JP2018203754A - ホルボールエステルの組成物およびその使用方法 - Google Patents

ホルボールエステルの組成物およびその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2018203754A
JP2018203754A JP2018153583A JP2018153583A JP2018203754A JP 2018203754 A JP2018203754 A JP 2018203754A JP 2018153583 A JP2018153583 A JP 2018153583A JP 2018153583 A JP2018153583 A JP 2018153583A JP 2018203754 A JP2018203754 A JP 2018203754A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phorbol
deoxyphorbol
acetate
formula
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018153583A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6835778B2 (ja
Inventor
ハン，ツェン，タオ
Zheng Tao Han
チェン，フン−フォン
Hung-Fong Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biosuccess Biotech Co Ltd
Original Assignee
Biosuccess Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biosuccess Biotech Co Ltd filed Critical Biosuccess Biotech Co Ltd
Publication of JP2018203754A publication Critical patent/JP2018203754A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6835778B2 publication Critical patent/JP6835778B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/33—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with hydroxy compounds having more than three hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/47—Euphorbiaceae (Spurge family), e.g. Ricinus (castorbean)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

【課題】パーキンソン病の1つ以上の症状を治療又は予防する方法に使用するための医薬組成物の提供。【解決手段】下式に代表されるホルボールエステル（ＴＰＡ）、及び場合により、パーキンソン病の1つ以上の症状の治療又は予防に有効な、少なくとも１つの二次又は補助治療剤を含む医薬組成物。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２００８年１月３１日に出願された米国特許出願第１２／０２３，７５３号の米国一部継続出願であり、２００７年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／８９８，８１０号、２０１２年１月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／５８８，１６２号、２０１２年１月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／５８８，１６５号、および米国仮特許出願第６１／５８８，１６７号の優先利益を主張するものであり、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、ホルボールエステルの医薬的使用に関する。
植物は、歴史的に多くの医薬的な目的のために役立ってきた。世界保健機構（ＷＨＯ）は、世界人口の８０％である４０億人がプライマリヘルスケアの何らかの局面において漢方薬を現在使用していると推定する。（ＷＨＯファクトシート、ファクトシート番号１３４、２００８年１２月） しかしながら、医薬効果を有する特定の化合物を単離し、それを商業規模で再現することは困難であり得る。加えて、活性化合物を植物から単離することが可能であるとはいえ、ミネラル、ビタミン、揮発性油、グリコシド、アルカロイド、ビオフラバノイド、および他の物質といった植物の他の部分もまた、活性成分の機能または知られている植物の医薬効果に関与している可能性があり、植物に基づく薬学的薬剤の使用、精製、および商用化を難題なものにしている。
ホルボールは、ジテルペンのチグリアンファミリーの天然の植物由来有機化合物である。これは、東南アジア原産のトウダイグサ科の葉状灌木であるクロトンチグリウム（Ｃｒｏｔｏｎ ｔｉｇｌｉｕｍ）の種に由来するクロトン油の加水分解生成物として、１９３４年に初めて単離された。ホルボールの種々のエステルは、ジアシルグリセロールを模倣し、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）を活性化し、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を含む下流細胞シグナル伝達経路を調節するという既報の能力を含む、重要な生物学的特性を有する。ホルボールエステルは、さらに、キメリン、Ｒａｓ活性化因子ＲａｓＧＲＰ、および小胞刺激タンパク質Ｍｕｎｃ−１３に結合すると考えられる（Ｂｒｏｓｅ Ｎ，Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ Ｃ．，ＪＣｅｌｌ Ｓｃｉ；１１５：４３９９−４１１（２００２））。いくつかのホルボールエステルはまた、核内因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）を誘発する。ホルボールエステルの最も顕著な生理学的特性は、腫瘍プロモーターとして作用する、それらの既報の能力である。（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，１９８８；Ｇｏｅｌ，Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ２６，２７９−２８８（２００７））。
ホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）とも称される１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）は、複数の細胞系および初代細胞における分化および／またはアポトーシスの誘発因子として発癌モデルに使用されるホルボールエステルである。ＴＰＡはまた、骨髄機能が化学療法によって抑制されている患者において循環白血球および好中球の増加をもたらし（Ｈａｎ Ｚ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５，５３６３−５３６５（１９９８））、ＭＴ−４細胞へのＨＩＶ−細胞変性作用を阻害することが報告されている。（Ｍｅｋｋａｗｙ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５３，４７−４６４（２０００））。しかしながら、皮膚と接触した際の腐食性反応およびその潜在的毒性に対する懸念を含む種々の要因に起因して、ＴＰＡは、ＨＩＶもしくはＡＩＤＳの治療、管理、もしくは予防のための、または化学療法の補助としての有効な手段であるとは示されていない。実際、ホルボールエステルは、炎症応答および腫瘍発達をもたらす種々の細胞応答を引き起こす、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化に重要な役割を果たすため（Ｇｏｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ２６，２７９−２８８（２００７））、ホルボールエステルは、一般に、リウマチ性関節炎、または脳卒中、自己免疫障害、もしくは前立腺肥大等の炎症性反応を伴う状態といった、癌または炎症性疾患のための可能性のある治療候補から除外される。
近代医療が発達するにしたがって、慢性疾患および急性疾患の両方の生存率は増加し、慢性状態および急性疾患の続発症、ならびに治療の副作用の両方を管理することにおける新たな課題が生じた。植物に基づく薬学的薬剤を含む、疾患の治療、急性発症による損傷の予防、疾患状態の症状の管理、および疾患治療の副作用の管理に使用可能な薬学的薬剤の特定に対する継続的必要性が存在する。分子標的化により、多数の薬学的薬剤の成功がもたらされたが、多くは複数のシグナル伝達経路が関与しており、１つの経路の遮断は、他の経路により容易に補うことができる。種々の状態、特に慢性または再発する可能性のある状態、例えば、癌、免疫障害、自己免疫障害、脳卒中、リウマチ性関節炎、炎症、子宮筋腫、前立腺肥大、尿失禁、パーキンソン病、および腎疾患を患う個体のための、新しくより効果的な治療および副作用管理に対する明確な必要性が存在する。
本発明は、ホルボールエステルを含有する組成物およびそれを使用する方法に関する。これらの組成物および方法は、慢性もしくは再発する可能性のある状態の治療、または特定の疾患の急性発症による損傷の修復に有効である。
一実施形態において、ホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、ＨＩＶ等の疾患およびＡＩＤＳ等の関連する状態の治療に使用することができる。本発明の組成物および方法は、任意の可能性のある手段によりＨＩＶおよびＡＩＤＳ等の関連する状態の治療を達成することができる。いくつかの実施形態において、本組成物および方法は、哺乳動物対象におけるＨＩＶ受容体活性を変化させ得る。別の実施形態において、本明細書に記載される組成物および方法は、ＨＩＶ感染対象における潜伏的ＨＩＶレザーバの数を減少させ得る。さらなる実施形態において、本明細書に記載される組成物および方法は、潜伏的プロウイルス細胞におけるＨＩＶ活性化を強化し得る。さらなる実施形態において、それらは、ＨＩＶ細胞変性作用を阻害し得る。
別の実施形態において、ホルボールエステルおよびホルボールエステル誘導体を含有する組成物は、哺乳動物対象におけるＨＩＶおよびＡＩＤＳの症状の治療および管理に使用することができる。本明細書に記載される組成物および方法を用いる治療および管理の標的となる症状には、口腔病変、疲労、皮膚鵞口瘡、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不良、血小板減少症、体重減少、貧血、リンパ節腫大、マイコバクテリウムアビウムコンプレックス等の二次状態への易罹患性およびその重症性、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核（ＴＢ）、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤内炎症性疾患、バーキットリンパ腫、クリプトコッカス髄膜炎、ヒストプラズマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポラ症、微胞子虫症、ニューモシスチスカリニ肺炎（ＰＣＰ）、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、性器疣贅、子宮頸癌）、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症（ＯＨＬ）、および進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態において、ホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体を含有する化合物は、新生物疾患の治療に使用することができる。このような新生物は、悪性または良性であり得る。いくつかの実施形態において、新生物は、固形または非固形癌であり得る。他の実施形態において、新生物は、再発性であり得る。別の実施形態において、新生物は、難治性であり得る。例示的な新生物には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病急性転化、骨髄異形成、および骨髄増殖性症候群を含む白血病を含むがこれらに限定されない、血液系悪性腫瘍／骨髄障害；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；皮下腺癌；卵巣奇形癌；肝臓癌；乳癌；骨癌；肺癌；膵臓、非小細胞肺癌、ならびに前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される方法および組成物を使用する治療に適した他の新生物状態には、様々な種類の固形腫瘍を含む、他の癌障害および状態が含まれる。治療および／または寛解の成功は、固形腫瘍の寸法縮小の判定、および／または成長、段階、転移の状態もしくは可能性、組織学的癌マーカーの存在もしくは発現レベル等を評価するための組織学的研究といった、従来的な方法に従って判定される。
本明細書の組成物および方法は、加えて、貧血；慢性疲労；鼻、歯肉、および皮下の出血等の出血過剰または易出血性；易紫斑、特に明らかな原因のない紫斑；息切れ；点状出血；回帰熱；歯肉腫脹；回復の遅い切創；骨関節の不快感；回帰感染；体重減少；掻痒；寝汗；リンパ節腫脹；発熱；腹痛および不快感；視覚障害；咳嗽；食欲喪失；胸部の疼痛；嚥下困難；顔、頸部、および上肢の腫脹；頻尿、特に夜間；排尿開始困難または排尿抑止困難；尿流の低下または中断；排尿時疼痛または灼熱痛；勃起困難；射精時疼痛；尿または精液中の血液；腰、臀部、または大腿上部の頻発疼痛または硬直；ならびに衰弱を含むがこれらに限定されない新生物疾患の症状の治療に使用することができる。
本明細書の組成物および方法は、さらに、新生物疾患の治療として広く使用されている化学療法および放射線療法の副作用の治療に用いることができる。このような副作用には、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉の損傷、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、心臓損傷、出血、肝臓損傷、腎臓損傷、浮腫、口腔および咽頭痛、不妊症、線維症、抜毛症、湿性落屑、粘膜乾燥、回転性めまい、ならびに脳症が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、細胞のシグナル伝達経路を調節するために使用することができる。このような調節は、種々の結果を有し得、例えば、いくつかの実施形態において、ホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体を含有する組成物は、哺乳動物対象において白血球数を増加させ得る。別の実施形態において、ホルボールエステルおよび／またはホルボールエステル誘導体を含有する組成物は、哺乳動物対象におけるＴｈ１サイトカインの放出を改変し得る。さらなる実施形態において、ホルボールエステルおよび／またはホルボールエステル誘導体を含有する組成物は、哺乳動物対象におけるインターロイキン２（ＩＬ−２）の放出を改変し得る。さらなる実施形態において、ホルボールエステルおよび／またはホルボールエステル誘導体を含有する組成物は、哺乳動物対象におけるインターフェロンの放出を改変し得る。さらに別の実施形態において、ホルボールエステルおよび／またはホルボールエステル誘導体を含有する組成物は、ＥＲＫリン酸化の割合を改変し得る。
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、脳卒中および脳卒中による損傷の予防および治療に使用することができる。本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体を使用することによって予防または治療され得る脳卒中の作用には、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、ならびに衝動性が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、リウマチ性関節炎の治療に使用することができる。本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体によって予防または治療され得るリウマチ性関節炎の症状には、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みが挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、前立腺肥大の治療に使用することができる。本明細書に記載される組成物および方法は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿遅延、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感を含むがこれらに限定されない、前立腺肥大の症状の予防または治療に使用することができる。
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、腎疾患の治療に使用することができる。
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、尿失禁の治療に使用することができる。
別の実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、子宮筋腫の治療に使用することができる。
別の実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、認知症の治療に使用することができる。
別の実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、糖尿病の治療に使用することができる。
一実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、個体における加齢の明らかな兆候を減少させるために使用することができる。
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、眼の周囲の腫脹を減少させるために使用することができる。
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、重症筋無力症を含むがこれに限定されない、自己免疫障害の治療に使用することができる。本明細書に記載される組成物および方法の使用により予防または治療され得る重症筋無力症の症状には、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、パーキンソン病等の中枢神経系障害の治療および予防に使用することができる。本明細書に記載される組成物および方法の使用により治療または予防され得るパーキンソン病の症状には、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、および姿勢動揺が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態において、本明細書に記載されるホルボールエステルおよびホルボールエステルの誘導体は、手根管症候群の治療および予防に使用することができる。
本発明は、以下の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体組成物であって、
Figure 2018203754
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
（式中、アルキル基は、１〜１５個の炭素原子を含有する）、
Figure 2018203754
およびそれらの置換誘導体であり得、Ｒ３は、水素または
Figure 2018203754
およびその置換誘導体であり得る、ホルボールエステルまたは誘導体組成物を含有する組成物を使用して、細胞シグナル伝達経路を調節する、ならびに／または疾患および疾患もしくは状態の症状を治療するための、新規な驚くほど有効な方法および組成物を提供することによって、前述のことを達成し、さらなる目的および利点を満たす。
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、水素以外であり、Ｒ３は、水素または
Figure 2018203754
およびその置換誘導体である。別の実施形態において、Ｒ１またはＲ２のいずれかは
Figure 2018203754
であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
であり、Ｒ３は水素である。
本明細書の式のアルキル、アルケニル、フェニル、およびベンジル基は、非置換であるか、あるいはハロゲン、好ましくは、塩素、フッ素、もしくは臭素；ニトロ；アミノ；および／または類似の種類のラジカルで置換され得る。
さらなる実施形態において、本発明は、以下の式ＩＩの１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）等の例示的なホルボールエステル組成物を使用して、細胞シグナル伝達経路を調節する、および／または疾患もしくは疾患と関連する状態を治療するための、新規な驚くほど有効な方法および組成物を提供することによって、これらの目的を達成し、さらなる目的および利点を満たす。
Figure 2018203754
式ＩＩ
本発明の製剤および方法の範囲内で有用なホルボールエステルならびに関連する化合物および誘導体には、前記化合物の他の薬学的に許容される活性な塩、ならびに前記化合物の活性な異性体、エナンチオマー、多形体、グリコシル化誘導体、溶媒和物、水和物、および／またはプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物および方法の範囲内での使用のためのホルボールエステルの例示的な形態には、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２−ミリステート−１３−アセテート（ＴＰＡまたはＰＭＡとしても知られる）、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、およびホルボール１３−アセテートが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した哺乳動物対象には、ＨＩＶおよびＡＩＤＳを有する対象、ならびに、口腔病変、疲労、皮膚鵞口瘡、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不良、血小板減少症、体重減少、貧血、リンパ節腫大、マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核（ＴＢ）、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤内炎症性疾患、バーキットリンパ腫、クリプトコッカス髄膜炎、ヒストプラズマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポラ症、微胞子虫症、ニューモシスチスカリニ肺炎（ＰＣＰ）、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、性器疣贅、子宮頸癌）、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症（ＯＨＬ）、および進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）等の症状またはＨＩＶおよびＡＩＤＳと関連する二次もしくは日和見疾患を有する対象が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適したさらなる哺乳動物対象には、固形および非固形癌等の悪性新生物疾患を含む、新生物疾患を患う対象が含まれるがこれに限定されない。非固形癌には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病急性転化、骨髄異形成、骨髄増殖性症候群を含む白血病が含まれるがこれに限定されない、血液系悪性腫瘍／骨髄障害が含まれ得る。固形癌には、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、皮下腺癌、卵巣奇形癌；肺癌；骨癌；乳癌；肝臓癌；膵臓癌；口腔癌；非小細胞肺癌、ならびに前立腺癌を挙げることができるが、これらに限定されない。
式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した対象には、さらに、貧血；慢性疲労；鼻、歯肉、および皮下の出血等の出血過剰または易出血性；易紫斑、特に明らかな原因のない紫斑；息切れ；点状出血；回帰熱；歯肉腫脹；回復の遅い切創；骨関節の不快感；回帰感染；体重減少；掻痒；寝汗；リンパ節腫脹；発熱；腹痛および不快感；視覚障害；咳嗽；食欲喪失；胸部の疼痛；嚥下困難；顔、頸部、および上肢の腫脹；頻尿、特に夜間；排尿開始困難または排尿抑止困難；尿流の低下または中断；排尿時疼痛または灼熱痛；勃起困難；射精時疼痛；尿または精液中の血液；腰、臀部、または大腿上部の頻発疼痛または硬直；ならびに衰弱等であるがこれらに限定されない、このような新生物疾患の症状を患うものが挙げられる。いくつかの実施形態において、このような癌は、再発性または難治性であり得る。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適したさらなる哺乳動物対象には、固形および非固形癌等の悪性新生物疾患を含む、新生物疾患の治療のための化学療法または放射線療法の副作用を患う対象が含まれるが、これらに限定されない。このような副作用には、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉の損傷、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、心臓損傷、出血、肝臓損傷、腎臓損傷、浮腫、口腔および咽頭痛、不妊症、線維症、抜毛症、および湿性落屑、粘膜乾燥、回転性めまい、ならびに脳症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法および組成物による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した、ヒトを含むさらなる哺乳動物対象には、脳卒中を罹患した個体が含まれるがこれに限定されない。式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した対象には、加えて、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、および衝動性を含むがこれらに限定されない、脳卒中の作用を患うものが含まれる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した、ヒトを含む他の哺乳動物対象には、リウマチ性関節炎を患う個体が含まれる。式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡによって予防または治療され得るリウマチ性関節炎の症状には、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した、ヒトを含むさらなる哺乳動物対象には、前立腺肥大を患う個体が含まれる。本明細書に記載される組成物および方法は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿遅延、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感を含むがこれらに限定されない、前立腺肥大の症状の予防または治療に使用することができる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した、ヒトを含むさらなる哺乳動物対象には、腎疾患を患う個体が含まれる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した、ヒトを含むさらなる哺乳動物対象には、尿失禁を患う個体が含まれる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した、ヒトを含むさらなる哺乳動物対象には、加齢の明らかな兆候を有する個体が含まれる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した、ヒトを含む他の哺乳動物対象には、眼の周囲の腫脹を有する個体が含まれる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した、ヒトを含むさらなる哺乳動物対象には、子宮筋腫を有する個体が含まれる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した、ヒトを含むさらなる哺乳動物対象には、認知症を有する個体が含まれる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した、ヒトを含むさらなる哺乳動物対象には、糖尿病を有する個体が含まれる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した、ヒトを含むさらなる哺乳動物対象には、重症筋無力症を含むがこれに限定されない自己免疫障害を患うものが含まれる。本明細書に記載される組成物および方法の使用により予防または治療され得る重症筋無力症の症状には、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した、ヒトを含むさらなる哺乳動物対象には、パーキンソン病を有する個体が含まれる。本明細書に記載される組成物および方法の使用により治療または予防され得るパーキンソン病の症状には、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、および姿勢動揺が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態において、手根管症候群を有する哺乳動物対象を、本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡで治療することができる。
これらおよび他の対象は、ウイルス負荷の予防もしくは低減、潜伏的ＨＩＶレザーバの減少、免疫応答性の増加、Ｔｈ１サイトカイン放出の増加、ＨＩＶおよびＡＩＤＳ関連の症状および状態の予防もしくは低減、新生細胞の減少および／もしくは排除、白血球数の増加、寛解の誘発、寛解の維持、悪性腫瘍関連の症状および状態の予防もしくは低減、ＥＲＫリン酸化の増加、放射線による損傷の減少もしくは排除、免疫系の強化、嘔気の減少、抜毛の減少もしくは予防、食欲の増加、苦痛の減少、活力レベルの向上、胃腸痛の軽減、紫斑の減少、口腔潰瘍の排除、放射線による皮膚損傷の減少もしくは排除、好中球レベルの向上もしくは維持、血小板レベルの向上もしくは維持、浮腫の減少、湿性落屑の減少もしくは排除、麻痺の予防もしくは治療、空間認識の向上、記憶喪失の減少、失語症の減少、協調および平衡の向上、認知の改善、振戦の減少もしくは排除、硬直および強直の減少もしくは排除、睡眠の質の改善、安定性の改善、可動性の改善、膀胱制御の改善、食欲の改善、筋肉もしくは関節の痛みの緩和、視覚の改善、ならびに／または筋肉制御の改善に十分な、式Ｉのホルボールエステルの有効量を対象に投与することによって、予防的および／または治療的に、効果的に治療される。
本発明の治療的に有用な方法および製剤は、上述のように、式Ｉのホルボールエステルを、前記化合物の任意の活性な薬学的に許容される塩、ならびにその活性な異性体、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、および／または組み合わせを含む、種々の形態で用いる。式ＩＩのＴＰＡは、以下の本明細書の実施例の範囲内で、本発明の例示的な実施形態として用いられる。
本発明のさらなる態様の範囲内で、式Ｉのホルボールエステルの有効量を、対象に有効な応答をもたらすように、式Ｉのホルボールエステル化合物と組み合わせて製剤化されるかまたはそれとともに協調的に投与される、１つ以上の二次または補助活性剤（複数可）と組み合わせて用いる、組み合わせ製剤および方法を提供する。
ＨＩＶおよびＡＩＤＳ等のウイルス細胞変性疾患の治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、１つ以上の追加のレトロウイルス、ＨＩＶ、もしくはＡＩＤＳ治療または他の指示二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。このような組み合わせ製剤および協調的治療方法は、例えば、種々の高度に活性な抗レトロウイルス療法プロトコル（ＨＡＡＲＴプロトコル）に従うか、またはそれに由来し得、他の組み合わせの中でも、２つのヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤に加えて１つ以上のプロテアーゼ阻害剤または非ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤等であるがこれらに限定されないレジメンを含む。他の組み合わせ製剤および協調的治療方法は、例えば、日和見感染症の治療、ならびにＨＡＡＲＴプロトコルのための化合物を含み得る。これらの実施形態において、ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡと組み合わせて使用される二次または補助治療剤は、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで、直接的もしくは間接的な抗ウイルス作用を有し得る；ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで他の有用な補助治療活性（ＨＩＶ予防、ＨＩＶ治療、ＨＩＶレザーバ活性化、Ｔｈ１サイトカイン増加活性等）を呈し得る；または、単独もしくはホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで、ＨＩＶと関連する日和見感染症の治療に有用な補助治療活性を呈し得る。
