髄障害は、白血病である、請求項59に記載の方法。
- 前記白血病は、急性骨髄性白血病である、請求項60に記載の方法。
- 前記新生物は、固形腫瘍である、請求項49に記載の方法。
- 前記新生物は、再発性新生物である、請求項49に記載の方法。
- 前記新生物は、難治性である、請求項49に記載の方法。
- 哺乳動物対象における新生物疾患の1つ以上の症状または状態を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
式中、R1およびR2は、水素、
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項65に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、請求項65に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項68に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンD3、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記新生物疾患の1つ以上の症状または状態は、貧血、慢性疲労、出血過剰または易出血性、易紫斑、息切れ、点状出血、回帰熱、歯肉腫脹、回復の遅い切創、骨関節の不快感、回帰感染、体重減少、掻痒、寝汗、リンパ節腫脹、発熱、腹痛および不快感、視覚障害、咳嗽、食欲喪失、胸部の疼痛、嚥下困難、腫脹、頻尿、排尿開始困難、排尿抑止困難、尿流の低下もしくは中断、排尿時疼痛もしくは灼熱痛、勃起困難、射精時疼痛、尿中もしくは精液中の血液、頻発する疼痛もしくは硬直、または衰弱である、請求項68に記載の方法。
- 新生物疾患を患う哺乳動物対象において寛解を誘発するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
式中、R1およびR2は、水素、
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項72に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項72に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項72に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンD3、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- 新生物疾患を患う哺乳動物対象において新生物のアポトーシスを誘発するための方法であって、前記対象に、式Iのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
式中、R1およびR2は、水素、
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項78に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項78に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項78に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンD3、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、請求項82に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項84に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項84に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンD3、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、請求項84に記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも2つの二次または補助治療剤を含有する、請求項84に記載の組成物。
- 前記少なくとも2つの二次または補助治療剤は、デキサメタゾンおよびコリンマグネシウムトリサリチル酸である、請求項89に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項91に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、請求項91に記載の方法。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象の化学療法による治療の副作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項91に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項95に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、G−CSF、5−HT3受容体アンタゴニスト、NK1アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、およびカンナビノイドからなる群から選択される、請求項96に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項91に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項98に記載の方法。
- 前記化学療法治療の1つ以上の副作用は、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、または脳症である、請求項91に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項101に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項101に記載の組成物。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における化学療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項101に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、G−CSF、5−HT3受容体アンタゴニスト、NK1アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、またはカンナビノイドである、請求項105に記載の組成物。
- 前記化学療法治療の1つ以上の副作用は、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、または脳症である、請求項101に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項108に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、請求項108に記載の方法。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象への放射線療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、請求項108に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項112に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、KGF、パリフェルミン、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン11、またはプロスタグランジンからなる群から選択される、請求項113に記載の方法。
- 前記放射線療法の1つ以上の副作用は、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、または粘膜乾燥である、請求項108に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項108に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項108に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項118に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項118に記載の組成物。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における化学療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項118に記載の組成物。
- 前記1つ以上の二次または補助治療剤は、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、KGF、パリフェルミン、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン11、またはプロスタグランジンである、請求項118に記載の組成物。
- 前記放射線療法の1つ以上の副作用は、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、または粘膜乾燥である、請求項118に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項125に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、請求項125に記載の方法。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、請求項125に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項129に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンII受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤である、請求項129に記載の方法。
- 式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象における脳卒中の作用を治療または予防するための外科的介入をさらに含む、請求項125に記載の方法。
- 前記外科的介入は、頸動脈内幕剥離術、血管形成術、ステント留置術、開頭術、血管内コイル閉栓術、または卵円孔開存閉鎖術である、請求項132に記載の方法。
- 前記脳卒中の1つ以上の作用は、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、請求項125に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項125に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項135に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項138に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項138に記載の組成物。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項138に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンII受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤である、請求項138に記載の組成物。
- 前記脳卒中の1つ以上の副作用は、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、請求項138に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項144に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、請求項144に記載の方法。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、パーキンソン病の症状の1つ以上の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、請求項144に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に投与される、請求項148に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、レボドパ、カルビドパ、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、トルカポン、ドーパミンアゴニスト、MAO−B阻害剤、アマンチジン、または抗コリン作用薬である、請求項148に記載の方法。
- 式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象におけるパーキンソン病の症状を治療または予防するための外科的介入をさらに含む、請求項144に記載の方法。
- 前記外科的介入は、脳深部刺激法または病変形成である、請求項151に記載の方法。
- 前記パーキンソン病の1つ以上の症状は、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、および姿勢動揺である、請求項144に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項144に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項144に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項156に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項156に記載の組成物。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項156に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、レボドパ、カルビドパ、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、トルカポン、ドーパミンアゴニスト、MAO−B阻害剤、アマンチジン、または抗コリン作用薬である、請求項160に記載の組成物。
- 前記パーキンソン病の1つ以上の症状は、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、または姿勢動揺である、請求項156に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項163に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、請求項163に記載の方法。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前立腺肥大の症状のうちの1つ以上の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項163に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項167に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤である、請求項167に記載の方法。
- 式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象における前立腺肥大疾患の症状の治療または予防のための外科的介入をさらに含む、請求項163に記載の方法。
- 前記外科的介入は、経尿道的前立腺切除術、経尿道的前立腺切開術、レーザー手術、または前立腺切除術である、請求項170に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項163に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項163に記載の方法。