これらの組み合わせ製剤および協調的治療方法において有用な補助治療剤には、例えば、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、およびアンプレナビルを含むがこれらに限定されないプロテアーゼ阻害剤；ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ＡＶＸ７５４、およびアバカビルを含むがこれらに限定されないヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ネバリピン（ｎｅｖａｒｉｐｉｎｅ）、デラビルジン、カラノリドＡ、ＴＭＣ１２５、およびエファビレンツを含むがこれらに限定されない非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン／ジドブジン、アバカビル／ラミブジン、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン、エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、およびロピナビル／リトナビルを含むがこれらに限定されない複合薬；エンフビルチド、ＡＭＤ０７０、ＢＭＳ−４８８０４３、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ １４０、ＰＲＯ ５４２、ペプチドＴ、ＳＣＨ−Ｄ、ＴＮＸ−３５５、およびＵＫ−４２７，８５７を含むがこれらに限定されない侵入および融合阻害剤；アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アンホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムヒドロキシルアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンα、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα−２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ペグインターフェロンα−２、ペンタミジン、ポリ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、およびバルガンシクロビルを含むがこれらに限定されない日和見感染症ならびにＡＩＤＳおよびＨＩＶに関連する他の状態の治療薬；ＧＳ ９１３７、ＭＫ−０５１８を含むがこれらに限定されないインテグラーゼ阻害剤；ＢＭＳ−３７８８０６、Ｃ３１Ｇ、カーボポール９７４Ｐ、カラゲナン、硫酸セルロース、シアノビリン−Ｎ、硫酸デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、ＰＲＯ ２０００、ＳＰＬ７０１３、テノホビル、ＵＣ−７８１、およびＩＬ−２を含むがこれらに限定されない殺菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
新生物疾患の治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、１つ以上の追加の新生物疾患治療または他の指示二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。これらの実施形態において、ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡと組み合わせて使用される二次または補助治療剤は、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで、直接的もしくは間接的な化学療法作用を有し得る；ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで他の有用な補助治療活性（細胞毒性、抗炎症、ＮＦ−κＢ阻害、アポトーシス誘発、Ｔｈ１サイトカイン増加活性等）を呈し得る；または、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで、新生物または関連する症状の治療に有用な補助治療活性を呈し得る。
これらの組み合わせ製剤および協調的治療方法において新生物疾患の治療に有用な補助または二次治療剤には、キソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸が挙げられる。さらに、放射線治療、ホルモン療法、および外科手術等であるがこれらに限定されない、補助または二次療法を用いてもよい。
化学療法の副作用の予防または治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、１つ以上の追加の化学保護または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。これらの実施形態において、ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡと組み合わせて使用される二次または補助治療剤は、単独もしくはホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで、直接的もしくは間接的な化学保護作用を有し得る；ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで他の有用な補助治療活性（抗炎症、好中球刺激、赤血球生成刺激、骨吸収阻害、骨強化、制吐、鎮痛等）を呈し得る；または、単独もしくはホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで、化学療法の副作用もしくは関連する症状の治療もしくは予防に有用な補助治療活性を呈し得る。
これらの組み合わせ製剤および協調的治療方法において哺乳動物対象における化学療法の副作用の予防または治療に有用な補助または二次治療剤には、ペグフィルグラスチム、エポエチンα（ｅｐｏｅｉｔｎ ａｌｆａ）、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、Ｇ−ＣＳＦ、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、およびカンナビノイドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において企図される放射線療法の副作用の予防または治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、１つ以上の追加の放射線保護または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。これらの実施形態において、ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡと組み合わせて使用される二次または補助治療剤は、単独もしくはホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで、直接的もしくは間接的な放射線損傷からの保護を有し得る；ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで他の有用な補助治療活性（抗腫脹、細胞保護、抗粘膜炎、上皮刺激、抗線維、血小板刺激等）を呈し得る；または、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで、放射線療法の副作用もしくは関連する症状の治療もしくは予防に有用な補助治療活性を呈し得る。
これらの組み合わせ製剤および協調的治療方法において哺乳動物対象における放射線療法の副作用の予防または治療に有用な補助または二次治療剤には、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、パリフェルミン、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン １１、またはプロスタグランジンが挙げられるが、これらに限定されない。
脳卒中の治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、１つ以上の追加の脳卒中予防、治療、または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。これらの実施形態において、ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡと組み合わせて使用される二次または補助治療剤は、単独もしくはホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで、脳卒中の予防もしくはそれからの回復に対する直接的もしくは間接的な作用を有し得る；例えば、ＴＰＡとの組み合わせで他の有用な補助治療活性（抗凝固、抗コレステロール、血管拡張、抗高血圧等）を呈し得る；または、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで、脳卒中もしくは関連する症状の治療もしくは予防に有用な補助治療活性を呈し得る。
これらの組み合わせ製剤および協調的治療方法において哺乳動物対象における脳卒中の予防または治療に有用な補助または二次治療剤には、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、頸動脈内幕剥離術、血管形成術、ステント留置術、開頭術、血管内コイル閉栓術、または卵円孔開存閉鎖術等であるがこれらに限定されない、補助または二次療法を用いてもよい。
パーキンソン病の治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、１つ以上の追加のパーキンソン病治療または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。これらの実施形態において、ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡと組み合わせて使用される二次または補助治療剤は、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで、直接的もしくは間接的な抗パーキンソン病作用を有し得る；例えば、ＴＰＡとの組み合わせで他の有用な補助治療活性（ドーパミン増加、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害、ドーパミンアゴニスト、神経保護、抗コリン作用）を呈し得る；または、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで、化学療法の副作用もしくは関連する症状の治療もしくは予防に有用な補助治療活性を呈し得る。
これらの組み合わせ製剤および協調的治療方法において哺乳動物対象におけるパーキンソン病の症状の予防または治療に有用な補助または二次治療剤には、レボドパ、トルカポン、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ピリドキシン、アマンチジン、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、または抗コリン作用薬が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、脳深部刺激法または病変形成等であるがこれらに限定されない補助または二次療法を用いてもよい。
前立腺肥大の治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、１つ以上の追加の前立腺肥大治療または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。これらの実施形態において、ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡと組み合わせて使用される二次または補助治療剤は、単独もしくは組み合わせで、直接的もしくは間接的な作用を有し得る；例えば、ＴＰＡとの組み合わせで、他の有用な補助治療活性（ＩＩ型５−α還元酵素阻害、筋肉弛緩）を呈し得る；または、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで、前立腺肥大もしくは関連する症状の治療もしくは予防に有用な補助治療活性を呈し得る。
これらの組み合わせ製剤および協調的治療方法において哺乳動物対象における前立腺肥大の予防または治療に有用な補助または二次治療剤には、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、経尿道的前立腺切除術、経尿道的前立腺切開術、レーザー手術、または前立腺切除術等であるがこれらに限定されない補助または二次療法を用いてもよい。
リウマチ性関節炎の治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、１つ以上の追加のリウマチ性関節炎治療または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。これらの実施形態においてホルボールエステル、例えば、ＴＰＡと組み合わせて使用される二次または補助治療剤は、単独もしくはホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで、直接的もしくは間接的な作用を有し得る；ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで、他の有用な補助治療活性（抗炎症、免疫抑制、ＴＮＦ阻害、抗菌、カルシニューリン阻害、ピリミジン合成阻害、５−ＬＯ阻害、抗葉酸、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、Ｔ細胞副刺激阻害等）を呈し得る；または、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで、リウマチ性関節炎もしくは関連する症状の治療もしくは予防に有用な補助治療活性を呈し得る。
これらの組み合わせ製剤および協調的治療方法において哺乳動物対象におけるリウマチ性関節炎の予防または治療に有用な補助または二次治療剤には、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、アナキンラ、アバタセプト、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、リツキシマブ、またはトシリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫障害の治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、１つ以上の追加の自己免疫疾患治療または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。これらの実施形態において、ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡと組み合わせて使用される二次または補助治療剤は、単独もしくはホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで、直接的もしくは間接的な作用を有し得る；ホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで他の有用な補助治療活性（免疫抑止、抗体抑制、抗コリンエステラーゼ等）を呈し得る；または、単独もしくはホルボールエステル、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで、重症筋無力症を含む自己免疫障害もしくは関連する症状の治療もしくは予防に有用な補助治療活性を呈し得る。
これらの組み合わせ製剤および協調的治療方法において哺乳動物対象における自己免疫障害の予防または治療に有用な補助または二次治療剤には、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤が挙げられるが、これらに限定されない。
腎疾患の治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、１つ以上の追加の腎疾患治療または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。これらの実施形態において、例えばＴＰＡと組み合わせて使用される二次または補助治療剤は、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで、直接的もしくは間接的な作用を有し得る、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで他の有用な補助治療活性（抗コリン作用、抗鬱等）を呈し得る；または、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで、腎疾患もしくは関連する症状の治療もしくは予防に有用な補助治療活性を呈し得る。
これらの組み合わせ製剤および協調的治療方法において哺乳動物対象における腎疾患の予防または治療に有用な補助または二次治療剤には、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンが挙げられるが、これらに限定されない。
尿失禁の治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、１つ以上の追加の尿失禁治療または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。これらの実施形態において、例えばＴＰＡと組み合わせて使用される二次または補助治療剤は、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで直接的もしくは間接的な作用を有し得る、例えば、ＴＰＡとの組み合わせで他の有用な補助治療活性（抗コリン作用、抗鬱等）を呈し得る；または、単独もしくは例えばＴＰＡとの組み合わせで尿失禁もしくは関連する症状の治療もしくは予防に有用な補助治療活性を呈し得る。
これらの組み合わせ製剤および協調的治療方法において哺乳動物対象における尿失禁の予防または治療に有用な補助または二次治療剤には、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の前述および追加の目的、特徴、態様、および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。
慢性もしくは再発性状態の治療における使用、またはヒトを含む哺乳動物対象の疾病の発症もしくは疾病の治療による損傷を修復するための新規な方法および組成物が特定された。
種々の実施形態において、本方法および組成物は、ＨＩＶおよびＡＩＤＳならびに関連する状態、ＨＩＶおよびＡＩＤＳによって引き起こされる疾患、ＨＩＶおよびＡＩＤＳの症状、ならびに／またはＨＩＶおよびＡＩＤＳ感染が原因でもたらされた疾患の予防または治療に有効である。他の実施形態において、本方法および組成物は、新生物疾患およびこのような疾患の症状の予防または治療に有効である。このような新生物疾患は、悪性である場合もそうでない場合もある。いくつかの実施形態において、新生物疾患は、固形または非固形癌であり得る。他の実施形態において、癌は、難治性または再発性であり得る。さらなる実施形態において、本方法および組成物は、化学療法剤による損傷または副作用の予防または改善に有効である。さらなる実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物は、放射線療法による損傷または副作用の予防または改善に有効である。他の実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物は、脳卒中による損傷の予防または治療に有効である。さらなる実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物は、リウマチ性関節炎の治療に有効である。他の実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物は、加齢の兆候を減少させるのに有効である。別の実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物は、前立腺肥大の治療に有効である。さらなる実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物は、自己免疫障害の治療に有効である。さらなる実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物は、尿失禁の治療に有効である。他の実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物は、腎疾患の治療に有効である。さらなる実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物は、パーキンソン病の治療に有効である。
本明細書に記載される組成物および方法により、ウイルス負荷の予防もしくは低減、潜伏的ＨＩＶレザーバの減少、免疫応答性の増加、Ｔｈ１サイトカイン放出の増加、ＨＩＶおよびＡＩＤＳ関連の症状および状態の予防もしくは低減、新生細胞の減少および／もしくは排除、白血球数の増加、寛解の誘発、寛解の維持、悪性腫瘍関連の症状および状態の予防もしくは低減、ＥＲＫリン酸化の増加、放射線による損傷の減少もしくは排除、免疫系の強化、嘔気の減少、抜毛の減少もしくは予防、食欲の増加、苦痛の減少、活力レベルの向上、胃腸痛の軽減、紫斑の減少、口腔潰瘍の排除、放射線による皮膚損傷の減少もしくは排除、好中球レベルの向上もしくは維持、血小板レベルの向上もしくは維持、浮腫の減少、湿性落屑の減少もしくは排除、麻痺の予防もしくは治療、空間認識の向上、記憶喪失の減少、失語症の減少、協調および平衡の向上、認知の改善、振戦の減少もしくは排除、硬直および強直の減少もしくは排除、睡眠の質の改善、安定性の改善、可動性の改善、膀胱制御の改善、排尿制御の向上、食欲の改善、筋肉もしくは関節の痛みの緩和、視覚の改善、ならびに／または筋肉制御の改善、ならびに免疫系の強化を行うことができる。
本明細書に提供される製剤および方法 は、２００７年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／８９８，８１０号の優先利益を主張する２００８年１月３１日に出願された米国特許出願第１２／０２３，７５３号（これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）により詳細に記載される、式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物であって、
Figure 2018203754
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
（式中、アルキル基は１〜１５個の炭素原子を含有する）、
Figure 2018203754
およびそれらの置換誘導体であり得、Ｒ３は、水素または
Figure 2018203754
であり得る、式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、新規なＨＩＶおよびＡＩＤＳ治療化合物として用いる。
本明細書に提供されるウイルス負荷減少製剤および方法は、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、新規なウイルス負荷減少剤として用いる。
本明細書に提供される免疫応答性増加製剤および方法は、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、新規な免疫刺激化合物として用いる。
本明細書に提供されるＴｈ１サイトカインを増加製剤および方法は、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、新規なＴｈ１サイトカイン増加剤として用いる。
本明細書に提供される製剤および方法は、さらに、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、新生物疾患の治療に用いる。
本明細書に提供されるアポトーシス誘発製剤および方法は、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、新生物においてアポトーシスを誘発する化学療法剤として用いる。
本明細書に提供される寛解誘発製剤および方法は、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、抗新生物剤として用いる。
本明細書に提供される製剤および方法は、さらに、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、化学療法による副作用の予防または治療に用いる。
本明細書に提供される製剤および方法は、さらに、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、放射線療法による副作用の予防または治療に用いる。
本明細書に提供される脳卒中治療製剤および方法は、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、抗脳卒中剤として用いる。
本明細書に提供されるリウマチ性関節炎治療製剤および方法は、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、抗リウマチ剤として用いる。
本明細書に提供される抗パーキンソン病製剤および方法は、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、抗パーキンソン病剤として用いる。
本明細書に提供される製剤および方法はまた、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、前立腺肥大の治療に用いる。
本明細書に提供される製剤および方法は、さらに、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、自己免疫障害の治療に用いる。
本明細書に提供される製剤および方法は、さらに、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、手根管症候群の治療に用いる。
本明細書に提供される製剤および方法は、さらに、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、腎疾患の治療に用いる。
本明細書に提供される排尿制御誘発製剤および方法は、上述の式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物（この表記の全ての活性な薬学的に許容される化合物、ならびに種々の予測および容易に提供されるこれらの化合物の複合体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を、排尿制御向上剤として用いる。
ヒト対象を含む広範な哺乳動物対象が、本発明の製剤および方法を使用した治療に適している。これらの対象には、新生物疾患ならびにＨＩＶおよびＡＩＤＳ等のウイルス疾患を含む疾患または状態を患う個体、ならびにパーキンソン病、脳卒中、リウマチ性関節炎、化学療法の副作用、放射線療法の副作用、前立腺肥大、尿失禁、重症筋無力症、および腎疾患を患う個体が含まれるが、これらに限定されない。
治療に適した対象には、口腔病変、疲労、皮膚鵞口瘡、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不良、血小板減少症、体重減少、貧血、リンパ節腫大、マイコバクテリウムアビウムコンプレックス等の二次状態への易罹患性およびその重症性、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核（ＴＢ）、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤内炎症性疾患、バーキットリンパ腫、クリプトコッカス髄膜炎、ヒストプラズマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポラ症、微胞子虫症、ニューモシスチスカリニ肺炎（ＰＣＰ）、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、性器疣贅、子宮頸癌）、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症（ＯＨＬ）、ならびに進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を呈する、ＨＩＶ陽性のヒトおよび他の哺乳動物対象が含まれる。
本発明の方法および組成物の範囲内で、本明細書に開示される１つ以上の式Ｉのホルボールエステル化合物（複数可）は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳおよび／または関連障害の治療に有効な薬剤として、効果的に製剤化または投与される。例示的な実施形態において、ＴＰＡは、例示の目的で、単独または１つ以上の補助治療剤（複数可）との組み合わせで、薬学的製剤および治療方法において有効な薬剤であることが例証される。本開示はさらに、天然または合成化合物の形態で、さらなる薬学的に許容されるホルボールエステル化合物（本明細書に開示される化合物の複合体、誘導体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を提供し、それらは、本発明の方法および組成物の範囲内で、ＨＩＶ／ＡＩＤＳおよび関連する状態の治療における治療剤として有効である。
後天性免疫不全症候群または後天性免疫欠損症候群（ＡＩＤＳまたはＡｉｄｓ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染によって引き起こされる免疫系への損傷からもたらされる症状および感染症の集合である。免疫系の損傷により、個体は日和見感染症および腫瘍が発生しやすくなる。ウイルスの発達および症状の重症化を遅らせるＡＩＤＳおよびＨＩＶの治療は存在するが、既知の治癒は存在しない。
ＨＩＶは、主に、ＣＤ４＋Ｔ細胞、マクロファージ、および樹状細胞といったヒト免疫系の構成要素に感染する、レトロウイルスである。ＣＤ４＋Ｔ細胞が破壊され、それらの総数が血液１μＬ当たり２００個未満のＣＤ４＋Ｔ細胞まで減少するか、または総リンパ球中の割合として、ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合が１４％未満に低下すると、細胞性免疫が失われ、ＡＩＤＳへとつながる。
現在、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインのバランスの変化が、ＨＩＶ感染と関連する免疫の異常制御に寄与し得ると考えられている。Ｔｈ１細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞の増殖を刺激するサイトカインを生成する。Ｔｈ２細胞は、健常者における体液性免疫応答の活性化に関与するサイトカインを生成する。ＨＩＶ感染からＡＩＤＳへの進行は、Ｔｈ２サイトカインであるＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１０のレベルの増加を伴う、Ｔｈ１サイトカインであるＩＬ−２、ＩＬ−１２、およびＩＦＮ−γのレベルの減少によって特徴付けられる。（Ｃｌｅｒｃｉ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，ｖ．１４，Ｎｏ．３，ｐ．１０７−１１０，１９９３、Ｂｅｃｋｅｒ，Ｖｉｒｕｓ Ｇｅｎｅｓ ２８：１，５−１８（２００４））。ＨＩＶ感染に対する抵抗性および／またはＡＩＤＳへの進行に対する抵抗性は、したがって、Ｔｈ１＞Ｔｈ２の優占度に依存し得る。
一部のＣＤ４＋メモリーＴ細胞は、組み込まれた転写的に不活性なＨＩＶのプロウイルスを含有する。これらの潜伏的レザーバは、特定の抗原またはサイトカインによる活性化の後に活性化されて、活性な感染性ウイルスを生成し得る。これらのＣＤ４メモリーＴ細胞の半減期は、少なくとも４４ヶ月であり、ＨＩＶを排除することを極めて困難にし、末梢血中のＨＩＶレベルが検出不可能な場合でも、抗レトロウイルス療法の長期にわたる継続を要する。
プロストラチン、すなわち非腫瘍促進性ホルボールエステルである１２−デオキシホルボール１３−アセテートは、ＨＩＶに誘発される細胞死滅およびウイルス複製の阻害に、いくらかの有効性を示すことが報告されている。プロストラチンは、潜伏的感染細胞系ではウイルス発現を活性化させたが、慢性的感染細胞系には影響がほとんどないかまたは全くなかったことが報告されている。（Ｇｕｌａｋｏｗｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｖ．３３，８７−９７（１９９７）、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ｅｔ ａｌ．，ＪＢＣ ｖ．２７９，Ｎｏ．４０，Ｐ．４２００８−４２０１７（２００４））。プロストラチンは、ＴＰＡ等の腫瘍促進性ホルボールエステルとは異なる固有の生物学的活性を有する、別のサブクラスのタンパク質キナーゼＣ活性化因子を表す。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した哺乳動物対象には、さらに、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病急性転化、骨髄異形成、骨髄増殖性症候群を含む白血病等の血液系悪性腫瘍／骨髄障害；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；皮下腺癌；卵巣奇形癌；ならびに前立腺癌を含む、固形および非固形癌を含む新生物疾患を有する哺乳動物対象が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このような癌は再発性または難治性であり得る。
本発明の方法および組成物の範囲内で、本明細書に開示される１つ以上の式Ｉのホルボールエステル化合物（複数可）は、新生物疾患の治療に有効な薬剤として、効果的に製剤化または投与される。例示的な実施形態において、ＴＰＡは、例示の目的で、単独または１つ以上の補助治療剤（複数可）との組み合わせで、薬学的製剤および治療方法において有効な薬剤であることが例証される。本開示はさらに、天然または合成化合物の形態で、さらなる薬学的に許容されるホルボールエステル化合物（本明細書に開示される化合物の複合体、誘導体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を提供し、それらは、本発明の方法および組成物の範囲内で、新生物疾患およびこのような疾患の症状の治療における治療剤として有効である。
新生物疾患は、異常および制御不能な細胞分裂によって引き起こされるあらゆる成長または腫瘍であり、これは、リンパ系または血流を通じて身体の他の部分へと広がり得る。このような成長は、悪性または良性、固形または非固形であり得る。
いくつかの実施形態において、新生物疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等の血液系新生物／骨髄障害であり得る。ＡＭＬ（急性骨髄型白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、および急性非リンパ球性白血病とも称される）は、成人における急性白血病の最も一般的な種類である。ＡＭＬでは、骨髄によって生成される幹細胞は、骨髄芽球（または骨髄の芽球）と称される未熟な白血球の一種へと成長する。ＡＭＬを患う個体では、これらの骨髄芽球は、健常な白血球へと成熟しない。さらに、ＡＭＬを有する個体の幹細胞は、異常な赤血球または血小板へと成長し得る。正常な血球の欠如により、感染、貧血、および易出血の発症が増加する。さらに、白血病細胞は、血液から、中枢神経系（脳、脊髄）、皮膚、および歯肉を含む、身体の他の部分へと広がり得る。
ＡＭＬを有する患者の平均年齢は、６４歳を上回る。標準的な化学療法でＡＭＬの治療を受けた６０歳を上回る患者の寛解率は、２０％に満たない。さらに、先行する血液系障害または過去の白血病誘発化学療法／放射線療法の後にＡＭＬを発症した患者は、同様に乏しい予後を有する。
化学療法は、抗新生物薬またはこのような薬物の組み合わせによる癌の治療である。化学療法は、癌性細胞に一般的な特性である、急速に分裂する細胞の複製を損なうことによって機能する。しかしながら、これは、同様に急速に分裂する正常細胞と癌性細胞とを能動的に区別するものではなく、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、血液の問題、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、および脳症等であるがこれらに限定されない多数の副作用を有する。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した哺乳動物対象には、さらに、化学療法を受けている哺乳動物対象が含まれるが、これに限定されない。
本発明の方法および組成物の範囲内で、本明細書に開示される１つ以上の式Ｉのホルボールエステル化合物（複数可）は、化学療法による副作用の予防または治療に有効な薬剤として、効果的に製剤化または投与される。例示的な実施形態において、ＴＰＡは、例示の目的で、単独または１つ以上の補助治療剤（複数可）との組み合わせで、薬学的製剤および治療方法において有効な薬剤であることが例証される。本開示はさらに、天然または合成化合物の形態で、さらなる薬学的に許容されるホルボールエステル化合物（本明細書に開示される化合物の複合体、誘導体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を提供し、それらは、本発明の方法および組成物の範囲内で、化学療法による副作用の予防または治療における治療剤として有効である。
放射線療法は、高活力放射線を使用して、腫瘍を縮小させ、癌細胞を死滅させる。これは、外部から、内的に、または全身的に適用され得る。これは、急性または慢性の副作用を引き起こし得る。急性副作用は治療時に発生し、慢性副作用は、治療が終了した数カ月後または数年後ですら発生する。発生する副作用は、治療を受けている身体の部分、１日当たりの線量、合計線量、患者の一般的な医学的状態、および同時に受ける他の治療に依存する。（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２０１１）。放射線療法の一般的な副作用は、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、ならびに粘膜乾燥である。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した哺乳動物対象には、さらに、放射線療法を受けている哺乳動物対象が含まれるがこれに限定されない。
本発明の方法および組成物の範囲内で、本明細書に開示される１つ以上の式Ｉのホルボールエステル化合物（複数可）は、放射線療法による副作用の予防または治療に有効な薬剤として、効果的に製剤化または投与される。例示的な実施形態において、ＴＰＡは、例示の目的で、単独または１つ以上の補助治療剤（複数可）との組み合わせで、薬学的製剤および治療方法において有効な薬剤であることが例証される。本開示はさらに、天然または合成化合物の形態で、さらなる薬学的に許容されるホルボールエステル化合物（本明細書に開示される化合物の複合体、誘導体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を提供し、それらは、本発明の方法および組成物の範囲内で、放射線療法による副作用の予防または治療における治療剤として有効である。
リウマチ性関節炎は、米国人口の約１％に発症している。原因は不明であるが、現在のところ、遺伝的要因および環境的要因の組み合わせにより引き起こされると考えられている。これは、典型的には身体の両側の関節に生じる関節炎の慢性的形態であり、自己免疫疾患とも見なされる。リウマチ性関節炎では、免疫系が滑膜に結合して関節液の蓄積をもたらし、疼痛および多くは全身性炎症を引き起こす。人によって異なった症状が現れるが、一般的には、関節痛、硬直（特に朝または長時間座っていた後）、関節腫脹、発熱、筋肉痛、関節の炎症、およびリウマチ結節を引き起こす。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した哺乳動物対象には、さらに、リウマチ性関節炎を有する哺乳動物対象が含まれるが、これに限定されない。
本発明の方法および組成物の範囲内で、本明細書に開示される１つ以上の式Ｉのホルボールエステル化合物（複数可）は、リウマチ性関節炎の症状の予防または治療に有効な薬剤として、効果的に製剤化または投与される。例示的な実施形態において、ＴＰＡは、例示の目的で、単独または１つ以上の補助治療剤（複数可）との組み合わせで、薬学的製剤および治療方法において有効な薬剤であることが例証される。本開示はさらに、天然または合成化合物の形態で、さらなる薬学的に許容されるホルボールエステル化合物（本明細書に開示される化合物の複合体、誘導体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を提供し、それらは、本発明の方法および組成物の範囲内で、リウマチ性関節炎およびその症状の予防または治療における治療剤として有効である。
世界中で４〜６百万人が、慢性的な進行性神経変性脳障害であるパーキンソン病を患うと推定される。これは、遺伝的要因および環境的要因の両方を有すると考えられているが、正確な原因は不明である。パーキンソン病の多くの症状は、ドーパミンの欠如およびノルエピネフリンレベルの低下からもたらされる。それは、レビー小体の存在によっても特徴付けられるが、それらの正確な機能は不明である。パーキンソン病は、振戦、動作緩慢、強直、発語障害、姿勢動揺、および認知症によって特徴付けられる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した哺乳動物対象には、パーキンソン病を有する哺乳動物対象が含まれるが、これに限定されない。
本発明の方法および組成物の範囲内で、本明細書に開示される１つ以上の式Ｉのホルボールエステル化合物（複数可）は、パーキンソン病の予防または治療に有効な薬剤として、効果的に製剤化または投与される。例示的な実施形態において、ＴＰＡは、例示の目的で、単独または１つ以上の補助治療剤（複数可）との組み合わせで、薬学的製剤および治療方法において有効な薬剤であることが例証される。本開示はさらに、天然または合成化合物の形態で、さらなる薬学的に許容されるホルボールエステル化合物（本明細書に開示される化合物の複合体、誘導体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を提供し、それらは、本発明の方法および組成物の範囲内で、パーキンソン病およびその症状の予防または治療における治療剤として有効である。
世界的に、脳卒中は、毎年合計５０．５百万人の死者のうち４．４百万人（９パーセント）を占める、２番目に多い死亡原因である。（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｈｅｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙｈｏｓｐｉｔａｌ．ｃｏｍ／ｓｔｒｏｋｅ／ｓｔａｔｓ．ｈｔｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎｅｗａｒｋ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２０１１） 脳卒中生存者の９０％は、何らかの種類の障害を患い、米国における成人障害の主要な原因である。脳卒中は、脳内の血管が詰まるか、または破れた際に起こる。酸素がないと、脳細胞が死滅し始め、顔、腕、または脚の急激な痺れ、刺痛、衰弱、または運動の喪失を引き起こす。それはまた、急激な視覚の変化、発話困難、錯乱、歩行またはバランスの障害、および急激な重度の頭痛も引き起こし得る。脳卒中の後、個体は、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、ならびに衝動性を患う可能性がある。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した哺乳動物対象には、脳卒中を患っているか、またはその危険性にある哺乳動物対象が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法および組成物の範囲内で、本明細書に開示される１つ以上の式Ｉのホルボールエステル化合物（複数可）は、脳卒中の作用の予防または治療に有効な薬剤として、効果的に製剤化または投与される。例示的な実施形態において、ＴＰＡは、例示の目的で、単独または１つ以上の補助治療剤（複数可）との組み合わせで、薬学的製剤および治療方法において有効な薬剤であることが例証される。本開示はさらに、天然または合成化合物の形態で、さらなる薬学的に許容されるホルボールエステル化合物（本明細書に開示される化合物の複合体、誘導体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を提供し、それらは、本発明の方法および組成物の範囲内で、脳卒中およびその症状の予防または治療における治療剤として有効である。
前立腺肥大は、６０代では半数を上回り、７０代および８０代では９０パーセントもの男性に症状が生じる。前立腺が肥大すると、その周囲の組織の層によりその膨張が阻止され、腺が尿道に対して圧迫される。膀胱壁は、肥厚して過敏になり、少量の尿を有する場合ですら収縮し始め、より頻繁な排尿を引き起こす。最終的に、膀胱は衰弱し、自身で排泄する能力を喪失する。（ＮＩＨ公開番号第０７−３０１２号、２００６年） 前立腺肥大の最も一般的な症状は、尿流の遅延、中断、低下；切迫感および漏れまたは滴下；ならびにより頻繁な排尿（特に夜間）である。さらなる症状には、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿の減速もしくは遅延、または排尿時の力みが挙げられる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した哺乳動物対象には、前立腺肥大を患っているか、またはその危険性にある哺乳動物対象が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法および組成物の範囲内で、本明細書に開示される１つ以上の式Ｉのホルボールエステル化合物（複数可）は、前立腺肥大の予防または治療に有効な薬剤として、効果的に製剤化または投与される。例示的な実施形態において、ＴＰＡは、例示の目的で、単独または１つ以上の補助治療剤（複数可）との組み合わせで、薬学的製剤および治療方法において有効な薬剤であることが例証される。本開示はさらに、天然または合成化合物の形態で、さらなる薬学的に許容されるホルボールエステル化合物（本明細書に開示される化合物の複合体、誘導体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を提供し、それらは、本発明の方法および組成物の範囲内で、前立腺肥大およびその症状の予防または治療における治療剤として有効である。
自己免疫障害は、免疫系が健常な身体組織を誤って攻撃および破壊する場合に生じる状態である。自己免疫障害を有する個体において、免疫系は、健常な身体組織と抗原とを区別することができない。その結果が、正常な身体組織を破壊する免疫応答である。重症筋無力症では、抗体は、身体自体のタンパク質を対象とする。自己抗体は、最も一般的には、筋肉収縮を刺激する神経伝達物質であるアセチルコリンの運動終板内の受容体である、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に対して働く。（Ｐａｔｒｉｃｋ Ｊ，Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７３）１８０：８７１−２）。重症筋無力症の症状には、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害が挙げられる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した哺乳動物対象には、自己免疫障害を有するか、またはその危険性にある哺乳動物対象が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の方法および組成物の範囲内で、本明細書に開示される１つ以上の式Ｉのホルボールエステル化合物（複数可）は、重症筋無力症を含む自己免疫障害の予防または治療に有効な薬剤として、効果的に製剤化または投与される。例示的な実施形態において、ＴＰＡは、例示の目的で、単独または１つ以上の補助治療剤（複数可）との組み合わせで、薬学的製剤および治療方法において有効な薬剤であることが例証される。本開示はさらに、天然または合成化合物の形態で、さらなる薬学的に許容されるホルボールエステル化合物（本明細書に開示される化合物の複合体、誘導体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を提供し、それらは、本発明の方法および組成物の範囲内で、重症無筋力症を含む自己免疫障害およびその症状の予防または治療における治療剤として有効である。
手根管症候群は、前腕から手のひらへと走る正中神経が、手首で圧迫されるかまたは締め付けられるようになる場合に生じる。時には、炎症を起こした腱による肥厚または他の腫脹が、手根管を狭窄し、正中神経を圧搾させる。その結果、手および手首から腕へと広がる疼痛、衰弱、または痺れが起こり得る。痛みの感覚は、他の状態を示す可能性があるが、手根管症候群は、最も一般的で広く知られる、身体の末梢神経が圧搾または損傷される絞扼性神経障害である。（ＮＩＨ公開番号第０３−４８９８号、２００２年）
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した哺乳動物対象には、手根管症候群を有するか、またはその危険性にある哺乳動物対象が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の方法および組成物の範囲内で、本明細書に開示される１つ以上の式Ｉのホルボールエステル化合物（複数可）は、手根管症候群の予防または治療に有効な薬剤として、効果的に製剤化または投与される。例示的な実施形態において、ＴＰＡは、例示の目的で、単独または１つ以上の補助治療剤（複数可）との組み合わせで、薬学的製剤および治療方法において有効な薬剤であることが例証される。本開示はさらに、天然または合成化合物の形態で、さらなる薬学的に許容されるホルボールエステル化合物（本明細書に開示される化合物の複合体、誘導体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を提供し、それらは、本発明の方法および組成物の範囲内で、手根管症候群の予防または治療における治療剤として有効である。
慢性腎疾患は、腎臓を損傷し、水と電解質とのバランスの調節、代謝廃棄物の排出、ならびにヒトの身体に必須のホルモンの分泌を行うそれらの能力を低下させる状態である。腎疾患の症状には、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、および乏尿症が挙げられる。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した哺乳動物対象には、腎疾患を有するか、またはその危険性にある哺乳動物対象が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法および組成物の範囲内で、本明細書に開示される１つ以上の式Ｉのホルボールエステル化合物（複数可）は、腎疾患の予防または治療に有効な薬剤として、効果的に製剤化または投与される。例示的な実施形態において、ＴＰＡは、例示の目的で、単独または１つ以上の補助治療剤（複数可）との組み合わせで、薬学的製剤および治療方法において有効な薬剤であることが例証される。本開示はさらに、天然または合成化合物の形態で、さらなる薬学的に許容されるホルボールエステル化合物（本明細書に開示される化合物の複合体、誘導体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を提供し、それらは、本発明の方法および組成物の範囲内で、腎疾患およびその症状の予防または治療における治療剤として有効である。
尿失禁は、一般的で、多くの場合気恥ずかしい問題である。重症度は、咳嗽またはくしゃみの際の偶発的な漏れから、完全な制御の喪失までに及び得る。尿失禁は、感染、妊娠、加齢、膀胱結石、前立腺癌、膀胱癌、閉塞症、前立腺炎、子宮摘出、および投薬を含む、種々の条件によって引き起こされ得る。これは、一過性または永続性であり得る。
本発明の方法による式Ｉのホルボールエステル、特にＴＰＡでの治療に適した哺乳動物対象には、尿失禁を有するか、またはその危険性にある哺乳動物対象が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法および組成物の範囲内で、本明細書に開示される１つ以上の式Ｉのホルボールエステル化合物（複数可）は、尿失禁の予防または治療に有効な薬剤として、効果的に製剤化または投与される。例示的な実施形態において、ＴＰＡは、例示の目的で、単独または１つ以上の補助治療剤（複数可）との組み合わせで、薬学的製剤および治療方法において有効な薬剤であることが例証される。本開示はさらに、天然または合成化合物の形態で、さらなる薬学的に許容されるホルボールエステル化合物（本明細書に開示される化合物の複合体、誘導体、塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、およびプロドラッグ、ならびにそれらの組み合わせを含む）を提供し、それらは、本発明の方法および組成物の範囲内で、尿失禁およびその症状の予防または治療における治療剤として有効である。
ホルボールは、ジテルペンのチグリアンファミリーの天然の植物由来多環式アルコールである。これは、クロトンチグリウムの種に由来するクロトン油の加水分解生成物として、１９３４年に初めて単離された。それは、ほとんどの極性有機溶媒および水中に良好な可溶性を有する。ホルボールのエステルは、以下の式Ｉの一般構造を有し、
Figure 2018203754
式Ｉ
Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
（式中、アルキル基は、１〜１５個の炭素原子を含有する）、
Figure 2018203754
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
またはその置換誘導体であり得る。
本明細書に使用される「低級アルキル」または「低級アルケニル」とは、１〜７個の炭素原子を含有する部分を意味する。式Ｉの化合物において、アルキルまたはアルケニル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１またはＲ２のいずれかまたは両方が、長鎖炭素部分である（すなわち、式Ｉは、デカノエートまたはミリステートである）。
本明細書の式のアルキル、アルケニル、フェニル、およびベンジル基は、非置換であるか、またはハロゲン、好ましくは、塩素、フッ素、もしくは臭素；ニトロ；アミノ；および類似の種類のラジカルで置換され得る。
クロトンチグリウム等の植物源からの任意の調製物または抽出物を含む、ホルボールエステルの有機および合成形態は、本明細書における実施形態の範囲内での使用に有用な、ホルボールエステル（またはホルボールエステル類似体、関連する化合物、および／もしくは誘導体）を含む組成物として企図される。本明細書における実施形態の範囲内での使用に有用なホルボールエステルおよび／または関連する化合物は、典型的に、式Ｉに図示される構造を有するが、このような化合物の機能的に同等な類似体、複合体、抱合体、および誘導体もまた、本発明の範囲内であることが当業者には理解されるであろう。
より詳細な実施形態において、ＨＩＶおよびＡＩＤＳ、ならびに／または新生物疾患の治療ならびに／または予防に有用な候補化合物を提供するように、上述の式Ｉによる例示的な構造的修正を選択し、式中、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、水素以外であり、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
およびその置換誘導体からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１またはＲ２のいずれかは
Figure 2018203754
であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
であり、Ｒ３は水素である。
ＨＩＶおよびＡＩＤＳならびに／または新生物疾患、特にＡＭＬ等の細胞変性疾患の治療に有用な式Ｉのホルボールエステル化合物の例示的な実施形態は、以下の式ＩＩに示されるホルボール１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡまたは１２−Ｏ−テトラデカノイル−ホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ））に見出される。
Figure 2018203754
式ＩＩ
本発明の製剤および方法の範囲内で、さらなる有用なホルボールエステルならびに関連する化合物および誘導体には、前記化合物の他の薬学的に許容される活性な塩、ならびに前記化合物の活性な異性体、エナンチオマー、多形体、グリコシル化誘導体、溶媒和物、水和物、および／またはプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物および方法の範囲内での使用のためのホルボールエステルのさらなる例示的な形態には、ホルボール１３−ブチレート；ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、およびホルボール１３−アセテートが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書のホルボールエステル組成物は、哺乳動物対象においてＨＩＶ、ＡＩＤＳ、および／または日和見感染症を含むＨＩＶ関連症状の予防および／または治療に有効である、抗ＡＩＤＳに有効な式Ｉのホルボールエステル化合物の量を含む、ＨＩＶおよびＡＩＤＳ治療組成物を含む。「抗ＨＩＶ」、「抗ＡＩＤＳ」、または「ＡＩＤＳ治療」に有効な活性化合物の量は、単回または複数回の単位投薬形態において、治療的介入の指定期間にわたり、対象におけるＡＩＤＳの１つ以上の症状をある程度緩和させる、および／または対象におけるＨＩＶ感染と関連する１つ以上の症状（複数可）もしくは状態（複数可）を緩和させるのに治療上有効である。例示的な実施形態の範囲内で、本発明の組成物は、ＨＩＶ感染を起こしやすいヒトおよび他の哺乳動物対象において、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連状態の症状を緩和する治療方法に有効である。
本明細書のホルボールエステル組成物はさらに、哺乳動物対象において癌によって引き起こされる悪性腫瘍または症状の維持および治療に有効である、抗新生物に有効な式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物の量を含む、化学療法組成物を含み得る。「化学療法」、「抗腫瘍」、「癌治療」、「アポトーシス誘発」、「寛解誘発」、「寛解維持」に有効な活性化合物の量は、単回または複数回の単位投薬形態において、治療的介入の指定期間にわたり、対象における悪性腫瘍の１つ以上の症状をある程度緩和させる、および／または対象における悪性腫瘍と関連する１つ以上の症状（複数可）もしくは状態（複数可）を緩和させるのに治療上有効である。例示的な実施形態の範囲内で、本発明の組成物は、悪性腫瘍を起こしやすいヒトおよび他の哺乳動物対象において、新生物疾患に関連する状態の症状を緩和する治療方法に有効である。
本明細書に記載される組成物は、化学療法の副作用の予防または緩和に有効な式Ｉのホルボールエステル化合物の量を含む、化学保護組成物を含む。「化学保護」、「抗炎症」、「好中球刺激」、「赤血球生成刺激」、「骨吸収阻害」、「骨強化」、「制吐」、「鎮痛」に有効な活性化合物の量は、単回または複数回の単位投薬形態において、治療的介入の指定期間にわたり、対象における化学療法の副作用のうちの１つ以上をある程度緩和するのに治療上有効である。例示的な実施形態の範囲内で、本発明の組成物は、化学療法を受けているヒトおよび他の哺乳動物対象において、化学療法の副作用を緩和する治療方法に有効である。
本明細書に記載される組成物は、放射線療法の副作用の予防または緩和に有効な式Ｉのホルボールエステル化合物の量を含む、放射線療法保護組成物を含む。「放射線保護」、「放射保護」、「抗腫瘍」、「細胞保護」、「抗粘膜炎」、「上皮刺激」、「抗線維性」、「血小板刺激」に有効な活性化合物の量は、単回または複数回の単位投薬形態において、治療的介入の指定期間にわたり、対象における化学療法の副作用のうちの１つ以上をある程度緩和させるのに治療上有効である。例示的な実施形態の範囲内で、本発明の組成物は、放射線療法を受けているヒトおよび他の哺乳動物対象において、放射線療法の副作用を緩和する治療方法に有効である。
本明細書に記載される組成物は、哺乳動物対象において脳卒中または脳卒中の関連症状もしくは続発症の予防および／または治療に有効である、脳卒中損傷の緩和または予防に有効な式Ｉのホルボールエステル化合物の量を含む、脳卒中治療組成物を含む。「脳卒中治療」、「抗凝固」、「抗コレステロール」、「血管拡張」、「抗高血圧」、または「神経保護」に有効な活性化合物の量は、単回または複数回の単位投薬形態において、治療的介入の指定期間にわたり、対象における脳卒中の１つ以上の症状またはその続発症をある程度緩和するために治療上有効である。例示的な実施形態の範囲内で、本発明の組成物は、脳卒中を起こしやすいかまたはそれを患うヒトおよび他の哺乳動物対象において、脳卒中の症状または脳卒中の続発症を予防または緩和する治療方法に有効である。
本明細書に記載される組成物は、さらに、哺乳動物対象においてパーキンソン病または関連症状の予防および／または治療に有効である、式Ｉのホルボールエステル化合物の有効量を含む、パーキンソン病治療組成物を含む。「パーキンソン病治療」、「ドーパミン増加」、「カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害」、「芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害」、「ドーパミンアゴニスト」、「神経保護」、または「抗コリン作用」に有効な活性化合物の量は、単回または複数回の単位投薬形態において、治療的介入の指定期間にわたり、対象におけるパーキンソン病の症状のうちの１つ以上をある程度緩和または予防するために治療上有効である。例示的な実施形態の範囲内で、本発明の組成物は、パーキンソン病を患うかまたはその危険性にあるヒトおよび他の哺乳動物対象において、パーキンソン病の症状を予防または緩和する治療方法に有用である。
本明細書に記載される組成物は、さらに、哺乳動物対象において前立腺肥大またはその関連症状もしくは続発症の予防および／または治療に有効である、式Ｉの化合物のホルボールエステルの有効量を含む、前立腺肥大治療組成物を含む。「前立腺肥大治療」、「ＩＩ型５−α還元酵素阻害」、または「筋肉弛緩」に有効な活性化合物の量は、単回または複数回の単位投薬形態において、治療的介入の指定期間にわたり、対象における前立腺肥大の１つ以上の症状またはその続発症をある程度緩和させるのに治療上有効である。例示的な実施形態の範囲内で、本発明の組成物は、前立腺肥大を有するかまたはその危険性にあるヒトおよび他の哺乳動物対象において、前立腺肥大の症状または続発症を予防または緩和させる治療方法に有効である。
本明細書に記載される組成物は、さらに、哺乳動物対象においてリウマチ性関節炎または関連症状の予防および／または治療に有効である、抗リウマチに有効な式Ｉの化合物のホルボールエステルの量を含む、リウマチ性関節炎治療組成物を含む。「抗リウマチ」、「抗炎症」、「免疫抑制」、「ＴＮＦ阻害」、「抗菌」、「カルシニューリン阻害」、「ピリミジン合成阻害」、「５−ＬＯ阻害」、「抗葉酸」、「ＩＬ−１受容体アンタゴニスト」、または「Ｔ細胞共刺激阻害剤」に有効な活性化合物の量は、単回または複数回の単位投薬形態において、治療的介入の指定期間にわたり、対象におけるリウマチ性関節炎の１つ以上の症状をある程度緩和させるのに治療上有効である。例示的な実施形態の範囲内で、本発明の組成物は、リウマチ性関節炎を有するかまたはその危険性にあるヒトおよび他の哺乳動物対象において、リウマチ性関節炎の症状を予防または緩和する治療方法に有効である。
本明細書に記載される組成物は、さらに、哺乳動物対象において重症筋無力症等の自己免疫疾患またはその関連症状もしくは続発症の予防および／または治療に有効である、自己免疫疾患治療に有効な式Ｉの化合物のホルボールエステルの量を含む、自己免疫疾患治療組成物を含む。「自己免疫障害治療」、「重症筋無力症治療」、「免疫抑止」、「抗体抑制」、または「抗コリンエステラーゼ」に有効な活性化合物の量は、単回または複数回の単位投薬形態において、治療的介入の指定期間にわたり、対象において自己免疫疾患、特に重症筋無力症の１つ以上の症状またはその続発症をある程度緩和させるのに治療上有効である。例示的な実施形態の範囲内で、本発明の組成物は、重症筋無力症を有するかまたはその危険性にあるヒトおよび他の哺乳動物対象において、重症筋無力症の症状を予防または緩和する治療方法に有効である。
本明細書に記載される組成物は、さらに、哺乳動物対象において腎疾患または関連症状もしくは続発症の予防および／または治療に有効である、式Ｉの化合物のホルボールエステルの有効量を含む、腎疾患治療組成物を含む。「腎疾患治療」、「抗コリン作用」、または「抗鬱」に有効な活性化合物の量は、単回または複数回の単位投薬形態において、治療的介入の指定期間にわたり、対象において失禁を含む腎疾患の１つ以上の症状またはその続発症をある程度緩和させるのに治療上有効である。例示的な実施形態の範囲内で、本発明の組成物は、腎疾患を有するかまたはその危険性にあるヒトおよび他の哺乳動物対象において、腎疾患の症状を予防または緩和する治療方法に有効である。
本明細書に記載される組成物は、さらに、哺乳動物対象において尿失禁の予防および／または治療に有効である、式Ｉの化合物のホルボールエステルの有効量を含む、尿失禁治療組成物を含む。「排尿制御向上」、「抗コリン作用」、「抗菌」、または「抗鬱」に有効な活性化合物の量は、単回または複数回の単位投薬形態において、治療的介入の指定期間にわたり、対象における尿失禁の１つ以上の症状をある程度緩和するのに治療上有効である。例示的な実施形態の範囲内で、本発明の組成物は、腎疾患を有するかまたはその危険性にあるヒトおよび他の哺乳動物対象において、尿失禁の症状を予防または緩和する治療方法に有効である。