- 前記前立腺肥大の1つ以上の症状は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿減速もしくは遅延、尿流の停止および開始、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感である、請求項163に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項175に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項175に記載の組成物。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前立腺肥大の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項175に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤である、請求項179に記載の組成物。
- 前記前立腺肥大の1つ以上の症状は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿減速または遅延、尿流の停止および開始、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感である、請求項179に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項182に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、請求項182に記載の方法。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、リウマチ性関節炎の症状の1つ以上の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項182に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項186に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、TNF−α阻害剤、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、D−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、またはトシリズマブである、請求項187に記載の方法。
- 前記リウマチ性関節炎の1つ以上の症状は、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みである、請求項182に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項182に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項182に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、ホルボール13−ブチレート、ホルボール12−デカノエート、ホルボール13−デカノエート、ホルボール12,13−ジアセテート、ホルボール13,20−ジアセテート、ホルボール12,13−ジベンゾエート、ホルボール12,13−ジブチレート、ホルボール12,13−ジデカノエート、ホルボール12,13−ジヘキサノエート、ホルボール12,13−ジプロピオネート、ホルボール12−ミリステート、ホルボール13−ミリステート、ホルボール12,13,20−トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、またはホルボール13−アセテートである、請求項192に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項192に記載の組成物。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、リウマチ性関節炎の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項192に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、TNF−α阻害剤、アナキンラ、アバタセプト、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、D−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、リツキシマブ、またはトシリズマブである、請求項196に記載の組成物。
- 前記リウマチ性関節炎の1つ以上の症状は、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みである、請求項192に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、請求項199に記載の方法。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、重症筋無力症の症状の1つ以上の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、請求項199に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項202に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤である、請求項202に記載の方法。
- 前記重症筋無力症の1つ以上の症状は、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害である、請求項199に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項199に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項199に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項208に記載の組成物。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、重症筋無力症の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項208に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤である、請求項211に記載の組成物。
- 前記重症筋無力症の1つ以上の症状は、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害である、請求項208に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、請求項214に記載の方法。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、腎疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、請求項214に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項217に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、請求項217に記載の方法。
- 前記腎疾患の症状は、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、または乏尿症である、請求項214に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項214に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項214に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項223に記載の組成物。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、腎疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項223に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、請求項226に記載の組成物。
- 前記腎疾患の症状は、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、または乏尿症である、請求項223に記載の組成物。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホボール−13−アセテートである、請求項229に記載の方法。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、尿失禁の症状の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、請求項229に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項232に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、請求項232に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約10μg〜約1500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項229に記載の方法。
- 前記有効量は、1日につき約125μg〜約500μgの前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項229に記載の方法。
- 前記ホルボールエステルは、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテートである、請求項237に記載の組成物。
- 前記式Iのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、尿失禁の治療または予防に有効な少なくとも1つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項237に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、請求項240に記載の組成物。
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CN108689851B (zh) * | 2018-05-28 | 2020-04-17 | 中山大学 | 一类惕各烷型二萜化合物及其制备方法和应用 |
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6063814A (en) * | 1997-04-14 | 2000-05-16 | Chang; Richard L. | Phorbol esters as anti-neoplastic and white blood cell elevating agents |
JP2010516813A (ja) * | 2007-01-31 | 2010-05-20 | バイオサクセス バイオテック カンパニー | ホルボールエステルを含む組成物及びその使用法 |
US20110034425A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Method of Treatment for Acute Myelogenous Leukemia |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US2375308A (en) | 1942-08-21 | 1945-05-08 | Ibm | Method of making stencil cards |
US5241051A (en) * | 1992-04-24 | 1993-08-31 | Research Development Foundation | Oncoinhibin |
US6184248B1 (en) * | 1996-09-05 | 2001-02-06 | Robert K. K. Lee | Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases |
EP1006798A4 (en) * | 1996-09-05 | 2003-03-05 | Massachusetts Inst Technology | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISEASES |
US20070009529A1 (en) * | 2002-03-26 | 2007-01-11 | New York University | Agents that dissolve arterial thrombi |
WO2002083877A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Production of tyrosine hydroxylase positive neurons |
US20080004332A1 (en) * | 2002-03-07 | 2008-01-03 | Alkon Daniel L | Methods for alzheimer's disease treatment and cognitive enhancement |
DE10244453A1 (de) * | 2002-09-24 | 2004-04-01 | Phenomiques Gmbh | Hemmung der Proteinkinase C-alpha zur Behandlung von Krankheiten |
WO2007005879A2 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress |
WO2009151496A2 (en) * | 2008-03-26 | 2009-12-17 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services, | Induction of proliferation, effector molecule expression, and cytolytic capacity of hiv-specific cd8+ t cells |
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RU2426535C2 (ru) * | 2009-05-15 | 2011-08-20 | Маргарита Алексеевна Морозова | Применение бета-гидроксибутирата или его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства, обладающего цитопротекторной активностью, включающей нейропротекторную, кардиопротекторную, противоишемическую, антигипоксическую, антистрессорную, актопротекторную и адаптогенную активности, лекарственное средство и способ профилактики, купирования и лечения с помощью этого лекарственного средства |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6063814A (en) * | 1997-04-14 | 2000-05-16 | Chang; Richard L. | Phorbol esters as anti-neoplastic and white blood cell elevating agents |
JP2010516813A (ja) * | 2007-01-31 | 2010-05-20 | バイオサクセス バイオテック カンパニー | ホルボールエステルを含む組成物及びその使用法 |
US20110034425A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Method of Treatment for Acute Myelogenous Leukemia |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MSDマニュアル プロフェッショナル版 重症筋無力症, JPN6022009405, 2019, ISSN: 0004727854 * |
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