化学療法作用、化学保護、放射線保護、脳卒中の緩和、パーキンソン病の治療、前立腺肥大の治療、リウマチ性関節炎の治療、抗加齢、腎疾患の治療、排尿制御の向上、自己免疫疾患の治療、およびＨＩＶの治療を含む、本発明のホルボールエステル治療組成物は、典型的に、式Ｉのホルボールエステル化合物の有効量または単位投薬量を含み、これは、安定性、送達、吸収、半減期、効能、薬物動態、および／もしくは薬力学の強化、不都合な副作用の低減、または薬学的用途への他の利点の提供を行い得る、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、および／または他の添加剤とともに製剤化され得る。式Ｉのホルボールエステル化合物または関連もしくは誘導体化合物の有効量（例えば、有効濃度／量のＴＰＡ、または選択されたＴＰＡの薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、多形体、および／もしくはプロドラッグを含む単位用量）は、臨床的および患者特異的な因子に応じて、当業者によって容易に決定される。ヒトを含む哺乳動物対象への投与に有効な活性化合物の好適な単位投薬量は、約１０〜約１５００μｇ、約２０〜約１０００μｇ、約２５〜約７５０μｇ、約５０〜約５００μｇ、約１５０〜約５００μｇ、約１２５μｇ〜約５００μｇ、約１８０〜約５００μｇ、約１９０〜約５００μｇ、約２２０〜約５００μｇ、約２４０〜約５００μｇ、約２６０〜約５００μｇ、約２９０〜約５００μｇの範囲に及び得る。ある特定の実施形態において、疾患治療に有効な式Ｉのホルボールエステル化合物または関連もしくは誘導体の化合物の投薬量は、例えば、１０〜２５μｇ、３０〜５０μｇ、７５〜１００μｇ、１００〜３００μｇ、または１５０〜５００μｇというより狭い範囲内で選択され得る。これらおよび他の有効な単位投薬量は、単回投与、または１日、１周間、もしくは１ヶ月に複数回の投与の形態、例えば、１日、１周間、または１ヶ月につき１〜５回または２〜３回行われる投与を含む、投与レジメンで、投与され得る。１つの例示的な実施形態において、１０〜３０μｇ、３０〜５０μｇ、５０〜１００μｇ、１００〜３００μｇ、または３００〜５００μｇの投薬量が、１日につき１、２、３、４、または５回投与される。より詳細な実施形態において、５０〜１００μｇ、１００〜３００μｇ、３００〜４００μｇ、または４００〜６００μｇの投薬量が、１日に１または２回投与される。さらなる実施形態において、５０〜１００μｇ、１００〜３００μｇ、３００〜４００μｇ、または４００〜６００μｇの投薬量が、１日おきに投与される。代替的な実施形態において、投薬量は、体重に基づいて計算され、例えば、１日当たり約０．５μｇ／ｍ２〜約３００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２〜約２００μｇ／ｍ２、１日当たり約１μｇ／ｍ２〜約１８７．５μｇ／ｍ２、１日当たり約１μｇ／ｍ２〜１日当たり約１７５μｇ／ｍ２、１日当たり約１μｇ／ｍ２〜１日当たり約１５７μｇ／ｍ２ １日当たり約１μｇ／ｍ２〜約１２５μｇ／ｍ２、１日当たり約１μｇ／ｍ２〜約７５μｇ／ｍ２、１日当たり１μｇ／ｍ２〜約５０／μｇ／ｍ２、１日当たり２μｇ／ｍ２〜約５０μｇ／ｍ２、１日当たり２μｇ／ｍ２〜約３０μｇ／ｍ２、または１日当たり３μｇ／ｍ２〜約３０μｇ／ｍ２の量で、投与され得る。
他の実施形態において、投薬量は、より低頻度で、例えば、１日おきに０．５μｇ／ｍ２〜約３００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２〜約２００μｇ／ｍ２、１日おきに約１μｇ／ｍ２〜約１８７．５μｇ／ｍ２、１日おきに約１μｇ／ｍ２〜約１７５μｇ／ｍ２、１日当たり約１μｇ／ｍ２〜１日おきに約１５７μｇ／ｍ２ １日おきに約１μｇ／ｍ２〜約１２５μｇ／ｍ２、１日おきに約１μｇ／ｍ２〜約７５μｇ／ｍ２、１日おきに１μｇ／ｍ２〜約５０μｇ／ｍ２、１日おきに２μｇ／ｍ２〜約５０μｇ／ｍ２、１日当たり２μｇ／ｍ２〜約３０μｇ／ｍ２、または１日当たり３μｇ／ｍ２〜約３０μｇ／ｍ２で、投与されてもよい。さらなる実施形態において、投薬量は、臨床的および患者特異的な因子に応じて、３回／週、４回／週、５回／週、平日のみ、他の治療レジメンに合わせてのみ、数日間連続して、または任意の適切な投薬レジメンで、投与され得る。
細胞変性疾患の治療に有効な量（ＡＩＤＳ治療、ＨＩＶ予防、ＨＩＶ治療、ＨＩＶレザーバ活性化、Ｔｈ１サイトカイン増加、ＥＲＫリン酸化誘発、化学療法、抗腫瘍、癌治療、寛解誘発、寛解維持、アポトーシス誘発に有効な量）の式Ｉのホルボールエステル化合物を含む本発明の組成物の送達の量、時間、および形式は、個体毎に、体重、年齢、性別、および個体の状態、細胞変性疾患および／または関連する症状の進行度、投与が予防的または治療的であるか等の要因に応じて、ならびに薬物の送達、吸収、半減期を含む薬物動態、および効力に影響を及ぼすことが既知の他の要因に基づいて、日常的に調節される。
本発明の主題の疾患治療（あるいは、「ＡＩＤＳ治療」、「ＨＩＶ治療」、「ＨＩＶ予防」、「ＨＩＶレザーバ活性化」、または「Ｔｈ１サイトカイン増加」、「ＥＲＫリン酸化誘発」、「化学療法」、「抗腫瘍」、「癌治療」、「アポトーシス誘発」、「寛解誘発」、「寛解維持」「化学保護」、「抗炎症」、「好中球刺激」、「赤血球生成刺激」、「骨吸収阻害」、「骨強化」、「制吐」、「鎮痛」、「放射線保護」、「抗腫脹」、「細胞保護」、「抗粘膜炎」、「上皮刺激」、「抗線維」、「血小板刺激」、「脳卒中治療」、「抗凝固」、「抗コレステロール」、「血管拡張」、「抗高血圧」、「パーキンソン病治療」、「ドーパミン増加」、「カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害」、「芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害、「ドーパミンアゴニスト」、「神経保護」、「抗コリン作用」、「前立腺肥大治療」、「ＩＩ型５−α還元酵素阻害」、「筋肉弛緩」、「抗リウマチ」、「抗炎症」、「免疫抑制」、「ＴＮＦ阻害」、「抗菌」、「カルシニューリン阻害」、「ピリミジン合成阻害」、「５−ＬＯ阻害」、「抗葉酸」、「ＩＬ−１受容体アンタゴニスト」、「Ｔ細胞共刺激阻害」、「自己免疫障害治」、「重症筋無力症治療」、「免疫抑止」、「抗体抑制」、「抗コリンエステラーゼ」 「腎疾患治療」、「排尿制御の向上」、「抗鬱」）製剤の有効な単回または複数回投与の治療レジメンは、通常、対象におけるＡＩＤＳもしくは新生物疾患、例えば、癌および関連する日和見疾患、脳卒中、自己免疫疾患、腎疾患、尿失禁、パーキンソン病、手根管症候群、または前立腺肥大を含む疾患の症状を実質的に予防または緩和する、ならびに／あるいは対象におけるＡＩＤＳ、癌等の新生物疾患、自己免疫疾患、加齢、尿失禁、腎疾患、パーキンソン病、手根管症候群、前立腺肥大、化学療法治療、または放射線治療と関連する１つ以上の症状を実質的に予防または緩和するのに必要および十分である、最低限の投薬レジメンに近似するように選択される。投薬量および投与プロトコルには、多くの場合、数日間、またはさらには数週間もしくは数年間にわたる反復投与療法が含まれる。有効な治療レジメはまた、数日間、数週間、数ヶ月、またはさらには数年間にわたって継続する、１日１回または１日につき複数回の投与に基づいて行われる予防的投薬を伴う場合もある。
種々のアッセイおよびモデル系を容易に用いて、細胞変性疾患の治療の治療的有効性を判定することができる。例えば、ＨＩＶまたはＡＩＤＳの治療の有効性は、当業者に既知の他の有効性判定方法の中でも、ウイルス負荷の減少、ＣＤ４数の増加、ＣＤ３数の増加、ＩＬ−２およびＩＦＮ産生の増加、ＩＬ−４およびＩＬ−１０産生の減少、ならびにＡＩＤＳの症状の減少もしくは排除によって、示すことができる。
本発明の組成物および方法の有効性は、例えば、ＨＩＶ抗体、ウイルス負荷、ＣＤ４レベル、ＣＤ８数、およびＣＤ３数についての血液検査を通じて示すことができる。ＣＤ４の正常レベルは、１マイクロリットル当たり６００〜１２００、またはリンパ球の３２〜６８％である。３５０未満のＣＤ４数を有する個体は、免疫系が弱っている。２００未満のＣＤ４数を有するものは、ＡＩＤＳを有するとみなされる。健常個体におけるＣＤ８レベルは、一般に、１マイクロリットル当たり１５０〜１０００である。健常個体におけるＣＤ３レベルは、一般に、１マイクロリットル当たり約８８５〜２２７０である。ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８細胞のレベルは、例えば、フローサイトメトリーを使用して測定することができる。本発明の組成物の有効量は、ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８陽性細胞のレベルを、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％以上の減少率で、最大７５〜９０％、または９５％以上増加させる。有効量はまた、個体のＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８プロファイルを、各種類の糖タンパク質に最適な分類に近づける。
個体はまた、β２−ミクログロブリン（β２−Ｍ）試験を使用して評価してもよい。β２−ミクログロブリンは、細胞が死滅した際に血中に放出されるタンパク質である。β２−Ｍの血中レベルの上昇は、ＡＩＤＳの進行を測定するために使用することができる。本発明の組成物の有効量は、β２−Ｍ量の増加を減少または中断させる。
有効性は、さらに、全血球算定（ＣＢＣ）を用いて示すことができる。ＣＢＣで得られる測定値には、白血球数（ＷＢＣ）、赤血球数（ＲＢＣ）、赤血球分布幅、ヘマトクリット、およびヘモグロビンの量が含まれる。ＣＢＣにおける具体的なＡＩＤＳ関連の兆候には、低ヘマトクリット値、血小板数の急激な減少、および低い好中球レベルが挙げられる。本発明の組成物の有効量は、全血球算定で測定されるレベルを、１０％、２０％、３０％、５０％以上の増加率で、最大７５〜９０％、または９５％以上増加させる。有効量はまた、個体の血中タンパク質を、各種類のタンパク質に最適な分類に近づける。
本発明の組成物および方法の有効性はまた、口腔病変、疲労、皮膚鵞口瘡、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不良、血小板減少症、体重減少、貧血、およびリンパ節腫大を含むがこれらに限定されない、ＨＩＶまたはＡＩＤＳの症状の減少によって示すことができる。
本発明の組成物および方法の有効性はまた、マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核（ＴＢ）、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤内炎症性疾患、バーキットリンパ腫、クリプトコッカス髄膜炎、ヒストプラズマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポラ症、微胞子虫症、ニューモシスチスカリニ肺炎（ＰＣＰ）、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、性器疣贅、子宮頸癌）、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症（ＯＨＬ）、および進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）等の二次または日和見性状態への易罹患性および重症度の減少によっても表すことができる。
有効性はまた、ＨＩＶ感染対象における検出可能なＨＩＶの低減、正常なＴ細胞数の維持、または正常なｐ２４抗原レベルの維持によって表すことができる。
新生物疾患の治療における有効性はまた、ＥＣＯＧパフォーマンススケール、Ｋａｒｎｏｆｓｋｙパフォーマンススケール、血球の顕微鏡検査、骨髄穿刺および生検、細胞遺伝学的分析、生検、免疫表現型検査、血液化学検査、全血球算定、リンパ節生検、末梢血塗抹、腫瘍もしくは病変部の視覚分析、または当業者に既知である悪性腫瘍および腫瘍進行を評価および／もしくは診断する任意の他の方法等であるがこれらに限定されない多数の方法によって判定することができる。
例えば、血液系悪性腫瘍／骨髄障害における本明細書の組成物および方法の有効性は、絶対好中球数（ＡＮＣ）を使用して評価することができる。正常なＡＮＣは、１，５００〜８，０００／ｍｍ３である。血液系悪性腫瘍／骨髄障害を患う個体は、１５００／ｍｍ３未満のＡＮＣを有することが多く、５００／ｍｍ３未満のレベルにすら達する場合がある。本明細書の組成物および方法の有効量は、個体のＡＮＣを、１０％、２０％、３０％、５０％以上の増加率で、最大７５〜９０％、または９５％以上増加させる。有効量は、ＡＮＣレベルを、約１５００／ｍｍ３を上回って増加させ得る。
血液系悪性腫瘍／骨髄障害の治療における本明細書の組成物および方法の有効性はさらに、例えば、血小板数を用いて評価することができる。血小板数は、通常は、１マイクロリットル当たり１５０，０００〜４５０，０００（×１０−６／リットル）の血小板である。血液系悪性腫瘍／骨髄障害を患う個体は、１マイクロリットル当たり１００，０００未満の血小板数を有し得る。本明細書の組成物および方法の有効量は、個体の血小板数を、１０％、２０％、３０％、５０％以上の増加率で、最大７５〜９０％、または９５％以上増加させる。有効量は、血小板レベルを、１マイクロリットル当たり１００，０００を上回って増加させ得る。
血液系悪性腫瘍／骨髄障害の治療における本明細書の組成物および方法の有効性はさらに、例えば、骨髄芽球数を測定することによって、評価することができる。骨髄芽球は、通常、骨髄中では細胞の５％未満を占めるが、循環血液中には存在するはずのないものである。本明細書の組成物および方法の有効量は、骨髄芽球数を、１０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、９６％以上の減少率で減少させ得る。有効量は、骨髄芽球を５％未満に減少させ得る。
血液系悪性腫瘍／骨髄障害の治療における本明細書の組成物および方法の有効性はさらに、アウエル小体の存在について骨髄芽球を試験することによって評価することができる。本発明の組成物の有効量は、確認できるアウエル小体の数を、１０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、９６％以上の減少率からアウエル小体の完全な排除まで減少させる。
本発明の組成物および方法の有効性はまた、貧血；慢性疲労；鼻、歯肉、および皮下の出血等の出血過剰または易出血性；易紫斑、特に明らかな原因のない紫斑；息切れ；点状出血；回帰熱；歯肉腫脹；回復の遅い切創；骨関節の不快感；回帰感染；体重減少；掻痒；寝汗；リンパ節腫脹；発熱；腹痛および不快感；視覚障害；咳嗽；食欲喪失；胸部の疼痛；嚥下困難；顔、頸部、および上肢の腫脹；頻尿、特に夜間；排尿開始困難または排尿抑止困難；尿流の低下または中断；排尿時疼痛または灼熱痛；勃起困難；射精時疼痛；尿または精液中の血液；腰、臀部、または大腿上部の頻発疼痛または硬直；ならびに衰弱を含むがこれらに限定されない、新生物疾患を患う対象の症状の減少によって示すことができる。
本発明の組成物および方法の有効性はまた、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、血液の問題、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、および脳症を含むがこれらに限定されない、化学療法治療の症状の減少によって示すことができる。
本発明の組成物および方法の有効性はまた、同様の放射線療法治療を受けたものと比較して、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、ならびに粘膜乾燥を含むがこれらに限定されない、放射線療法に伴う症状の減少によって示すことができる。
リウマチ性関節炎の治療における有効性は、例えば、以下の実施例３０に記載される、コラーゲン誘発関節炎、プリスタン誘発関節炎、アジュバント誘発関節炎、レンサ球菌細胞壁誘発関節炎、卵白アルブミン誘発関節炎、抗原誘発関節炎、または空気嚢モデルを含む、種々の動物モデルの使用を通じて示すことができる。
リウマチ性関節炎の治療における本発明の組成物および方法の有効性はまた、関節痛、硬直（特に朝または長時間座った後）、関節腫脹、発熱、筋肉痛、関節の炎症、およびリウマチ結節を含むがこれらに限定されない、リウマチ性関節炎の症状の減少によって示すことができる。
リウマチ性関節炎の治療における本発明の組成物および方法の有効性はまた、赤血球沈降速度の変化によって示すことができる。リウマチ性関節炎を有する個体は、赤血球沈降レベルの上昇を有することが多い。本発明の組成物の有効量は、赤血球沈降のレベルを、初期診断の赤血球沈降レベルよりも、１０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、９６％以上の減少率で減少させる。有効性はまた、リウマチ因子および抗環状シトルリン化抗体のレベルの変化によっても示すことができる。
パーキンソン病の治療における本発明の組成物および方法の有効性は、振戦、動作緩慢、強直、発語障害、姿勢動揺、および認知症を含むがこれらに限定されない、パーキンソン病の症状の減少によって示すことができる。パーキンソン病の治療における本発明のホルボールエステル化合物の有効性はさらに、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンレベルの増加によって示すことができる。このようなレベルは、正常レベルの１０％、２０％、３０％、５０％以上の増加率、最大７５〜９０％、または９５％以上増加し得る。
パーキンソン病の治療における本発明の組成物および方法の有効性はさらに、レビー小体の存在の減少によって示すことができる。有効性はまた、ＭＰＴＰ誘発パーキンソン病、レテノン（ｒｅｔｅｎｏｎｅ）誘発パーキンソン病、外科手術誘発パーキンソン病、パラコート誘発パーキンソン病、６−ＯＨＤＡ誘発パーキンソン病、またはα−シヌクレイン過剰発現マウス等の動物モデルの使用を通じて示すことができる。本発明の組成物および方法の使用は、これらのモデルに発現されるパーキンソン病の症状を、対照動物よりも０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、または９６％以上の減少率で減少させる。
脳卒中の治療における本発明の組成物および方法の有効性は、実施例２２に示される一過性中大脳動脈閉塞、実施例２１に示される恒久性中大脳動脈閉塞、血管内糸状体中大脳動脈閉塞、実施例２０に示される閉栓性中大脳動脈閉塞、エンドセリン−１に誘発される動脈および静脈の狭窄、または大脳皮質の光血栓形成を含む、種々のモデル系を使用して示すことができる。本発明のホルボールエステル組成物の使用は、モデル系が呈する症状を、対照動物よりも、０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、または９６％以上の減少率で減少させる。
脳卒中の治療における本発明の組成物および方法の有効性はさらに、脳卒中を患っている個体に現れる症状の減少によって示すことができる。このような症状には、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、ならびに衝動性が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のホルボールエステル組成物の使用は、個体が呈する症状を、初期状態よりも０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、９６％以上の減少率で減少させる。
前立腺肥大の治療における本発明の組成物および方法の有効性は、尿流の遅延、中断、低下；切迫感および漏れまたは滴下；より頻繁な排尿；排尿終了時の尿滴下；尿閉；不完全な排尿；失禁；頻尿；排尿痛；血尿；排尿の減速もしくは遅延；または排尿時の力みを含むがこれらに限定されない、前立腺肥大と関連する症状の減少によって示すことができる。本発明のホルボールエステル組成物の使用は、個体が呈する症状を、初期状態よりも０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、９６％以上の減少率で減少させる。
前立腺肥大の治療における本発明の組成物および方法の有効性はさらに、排尿後の残尿検査、圧尿流検査、または細胞検査等の種々の検査の使用を通じて示すことができる。本発明のホルボールエステル組成物の使用は、ホルボールエステル化合物での治療前の結果よりも、０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、９６％以上、残尿量を減少させるか、または圧尿流を増加させる。
重症筋無力症の治療における本発明の組成物および方法の有効性は、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害を含むがこれらに限定されない、重症筋無力症と関連する症状の減少によって示すことができる。本発明のホルボールエステル組成物の使用は、個体が呈する症状を、初期状態よりも０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、９６％以上の減少率で減少させる。
重症筋無力症の治療における本発明の組成物および方法の有効性はまた、テンシロン試験もしくはアイス試験、神経伝導検査、単一筋線維ＥＭＧ、またはアセチルコリン受容体に対する血清抗体の検出を用いて判定することができる。有効性はさらに、完全フロイントアジュバント中のゴマフシビレエイ（ｔｏｒｐｅｄｏ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）のアセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）による動物の免疫付与によるもの等、重症筋無力症の動物モデルを使用して判定することができる。本発明のホルボールエステル組成物の使用は、個体が呈する症状を、初期状態および／または対照よりも０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、９６％以上の減少率で減少させる。
手根管症候群の治療における本発明の組成物および方法の有効性は、手および手首から腕へと広がる疼痛、衰弱、または痺れを含むがこれに限定されない、手根管症候群と関連する症状の減少によって示すことができる。本発明のホルボールエステル組成物の使用は、個体が呈する症状を、初期状態よりも０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、９６％以上の減少率で減少させる。
腎疾患の治療における本発明の組成物および方法の有効性は、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、または乏尿症を含むがこれらに限定されない腎疾患と関連する症状の減少によって示すことができる。本発明のホルボールエステル組成物の使用は、個体が呈する症状を、初期状態よりも０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、９６％以上の減少率で減少させる。
尿失禁の治療における本発明の組成物および方法の有効性は、尿失禁と関連する症状の減少によって示すことができる。本発明のホルボールエステル組成物の使用は、個体が呈する症状を、初期状態よりも０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、９６％以上の減少率で減少させる。
本明細書に記載の示される状態のそれぞれについて、試験対象は、対象における疾患、または関連疾患もしくは状態によって引き起こされるか、またはそれと関連する１つ以上の症状（複数可）を、プラセボ処置対象または他の好適な対照対象と比較して、１０％、２０％、３０％、５０％以上、最大７５〜９０％、または９６％以上の低減を示す。
本発明のさらなる態様の範囲内で、組み合わせの多重活性治療組成物または協調的治療方法をもたらすように、式Ｉのホルボールエステル化合物の有効量と、式Ｉのホルボールエステル化合物と組み合わせて製剤化されるか、またはそれとともに協調的に投与される、１つ以上二次または補助剤（複数可）とを用いる、組み合わせ疾患治療（「ＡＩＤＳ治療」、「ＨＩＶ予防」、「ＨＩＶ治療」、「ＨＩＶレザーバ活性化」、「Ｔｈ１サイトカイン増加」、「ＥＲＫリン酸化誘発」、「アポトーシス誘発」、「化学療法」、「抗腫瘍」、「癌治療」、「寛解誘発」、「寛解維持」、「化学保護」、「抗炎症」、「好中球刺激」、「赤血球生成刺激」、「骨吸収阻害」、「骨強化」、「制吐」、「鎮痛」、「放射線保護」、「抗腫脹」、「細胞保護」、「抗粘膜炎」、「上皮刺激」、「抗線維」、「血小板刺激」、「脳卒中治療」、「抗凝固」、「抗コレステロール」、「血管拡張」、「抗高血圧」、「失禁向上」、「パーキンソン病治療」、「ドーパミン増加」、「カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害」、「芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害」、「ドーパミンアゴニスト」、「神経保護」、「抗コリン作用」、「前立腺肥大治療」、「ＩＩ型５−α還元酵素阻害」、「筋肉弛緩」、「抗リウマチ」、「抗炎症」、「免疫抑制」、「ＴＮＦ阻害」、「抗菌」、「カルシニューリン阻害」、「ピリミジン合成阻害」、「５−ＬＯ阻害」、「抗葉酸」、「ＩＬ−１受容体アンタゴニスト」、「Ｔ細胞共刺激阻害」、「自己免疫障害治」、「重症筋無力症治療」、「抗体抑制」、「抗コリンエステラーゼ」、「腎疾患治療」、「抗鬱」） 製剤および協調的投与方法を、提供する。
この文脈において、例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステルを、１つ以上の二次抗ＡＩＤＳ剤（複数可）と組み合わせて用いるか、または選択された組み合わせ製剤もしくは協調的治療レジメンにおいて、標的とされる（もしくは関連する）疾患、状態、および／もしくは症状（複数可）の治療もしくは予防に有用である、１つ以上の補助治療剤（複数可）と組み合わせて用いる。本発明のほとんどの組み合わせ製剤および協調的治療方法について、式Ｉのホルボールエステル化合物または関連する誘導体化合物は、対象におけるＨＩＶ／ＡＩＤＳおよび／または日和見性もしくは二次疾患もしくは状態の１つ以上の症状（複数可）の治療に組み合わせとして有効であるか、または協調的に有用である、組み合わせ製剤または協調的治療方法をもたらすように、１つ以上の二次または補助治療剤（複数可）と組み合わせて製剤化されるか、または協調的に投与される。この文脈において例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、例えば、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、およびアンプレナビルを含むがこれらに限定されないプロテアーゼ阻害剤；ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ＡＶＸ７５４、およびアバカビルを含むがこれらに限定されないヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ネバリピン、デラビルジン、カラノリドＡ、ＴＭＣ１２５、およびエファビレンツを含むがこれらに限定されない非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン／ジドブジン、アバカビル／ラミブジン、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン、エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、およびロピナビル／リトナビルを含むがこれらに限定されない複合薬；エンフビルチド、ＡＭＤ０７０、ＢＭＳ−４８８０４３、ホジブジンチドキシル、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ １４０、ＰＲＯ ５４２、ペプチドＴ、ＳＣＨ−Ｄ、ＴＮＸ−３５５、およびＵＫ−４２７，８５７を含むがこれらに限定されない侵入および融合阻害剤；アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アンホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムヒドロキシルアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンα、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα−２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ペグインターフェロンα−２、ペンタミジン、ポリ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、およびバルガンシクロビルを含むがこれらに限定されない日和見感染症ならびにＡＩＤＳおよびＨＩＶと関連する他の状態の治療薬；ＧＳ ９１３７、ＭＫ−０５１８を含むがこれらに限定されないインテグラーゼ阻害剤；ＢＭＳ−３７８８０６、Ｃ３１Ｇ、カーボポール９７４Ｐ、カラゲナン、硫酸セルロース、シアノビリン−Ｎ、硫酸デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、ＰＲＯ ２０００、ＳＰＬ７０１３、テノホビル、ＵＣ−７８１、およびＩＬ−２を含むがこれらに限定されない殺菌剤から選択される、１つ以上の二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。
さらなる例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、加えて、式Ｉのホルボールエステルを、１つ以上の二次抗腫瘍剤（複数可）と組み合わせて用いるか、または選択された組み合わせ製剤もしくは協調的治療レジメンにおいて、標的とされる（または関連する）疾患、状態、および／もしくは症状（複数可）の治療もしく予防に有用である、１つ以上の補助治療剤（複数可）と組み合わせて用いることが可能である。本発明のほとんどの組み合わせ製剤および協調的治療方法について、式Ｉのホルボールエステル化合物または関連する誘導体化合物は、対象における新生物疾患および二次疾患もしくは状態の１つ以上の症状（複数可）の治療に組み合わせとして有効であるか、または協調的に有用である、組み合わせ製剤または協調的治療方法をもたらすように、１つ以上の二次または補助治療剤（複数可）と組み合わせて製剤化されるか、または協調的に投与される。この文脈における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸から選択される、１つ以上の二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。さらに、放射線治療、ホルモン療法、および外科手術等であるがこれらに限定されない、補助または二次療法を用いてもよい。
化学療法による副作用の予防または治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、標的とされる疾患、状態、および／または症状（複数可）の治療または予防に有用である、１つ以上の追加の化学保護、または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。本発明のほとんどの組み合わせ製剤および協調的治療方法について、式Ｉのホルボールエステル化合物または関連もしくは誘導体化合物は、対象における化学療法による副作用の予防または治療に組み合わせとして有効であるか、または協調的に有用である、組み合わせ製剤または協調的治療方法をもたらすように、１つ以上の二次または補助治療剤（複数可）と組み合わせて製剤化されるか、または協調的に投与される。この文脈における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、Ｇ−ＣＳＦ、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、およびカンナビノイドから選択される、１つ以上の二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。
放射線療法による副作用の予防または治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、標的とされる状態および／または症状（複数可）の治療または予防に有用である、１つ以上の追加の放射線保護、または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。本発明のほとんどの組み合わせ製剤および協調的治療方法について、式Ｉのホルボールエステル化合物または関連もしくは誘導体化合物は、対象における放射線療法による副作用の予防または治療に組み合わせとして有効であるか、または協調的に有用である、組み合わせ製剤または協調的治療方法をもたらすように、１つ以上の二次または補助治療剤（複数可）と組み合わせて製剤化されるか、または協調的に投与される。この文脈における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、パリフェルミン、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン１１、またはプロスタグランジンから選択される、１つ以上の二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。
脳卒中の予防または治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、標的とされる疾患、状態、および／または症状（複数可）の治療または予防に有用である、１つ以上の追加の新生物保護または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。本発明のほとんどの組み合わせ製剤および協調的治療方法について、式Ｉのホルボールエステル化合物または関連もしくは誘導体化合物は、脳卒中または脳卒中の作用の予防または治療に組み合わせとして有効であるか、または協調的に有用である、組み合わせ製剤または協調的治療方法をもたらすように、１つ以上の二次または補助治療剤（複数可）と組み合わせて製剤化されるか、または協調的に投与される。この文脈における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤から選択される、１つ以上の二次または補助活性剤と組み合わせて用いる。
パーキンソン病の予防または治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、標的とされる疾患、状態、および／または症状（複数可）の治療または予防に有用である、１つ以上の追加の新生物保護または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。本発明のほとんどの組み合わせ製剤および協調的治療方法について、式Ｉのホルボールエステル化合物または関連もしくは誘導体化合物は、パーキンソン病の予防または治療に組み合わせとして有効であるか、または協調的に有用である、組み合わせ製剤または協調的治療方法をもたらすように、１つ以上の二次または補助治療剤（複数可）と組み合わせて製剤化されるか、または協調的に投与される。この文脈における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ピリドキシン、アマンチジン、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、または抗コリン作用薬から選択される、１つ以上の二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。
前立腺肥大の予防または治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、標的とされる疾患、状態、および／または症状（複数可）の治療または予防に有用である、１つ以上の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。本発明のほとんどの組み合わせ製剤および協調的治療方法について、式Ｉのホルボールエステル化合物または関連もしくは誘導体化合物は、前立腺肥大の予防または治療に組み合わせとして有効であるか、または協調的に有用である組み合わせ製剤または協調的治療方法をもたらすように、１つ以上の二次または補助治療剤（複数可）と組み合わせて製剤化されるか、または協調的に投与される。この文脈における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤から選択される、１つ以上の二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。
リウマチ性関節炎の予防または治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、標的とされる疾患、状態、および／または症状（複数可）の治療または予防に有用である、１つ以上の追加の抗リウマチまたは他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。本発明のほとんどの組み合わせ製剤および協調的治療方法について、式Ｉのホルボールエステル化合物または関連もしくは誘導体化合物は、リウマチ性関節炎の予防または治療に組み合わせとして有効であるか、または協調的に有用である組み合わせ製剤または協調的治療方法をもたらすように、１つ以上の二次または補助治療剤（複数可）と組み合わせて製剤化されるか、または協調的に投与される。この文脈における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、アナキンラ、アバタセプト、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、リツキシマブ、またはトシリズマブから選択される、１つ以上の二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。
重症筋無力症の予防または治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、標的とされる疾患、状態、および／または症状（複数可）の治療または予防に有用である、１つ以上の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。本発明のほとんどの組み合わせ製剤および協調的治療方法について、式Ｉのホルボールエステル化合物または関連もしくは誘導体化合物は、重症筋無力症の予防または治療に組み合わせとして有効であるか、または協調的に有用である組み合わせ製剤または協調的治療方法をもたらすように、１つ以上の二次または補助治療剤（複数可）と組み合わせて製剤化されるか、または協調的に投与される。この文脈における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤から選択される、１つ以上の二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。
腎疾患の予防または治療における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、標的とされる疾患、状態、および／または症状（複数可）の治療または予防に有用である、１つ以上の抗失禁または他の指示、二次または補助治療剤と組み合わせて用いる。本発明のほとんどの組み合わせ製剤および協調的治療方法について、式Ｉのホルボールエステル化合物または関連もしくは誘導体化合物は、腎疾患の予防または治療に組み合わせとして有効であるか、または協調的に有用である、組み合わせ製剤または協調的治療方法をもたらすように、１つ以上の二次または補助治療剤（複数可）と組み合わせて製剤化されるか、または協調的に投与される。この文脈における例示的な組み合わせ製剤および協調的治療方法は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンを用いる。
ある特定の実施形態において、本発明は、ホルボールエステルおよび疾患治療活性を有する１つ以上の補助剤（複数可）を含む、組み合わせの疾患治療（「ＡＩＤＳ治療」、「ＨＩＶ予防」、「ＨＩＶ治療」、「ＨＩＶレザーバ活性化」、「Ｔｈ１サイトカイン増加」、「ＥＲＫリン酸化誘発」、「アポトーシス誘発」、「化学治療」、「抗腫瘍」、「癌治療」、「寛解誘発」、「寛解維持」、「化学保護」、「抗炎症」、「好中球刺激」、「赤血球生成刺激」、「骨吸収阻害」、「骨強化」、「制吐」、「鎮痛」、「放射線保護」、「抗腫脹」、「細胞保護」、「抗粘膜炎」、「上皮刺激」、「抗線維」、「血小板刺激」、「脳卒中治療」、「抗凝固」、「抗コレステロール」、「血管拡張」、「抗高血圧」、「パーキンソン病治療」、「ドーパミン増加」、「カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害」、「芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害」、「ドーパミンアゴニスト」、「神経保護」、「抗コリン作用」、「前立腺肥大治療」、「ＩＩ型５−α還元酵素阻害」、「筋肉弛緩」、「抗リウマチ」、「抗炎症」、「免疫抑制」、「ＴＮＦ阻害」、「抗菌」、「カルシニューリン阻害」、「ピリミジン合成阻害」、「５−ＬＯ阻害」、「抗葉酸」、「ＩＬ−１受容体アンタゴニスト」、「Ｔ細胞共刺激阻害」、「自己免疫障害治」、「重症筋無力症治療」、「免疫抑止」、「抗体抑制」、「抗コリンエステラーゼ」、「腎疾患治療」、「抗鬱」）製剤を提供する。このような組み合わせ製剤の範囲内で、式Ｉのホルボールエステルおよび疾患治療活性を有する補助剤（複数可）は、単独または組み合わせで、疾患治療（「ＡＩＤＳ治療」、「ＨＩＶ予防」、「ＨＩＶ治療」、「ＨＩＶレザーバ活性化」、「Ｔｈ１サイトカイン増加」、「ＥＲＫリン酸化誘発」、「アポトーシス誘発」、「化学療法」、「抗腫瘍」、「癌治療」、「寛解誘発」、「寛解維持」、「化学保護」、「抗炎症」、「好中球刺激」、「赤血球生成刺激」、「骨吸収阻害」、「骨強化」、「制吐」、「鎮痛」、「放射線保護」、「抗腫脹」、「細胞保護」、「抗粘膜炎」、「上皮刺激」、「抗線維」、「血小板刺激」、「脳卒中治療」、「抗凝固」、「抗コレステロール」、「血管拡張」、「抗高血圧」、「パーキンソン病治療」、「ドーパミン増加」、「カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害」、「芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害」、「ドーパミンアゴニスト」、「神経保護」、「抗コリン作用」、「前立腺肥大治療」、「ＩＩ型５−α還元酵素阻害剤」、「筋肉弛緩」、「抗リウマチ」、「抗炎症」、「免疫抑制」、「ＴＮＦ阻害」、「抗菌」、「カルシニューリン阻害」、「ピリミジン合成阻害」、「５−ＬＯ阻害」、「抗葉酸」、「ＩＬ−１受容体アンタゴニスト」、「Ｔ細胞共刺激阻害」、「自己免疫障害治」、「重症筋無力症治療」、「排尿抑制増加」、「抗体抑制」、「抗コリンエステラーゼ」、「腎疾患治療」、「抗鬱」））に有効な量で、組み合わせ製剤中に存在する。例示的な実施形態において、式Ｉのホルボールエステル化合物および非ホルボールエステル剤（複数可）は、それぞれが、疾患を治療／予防する量（すなわち、対象において検出可能な症状の緩和を単独で誘起する単回投薬量）で、存在する。あるいは、組み合わせ製剤は、式Ｉのホルボールエステル化合物および非ホルボールエステル剤の１つまたは両方を、治療量以下の単回投薬量（複数可）で含んでもよく、その場合、両方の薬剤を含む組み合わせ製剤は、細胞変性疾患または状態の症状緩和応答を誘起するのに集合的に有効な両方の薬剤の組み合わせ投薬量を特徴とする。したがって、式Ｉのホルボールエステルおよび非ホルボールエステル剤のうちの１つまたは両方が、治療量には満たないが、製剤または方法で集合的に対象において検出可能な細胞変性疾患の症状の減少を誘起する用量で、製剤中に存在し得るか、または協調的投与プロトコルで投与され得る。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせ製剤は、他の組み合わせの中でも、高度に活性な抗レトロウイルス療法プロトコル（ＨＡＡＲＴプロトコル）由来の１つ以上の化合物を、ホルボールエステルとの組み合わせで含み得る。他の組み合わせ製剤は、例えば、ＡＩＤＳの日和見感染症の治療に有効なホルボールエステルおよび／または化合物、ならびにＨＡＡＲＴプロトコル由来の化合物を含み得る。他の実施形態において、組み合わせ製剤は、１つ以上の追加の化学療法剤を含み得る。さらなる実施形態において、組み合わせ製剤は、１つ以上の追加の化学保護剤を含み得る。他の実施形態において、組み合わせ製剤は、１つ以上の放射線保護剤を含み得る。さらに別の実施形態において、組み合わせ製剤は、１つ以上の神経保護剤を含み得る。さらなる実施形態において、組み合わせ製剤は、１つ以上の抗炎症剤または本明細書に記載される他の二次もしくは追加的治療剤を含んでもよい。
本発明の協調的投与方法を実施するために、式Ｉのホルボールエステル化合物は、本明細書に企図される二次または補助治療剤のうちの１つ以上との協調的治療プロトコルで、同時または連続的に投与され得る。したがって、ある特定の実施形態において、化合物は、別個の製剤または上述の組み合わせ製剤（すなわち、式Ｉのホルボールエステル化合物または関連もしくは誘導体化合物、および非ホルボールエステル治療剤の両方を含む）を用いて、非ホルボールエステル剤または本明細書に企図される任意の他の二次もしくは補助治療剤と協調的に投与される。この協調的投与は、同時またはいずれかの順序で連続的に行うことができ、１つのみまたは両方（または全て）の活性治療剤が、個別および／または集合的にそれらの生物学的活性を生じる期間が存在し得る。
一実施形態において、このような協調的治療方法は、例えば、高度に活性な抗レトロウイルス療法プロトコル（ＨＡＡＲＴプロトコル）に従うか、またはそれに由来し得、他の組み合わせの中でも、２つのヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤に加えて１つ以上のプロテアーゼ阻害剤または非ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤等であるがこれらに限定されないレジメンを、式Ｉのホルボールエステルとともに含む。他の協調的治療方法には、例えば、ホルボールエステルおよび／または日和見感染症の治療、ならびにＨＡＡＲＴプロトコル由来の化合物が含まれる。全てのこのような協調的治療方法の特徴的な態様は、式Ｉのホルボールエステル化合物が、相補的なＡＩＤＳ症状の減少とともに望ましい臨床応答をもたらすか、または二次もしくは補助治療剤によって提供される別の臨床応答をもたらす、少なくとも何らかの活性を生じることである。多くの場合、式Ｉのホルボールエステル化合物と二次または補助治療剤との協調的投与は、式Ｉのホルボールエステル化合物または二次もしくは補助治療剤を単独で投与することにより誘起される治療効果を上回る、改善された治療的または予防的結果を対象にもたらす。この能力は、直接的な作用、ならびに間接的な作用の両方を考慮する。
例示的な実施形態の範囲内で、式Ｉのホルボールエステル化合物は、１つ以上の二次ＨＩＶ治療剤または他の指示もしくは補助治療剤、例えば、例として、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、およびアンプレナビル等を含むがこれらに限定されないプロテアーゼ阻害剤；ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ＡＶＸ７５４、およびアバカビルを含むがこれらに限定されないヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ネバリピン、デラビルジン、カラノリドＡ、ＴＭＣ１２５、およびエファビレンツを含むがこれらに限定されない非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン／ジドブジン、アバカビル／ラミブジン、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン、エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、およびロピナビル／リトナビルを含むがこれらに限定されない複合薬；エンフビルチド、ＡＭＤ０７０、ＢＭＳ−４８８０４３、ホジブジンチドキシル、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ １４０、ＰＲＯ ５４２、ペプチドＴ、ＳＣＨ−Ｄ、ＴＮＸ−３５５、およびＵＫ−４２７，８５７を含むがこれらに限定されない侵入および融合阻害剤；アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アンホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムヒドロキシルアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンα、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα−２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ペグインターフェロンα−２、ペンタミジン、ポリ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、およびバルガンシクロビルを含むがこれらに限定されない日和見感染症ならびにＡＩＤＳおよびＨＩＶと関連する他の症状の治療薬；ＧＳ ９１３７、ＭＫ−０５１８を含むがこれらに限定されないインテグラーゼ阻害剤；ＢＭＳ−３７８８０６、Ｃ３１Ｇ、カーボポール９７４Ｐ、カラゲナン、硫酸セルロース、シアノビリン−Ｎ、硫酸デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、ＰＲＯ ２０００、ＳＰＬ７０１３、テノホビル、およびＵＣ−７８１、ならびにＩＬ−２を含むがこれらに限定されない殺菌剤とともに、協調的に（同時または連続的に、組み合わせ製剤または別個の製剤（複数可）で）投与される。
別の実施形態において、このような協調的治療方法は、例えば、種々の化学療法プロトコルに従うか、またはそれに由来し得る。他の協調的治療方法は、例えば、ホルボールエステルおよび／または新生物疾患のさらなる症状の治療を含み得る。全てのこのような協調的治療方法の特徴的な態様は、式Ｉのホルボールエステル化合物が、相補的な新生物疾患症状の減少とともに望ましい臨床応答をもたらすか、または二次もしくは補助治療剤によって提供される別の臨床応答をもたらす、少なくとも何らかの活性を生じることである。多くの場合、式Ｉのホルボールエステル化合物と二次または補助治療剤との協調的投与は、式Ｉのホルボールエステル化合物または二次もしくは補助治療剤を単独で投与することにより誘起される治療効果を上回る、改善された治療的または予防的結果を対象にもたらす。この能力は、直接的な作用ならびに間接的な作用の両方を考慮する。
例示的な実施形態の範囲内で、式Ｉのホルボールエステル化合物は、１つ以上の二次癌治療剤または他の指示もしくは補助治療剤、例えば、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸とともに、協調的に（同時または連続的に、組み合わせ製剤または別個の製剤（複数可）で）投与され得る。
別の実施形態において、このような協調的治療方法は、例えば、化学療法の患者のための種々の苦痛緩和プロトコルに従うか、またはそれに由来し得る。協調的治療方法は、例えば、ホルボールエステルおよび／または化学療法のさらなる副作用の治療を含み得る。全てのこのような協調的治療方法の特徴的な態様は、式Ｉのホルボールエステル化合物が、相補的な化学療法の副作用の緩和とともに望ましい臨床応答をもたらすか、または二次もしくは補助治療剤によって提供される別の臨床応答をもたらす、少なくとも何らかの活性を生じることである。多くの場合、式Ｉのホルボールエステル化合物と二次または補助治療剤との協調的投与は、式Ｉのホルボールエステル化合物または二次もしくは補助治療剤を単独で投与することにより誘起される治療効果を上回る、改善された治療的または予防的結果を対象にもたらす。この能力は、直接的な作用ならびに間接的な作用の両方を考慮する。
例示的な実施形態の範囲内で、式Ｉのホルボールエステル化合物は、１つ以上の二次化学療法副作用緩和化合物または他の指示もしくは補助治療剤、例えば、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、Ｇ−ＣＳＦ、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、およびカンナビノイドとともに、協調的に（同時または連続的に、組み合わせ製剤または別個の製剤（複数可）で）投与される。
別の実施形態において、このような協調的治療方法は、例えば、放射線療法の患者のための種々の苦痛緩和プロトコルに従うか、またはそれに由来し得る。協調的治療方法は、例えば、ホルボールエステルおよび／または放射線療法のさらなる副作用の治療を含み得る。全てのこのような協調的治療方法の特徴的な態様は、式Ｉのホルボールエステル化合物が、相補的な放射線療法の副作用の緩和とともに望ましい臨床応答をもたらすか、または二次もしくは補助治療剤によって提供される別の臨床応答をもたらす、少なくとも何らかの活性を生じることである。多くの場合、式Ｉのホルボールエステル化合物と二次または補助治療剤との協調的投与は、式Ｉのホルボールエステル化合物または二次もしくは補助治療剤を単独で投与することにより誘起される治療効果を上回る、改善された治療的または予防的結果を対象にもたらす。この能力は、直接的な作用ならびに間接的な作用の両方を考慮する。
例示的な実施形態の範囲内で、式Ｉのホルボールエステル化合物は、１つ以上の二次放射線療法副作用緩和化合物または他の指示もしくは補助治療剤、例えば、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、パリフェルミン、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン１１、またはプロスタグランジンとともに、協調的に（同時または連続的に、組み合わせ製剤または別個の製剤（複数可）で）投与される。
別の実施形態において、このような協調的治療方法は、脳卒中の治療のための種々のプロトコルに従うか、またはそれに由来し得る。協調的治療方法は、例えば、ホルボールエステル、および／または脳卒中によって引き起こされる損傷の予防もしくは治療のための治療を含み得る。全てのこのような協調的治療方法の特徴的な態様は、式Ｉのホルボールエステル化合物が、相補的な脳卒中予防もしくは治療剤とともに望ましい応答をもたらすか、または二次もしくは補助治療剤によって提供される別の臨床応答をもたらす、少なくとも何らかの活性を生じることである。多くの場合、式Ｉのホルボールエステル化合物と二次または補助治療剤との協調的投与は、式Ｉのホルボールエステル化合物または二次もしくは補助治療剤を単独で投与することにより誘起される治療効果を上回る、改善された治療的または予防的結果を対象にもたらす。この能力は、直接的な作用ならびに間接的な作用の両方を考慮する。
例示的な実施形態の範囲内で、式Ｉのホルボールエステル化合物は、１つ以上の二次脳卒中治療化合物または他の指示もしくは補助治療剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤とともに、協調的に（同時または連続的に、組み合わせ製剤または別個の製剤（複数可）で）投与される。さらに、補助または二次療法を、頸動脈内幕剥離術、血管形成術、ステント留置術、開頭術、血管内コイル閉栓術、または卵円孔開存閉鎖術等であるがこれらに限定されない、脳卒中または脳卒中の作用の治療に用いてもよい。
別の実施形態において、このような協調的治療方法は、例えば、パーキンソン病の治療のための種々のプロトコルに従うか、またはそれに由来し得る。協調的治療方法は、例えば、ホルボールエステルおよび／またはパーキンソン病の予防もしくは治療のための治療を含み得る。全てのこのような協調的治療方法の特徴的な態様は、式Ｉのホルボールエステル化合物が、相補的なパーキンソン病予防もしくは治療剤とともに望ましい臨床応答をもたらすか、または二次もしくは補助治療剤によって提供される別の臨床応答をもたらす、少なくとも何らかの活性を生じることである。多くの場合、式Ｉのホルボールエステル化合物と二次または補助治療剤との協調的投与は、式Ｉのホルボールエステル化合物または二次もしくは補助治療剤を単独で投与することにより誘起される治療効果を上回る、改善された治療的または予防的結果を対象にもたらす。この能力は、直接的な作用ならびに間接的な作用の両方を考慮する。
例示的な実施形態の範囲内で、式Ｉのホルボールエステル化合物は、１つ以上の二次パーキンソン病治療化合物または他の指示もしくは補助治療剤、例えば、レボドパ、トルカポン、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ピリドキシン、アマンチジン、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、または抗コリン作用薬とともに、協調的に（同時または連続的に、組み合わせ製剤または別個の製剤（複数可）で）投与される。さらに、補助または二次療法を、脳深部刺激法または病変形成等であるがこれらに限定されない、パーキンソン病の治療に用いてもよい。
別の実施形態において、このような協調的治療方法は、例えば、前立腺肥大の治療のための種々のプロトコルに従うか、またはそれに由来し得る。協調的治療方法には、例えば、ホルボールエステルおよび／または前立腺肥大の予防もしくは治療のための治療が含まれる。このような協調的治療方法の特徴的な態様は、式Ｉのホルボールエステル化合物が、相補的な前立腺肥大予防または治療剤とともに望ましい臨床応答をもたらすか、または二次もしくは補助治療剤によって提供される別の臨床応答をもたらす、少なくとも何らかの活性を生じることである。多くの場合、式Ｉのホルボールエステル化合物と二次または補助治療剤との協調的投与は、式Ｉのホルボールエステル化合物または二次もしくは補助治療剤を単独で投与することにより誘起される治療効果を上回る、改善された治療的または予防的結果を対象にもたらす。この能力は、直接的な作用ならびに間接的な作用の両方を考慮する。
例示的な実施形態の範囲内で、式Ｉのホルボールエステル化合物は、１つ以上の二次前立腺肥大治療化合物または他の指示もしくは補助治療剤、例えば、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤とともに、協調的に（同時または準じに、組み合わせ製剤または別個の製剤（複数可）で）投与される。さらに、補助または二次療法を、経尿道的前立腺切除術、経尿道的前立腺切開術、レーザー手術、または前立腺切除術等であるがこれらに限定されない前立腺肥大の治療に用いてもよい。
別の実施形態において、このような協調的治療方法は、例えば、リウマチの治療のための種々のプロトコルに従うか、またはそれに由来し得る。協調的治療方法は、例えば、ホルボールエステルおよび／またはリウマチ性関節炎の予防もしくは治療のための治療を含み得る。このような協調的治療方法の特徴的な態様は、式Ｉのホルボールエステル化合物が、相補的なリウマチ性関節炎予防または治療剤とともに望ましい臨床応答をもたらすか、または二次もしくは補助治療剤によって提供される別の臨床応答をもたらす、少なくとも何らかの活性を生じることである。多くの場合、式Ｉのホルボールエステル化合物と二次または補助治療剤との協調的投与は、式Ｉのホルボールエステル化合物または二次もしくは補助治療剤を単独で投与することにより誘起される治療効果を上回る、改善された治療的または予防的結果を対象にもたらす。この能力は、直接的な作用ならびに間接的な作用の両方を考慮する。
例示的な実施形態の範囲内で、式Ｉのホルボールエステル化合物は、１つ以上の二次リウマチ性関節炎治療化合物または他の指示もしくは補助治療剤、例えば、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、アナキンラ、アバタセプト、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、リツキシマブ、またはトシリズマブとともに、協調的に（同時または連続的に、組み合わせ製剤または別個の製剤（複数可）で）投与される。
別の実施形態において、このような協調的治療方法は、例えば、自己免疫疾患の治療のための種々のプロトコルに従うか、またはそれに由来し得る。協調的治療方法は、例えば、ホルボールエステルおよび／または重症筋無力症の予防もしくは治療のための治療を含み得る。このような協調的治療方法の特徴的な態様は、式Ｉのホルボールエステル化合物が、相補的な重症筋無力症予防または治療剤とともに望ましい臨床応答をもたらすか、または二次もしくは補助治療剤によって提供される別の臨床応答をもたらす、少なくとも何らかの活性を生じることである。多くの場合、式Ｉのホルボールエステル化合物と二次または補助治療剤との協調的投与は、式Ｉのホルボールエステル化合物または二次もしくは補助治療剤を単独で投与することにより誘起される治療効果を上回る、改善された治療的または予防的結果を対象にもたらす。この能力は、直接的な作用ならびに間接的な作用の両方を考慮する。
例示的な実施形態の範囲内で、式Ｉのホルボールエステル化合物は、１つ以上の二次重症筋無力症治療化合物または他の指示もしくは補助治療剤、例えば、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤と協調的に（同時または連続して、組み合わせ製剤または別個の製剤（複数可）で）投与される。
別の実施形態において、このような協調的治療方法は、例えば、腎疾患の治療のための種々のプロトコルに従うか、またはそれに由来し得る。協調的治療方法は、例えば、ホルボールエステル、ならびに／または腎疾患および腎疾患の症状の予防もしくは治療のための治療を含み得る。全てのこのような協調的治療方法の特徴的な態様は、式Ｉのホルボールエステル化合物が、相補的な腎疾患予防もしくは治療剤とともに望ましい臨床応答をもたらすか、または二次もしくは補助治療剤によって提供される別の臨床応答をもたらす、少なくとも何らかの活性を生じることである。多くの場合、式Ｉのホルボールエステル化合物と二次または補助治療剤との協調的投与は、式Ｉのホルボールエステル化合物または二次もしくは補助治療剤を単独で投与することにより誘起される治療効果を上回る、改善された治療的または予防的結果を対象にもたらす。この能力は、直接的な作用ならびに間接的な作用の両方を考慮する。
例示的な実施形態の範囲内で、式Ｉのホルボールエステル化合物は、１つ以上の二次腎疾患治療化合物または他の指示もしくは補助治療剤、例えば、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンと協調的に（同時または連続して、組み合わせ製剤または別個の製剤（複数可）で）投与される。
別の実施形態において、このような協調的治療方法は、例えば、尿失禁の治療のための種々のプロトコルに従うか、またはそれに由来し得る。協調的治療方法は、例えば、ホルボールエステルおよび／または尿失禁の予防もしくは治療のための治療を含み得る。このような協調的治療方法の特徴的な態様は、式Ｉのホルボールエステル化合物が、相補的な尿失禁予防または治療剤とともに望ましい臨床応答をもたらすか、または二次もしくは補助治療剤によって提供される別の臨床応答をもたらす、少なくとも何らかの活性を生じることである。多くの場合、式Ｉのホルボールエステル化合物と二次または補助治療剤との協調的投与は、式Ｉのホルボールエステル化合物または二次もしくは補助治療剤を単独で投与することにより誘起される治療効果を上回る、改善された治療的または予防的結果を対象にもたらす。この能力は、直接的な作用ならびに間接的な作用の両方を考慮する。
例示的な実施形態の範囲内で、式Ｉのホルボールエステル化合物は、１つ以上の二次尿失禁治療化合物または他の指示もしくは補助治療剤、例えば、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンと協調的に（同時または連続して、組み合わせ製剤または別個の製剤（複数可）で）投与される。
上述のように、本明細書に企図される本発明の種々の実施形態の全てにおいて、疾患治療方法および製剤は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、主題の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、および／またはプロドラッグのいずれか１つまたはそれらの組み合わせを含む、種々の形態のいずれかで用いることができる。本発明の例示的な実施形態では、ＴＰＡを、例示の目的で、治療製剤および方法の範囲内で用いる。
本発明の薬学的組成物は、それらの意図される治療または予防目的を達成する任意の手段によって投与することができる。本発明の組成物の好適な投与経路には、静脈内、筋肉内、腹腔内、脊髄内、鞘内、脳室内、動脈内、皮下、および鼻腔内経路等であるがこれらに限定されない、注射による方法を含む、従来の送達経路、デバイス、および方法が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物は、さらに、用いられる特定の投与様式に適切な薬学的に許容される担体を含み得る。本発明の組成物の投薬形態は、上述の投薬単位の調製に好適であると製薬の技術分野において認識されている賦形剤を含む。このような賦形剤には、限定することを意図するものではなく、結合剤、充填剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、ならびに他の従来的な賦形剤および添加剤が含まれる。
所望される場合、本発明の組成物は、親水性徐放ポリマー等の徐放担体の使用によって、制御放出形態で投与することができる。この文脈における例示的な制御放出剤には、約１００ｃｐｓ〜約１００，０００ｃｐｓの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはコレステロール等の他の生体適合性マトリックスが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の式Ｉのいくつかのホルボールエステル組成物は、本発明の多くの他の企図される組成物と同様に、場合により抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤、および／または製剤を哺乳類対象の血液と等張にする溶質を含有し得る、水性または非水性の滅菌注射用液剤、ならびに懸濁化剤および／または増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含む、非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内投与のために設計される。製剤は、単位用量または複数回用量の容器で提示され得る。本発明の追加の組成物および製剤は、非経口投与後の持続放出のためにポリマーを含み得る。非経口用調製物は、このような投与に適した溶液、分散液、またはエマルジョンであり得る。主題の薬剤はまた、非経口投与後の持続放出のために、ポリマーに製剤化することもできる。薬学的に許容される製剤および成分は、典型的に、滅菌であるか、または容易に滅菌され、生物学的に不活性であり、容易に投与される。このようなポリマー材料は、製薬の技術分野の当業者には周知である。非経口用調製物は、典型的に、緩衝剤および保存剤、ならびに水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロール等の薬学的および生理学的に許容される注射用流体を含有する。即時注射用溶液、エマルジョン、および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。好ましい単位投薬製剤は、本明細書で上述されたように、１日用量もしくは単位、１日副用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）、またはその適切な画分の活性成分（複数可）を含有するものである。
より詳細な実施形態において、本発明の組成物は、マイクロカプセル、微粒子、またはマイクロスフェア、例えば、コアセルベーション技術もしくは界面重合によって調製された、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル、およびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル；コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）；またはマクロエマルジョン内での送達のためにカプセル封入された式Ｉのホルボールエステル化合物を含み得る。
上述のように、ある特定の実施形態において、本発明の方法および組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、上述の式Ｉのホルボールエステル化合物および／または関連もしくは誘導体化合物の酸付加塩または塩基塩を用いることができる。薬学的に許容される付加塩の例には、無機および有機酸付加塩が含まれる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、およびリン酸水素塩から形成される。さらなる薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等の金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩；酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、およびギ酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ならびにアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、およびグルコン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミンの塩から形成される。
本発明の他の詳細な実施形態、方法、および組成物は、式Ｉのホルボールエステルのプロドラッグを用いる。プロドラッグは、インビボで活性な親薬物を放出する任意の共有結合担体であると考えられる。本発明の範囲内で有用なプロドラッグの例には、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとのエステルまたはアミドが含まれ、これらは、上述のような化合物を無水コハク酸等の無水物と反応させることによって調製され得る。
本明細書に開示される発明は、式Ｉのホルボールエステルの代謝産物をインビボで使用する（主題の前駆体化合物の投与後にインビボで生成されるか、または代謝産物そのものの形態で直接投与される）、前記化合物を含む方法および組成物を包含することも理解される。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスに起因して、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等によってもたらされ得る。したがって、本発明は、式Ｉのホルボールエステル化合物を、その代謝産物を生じるのに十分な期間、哺乳類対象と接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を用いる、本発明の方法および組成物を含む。このような産物は、典型的に、本発明の放射標識化合物を調製し、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒト等の動物に、検出可能な用量で非経口投与し、代謝が生じるのに十分な時間を与え、尿、血液、または他の生物学的試料から変換産物を単離することによって特定される。
本明細書に開示される発明はまた、標識化した（例えば、同位体標識、蛍光標識、またはそうでなければ標識化化合物の検出を可能にするように従来の方法を使用して標識化した）式Ｉのホルボールエステル化合物を、癌、脳卒中、パーキンソン病、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、腎疾患、前立腺肥大、および／またはＡＩＤＳの危険性にあるか、またはそれらの１つ以上の症状（複数可）を呈する哺乳動物対象（例えば、細胞、組織、器官、または個体）と接触させ、その後で、広範な既知のアッセイおよび標識化／検出方法を用いて、標識化した化合物の存在、位置、代謝、および／または結合状態（例えば、ＨＩＶ受容体の生理学／代謝または悪性細胞受容体の生理学／代謝に関与する未標識結合パートナーへの結合）を検出することを含む、白血病等の悪性新生物疾患を含む新生物疾患、脳卒中、パーキンソン病、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、腎疾患、前立腺肥大、およびＡＩＤＳ、または関連疾患もしくは状態を含むがこれらに限定されない疾患の危険性レベル、存在、重症度、または治療兆候を診断するための診断組成物を包含することが理解される。例示的な実施形態において、式Ｉのホルボールエステル化合物は、１つ以上の原子を、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えることによって、同位体標識される。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌといった、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。同位体標識した化合物を、次いで、個体または他の対象に投与し、続いて上述のように検出して、従来技術によって有用な診断および／または治療管理データが得られる。
以下に記載の実験は、ＡＩＤＳの症状を効果的に低減させることができるＨＩＶ治療薬としてのホルボールエステルおよび誘導体化合物の新規の強力な用途を示す。例示的な臨床試験では、ＨＩＶおよびＡＩＤＳの従来の治療に無反応だった個体が、ＴＰＡを用いた治療に反応した。ＴＰＡを用いた治療は「コンパッショネート」として認められており、主治医の話によると数人の患者の回復は命を救うと思われた。以下に記載されている実験は、新生物疾患の治療における、化学保護剤、放射線防護剤としての、脳卒中、パーキンソン病、前立腺肥大、リウマチ性関節炎、腎疾患、尿失禁、および重症筋無力症の治療における、ホルボールエステルおよび誘導体化合物の有用性をさらに示す。ホルボールエステルは、さらに、隈の出現を減少させ、皮膚の若々しさを増大させるという形で、予想外の美容的結果をもたらした。これらおよびさらなる発見がさらに拡大され、以下の実施例内に解明される。
実施例Ｉ
Ｓ１８０細胞を注射したマウスにおける末梢白血球（ＷＢＣ）および
ヘモグロビン（Ｈｂ）数に対するＴＰＡの効果
肉腫１８０（Ｓ１８０）細胞をＫｗｅｎ−Ｍｉｎｇマウスに注射した。３日目に、マウスに、ＴＰＡを腹腔内に５０、１００、または２００μｇ／ｋｇ／日で７日間にわたって与えた。治療完了後２日目に、血液試料を、ＷＢＣおよびＨｂ分析のために治療マウスの尾から採取した。治療群（７日間にわたって５０、１００、または２００μｇ／ｋｇ／日）のＷＢＣ数は、それぞれ、１６．１±７．４、１８．７±３．０、および２０．７±３．４×１０９／Ｌであり、対照群のＷＢＣ数は、１３．６±１．８×１０９／Ｌであった。治療群のＨｂは、１３６±１１、１４９±１２、および１４９±１０ｇ／Ｌであり、対照群のＨｂは、１３４＋−１５ｇ／Ｌであった。結果は、ＴＰＡの腹腔内注射は、マウスにおける末梢ＷＢＣ数を用量依存的に増加させ得るが、Ｈｂレベルは、対照マウスと比較したとき、ＴＰＡ治療マウスには大きく影響しなかったことを示す。
実施例ＩＩ
用量範囲試験
ＴＰＡ適用により引き起こされる強い局所刺激のため、ＴＰＡは、静脈内注入により患者に与えた。静脈内注入用に、滅菌シリンジ中のＴＰＡ溶液を２００ｍｌの滅菌生理食塩水中に注入し、十分に混合した。
臨床的に投与した異なるＴＰＡ用量の毒性および副作用：
（１）１ｍｇ／患者／週で与えたＴＰＡ：
１６μｇ／分の速度で１時間で完了する静脈内注入用に、溶液中１ｍｇのＴＰＡを２００ｍｌの滅菌生理食塩水と十分に混合した。ＴＰＡ投与の１時間後、患者は悪寒を感じ初め、これは３０分間続き、続いて軽度から重度の発汗を伴って発熱した（患者の体温は、３７．５〜３９．５℃に達し、これは３〜５時間続いた後、正常に戻った）。上記の症状は、患者にグルココルチコイドを与えることで緩和させることができた。この用量のＴＰＡは少数の患者の出血を引き起こし、数人の患者は、短期間の呼吸困難に苦しみ、Ｈｂが尿中に検出された。しかしながら、これらの副作用は短期間であり、可逆的であった。心臓、肝臓、腎臓、および肺の機能は、全て正常であることが分かった。
（２）０．５ｍｇ／患者×２／週で与えたＴＰＡ：（１週間に２用量）
８μｇ／分の速度で１時間で完了する静脈内点滴注入用に、溶液中０．５ｍｇのＴＰＡを２００ｍｌの生理食塩水と十分に混合した。投与後の反応は、１ｍｇのＴＰＡ投薬のものと類似していたが、１ｍｇ用量よりも程度が少なかった。患者は低用量に対してより容易に耐容性を示した。時々、Ｈｂが患者の尿中に検出された。呼吸困難は観察されなかった。心臓、肝臓、腎臓、および肺の機能は、全て正常であった。
（３）０．２５ｍｇ／患者／×４／週で与えたＴＰＡ：
４μｇ／分の速度で１時間で完了する静脈内点滴注入用に、溶液中０．２５ｍｇのＴＰＡを２００ｍｌの生理食塩水と十分に混合した。投与後、悪寒および発熱等の症状も観察されたが、より高い投薬量のときよりも程度ははるかに少なかった。尿中にＨｂは検出されず、呼吸困難に苦しんだ患者はいなかった。心臓、肝臓、腎臓、および肺の機能は、全て正常であった。
実施例ＩＩＩ
ＴＰＡを用いて治療されるＨＩＶ陽性患者の第１の臨床試験
全員が輸血を通して１９９５年にＨＩＶに感染し、標準的なＨＩＶ治療に対して難治性であった、症状のある３５歳〜５２歳の患者１２人（男性５人および女性７人）をＴＰＡで治療した。２００ｍｌの滅菌生理食塩水中、体重により投薬量を調節したＴＰＡ（７５μｇ／ｓｑ ｍ）を、１時間かけて静脈を通して各患者に投与した。この用量を治療の最初の３日間、１日１回投与した。次いで、各患者に、４日目〜１８日目に１日おきにこの用量を与え、その後、同じプロトコルに従う第２の治療過程の前に６ヶ月の安静期間が続く。
ＴＰＡの最初の用量の投与前、ならびに治療サイクルの４日目および４０日目に血液試料を集めた。モノクローナル抗体（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）およびフローサイトメーター（Ｂ．Ｄ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、末梢血中のＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８のレベルを測定した。
表１で見ることができるように、ＣＤ３、ＣＤ４、またはＣＤ８レベルに、一貫した変化または相関関係は観察されなかった。
Figure 2018203754
以下の表２で見ることができるように、ＨＩＶの増加を有する患者５人ではウイルス負荷の変化において、同様の一貫性のない結果があり、他の７人においては変化がないか、または減少した。
Figure 2018203754
ウイルスレベルとＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ９レベルとの相関関係の欠如にもかかわらず、患者のうち１１人が治療後に著しい改善を示した。患者８人は、症状から解放され、その内５人が６〜１２ヶ月で寛解に至った。さらなる患者３人が症状の低下を有した。
実施例ＩＶ
ＴＰＡを用いて治療されるＨＩＶ陽性患者の第２の臨床試験
実施例ＩＩＩの患者のうち９人に、第２のＴＰＡ治療を与えた。これら９人のうち７人は、第２の試験の開始時に無症状であった。症状があり、これまでにＴＰＡで治療されていない１０人目の患者（患者番号２ａ）をこの試験に追加した。２００ｍｌの滅菌生理食塩水中、体重により投薬量を調節したＴＰＡ（７５μｇ／ｓｑ ｍ）を、１時間かけて静脈を通して各患者に投与した。この投薬量を、１日１回１０日間連続で各患者に与え、その後第３のサイクルのための１０日間の安静期間が続き、合計で３０用量のＴＰＡを与えた。患者５ａ、６ａ、および８ａは、ＴＰＡ治療開始の１ヶ月前に抗ＡＩＤＳ薬の服用を中止し、第３のサイクルの１ヶ月後に再開した。患者１〜４ａ、７ａ、および９ａ〜１０ａは、治療中ずっと抗ＡＩＤＳ薬の服用を続けた。
血液試料を、治療を開始する３日前、第１の１０日間のＴＰＡ注入サイクルの完了後、および最後のＴＰＡ注入後に再び採取し、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＷＢＣ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、および血小板を測定した。
表３に示されるように、第１および第３のＴＰＡ注入後に、患者２人（５ａおよび１０ａ）を除き、全ての患者にＣＤ３の増加があり、第３のサイクル後に最高値を生じた。ＣＤ８およびＣＤ４においては増加の傾向があった。これらの結果は、ＴＰＡ治療による免疫系の強化を示唆する。ＨＩＶ数において異なる結果が得られた（表４）。一部の患者におけるＨＩＶ測定値は、本方法の検出限界を下回った（２００未満）が、他の患者においては多少増加した。ＷＢＣ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、および血小板の測定値には、正常な変動があった（表５）。
Figure 2018203754
Figure 2018203754
Figure 2018203754
Figure 2018203754
第１の臨床試験において既にＴＰＡで治療を受けた患者９人のうちの１人（番号９ａ）のみが、第２の臨床試験の開始前にいくつかのＡＩＤＳ症状を呈した。第２の試験における３回のサイクルのＴＰＡによる治療の後に、この患者と、これまでにＴＰＡで治療されたことがない別の患者（番号２ａ）とが、ＡＩＤＳ症状の消滅を経験し、いずれも、正常な活動を再開するのに十分によくなった。他の患者８人は、ＡＩＤＳの症状を有さずに試験を開始し、試験終了時には症状から解放された。全ての患者を観察下に置いた。抗ＡＩＤＳ薬での治療は、中断せずに継続した。
表４で見ることができるように、全ての患者においてＣＤ３、４、および８レベルの上昇があり、ＣＤ３レベルが最も著しく、一貫した上昇を有した。ＨＩＶのウイルス負荷は変動した。それは、患者３人においては検出不可能であり（２００未満）、他６人においては多少増加し、１人においては減少した。
実施例Ｖ
ＴＰＡを用いて治療されるＨＩＶ陽性患者の第３の臨床試験
３７歳〜５２歳の男性２人および女性４人の患者６人（患者番号１３〜１８）をＴＰＡで治療した。これらの患者のうち４人が、２回の前の臨床試験において、既に抗ＨＩＶ薬と組み合わせたＴＰＡ治療を受けている。残る２人の患者は、これまでにＴＰＡでの治療を受けたことはなかったが、以前に抗ＨＩＶ薬レジメンを受けていた。全ての治療は、第３の臨床試験の開始３日前に中止し、ＴＰＡ治療の完了後６０日までは再開されなかった。地域保健当局により、標準ＨＩＶ治療の再開が必要とされた。
この試験における各患者は、６０日間にわたって毎日１．５〜２時間かけて静脈内注入により２００ｍｌの滅菌生理食塩水中、１５０μｇのＴＰＡを受容し、合計投与量は９．０ｍｇであった。６０日間のＴＰＡ療法の完了に続いて、これらの患者は、さらなる６０日間の間観察下に置かれたが、さらなる治療は受けなかった。
末梢血中のＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８レベルを、フローサイトメトリーおよびＢ．Ｄ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ．から入手した適切な抗体を使用して、治療の開始前、ならびに３０日目および６０日目に再び定量化した。ウイルス負荷は、中国、北京のＫｕａｎｇ Ａｎｎ ｍｅｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌで従来の方法を使用して判定した。患者のＲＢＣ、ＷＢＣ、血小板、およびヘモグロビンレベルもまた測定した。
表６で見ることができるように、患者６人におけるウイルス負荷は、試験初期では低いか、または検出不可能であるかのいずれかであり、従来の抗レトロウイルス療法の中断にもかかわらず、臨床試験期間を通して低いままであった。加えて、抗レトロウイルス治療の中止後６〜１５日間のウイルスレベルに、１ｍｌ当たり５０ＨＩＶコピー未満の血漿ウイルス負荷で患者において生じると以前報告されたようなリバウンドはなかった。（Ｈａｒｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ １３，Ｆ５９−Ｆ６２（１９９９））。ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８レベルは、変動し、不確定であった。
Figure 2018203754
白血球（ＷＢＣ）、赤血球（ＲＢＣ）、ヘモグロビン（Ｒｂ）、および血小板（ＰＬｔ）を、ＴＰＡ治療の開始前、ＴＰＡ治療の開始から１５、３０、４５、および６０日後、ならびにＴＰＡ治療の中止から３０日後に測定した。表７で見ることができるように、ほとんどの数値は正常範囲内であった。
第３の臨床試験に参加した患者は、抗レトロウイルス療法を中断した際に通常見られるような、ウイルス負荷のリバウンドを経験しなかった。さらに、１２０日間の観察および治療期間の間、ＡＩＤＳ症状の再発を有さず、正常に感じ、通常の生活を行うことができた。
Figure 2018203754
実施例ＶＩ
症例研究
実施例ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶのプロトコルに従ってＴＰＡで治療された初期症候性ＡＩＤＳ患者の治療の結果。複数の試験に参加した患者は、いくつかの症例において１つを超える患者番号によって識別される。全ての患者識別番号は、表１〜７の患者番号と一致する。
患者番号１および１５：Ｈ．Ｌ．Ｙ．、女性、３５歳、３つ全ての臨床試験に参加、２００３年にＡＩＤＳと診断され、この疾患の明らかな症状を有していた。第１の試験開始時には、頻繁な発熱、下痢、口腔病変、食欲不振、体重減少、左眼の視力喪失（シンシチウム形成）、および咳嗽（結核）を有した。この患者は、２００４年に抗ウイルス薬剤、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、およびジドブジン（ＡＺＴ）の受容を開始した。抗ＡＩＤＳ薬にもかかわらず、ＣＤ４数が３であり、いかなる身体的作業も行うことができなかった。
上記実施例ＩＩＩのプロトコルに従った第１の試験中、別々に４回、２〜４時間続く３８〜３９℃の体温の上昇を経験した。ＴＰＡでの治療後、症状の段階的な改善があった。食欲が改善し、下痢、口腔病変、および疲労が消えたが、視力は損なわれたままであった。体重がいくらか増加し、家事を再開することができたと報告された。抗ウイルス療法を受け続けた。症状の改善とＣＤ３、４、８レベルおよびウイルス数の変化には相関関係がないように思われる。
Ｈ．Ｌ．Ｙ．は、上記実施例ＩＶに記載の第２の試験に参加した。第２の試験の開始時には、ＡＩＤＳの症状を有さなかった。この続くＴＰＡでの治療の間、有害作用を経験しなかった。第１および第３のＴＰＡでの治療サイクルの両方の後、ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８レベルは上昇し、白血球数もまた同様であった。ＨＩＶ数は、いくらか高かったが、通常通りに働くことができ、ＡＩＤＳの症状を有さないままであった。
Ｈ．Ｌ．Ｙ．は、上記実施例Ｖに記載の第３の試験に参加した。第３の試験の開始時には、依然として眼に問題を有していた。第３の試験の間、ＴＰＡ注入の３日目および４日目の間に３８〜３８．５℃の発熱を経験した。試験または６０日間の観察期間中のいずれの間においても、ＡＩＤＳ症状は再発しなかった。視力を除いては、症状から解放されたままであり、正常に感じ、正常な活動を行うことができた。６０日間の観察期間の完了後、抗ウイルス療法を再開し、医師の管理下に置かれた。
患者番号２：Ｃ．Ｘ．、女性、４９歳、第１の臨床試験に参加、２００４年にＡＩＤＳと診断され、この疾患の明らかな症状を有していた。軽度の口腔病変、疲労、皮膚鵞口瘡、発熱、および食欲低下を有した。これらの症状のいくつかは、ヘルペスウイルスに起因するものであった。ＡＺＴ、ＤＤＩ、およびＮＶＰで治療されていたが、薬物治療は副作用のために終了された。ＴＰＡ治療の前３ヶ月間は、薬物を受容しなかった。頻繁に入院させられ、働くことができなかった。治療前のＣＤ４数は２６であった。
実施例ＩＩＩのプロトコルに従ったＴＰＡ治療の間、別々に３回、１〜２時間続く摂氏３７．５〜３８度の体温上昇を経験した。ＴＰＡでの治療後、口腔病変、皮膚鵞口瘡、および発熱は消失した。食欲は十分に改善し、その結果、体重が増え、家事を再開するための十分な活力を有するようになった。５ヶ月間、症状から解放されたままであり、この期間中いかなる抗ＡＩＤＳ薬も与えられなかった。症状の改善とＣＤ３、４、８レベルおよびウイルス数との間には相関関係がないように思われた。
患者番号２ａＭ．Ｓ．、男性、４８歳、第２の臨床試験のみに参加、頻繁な発熱、下痢、体重減少、弱免疫系、重度の抑鬱状態を有し、働くことができなかった。
実施例ＩＶのプロトコルに従ったＴＰＡでの治療の間、体温が、５回、２〜４時間の間摂氏３８．５〜３９度まで上昇した。
第３のＴＰＡ治療サイクル後、発熱および下痢は問題ではなくなった。ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８数は、増加傾向にあり、ＷＢＣおよびＨＩＶ数もまた同様であった。身体および精神状態は正常に戻り、働くことができた。
患者番号３：Ｙ．Ｐ．、男性、５１歳、第１の臨床試験にのみ参加、２００４年にＡＩＤＳと診断され、この疾患の明らかな症状を有していた。主要な症状は、下痢、疲労、体重減少、貧血、および両脚の皮膚上の紫色の跡であり、軽労働しかできなかった。ＡＺＴ、ＤＤＩ、およびＮＶＰでの治療を受けていたが、ＴＰＡを与えられる４ヶ月前に重篤な貧血のために薬物治療を終了した。初期のＣＤ４数は３２であった。
実施例ＩＩＩに記載のプロトコルに従ったＴＰＡ治療の間、３回、１〜２時間続く３８〜３９℃の体温の上昇を経験した。ＴＰＡでの治療後、症状に際立った改善があり、重労働を含む仕事に戻ることができ、正常な生活につながった。ＴＰＡ療法後５ヶ月間、症状から解放されており、この期間中は抗ウイルス薬での治療を受けなかった。ＣＤ３、４、および８レベルと症状の改善との間には相関関係がないように思われたが、ウイルス数にいくらかの増加があった。
患者番号４：Ｌ．Ｗ．、男性、３４、第１の臨床試験にのみ参加、２００４年にＨＩＶに陽性と検査され、この疾患の明らかな症状を有していた。主要な症状は、下痢、発熱、体重減少、咳嗽（結核）、右頸部リンパ節腫大であり、働くことができなかった。治療に対する初期反応は不十分であった。３ＴＣ、ＤＤＩ、およびＮＶＰの抗ウイルス薬物療法のスケジュールは変則的であり、ＴＰＡ療法中は中止された。初期のＣＤ４数は１７３であった。
実施例ＩＩＩのプロトコルに従ったＴＰＡでの治療の間、５回、０．５〜１時間続く３８〜３９℃の体温の上昇を経験した。治療後、時々の一時的な下痢は止痢薬で無事に治療された。食欲の改善は体重および活力の増加をもたらし、通常の仕事スケジュールに戻った。リンパ節は通常の大きさに戻った。抗ウイルス薬での治療を継続している。症状の改善とＣＤ３、４、８レベルおよびウイルス数との間には相関関係がないように思われた。
患者番号５および３ａ：Ｈ．Ｓ．、女性、３７歳、最初の２つの臨床試験に参加、２００４年にＨＩＶに陽性と検査され、この疾患の明らかな症状を有していた。第１の試験開始の時点では、主要な症状は、皮膚鵞口瘡、抜毛、口腔感染、体重減少、および疲労であった。Ｄ４Ｔ、ＤＤＩ、およびＮＶＰで治療されていたが、治療は腎機能の喪失により中止された。初期のＣＤ４数は１０６であったが、通常の労働を行うことができていた。
実施例ＩＩＩのプロトコルに従ったＴＰＡでの治療の間、５回、０．５〜１．０時間続く３７．５〜３８℃の体温の上昇を経験した。ＴＰＡでの治療後、症状に改善は生じなかった。抗ウイルス薬での治療は、以前の副作用が戻ることなく再開され、症状の強さは、１ヶ月後に低減された。この治療は継続しており、仕事に戻っている。症状の改善とＣＤ３、４、および８レベルまたはＨＩＶ数の変化との間には相関関係がないように思われた。
第２の試験の時点では、ＡＩＤＳの症状を有しておらず、実施例ＩＶに記載の治療過程に対する有害作用を被っていなかった。第２の試験の後、ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８レベルは上昇傾向にあり、白血球数および血小板レベルも同様であった。ＨＩＶ数は、当初は検出不可能であったが、第３の治療サイクルの後に増加した。現在では働くことが可能である。
患者番号６、番号４ａ、および番号１７：Ｈ．Ｓ．Ｃ．、男性、３６歳、３つ全ての臨床試験に参加、２００４年にＨＩＶに陽性と検査され、明らかであるが軽度の症状を有していた。第１の試験開始時点では、めまい、頭痛、食欲不振、および上気道感染症への易罹患性の増加を被っていたが、労働者として定期的に働くことができた。抗ウイルス薬ＡＺＴ、ＤＤＩ、およびＮＶＰで治療されていたが、有害反応のためそれらの使用は中止された。初期のＣＤ４レベルは２３２であった。
実施例ＩＩＩのプロトコルに従ったＴＰＡでの治療の間、体温の上昇または任意の他の副作用を経験しなかった。治療後、症状は変化のないままであり、血小板の減少はＴＰＡ治療に無関係と見られた。抗ウイルス薬での治療を継続し、以前のように働くことができた。症状の改善とＣＤ３、４、および８レベルならびにウイルス負荷との間には相関関係がないように思われた。
第２の試験の時点では、症状を有しておらず、免疫系は正常に機能しているように見えた。実施例ＩＶに従った第２の試験の間もまた、ＴＰＡでの治療による副作用を被ることはなかった。ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８数はいくらか増加し、白血球数もまた同様であった。ウイルス負荷は、当初は検出不可能であったが、第３の治療サイクルの後に増加した。しかしながら、ＡＩＤＳのいかなる症状も有さず、仕事に戻っている。
第３の臨床試験の開始時には、症状を有さなかった。実施例Ｖのプロトコルに従ったＴＰＡでの治療の間、３２日目に、漏出した針による局所刺激を経験したが、３日間で無事に治療された。症状から解放されたままであり、正常に感じ、重労働を行うことができる。６０日間の観察期間の完了後、抗ウイルス療法を開始し、医師の管理下に置かれている。
患者番号７、番号５ａ、および番号１６：Ｈ．Ｃ．Ｌ．、男性、４９歳、３つ全ての臨床試験に参加、２００４年にＨＩＶに陽性と検査され、この疾患の明らかな症状を有していた。第１の試験の時点における主要な症状は、体重減少、皮膚鵞口瘡、疲労、食欲不振、および咳嗽（結核）であったが、軽労働を行うことができた。同時に、Ｄ４Ｔ、ＤＤＩ、ＮＶＰ、および抗結核薬物療法での治療を受けた。初期のＣＤ４数は１０であった。
実施例ＩＩＩに概説されるプロトコルに従ったＴＰＡでの治療の間、２回、軽度のめまいおよび頭痛が付随して起こる３８℃の体温の上昇を経験した。治療後、症状には変化がないままであり、抗ウイルス療法が１ヶ月後再開された。時間とともに、咳嗽、食欲、および活力レベルが改善し、働けるようになった。抗ウイルスおよび抗結核薬物療法の両方を継続した。症状の改善とＣＤ３、４、および８レベルまたはウイルス負荷との間には相関関係がないように思われた。
第２の臨床研究の時点では、ＡＩＤＳの症状を有さず、免疫系は正常に機能しているように見えた。第２の臨床研究の間、治療のＴＰＡによる有害作用を被っていなかった。治療後、ＣＤ４レベルは変化しなかったが、ＣＤ３およびＣＤ８レベルは、上昇傾向にあり、白血球数もまた同様であった。ウイルス負荷は検出不可能であった。ＡＩＤＳのいかなる症状も有しておらず、仕事に戻った。
第３の臨床研究の開始時点において、ＡＩＤＳの症状を経験していなかった。実施例Ｖに概説されるプロトコルに従った治療の間、一度発熱を被った。症状から解放されたままであり、正常に感じ、重労働を行うことができる。６０日間の観察期間の完了後、抗ウイルス薬を再開し、医師の管理下に置かれている。
患者番号８、番号６ａ、および１８：Ｙ．Ｘ．Ｏ．、女性、３６歳、３つ全ての臨床試験に参加、２００４にＨＩＶに対して陽性と検査された。第１の試験の時点における主要な症状は、上気道感染症への易罹患性の上昇であった。ＡＺＴ、ＤＤＩ、およびＮＶＰで治療された。この試験の開始時点において、ＣＤ４レベルは５２４であり、通常の労働を行うことができた。
実施例ＩＩＩのプロトコルに従ったＴＰＡでの治療の間、一度、４時間続く３８．５℃の体温の上昇を経験した。治療後、感冒の頻度は減少し、他の症状を有さなかった。抗ウイルス薬での治療を継続し、働くことができた。症状の改善とＣＤ３、４、もしくは８レベル、またはウイルス負荷との間には相関関係がないように思われた。
第２の臨床研究の時点においては、ＡＩＤＳの症状を有さず、免疫系は正常に機能しているように見えた。実施例ＩＶのプロトコルに従った第２の試験中、体温は一度、２時間摂氏３８．５度まで再び上昇した。治療後、ＣＤ３およびＣＤ８レベルはいくらか上昇したが、ＣＤ４および白血球数は変化のないままであった。ウイルス負荷は検出不可能であった。正常に見え、身体的に大変な職務を行うことができる。
第３の臨床研究の時点で、症状から解放されていた。実施例Ｖのプロトコルに従った治療による唯一の副作用は、治療の２日目の２時間続く３８〜３９℃の発熱、および３６日目の漏出した針による皮膚刺激であり、これは２日間で排除された。症状から解放されたままであり、正常に感じ、重労働を行うことができる。６０日間の観察期間の完了後、抗ウイルス療法を再開し、医師の管理下に置かれている。
患者番号９および番号７ａ：Ｃ．Ｔ．Ｆ．、男性、４４歳、最初の２つの臨床試験に参加、２００４年にＨＩＶに対して陽性と検査され、この疾患の明らかな症状を有していた。第１の試験の開始時における症状は、持続性の下痢、めまい、頭痛、食欲不振、体重減少、および疲労が挙げられた。ＡＺＴ、ＤＤＩ、およびＮＶＰ治療に対して肯定的な反応を有し、血液ＨＩＶ数は最低限度に近かった。肯定的な反応にもかかわらず、症状は持続し、２０日間持続した下痢のため入院した。酷い抑鬱状態であり、いかなる仕事をすることもできなかった。
実施例ＩＩＩのプロトコルに従ったＴＰＡでの治療の間、６回、２〜４時間続く３７．５〜３８℃の体温の上昇を経験した。漏出した針は、一度ＴＰＡの投与中に重大な皮膚刺激を生じたが、無事に治療された。ＴＰＡでの８回の治療後、軽度のめまいおよび頭痛は持続されたが、下痢の発生率は減少し始め、食欲は改善された。１週間後、下痢は完全になくなり、正常な食欲を有した。仕事に戻ることができ、抗ウイルス薬療法を受けていた。ＣＤ３、４、８レベルの上昇傾向があるように思われ、ＨＩＶ数は検出不可能であった。
第２の臨床研究の時点で、ＡＩＤＳの症状を有しておらず、免疫系は正常に機能しているように見えた。実施例ＩＶのプロトコルに従ったＴＰＡ治療の間、有害作用を被らなかった。治療後、ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８レベルはいくらか上昇したが、白血球数は変化のないままであった。ＨＩＶ数は、引き続き検出不可能であった。精力的に働くことができる。
患者番号１０および番号８ａ：Ｗ．Ｆ．Ｗ．、女性、４７歳、最初の２つの試験に参加、２００３年にＨＩＶに対して陽性と検査され、この疾患の明らかな症状を有していた。第１の試験の開始時における症状には、低体温、下痢、低血小板数、喀血、血便、めまい、頭痛、食欲不振、体重減少、軽度の皮膚鵞口瘡を伴う疲労、および酷い抑鬱状態が挙げられた。血便のため、２ヶ月の間に一度入院させられた。酷い抑鬱状態であり、働くことができなかった。ＡＺＴ、ＤＤＩ、およびＮＶＰ治療に対して肯定的に反応せず、症状は制御されていなかった。
実施例ＩＩＩのプロトコルに従ったＴＰＡでの第１の治療の間、一度、４時間続く３８．５℃の体温の上昇を経験した。ＴＰＡ治療後、のめまい、頭痛、および下痢は、徐々に和らいだ。最終的に、食欲が、体重増加および活力レベルの改善へとつながった。血小板数は、１マイクロリットル当たり３０，０００から１１０，０００に上昇し、皮膚鵞口瘡および下痢は解消された。再び働くことができ、抗ウイルス薬で治療された。時折発熱および下痢を有したが、薬物で制御することができた。
６ヶ月後、軽度の頭痛およびめまいを患い、ＴＰＡでの第２の治療を受けた。ＴＰＡでの第２の治療の間、５回、２〜４時間続く３７．５〜３８℃の体温の上昇を経験した。ＴＰＡの１３回目の注射の２０時間後、体温は摂氏４０．５度に達し、数時間続いた。温度の上昇は、ＴＰＡ療法に関連しないという結論に至った。
ＴＰＡでの第２の治療後、症状は消失し、食欲は改善し、体重が増えたことにより、活力を回復させ、仕事に戻り、正常な生活をもたらすことができた。第２のＴＰＡ治療後、１年間症状から解放され、最初の６ヶ月に数回の感冒を有した。ＣＤ３、４、および８レベル、ならびにＨＩＶ数の増加傾向があるように思われる。
実施例ＩＶのプロトコルに従った第２の臨床試験の時点において、この患者は、ＡＩＤＳの症状を呈さないままであり、免疫系は正常に機能しているように見えた。治療の間、有害作用を被らなかった。治療後、ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８数は、いくらか増加し、ＷＢＣも同様であった。ＨＩＶ数はいくらか増加した。この試験以来、健康であり、困難な仕事に従事している。
患者番号１１および９ａ：Ｃ．Ｔ．Ｌ．、女性、４０歳、最初の２つの試験に参加、２００３年にＡＩＤＳと診断され、この疾患の明らかな症状を有していた。第１の試験の開始時、持続性の下痢、低体温、口腔病変、重度の皮膚鵞口瘡、掻痒、顔および口唇上の黒斑病、めまい、頭痛、食欲不振、および疲労、ならびに抑鬱状態を有した。ＡＺＴ、３ＴＣ、およびＮＶＰ治療への反応は不十分であった。症状は制御されておらず、働くことができなかった。初期のＣＤ４数は４０であった。
ＴＰＡでの第１の治療の間、４回、２〜４時間続く３８〜３９℃の体温の上昇を経験した。それぞれ２０〜３０分間続く２度の息切れを有した。
６回のＴＰＡ投与の後、皮膚鵞口瘡は消失し始め、治療が完了すると、めまい、頭痛、発熱、および皮膚鵞口瘡は改善していき、徐々に消失した。食欲、体調、および抑鬱状態は、仕事に戻るために十分に改善した。
この患者は、軽度の皮膚鵞口瘡、下痢、およびめまいを含む症状の再発のため、１８ヶ月後にＴＰＡでの第２の治療を受けた。この第２の治療の間、３回、２〜４時間続く３７．５〜３８℃の体温の上昇を経験した。他の有害反応はなかった。ＴＰＡでの治療後、症状は完全に消失し、体調は、仕事に戻ることができるほど十分に改善した。１年間症状がなく、感冒を有することもほとんどない。ＣＤ３、４、および８レベルに上昇傾向があるように見えるが、ＨＩＶ数は変化しなかった。
実施例ＩＶのプロトコルに従った第２の臨床試験の時点において、この患者は、頭痛、めまい、食欲不振、および弱い免疫機能を含むＡＩＤＳの症状を呈した。治療の間、有害作用を被らなかった。治療後、ＣＤ３およびＣＤ８レベルは上昇したが、ＣＤ４数は変化しなかった。ＨＩＶ数はわずかに増加したが、他の変化は観察されなかった。精神および身体状態はかなり改善され、精力的に肉体労働を行った。
患者番号１２および番号１０ａ：Ｃ．Ｃ．Ｌ．、女性、３９歳、最初の２つの試験に参加、２００３年にＡＩＤＳと診断され、この疾患の明らかな症状を有していた。第１の試験の開始時、持続性の低体温、皮膚鵞口瘡、めまい、頭痛、食欲不振、口腔病変、疲労、および酷い抑鬱状態を有していた。ＡＺＴ、３ＴＣ、およびＮＶＰで治療されたが、不十分な結果を有し、働くことができなかった。初期のＣＤ４数は８４であった。
この患者は、２００５年３月〜２００６年３月の間にＴＰＡで２度治療された。ＴＰＡでの第１の治療の間、８回、２〜４時間続く３８〜３８．５℃の体温の上昇を経験した。１５分間の息切れを一度経験し、漏出した針のための皮膚刺激を被った。
７回目の注射後、口腔病変は消失した。全ての注射が完了すると、全ての症状が消失し、体調は、仕事に戻れるほど十分に改善した。
６ヶ月後、この患者は、軽い下痢およびめまいの再発のためＴＰＡで再び治療された。ＴＰＡ投与に関連して、６回、２〜６時間続く摂氏３７．５〜３８℃の体温の上昇を経験した。８回目の注射から、用量をおよそ１５０μｇ〜２５０μｇのＴＰＡに増やした。有害作用は生じなかった。ＴＰＡ療法を完了すると、全ての症状が消失した。体調は正常に回復し、仕事に戻り、正常な生活を送っている。１年間症状がなく、感冒を有することもほとんどない。ＣＤ３、４、または８レベルにおける変化はなかったが、ＨＩＶ数は増加した。
第２の臨床試験の時点において、この患者は、ＡＩＤＳの症状を有さなかったが、免疫系が衰弱していた。実施例ＩＶのプロトコルに従って治療され、有害作用を被らなかった。治療後、ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８にわずかな増加があり、ＷＢＣ、ＲＢＣ、およびＨＧＢに中程度の上昇があったが、血小板は減少したように思われた。ＨＩＶ数はいくらか減少された。治療以来、健康であり、精力的な肉体労働に従事している。
患者番号１３：Ｌ．Ｆ．Ｌ．、女性、５３歳、２００４年にＡＩＤＳであると診断され、第３の臨床試験のみに参加した。食欲不振および体重減少の軽度の症状を呈した。長期間の抗ウイルス薬は有効であり、ウイルス数を、検出可能レベルを下回るまで減少させ、ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８数を高いレベルまで増加させた。ＴＰＡ治療の前には症状を有さず、その投与による副作用はなかった。症状から解放されたままであり、正常に感じ、正常な活動を行うことができた。６０日間の観察期間の完了後、抗ウイルス薬療法を再開した。
患者番号１４：Ｋ．Ｓ．Ｍ．、女性、４５歳、２００４年にＡＩＤＳであると診断され、第３の臨床試験のみに参加した。症状は軽度であり、食欲不振および頻繁な感冒であった。抗ウイルス薬で治療されたが、重度の肝毒性のため中止された。ＴＰＡ治療の前には症状を有さず、唯一のＴＰＡ副作用は４３日目の漏出した針のための刺激であったが、それは容易に治療された。全治療および観察期間の間、ＡＩＤＳの症状は生じなかった。正常に感じ、通常の活動を行うことができる。６０日間の観察期間の完了後、研究から外され、抗ウイルス療法を再開することはなかった。
実施例ＶＩＩ
ＴＰＡによる再発性／難治性悪性腫瘍の治療
組織学的に確認されている再発性／難治性血液系悪性腫瘍／骨髄障害を有する患者を、ＴＰＡ（Ｘｉｃｈｕａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎａｎ Ｙａｎｇ，Ｈｅｎａｎ，Ｃｈｉｎａ）、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸の組み合わせにより治療する。急性骨髄型白血病（ＡＭＬ）の治療におけるＴＰＡの治療用途を示すために下記に記載される同等の方法を適用して、他の新生物状態および悪性腫瘍を治療するためのＴＰＡの用途を実証する。本発明の方法および組成物を使用する治療に適した他の新生物状態および悪性障害には、血液および骨の悪性腫瘍ならびに様々な種類の固形腫瘍を含む、種々の形態の癌が挙げられる。本明細書の特定のプロトコルに加えて、治療および／または寛解の成功は、多種多様な周知の癌検出および評価方法のいずれかを使用して、例えば、固形腫瘍の寸法縮小を判定すること、腫瘍の増殖、段階、転移の可能性、組織学的癌マーカーの存在／発現レベルを評価するための病理組織学的研究等によって、異なる標的新生物および悪性状態について判定される。
ＡＭＬは、緊急および集中療法が一般に認められる侵襲性の疾患である。ＡＭＬが診断される平均的な患者の年齢は６４〜６８歳であり、標準的な化学療法により治療された６０歳を超える患者は、その年代の２０％未満が疾患を完治している。先行する血液障害または以前の白血病誘発性化学療法／放射線療法の後にＡＭＬを発症した患者は、疾患が特定の有害な細胞遺伝学的および臨床的特徴と関連する患者と類似して、乏しい予後を有する。この理由により、ＡＭＬを診断された大部分の患者は、極めて悪い予後に関連付けられる、患者および／またはその疾患に関連する特徴を有する。再発性疾患を有する患者では、治癒する能力を示した標準的な非移植療法はない。これらの患者では、ＡＭＬは致死的疾患であることが多い。ＡＭＬの療法に対する新たなアプローチが必要である。
本発明の方法および組成物を用いることにより、ＴＰＡは、細胞内シグナル経路の調節におけるＴＰＡの新規な役割、細胞系における分化および／またはアポトーシスを誘発するその能力、ならびに新生物および骨髄性悪性腫瘍を含む悪性障害の治療におけるＴＰＡの有効性を示す臨床データに基づいて、ＡＭＬの患者を治療するための治療剤として開発される。
これまで、ＴＰＡの臨床評価は、ＴＰＡが、細胞生存率およびアポトーシスアッセイによって測定されるように、少なくともＡＭＬ症例の１つのサブセットに直接的な治療的細胞毒性作用を及ぼすことを示していた。ウエスタン分析により分析された全ての初代培養物において、ＴＰＡは１時間で培養物にＥＲＫリン酸化を強く誘発した。初代ＡＭＬ細胞に対するＴＰＡの細胞毒性作用は、２４時間のエクスビボでの曝露後に続くホスホＥＲＫ生存促進性シグナルの損失と関連する。この観察は、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、およびＰＤ１８４３５２等のＭＥＫ阻害剤によるＥＲＫシグナル伝達の薬理学的中断後の初代ＡＭＬ生存の減少を報告した他の研究と十分に一致する。本発明者らの研究では、ＥＲＫシグナル伝達の損失は、ＥＲＫホスファターゼの誘発に関連する。
タンパク質キナーゼＣおよびＥＲＫ活性化に加えて、ＴＰＡは、多くの場合にＡＭＬ芽球および白血病幹細胞において構成的に活性である生存促進転写因子であるＮＦ−κＢの既知の誘発因子である。本発明者らの研究室における最近の研究は、ＡＭＬ細胞のＮＦ−κＢが、デキサメタゾン＋コリンマグネシウムトリサリチル酸（ＣＭＴ）による４８時間の治療によりインビボで阻害され得ることを実証している。加えて、本発明者らは、デキサメタゾンが、ＭＫＰ−１ＥＲＫホスファターゼの発現を誘発し得ること、および初代ＡＭＬ試料に対するＴＰＡ細胞毒性を増強し得ることを示した。この文脈において、本発明者らは、下記の例示的な実施形態において、ＴＰＡによる治療の２４時間前および２４時間後に使用される補助薬物療法としてデキサメタゾンおよびＣＭＴを使用することを選択した。これらの薬物療法は十分に耐容性であり、治療の炎症性有害作用を低減すること、およびＥＲＫホスファターゼ発現を増加し、ＮＦ−κＢを阻害してＴＰＡ細胞毒性を増強することが予測される。加えて、デキサメタゾンおよびＣＭＴは、これらが、抗炎症性であり、有害作用を改善し得、構成的ＮＦ−κＢ発現の抗アポトーシス作用の阻害およびシグナル伝達経路活性を減少するホスファターゼの誘発により、抗白血病活性を増強し得るため、補助薬物療法として使用される。
初期ＴＰＡ第１相研究に３５人の患者が登録した［２３人は再発性／難治性ＡＭＬを有し、２人は他の骨髄性悪性腫瘍（ＣＭＬ急性転化、過剰な芽球を有する骨髄形成異常症）を有し、３人はホジキン病を有し、３人は非ホジキンリンパ腫を有し、４人は固形腫瘍を有した］。大多数の患者は、再発性／難治性ＡＭＬを有した。臨床結果は、８回のＴＰＡ注入を受け、５ヶ月間を超えて安定した疾患を有したＡＭＬ患者１人を含む。２人目のＡＭＬ患者では、ＴＰＡ投与の後に循環芽球の数に顕著な（５倍）低下が見られた。白血病芽球におけるこの低下は４週間続き、患者は、最終的に真菌感染により死亡した。最後に、再発性および難治性のホジキン病を有する患者は、自家幹細胞救出による高用量化学療法にもかかわらず、ＴＰＡ投与の後に胸壁質量に部分的な寛解を有した。ＴＰＡ用量漸増を完了し、最後のコホートにおいて、１〜５日目、８〜１２日目に０．１８８ｍｇ／ｍ２の用量で治療した３人中２人の患者は、第ＩＩＩ級非血液用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験し、単一薬剤として１〜５日目および８〜１２日目の０．１２５ｍｇ／ｍ２／日で、最大耐容ＴＰＡ用量を確立した。
ＡＭＬおよび他の血液悪性腫瘍の場合では、患者は、６時間にわたる連続的／間欠的なパルス酸素計測法により投与される１ｍｇ／週×３週間（１、８、１５日目）のＴＰＡの初回用量を与えられる。ＴＰＡ療法を開始する２４時間前に、患者には、１０ｍｇのデキサメタゾンを６時間毎に与え、１５００ｍｇのコリンマグネシウムトリサリチル酸（ＣＭＴ）を、ＴＰＡ投与の２４時間後まで８時間毎に連続して与える。初回用量のＴＰＡを投与した後、患者は２週間の安静期間を有し、その後に再評価され得る。初回用量のＴＰＡによる疾患反応または安定化を有する患者は、下記のプロトコルに従って最大２８日間の６サイクル治療される。
２週間の安静期間の後、患者は、ＴＰＡ投与の３０分前に６５０ｍｇのタイレノールおよび２５〜５０ｍｇのベナドリル（患者の寸法および年齢に応じて）を前投薬される。次に、中心静脈カテーテルによるＴＰＡの静脈内注入を、１週間当たり５日間で２週間続けて毎日与え、その後２週間の安静期間をもたせる。ＴＰＡは、２００ｍｌの通常の生理食塩水中１ｍｇの用量で１時間かけて投与される。ＴＰＡ療法を開始する２４時間前に、患者には、１０ｍｇのデキサメタゾンを６時間毎に与え、１５００ｍｇのコリンマグネシウムトリサリチル酸をＴＰＡ投与の２４時間後まで８時間毎に連続して与える。
ＴＰＡの血中レベルを、有機溶媒抽出可能分化活性を測定するバイオアッセイを用いて、注入の前および後に測定する。１ｍｌの血液を５ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出し、抽出残渣を５０μＬのエタノール中に再溶解させ、アリコートのＨＬ６０細胞を加える。４８時間後、接着細胞を測定する。
試験は、ＴＰＡの注入の前および後に採取した血液試料においても実施して、白血球、血小板、および好中球のレベルを判定する。試料を骨髄芽球およびアウエル小体の存在についてさらに分析する。これらおよび継続実験は、ＴＰＡが、ＡＭＬ、ならびに他の新生物および悪性状態における新生物細胞に対して発揮する治療的細胞毒性および他の作用をさらに解明する。
実施例ＶＩＩＩ
ＥＲＫ活性化の調節の測定
ホスホＥＲＫレベルを、白血病の患者における循環悪性細胞、およびリンパ腫／固形腫瘍の患者における末梢血単核球において、測定する。血液試料を、実施例ＶＩＩのプロトコルに従って治療された患者から、ＴＰＡ投与の前および後の両方で採取する。
ＷＢＣが１μＬ当たり１０００以上である白血病患者において、フローサイトメトリーを、蛍光体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）に直接結合した細胞表面抗原特異的およびホスホＥＲＫ特異的抗体を使用して、血液試料に実施する。試料を実施例ＶＩＩのプロトコルによる初回治療の１、２、および１１日目、ならびに続くサイクルの１および１１日目に、ＴＰＡの投与前およびＴＰＡ注入の１時間後に採取する。絶対白血病芽球数が１μＬ当たり２５００以上である白血病患者および他の非白血病患者において、末梢血試料を、実施例ＶＩＩのプロトコルに従った初回サイクルの１、８、および１５日目に、注入の前ならびに１および４時間後に採取する。また、試料を、リン光体ＥＲＫについてウエスタンブロット分析、および総ＥＲＫ１／２レベルを使用して分析し、フローサイトメトリーにより得られた臨床応答と相関する結果を確認した。
前述の分析は、初代ＡＭＬ細胞により例示されている悪性細胞に対するＴＰＡの細胞毒性作用、および関連するＴＰＡによるリン光体ＥＲＫ生存促進性シグナルの低減を含む、新生物および悪性状態の治療におけるＴＰＡの役割をさらに解明する。
実施例ＩＸ
ＮＦ−κＢ調節の測定
前の試験において、ＮＦ−κＢ活性が、ＴＰＡとデキサメタゾンの投与後に患者において調節され得ることを示した。加えて、デキサメタゾンは、ＭＫＰ−１ＥＲＫホスファターゼ発現を誘発し、ＴＰＡ細胞毒性を増強することが示されている。以下の研究は、ＮＦ−κＢ活性が、ＴＰＡに加えてデキサメタゾンで治療された患者においてどのように治療的に調節されるかをさらに解明するように設計されている。
ＮＦ−κＢ結合を、ＥＬＩＳＡに基づいたアッセイ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＵＳＡ）を使用して、ベースライン、ならびに実施例VＩＩに従ってＴＰＡにより治療された患者の注入前および注入後に、患者末梢血試料において測定する。ＮＦ−κＢレベルは、９６ウェル形式を使用して、限定量の細胞抽出物における結合を検出する化学発光強度を用いて定量化する。さらに、電気泳動移動度シフトアッセイを実施して、１μＬ当たり２５００以上の絶対白血病芽球数を有する白血病患者および正常な白血球細胞数を有する非白血病患者からの末梢血試料における、ＮＦ−κＢ結合を測定する。
前述の研究は、さらに、ＰＡがＮＦ−κＢの誘発因子であることを意図するが、しかしながら、これらの実験は、ＡＭＬ細胞のＮＦ−κＢがデキサメタゾンおよびコリンマグネシウムトリサリチル酸による治療で阻害され得ることを示す。
実施例Ｘ
白血病の遺伝子発現における変化の判定
ＴＰＡは、生存促進性ＥＲＫ経路シグナル伝達を終了することができる、いくつかの二重特異性ホスファターゼのＲＮＡレベルを誘発する。実施例ＶＩＩに従ってＴＰＡで治療されるＡＭＬを有する患者から注入前および注入後に取得した血液試料を使用して、定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲおよびオリゴヌクレオチドマイクロアレイ解析を使用して、ＭＡＰＫ特異的ＤＵＳＰ等のＡＭＬシグナル伝達成分のＲＮＡ発現を研究する。
前述の発明は、明瞭な理解の目的で実施例によって詳細に記述したが、特定の変更および修正が、制限ではなく例示の目的で示される添付の特許請求の範囲内で実践され得ることが当業者には明らかである。この文脈において、様々な刊行物および他の参考文献が、記述の経済的理由のため前述の開示内で引用されてきた。これらの参考文献のそれぞれは、あらゆる目的において参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。しかしながら、本明細書で考察される様々な刊行物は、単に本出願の出願日以前のそれらの開示のために組み込まれ、本発明は先の発明によってそのような開示に先行する権利を有することに留意されたい。
実施例ＸＩ
リンパ腫の治療
患者Ｍ．Ｊ．、６０歳、男性、リンパ腫および直径３．５ｃｍの腫瘤の再発が診断された。この患者に、１日おきに３０日間、０．１９ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）の１５回の注射を与え、腫瘤は消失した。２０１１年現在、３年間寛解状態である。
実施例ＸＩＩ
乳癌の治療
患者Ｍ．Ｌ．、女性、５０歳、末期の乳癌と診断された。放射線または化学療法のいずれに対しても無反応であり、癌は骨に転移しており、車椅子生活であった。週に３〜４回、０．１８ｍｇのＴＰＡ（１ｘ０．１２５ｍｇ／ｍ２）から０．２６ｍｇのＴＰＡ（１．５ｘ０．１２５ｍｇ／ｍ２）への漸増用量のＴＰＡの注射を３５回受け、現在は寛解し、正常に歩行することができる。
実施例ＸＩＩＩ
肺癌の治療
患者Ｊ．Ｌ．、男性、５６歳、末期の肺癌と診断され、化学療法に対し難治性であった。癌は骨に転移し、歩行することができなかった。週に３〜４回、０．１９ｍｇのＴＰＡ（１ｘ０．１２５ｍｇ／ｍ２）から０．２６ｍｇのＴＰＡ（１．５ｘ０．１２５ｍｇ／ｍ２）への漸増用量のＴＰＡの３５回の注射後、寛解し、正常に歩行することができる。
実施例ＸＩＶ
肝臓癌の治療
患者Ｘ、男性、年齢不明、転移性肝臓癌と診断された。初期のαフェトプロテインレベルは、４８，８１３であった。化学療法および放射線治療を受けたが、αフェトプロテインレベルは、５０，０００以上に上昇したままであった。次いで、０．１９ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）の３回の注射を受け、αフェトプロテインレベルは下がり始め、４ヶ月以内に正常レベルに戻った。
実施例ＸＶ
従来の新生物治療の補助としてのＴＰＡ
患者Ｎ．Ｋ．、女性、５４歳、末期の転移した膵臓癌と診断された。化学療法に加えて１２週間、週に５回の０．１８ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）の注射を受けた。治療は、膵臓内の腫瘍を６．３ｃｍから２．４ｃｍに縮小させた。患者は食欲を維持し、髪を失うことなく、ＴＰＡを用いない化学療法治療の前よりも著しく少ない嘔吐および嘔気を有した。
患者Ｐ．Ｔ．、男性、４２歳、非小細胞肺癌と診断された。癌は転移し、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）およびＩｒｅｓｓａ（商標）（ゲフィチニブ）に対して難治性であった。患者は、８週間、各平日に０．１９ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）の注射を伴う標準プロトコルに従ってゲムシタビンおよびシスプラチンの組み合わせで治療された。組み合わせた化学療法およびＴＰＡ治療の間、髪を全く失わず、化学療法治療以前の間よりも著しく少ない嘔気を経験した。２０１０年６月３０日以来、寛解状態にある。
患者Ｂ．Ｌ．、男性、５９歳、末期の上咽頭癌と診断され、化学療法および放射線療法の両方で治療された。放射線療法を始める前に５日間、１日に０．１９ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）のＴＰＡ、次いで１日おきに０．１９ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）の、合計２０回の注射を受けた。２年半の間寛解しており、放射線治療による明らかな皮膚損傷を全く被らなかった。
実施例ＸＶＩ
ＴＰＡの化学的予防効果
ＤＭＥＭおよび０．５％寒天が配合された半固形培地を含むコロニー形成アッセイを使用する。この培養物のため、単核細胞を約２．５ｘ１０５細胞／ｍＬの濃度で蒔き、ＧＭ−ＣＳＦおよびＧ−ＣＳＦを約１００Ｕ／ｍＬの濃度で添加する。細胞を、３７℃で湿度１００％の５％ＣＯ２インキュベーターにおいて１４日間培養する。培養期間の終了時点で、５０以上の細胞のコロニーを２人の別々の観察者によって倒立顕微鏡を使用して計数する。（Ｈａｍｂｕｒｇｅｒ，１９７７）
末梢幹細胞を、１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ中５ｘ１０５細胞／ｍＬの濃度で４群に無作為化する。１群および４群は未治療対照であり、２群および３群は０．０５μｇ／ｍＬのＴＰＡで２４時間インキュベートする。２４時間後、細胞をＤＭＥＭ １０％ウシ胎仔血清で洗浄する。３群および４群を、次いで、フルオロウラシルの代謝物である２５μｇ／ｍＬの５−フルオロデオキシウリジン一リン酸で２０時間インキュベートする。続いて、全ての群を２度洗浄し、細胞を半固形寒天培地に蒔く。コロニーを１４日に計数する。
実施例ＸＶＩＩ
放射線損傷から保護するためのＴＰＡの使用
３つの細胞系を使用して、放射線損傷に対するＴＰＡの有効性を判定する：インターロイキン−３依存性マウス造血前駆細胞系、ヒト骨髄間質細胞系ＫＭ１０１、および気管支上皮（ＩＢ３）細胞。３２Ｄ ｃｌ ３インターロイキン−３（ＩＬ−３）依存性マウス造血前駆細胞系は、Ｅｐｐｅｒｌｙ，２００８に記載のように、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの長期骨髄培養物に由来する。細胞を１５％ＷＥＨＩ−３細胞条件培地（ＩＬ−３の源として）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、およびＭｃＣｏｙの補充培地で継代培養する。ヒト骨髄間質細胞系ＫＭ１０１細胞を１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）を補充したＭｃＣｏｙの５Ａ修飾培地（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で、２４ｃｍ３ファルコンプラスチックフラスコ内で１週間継代培養する。ＩＢ３細胞を、Ｒｗｉｇｅｍａ，２０１１に記載のように８０％の培養密度に達するように、３７℃で４８〜７２時間、５％ＣＯ２インキュベーター内で、コーティングされていない７５ｃｍ３組織培養ファルコンフラスコ上の１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、１％Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）、および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を補充した標準ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｌｏｎｚａ，Ａｌｌｅｎｄａｌｅ，ＮＪ）で週２回継代培養する。
各細胞系からの細胞を１×１０５細胞／ｍＬで懸濁し、０〜８Ｇｙに照射する。照射の１０分後、照射された細胞にＴＰＡを添加する。次いで細胞を四つ組に蒔き、３７℃で９５％空気／５％ＣＯ２の高湿度インキュベーターで７日間インキュベートし、その際、細胞はクリスタルバイオレットを使用して染色し、５０個を上回る細胞のコロニーを計数する。各実験は、３つの異なる日に３回に分けて行う。データを線形二次および１ヒット多標的型モデルを使用して分析する（Ｅｐｐｅｒｌｅｙ，２００１を参照されたい）。ＴＰＡの線量減効率（ＤＲＦ）を、治療群における５０％細胞生存をもたらす線量を対照細胞群における５０％生存での線量で除した割合として計算する。
実施例ＸＶＩＩＩ
マウスにおける放射線による損傷に対するＴＰＡの保護効果
成熟雌性Ｃ５７ＢＬ／６ＮＨｓｄマウス（２０〜２２ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）（１群当たりｎ＝１５）に、９．５Ｇｙ ＴＢＩで照射を行い、γβ照射線量率（７４ ｃＧｙ／分）を使用して線量（ＬＤ ５０／３０）を達成し、１０分後に、０．１２５ｍｇ／ｍ２のＴＰＡの腹腔内注射を受容させた。マウスは、生存について監視した（Ｒｉｇｗｅｍａ，２０１１）。
実施例ＸＩＸ
脳卒中に罹患した個体の治療
患者Ｎ．Ｃ．、男性、６８歳、ＴＰＡによる治療の１８ヶ月前に脳卒中を罹患した。ＴＰＡ治療を開始した時点では、杖なしでは歩行することができず、左手および左足の両方に困難を有し、疲労し、弱っていた。１日おきに４週間、０．１９ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）、次いで１日おきに２週間、０．２４ｍｇのＴＰＡ（１．２５×０．１２５ｍｇ／ｍ２）、次いで１日おきにさらに３週間、０．２６ｍｇのＴＰＡ（１．５×０．１２５ｍｇ／ｍ２）を含有する１アンプルの注射を受けた。患者は完全に回復した。
患者Ｍ．Ｃ．、男性、６５歳、ＴＰＡによる治療を開始する７年前に脳卒中を罹患した。１０週間にわたって、０．１９ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）の注射を、１週間当たり３〜４回、合計で３５回受けた。顔面の可動性を回復し、右側の可動性に８０％の改善を有した。
実施例ＸＸ
ＴＰＡによる塞栓性脳卒中モデルの治療
それぞれ２８０〜３５０ｇの体重を有する雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ）を使用する。塞栓性脳卒中を、Ｋｕｄｏら（１９８２）による方法の修正に従って誘発する 血液の収集に使用されるラットに、自発呼吸させながら、１．０％のハロタン（Ｆｌｕｏｒｏｔｈａｎｅ（商標）、Ｔａｋｅｄａ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）で麻酔をかける。２４ゲージのＳｕｒｆｌｏ（商標）（Ｔｅｒｕｍｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｔｏｎ，ＭＤ）を大腿動脈に固定し、０．１ｍＬの動脈血を１ｍＬの注射用シリンジ（Ｔｅｒｕｍｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｔｏｎ，ＭＤ）により採取する。シリンジ中の動脈血を、３０℃で２日間インキュベートして、血餅を形成する。その後、０．１ｍＬの生理食塩水を注射用シリンジに加え、２６ゲージの注射針（Ｔｅｒｕｍｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｔｏｎ，ＭＤ）に２回通過させて、血餅を粉砕する。
大脳塞栓性脳卒中が誘発されたラットに、自発呼吸させながら、１．０％のハロタンで麻酔をかける。ラットの頸部を正中切開し、外頸動脈、上甲状腺動脈、後頭動脈、および翼口蓋動脈を双極凝固器（Ｔ−４５；Ｋｅｉｓｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）により焼灼する。大脳塞栓症を、０．１ｍＬの破砕された血餅を内頸動脈に注入することにより誘発する。
レーザードップラー流速測定法（ＦｌｏＣ１；Ｏｍｅｇａｗａｖｅ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して、大脳塞栓症の形成の評価を実施する。３０％以下のレベルまでの脳血流の減少を、塞栓形成の肯定的な証拠とする。脳血流は、血餅の注入の３０分後に監視し、血流は、血餅の注入前の５０％以下の流量が残っているように監視する。その後、医薬の投与用のカニューレ（ＰＥ５０）を、頸静脈に固定し、動物を目覚めさせる。
大脳塞栓症の形成に成功したラットを４つの群に分ける。第１群のラットには生理食塩水注射を１日おきに与える。第２〜４群には、０．１２５ｍｇ／ｍ２の注射を１日おきに４週間にわたって与える。次に第２群を屠殺する。第３〜４群には、さらに０．１５６ｍｇ／ｍ２の注射を１日おきに２週間にわたって与え、次に第３群を屠殺する。第４群には、０．１８７７５ｍｇ／ｍ２の注射を１日おきに３週間にわたって与え、次いで屠殺する。
動物を屠殺した後に脳を切除し、ＭｃＩｗａｉｎ組織細断機（Ｍｉｃｋｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕ．Ｋ．）を使用して１ｍｍ間隔で１０枚の切片に薄切りし、２％のＴＴＣ（２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド、Ｔｏｋｙｏ Ｋａｓｅｉ）に３７℃で２０分間浸けることにより染色する。ＴＴＣ染色切片の画像をデジタルカメラ（ＨＣ−２５００、Ｆｕｊｉ ＰｈｏｔｏＦｉｌｍ）およびＰｈａｔｏｇｒａｂ−２５００（Ｆｕｊｉ Ｐｈｏｔｏ Ｆｉｌｍ）の使用によりコンピューターにアップロードし、梗塞体積を、Ｍａｃ Ｓｃｏｐｅ（Ｍｉｔａｎｉ，Ｊａｐａｎ）を使用して計算する。梗塞体積は、平均値±標準偏差により得られる。梗塞体積の結果の統計的検定に関して、評価は、対照群および対照群と比較したＴＰＡ投与群のそれぞれにダネット検定を実施し、次にＴＰＡ投与群にｔ検定を実施することによって行う。
神経症状を屠殺されるまで毎日観察し、ラットを３つの検定に従って評価する：（１）ラットを尾により穏やかに保持し、床の上方１メートルに吊し、前肢の屈曲を観察する、（２）ラットを、鉤爪によりしっかりと掴むことができる大型の軟らかいプラスチック製被覆紙の上に置く。手で尾を保持しながら、前肢が数インチ移動するまで、穏やかな側圧をラットの肩部に適用する、（３）ラットを、自由に動き回らせて、旋回行動を観察する。神経症状のスコア付けは、Ｂｅｄｅｒｓｏｎら（１９８６）により開発された以下のスケールに従って実施した：０：観察される欠陥なし、１：前肢の屈曲、２：旋回することなく、側面押しに対して抵抗が減少する、３：等級２と同じ行動であるが、旋回する。
神経症状を、対照群および対照群と比較したＴＰＡ投与群のそれぞれについてスチール検定を使用して評価し、次にＴＰＡ投与群にウィルコクソン検定を実施して評価する。いずれの検定においても、ｐ＜０．０５の値が統計的に有意であると定義される。
実施例ＸＸＩ
永続的な中大脳動脈閉塞モデルを使用する脳卒中の治療におけるＴＰＡの有効性
雄性Ｗｉｓｔａｒ（２５０〜３２０ｇ）ラットをこの研究に使用する。動物にイソフルラン（３％で導入、１〜２％で維持）により麻酔をかける。麻酔は、足指のピンチにより監視される。この研究の全ての手順において無菌技術を使用する。手術部位をクリップで挟み、アルコールおよび手術用スクラブで洗浄する。動物を温水加熱パッドに置いて、体温を維持する。正中傍切開を、頸動脈にわたって頸部に行う。組織を鈍的切開して、頸動脈および分岐点を露出させる。縫合糸を、近位部または総頸動脈および外頸動脈の周りに設置する。これらの縫合糸を結ぶ。切開を結紮の遠位にある総頸動脈に行う。予め調製したフィラメント（４−０モノフィラメント縫合糸または同様の材料）を動脈に設置し、内頸動脈に進める。フィラメントを、頸動脈分岐点を約２０ｍｍ超えて、中大脳動脈の中に押し込むように僅かな抵抗を感じるまで進める。フィラメントの挿入の際に動脈を破裂させないように注意しなければならない。フィラメントをその場に結び、皮膚切開を閉じる。動物を、目覚めたときに、前述のＢｅｄｅｒｓｏｎスケールを使用して閉塞の成功について評価する。（Ｂｅｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８６）Ｓｔｒｏｋｅ，１７：１３０４−１３０８を参照されたい。）体温を１５分毎に計り、正常体温を維持する。中大脳動脈閉塞術を受けた動物は、手術の数時間後に体温調節に困難を有し得る 動物を体温によって冷却または加熱ボックスの中に置く。体温を３７．５℃に維持する。動物を中大脳動脈後の６時間にわたって監視し、次いでケージに一晩置く。
ラットを４群に分ける。第１群のラットには生理食塩水注射を１日おきに与える。第２〜４群には、０．１２５ｍｇ／ｍ２の注射を１日おきに４週間にわたって与える。次に第２群を屠殺する。第３〜４群には、さらに０．１５６ｍｇ／ｍ２の注射を１日おきに２週間にわたって与え、次に第３群を屠殺する。第４群には、０．１８７７５ｍｇ／ｍ２の注射を１日おきに３週間にわたって与え、次に屠殺する。
動物を屠殺した後に脳を切除し、ＭｃＩｗａｉｎ組織細断機（Ｍｉｃｋｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕ．Ｋ．）を使用して１ｍｍ間隔で１０枚の切片に薄切りし、２％のＴＴＣ（２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド；Ｔｏｋｙｏ Ｋａｓｅｉ）に３７℃で２０分間浸けることにより染色する。ＴＴＣ染色切片の画像をデジタルカメラ（ＨＣ−２５００；Ｆｕｊｉ ＰｈｏｔｏＦｉｌｍ）およびＰｈａｔｏｇｒａｂ−２５００（Ｆｕｊｉ Ｐｈｏｔｏ Ｆｉｌｍ）の使用によりコンピューターにアップロードする。脳切片を撮影し、梗塞の寸法、梗塞の体積、境界域、および浮腫について分析する。
神経症状を屠殺されるまで毎日観察する。神経症状を屠殺されるまで毎日観察し、ラットを３つの検定に従って評価する。（１）ラットを尾により穏やかに保持し、床の上方１メートルに吊し、前肢の屈曲を観察する。（２）ラットを、鉤爪によりしっかりと掴むことができる大型の軟らかいプラスチック製被覆紙の上に置く。手で尾を保持しながら、前肢が数インチ移動するまで、穏やかな側圧をラットの肩部に適用させる。（３）ラットを、自由に動き回らせて、旋回行動を観察する。神経症状のスコア付けは、Ｂｅｄｅｒｓｏｎら（１９８６）により開発された次のスケールに従って実施した：０：観察される欠陥なし、１：前肢の屈曲、２：旋回することなく、側面押しに対して抵抗が減少する、３：等級２と同じ行動であるが、旋回する。
神経症状を、対照群および対照群と比較したＴＰＡ投与群のそれぞれにスチール検定を使用して評価し、次にＴＰＡ投与群にウィルコクソン検定を実施して評価する。いずれの検定においても、ｐ＜０．０５の値が統計的に有意であると定義される。
実施例ＸＸＩＩ
一時的な中大脳動脈閉塞モデルを使用する脳卒中の治療におけるＴＰＡの有効性
雄性Ｃ５７Ｂ１６マウス（２５〜３０ｇ）をこの研究に使用する。マウスにイソフルラン（３％で導入、１〜２％で維持）により麻酔をかける。手術部位をクリップで挟み、アルコールおよび手術用スクラブで洗浄する。正中頸部切開を、頸動脈にわたって行い、動脈をその分岐点まで切開する。モノフィラメント縫合糸を内頸動脈に導入し、中大脳動脈で留まるまで進める。縫合糸を適所に結び、切開を閉じる。閉塞の２時間後、マウスに再び麻酔をかけ、縫合糸を中大脳動脈（ＭＣＡ）から取り外す。手術の間および後の両方において、体温を加熱パッドの使用により維持する。動物を中大脳動脈閉塞後の４時間にわたって監視する。
ラットを４群に分ける。第１群のラットには生理食塩水注射を１日おきに与える。第２〜４群には、０．１２５ｍｇ／ｍ２の注射を１日おきに４週間にわたって与える。次に第２群を屠殺する。第３〜４群には、さらに０．１５６ｍｇ／ｍ２の注射を１日おきに２週間にわたって与え、次に第３群を屠殺する。第４群には、０．１８７７５ｍｇ／ｍ２のＴＰＡの注射を１日おきに３週間にわたって与え、次に屠殺する。
動物を屠殺した後に脳を切除し、ＭｃＩｗａｉｎ組織細断機（Ｍｉｃｋｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕ．Ｋ．）を使用して１ｍｍ間隔で１０枚の切片に薄切りし、２％のＴＴＣ（２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド；Ｔｏｋｙｏ Ｋａｓｅｉ）に３７℃で２０分間浸けることにより染色する。ＴＴＣ染色切片の画像をデジタルカメラ（ＨＣ−２５００；Ｆｕｊｉ ＰｈｏｔｏＦｉｌｍ）およびＰｈａｔｏｇｒａｂ−２５００（Ｆｕｊｉ Ｐｈｏｔｏ Ｆｉｌｍ）の使用によりコンピューターにアップロードする。脳切片を撮影し、梗塞の寸法、梗塞の体積、境界域、および浮腫について分析する。
神経症状を、屠殺されるまで毎日観察し、ラットを３つの検定に従って評価する。（１）ラットを尾により穏やかに保持し、床の上方１メートルに吊し、前肢の屈曲を観察する。（２）ラットを、鉤爪によりしっかりと掴むことができる大型の軟らかいプラスチック製被覆紙の上に置く。手で尾を保持しながら、前肢が数インチ移動するまで、穏やかな側圧がラットの肩部に適用する。（３）ラットを、自由に動き回らせて、旋回行動を観察する。神経症状のスコア付けは、Ｂｅｄｅｒｓｏｎら（１９８６）により開発された次のスケールに従って実施された：０：観察される欠陥なし、１：前肢の屈曲、２：旋回することなく、側面押しに対して抵抗が減少する、３：等級２と同じ行動であるが、旋回する。
神経症状を対照群および対照群と比較したＴＰＡ投与群のそれぞれにスチール検定を使用して評価し、次にＴＰＡ投与群にウィルコクソン検定を実施して評価する。いずれの検定においても、ｐ＜０．０５の値が統計的に有意であると定義される。
実施例ＸＸＩＩＩ
脳卒中を治療するためのＴＰＡの使用の臨床有効性
１ヶ月以内に脳卒中を罹患した年齢が３０〜７２歳の男性および女性を、ＴＰＡの１０週間試験に参加するように動員する。
動員された個人は、インフォームドコンセントのフォームに署名し、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、身体的および神経学的検査、神経学的チェック、鎮静レベル、国立衛生研究所の脳卒中アンケート（ＮＩＨＳＳ）、１２誘導心電図、心電図の遠隔測定、パルス酸素測定、バイタルサイン、体重、患者の背景、妊娠検査、尿中の薬物の測定、血液学的検査、凝固パネル、一般的臨床検査、尿検査を使用して評価される。臨床検査試験には、完全代謝パネル（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、ＣＯ２、Ｇｌｕ、ＢＵＮ、Ｃｒ、Ｃａ、ＴＰ、Ａｌｂ、ＴＢｉｌｉ、ＡＰ、ＡＳＴ、ＡＬＴ）、血液学ＣＢＣ（Ｈｇｂ、Ｈｃｔ、ＲＢＣ、ＷＢＣ、Ｐｌｔ、Ｄｉｆｆ）、および全ての女性に対しては血清ｈＣＧが含まれる。
個体に、０．１２５ｍｇ／ｍ２のＴＰＡまたはプラセボを１日おきに４週間にわたって、次に１．２５×０．１２５ｍｇ／ｍ２またはプラセボを１日おきに５週目と６週目に、１．５×０．１２５ｍｇ／ｍ２またはプラセボを１日おきに７週目から９週目に、投与する。ＴＰＡまたはプラセボの投与中および投与後２時間にわたって個人を監視する。
５週目および１０週目に、対象をＮＩＨＳＳ（ＮＩＨ脳卒中スケール）、Ｂａｒｔｈｅｌ ＡＤＬ指数（Ｇｒａｎｇｅｒ，１９７９）、および修正ランキンスケール（Ｆａｒｒｅｌｌ，１９９１）を使用して評価する。
効能を、プラセボと比較して、ＴＰＡで治療された個人におけるＮＩＨＳＳのベースラインからの変化を測定することによって判定する。二次効能変数は、Ｂａｒｔｈｅｌ ＡＤＬ指数および修正ランキンスケールである。試験の全体を通して、安全基準を収集して評価し、特に、ベースライン来院から５週目までの変化を測定した。これらの基準には、有害事象の報告、身体検査、バイタルサイン、体重測定、ＥＣＧ、臨床検査試験の結果、およびバイタルサイン、ならびに自殺行動および／または自殺念慮が含まれる。有害事象は、研究薬物と因果関係があるかどうかにかかわらず、研究薬物が投与された対象に生じるあらゆる有害な医療事象である。したがって、有害事象は、研究薬物と関連すると考えられるかどうかにかかわらず、研究薬物と一時的に関連するあらゆる有害または意図されない徴候（例えば、異常な検査所見）、症状、または障害であり得る。
対象は、来院の全てを完了すると、試験を完了したと見なされる。組み入れ／除外規準を満たせていない、有害事象を罹患する、不十分な治療反応を有する、同意書を取り消す、プロトコルに違反する、来院を止める、または死亡する場合には、試験は終了となり得る。
実施例ＸＸＩＶ
眼窩周囲色素沈着の低減
眼窩周囲色素沈着過剰を有する女性６人および男性１人を、ＴＰＡで治療した。治療は、眼窩周囲範囲における炎症および色素沈着を減少させた。
実施例ＸＸＶ
手根管症候群の治療
指に灼熱感、刺痛、疼痛、および痺れを有する５０歳の女性患者。ＴＰＡで治療し、手の完全な使用を回復した。
実施例ＸＸＶＩ
ＴＰＡの抗加齢特性
患者Ｗ．Ｌ、男性、８２歳、１日おきに２ヶ月間、前立腺肥大を０．１２５ｍｇ／ｍ２の１．２５アンプルで治療されていた。ＴＰＡでの治療後、皮膚は柔らかくなり、皺が少なくなった。
実施例ＸＸＶＩＩ
パーキンソン病の治療
患者Ｓ．Ｋ．、５５歳、パーキンソン病と診断された。４週間１日おきに０．１９ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）ＴＰＡ、次いで２週間１日おきに０．２４ｍｇのＴＰＡ（１．２５ｘ０．１２５ｍｇ／ｍ２）、さらに３週間１日おきに０．２６ｍｇのＴＰＡ（１．５ｘ０．１２５ｍｇ／ｍ２）を含有する１アンプルを注射した。患者は、振戦を示さなくなった。
実施例ＸＸＶＩＩＩ
前立腺肥大の治療
患者Ｗ．Ｌ、男性、８２歳、前立腺肥大と診断された。４週間１日おきに０．１９ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）、次いで２週間１日おきに０．２４ｍｇのＴＰＡ（１．２５ｘ０．１２５ｍｇ／ｍ２）、さらに３週間１日おきに０．２６ｍｇのＴＰＡ（１．５ｘ０．１２５ｍｇ／ｍ２）を含有する１アンプルを注射された。ＰＳＡ指標は現在３．０を下回っている。患者はまた、より若い外見になった。
実施例ＸＸＩＸ
リウマチ性関節炎の治療
患者はＴＰＡの複数の注射を受け、関節の硬直の減少および手の機能性の向上が見られた。
実施例ＸＸＸ
ＴＰＡによるコラーゲン誘発関節炎の治療
コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）を、少しの変更を伴い、前に記載のように（Ｒｏｓｌｏｎｉｅｃ ２００１）誘発させる。簡単には、雄性ＤＢＡ／１Ｊマウスは、フロイント完全アジュバント（Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）内で乳化された０．０５Ｍ酢酸中の１００μｇのニワトリ２型コラーゲン（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）を尾の底部に皮内注射する。一次免疫の２１日後、マウスに、同じ用量水準で２型コラーゲンの追加免疫の注射を投与する。
マウスは、最初のコラーゲン注射後１８日目から毎日、末梢関節の関節炎の出現に関して注意深く検査する。関節炎の臨床的重症度は次のようにスコア付ける：親指を除きそれぞれの腫れた手指に対して１点（最大４）、足根または手根関節に対して１点、ならびに中足骨または中手骨関節に対して１点であり、最大スコアは後肢に対して６、前肢に対して５である。各肢を個別に等級付けし、マウス１匹につき累積臨床関節炎スコアは、最大２２点に達する。
追加免疫注射を受けた後、マウスを２群に分け、０、２、４、６、および８日目に、それぞれ腹腔内にビヒクルまたは０．１２５ｍｇ／ｍ２のＴＰＡを受容させた。最初の注射後３０日に、マウスを屠殺し、膝を解剖し、１０％緩衝ホルマリン中に７日間に固定した。固定した組織を、脱水しパラフィンに埋め込まれた１５％ＥＤＴＡにおいて３週間脱灰した。全膝関節の矢状切片（８μｍ）をサフラニン−Ｏで染色し、ファストグリーン／鉄ヘマトキシリンで対比染色する。組織学的切片を、動物治療に気付いていない２人の観察者によって、滑膜肥厚化（肥厚化なしの０から、最重度の肥厚化である３まで）および滑膜内の炎症細胞（炎症なしの０から、重度に炎症した関節である３まで）の確立されたスコア付けシステムを使用して、個別に等級付けする。軟骨損傷が、Ｍａｒｔｙ，２００１に記載のように、サフラニン−Ｏ染色（正常な非関節炎の膝関節から変化なしの０から、完全に染色された軟骨、サフラニン−Ｏ染色の全喪失である３まで）によって判定される。
実施例ＸＸＸＩ
重症筋無力症の治療
患者Ｃ．Ｌ．、男性、６３歳、４０年を超えて重症筋無力症を患っていた。デキサメタゾンを服用し、同時に、１日おきに４週間、０．１９ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）、次いで１日おきに２週間、０．２４ｍｇのＴＰＡ（１．２５ｘ０．１２５ｍｇ／ｍ２）、１日おきにさらに３週間、０．２６ｍｇのＴＰＡ（１．５ｘ０．１２５ｍｇ／ｍ２）を含有する１アンプルのＴＰＡの注射を合計３５回注射した。デキサメタゾンを必要としなくなり、現在は無症状である。
実施例ＸＸＸＩＩ
尿失禁の治療
患者Ｗ．Ｃ．、女性、６１歳、３０年を超えて尿失禁を患っている。０．１８ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）の６回の注射を受け、正常な尿意頻数に回復した。
患者Ｌ．Ｊ．、女性、４８歳、１５年を超えて尿失禁を患っている。０．１８ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）の９回の注射を受け、正常な尿意頻数に回復した。
参考文献
Abrahm J. L., Gerson S. L., Hoxie J. A., Tannenbaum s. h., Cassileth p. A., Cooper R. A. Differential effects of phorbol esters on normal myeloid precursors and leukemic cells. Cancer Res. 46, 3711-3716 (1986).
Altuwaijri S, Lin H K, Chuang K H, Lin W J, Yeh S, Hanchett L A, Rahman M M, Kang H Y, Tsai M Y, Zhang Y, Yang L, and Chang C. Interruption of nuclear factor kappaB signaling by the androgen receptor facilitates 12-O-tetradecanoylphorbolacetate-induced apoptosis in androgen-sensitive prostate cancer LNCaP cells. Cancer Res 2003; 63: 7106-12.
Ando I., Crawfor D. H. et al. Phorbol ester-induced expression and function of the interleukin 2 receptor in human B lymphocytes. Eur J Immunol. 15(4), 341-4 (1985).
Aye M. T., Dunne J.V. Opposing effects of 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate on human myeloid and lymphoid cell proliferation. J Cell Physiol. 114(2), 209-14 (1983).
Bauer I., Al Sarraj J. et al. Interleukin-I beta and tetradecanoylphorbol acetate-induced biosynthesis of tumor necrosis factor alpha in human hepatoma cells involved the transcription factors ATF2 and c-Jun and stress-activated protein kinases. J Cell Biochem. 100(1), 242-255 (Epub ahead of print), (2006).
Beaupre D M and Kurzrock R. RAS and leukemia: from basic mechanisms to gene-directed therapy. J Clin Oncol 1999; 17: 1071-9.
Becker Y. The changes in the T helper I (TH1) and T helper (TH2) cytokine balance during HIV infection are indicative of an allergic response to viral proteins that may be reversed by TH2 cytokine inhibitors and immune response modifiers -a review and hypothesis. Virus Genes 28(1). 5-18 (2004).
Bederson JB, Pitts LH, Tsuji M, Nishimura MC, Davis RL, Bartkowski H. Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurologic examination. Stroke. 1986; 17: 472-476.
Beetz A., Messer G. et al. Induction of interldukin 6 by ionizing radiation in a human epethelial cell line: controlk by corticosteroids. Int j Radiat Biol 72(1), 33-43 (1997).
Berenblum I. A re-evaluation of the concept of co-carcinogenesis. Prog. Exp. Tumor Res. 11, 21-30 (1969).
Blockland S. et al. Activation of latent HIV-1 expression by the potent anti-tumor promoter 12-dexyphorbol-13-phenylacetate. Antiviral Res. 59, 89-98 (2003).
Blumberg PM., Protein kinase C as the receptor for the phorbol ester tumor promoters: sixth Rhoads memorial award lecture. Cancer Res. 1988 Jan 1;48(1):1-8.
Boutwell R.K. Biochemical mechanism of tumor promotion, in mechanisms of tumor promotion and co-carcinogenesis. Eds. Slaga, T.J., Sivak, A.J. and Boutwell, R.K. Raven, New York, 49-58 (1978).
Boutwell R.K. The function and mechanism of promoters of carcinogensis. CRC Crit. Rev. Toxicol 2, 419-443 (1974).
Brose N, Rosenmund C. Move over protein kinase C, you’ve got company: alternative effectors of diacylglycerol and phorbol esters. JCell Sci;115:4399-411 (2002).
Cancer Chemother Pharmacol. Jun;57(6):789-95 (2006).
Cheson B D, Cassileth P A, Head D R, Schiffer C A, Bennett J M, Bloomfield C D, Brunning R, Gale R P, Grever M R, Keating M J, and et al. Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 1990; 8: 813-9.
Chun T.W., Siliciano R. F. et al. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Nature 387 (8), 183-188 (1997).
Clerici M., Sheare G. M. A TH1→TH2 switch is a critical step in the etiology of HIV infection. Immunol. Today 14(3), 107-110 (1993).
Cui X X, Chang R L, Zheng X, Woodward D, Strair R, and Conney A H. A sensitive bioassay for measuring blood levels of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) in patients: preliminary pharmacokinetic studies. Oncol Res 2002; 13: 169-74.
Deegan M. J., Maeda k. Differentiation of chronic lymphocytic leukemia cells after in vitro treatment with Epstein-Barr virus or phorbol ester. Immunologic and morphologic studies. Am J Hermatol. 17(4), 335-47 (1984).
Epperly MW, Gretton JE, Sikora CA, et al. Mitochondrial localization of superoxide dismutase is required for decreasing radiation-induced cellular damage. Radiat Res. 2003;160:568-578.
Epperly MW, Gretton JA, DeFilippi SJ, et al. Modulation of radiation-induced cytokine elevation associated with esophagitis and esophageal stricture by manganese superoxide dismutase-plasmid/liposome (SOD2-PL) gene therapy. Radiat Res. 2001;155:2-14.
Falcioni F., Rautmann A. et al. Influence of TPA (12-O-tetradodecanoyl-phorbol-13-acetate) on human B lymphocte function. Clin Exp Immunol. 62(3), 163-2 (1985).Farrell B, Godwin J, Richards S, Warlow C, et al. (1991). "The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results." J Neurol Neurosurg Psychiatry 54 (12): 1044-1054.
Forbes I. J., Zalewski P. D., Letarte M. Human B-lymphocyte maturation sequence revealed by TPA-induced differentiation of leukaemi cells. Immunobiology 163(1), 1-6 (1982).
Fujisawa K., Nasu K. et al. Production of interleukin (IL)-6 and IL-8 by a chorio-carcinama cell line, BeWo. Placenta 21(4), 354-60 (2000).
Gunjan Goel, Harinder P. S. Makkar, George Francis, and Klaus Becker. Phorbol Esters: Structure, Biological Activity, and Toxicity in Animals. International Journal of Toxicology, 26:279-288, 2007.Gogusev J., Barbey S., Nezelof C. Regulation of TNF-alpha and IL-1 gene expression during TPA-induced differentiation of "Malignant histiocyosis" DEL cell line t(5:6) (q35:P21). Anticancer Res. 16(1), 455-60 (1996).
Granger CV, Devis LS, Peters MC, Sherwood CC, Barrett JE. Stroke rehabilitation: analysis of repeated Barthel Index measures. Arch Phys Med Rehabil. 1979;60:14-17.
Gulakowski R. J., McMahon J. B., Bukheit Jr., et al. Antireplicative and anti-cytopathic activities of prostratin, a non-tumor-promoting phorbol ester against human immunodefeciency virus (HIV). Antiviral Research 33, 87-97 (1997).
Hamburger, A. W., and Salmon, S. E. Primary bioassay of human tumor stem
cells. Science (Wash. DC), 797: 461-463,1977.
Han Z T, Zhu X X, Yang R Y, Sun J Z, Tian G F, Liu X J, Cao G S, Newmark H L, Conney A H, and Chang R L. Effect of intravenous infusions of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) in patients with myelocytic leukemia: preliminary studies on therapeutic efficacy and toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 5357-61.
Han Z. T., Tong Y. K., He L. M., Zhang Y., Sun J. Z., Wang T. Y., Zhang H., Cui Y. L., Newmark H. L., Conney A. H., Chang R. L. 12-O-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA) -induced increase in depressed white blood cell counts in patients treated with cytotoxic cancer chemotherapeutic drugs. Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 5363-5365 (1998).
Han Z.T., Zhu X. X., Yang R. Y., Sun J. Z., Tian G. F., Liu X. J., Cao G. S., NewMark H. L., Conney A. H., and Chang R. L. Effect of intravenous infusion of 12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA) in patients with myelocytic leukemia: preliminary studies on therapeutic efficacy and toxicity. Pro. Natl. Acad. Sci. 95, 5357-5361 (1998).
Harada S. et al.: Tumor Promoter, TPA, Enhances Replication of HTLV-III/LAV. Virology 154, 249-258 (1986).
Harrigan, P.R., Whaley, M., Montaner, J.S.G. Rate of HIV-1 RNA rebound upon stopping antiretroviral therapy. AIDS 13, F59-F62 (1999).
Hecker E. In handbuch der allgemeinen patholgie, ed. Grundmann, E. (Springer-Verlag, Berlin-Heideiberg, Vol. IV 16, 651-676 (1975).
Hecker E. Structure -activity relationships in deterpene esters irritant and co-carcinogenic to mouse skin, in mechanisms of tumor promotion and co-carcinogenesis. Eds. Slaga, T. J., Sevak, A. j. and Boutwell, R.K. Raven, New York, 11-49 (1978).
Hofmann J. The potential for isoenzyme-selective modulation of protein kinase C. FASEB J. 11, 649-669 (1997).
Huberman E., Callaham M. F. Induction of terminal differentiation in human promyelocytic leukemia cells by tumor-promoting agents. Proc. Natl. Acad. Sci.76, 1293-1297 (1979).
Hunter T. Signaling 2000 and beyond. Cell 100, 113-117 (2000).
Jordan C T. Unique molecular and cellular features of acute myelogenous leukemia stem cells. Leukemia 2002; 16: 559-62.
Kassel O, Sancono A, Kratzschmar J, Kreft B, Stassen M, and Cato A C. Glucocorticoids inhibit MAP kinase via increased expression and decreased degradation of MKP-1. Embo J 2001; 20: 7108-16.
Kawakami A., Eguchi K. et al. Inhibitory effects of interleukin-10 on synovial cells of rheumatoid arthritis. Immumonolgy 81(2), 252-9 (1997).
Kazanietz M.G. Eyes Wide Shut: protein kinase C isoenzymes are not the only receptors for the phorbol ester tumor promoters. Mol. Carcinog. 28, 5-12 (2000).
Keoffler H. P., Bar-Eli M., Territo M. C. Phorbol ester effect on differentiation of human myeloid leukemia cells lines blocked at different stages of maturation. Cancer Res. 41, 919-926 (1981).
Kim S C, Hahn J S, Min Y H, Yoo N C, Ko Y W, and Lee W J. Constitutive activation of extracellular signal-regulated kinase in human acute leukemias: combined role of activation of MEK, hyperexpression of extracellular signal-regulated kinase, and downregulation of a phosphatase, PAC1. Blood 1999; 93: 3893-9.
Kiyoi H, Naoe T, Nakano Y, Yokota S, Minami S, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Jinnai I, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Oh H, Motoji T, Omoto E, Saito H, Ohno R, and Ueda R. Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood 1999; 93: 3074-80.
Kobayashi M., Okada N. et al. Intracellular interleukin-1 alpha production in human gingival fibroblasts is differentially regulated by various cytokines. J Dent Res. 78(4), 840-9 (1999).
Koeffler H. P. Phorbol diester-induced macrophge differentiation of leukemic blasts from patients with human myelogenous leukemia. J. Clin. Invest. 66, 1101-1108 (1980).
Kulkosky J., Merantz R. J. et al. Prostratin: activation of latent HIV-1 expression suggested a potential inductive adjuvant therapy for HAART. Blood 98 (10), 3006-3015 (2001).
Kudo M., Aoyama A., Ichimori S. and Fukunaga N. An animal model of cerebral infarction: homologous blood clot emboli in rats. Stroke 13: 505-508 (1982)
Lebien T. W., Bollum F. J. et al. Phorbol ester-induced differentiation of a non-T, non-B leudemic cell line: model for human lymphoid progenitor cell development. J Immunol. 128(3), 1316-20 (1982).
Lehrman G., Hogue I. B., Palme S. et al. Depletion of Latent HIV-V infection in vivo: a proof -of-concept study. Lancet 366 (9485), 523-524 (2005).
Lotem J., Sachs L. Regulation of normal differentiation in mouse and human myeloid leukemia cells by phorbol esters and the mechanism of tumor promotion. Pro. Natl. Acad. Sci.76 5158-5162 (1979).
MD Iqbal Hossain Chowdhury et al. The Phorbol Ester TPA Strongly Inhibits HIV-1 Induced Syncytia Formation but Enhances Virus Production: possible involvement of protein kinase C pathway. Virology 176, 126-132, (1990).
Marty, Ingrid et al., Amelioration of collagen-induced arthritis by thrombin inhibition. J Clin Invest. 2001 March 1; 107(5): 631-640.Meinhardt G, Roth J, and Totok G. Protein kinase C activation modulates pro- and anti-apoptotic signaling pathways. Eur J Cell Biol 2000; 79: 824-33.
Meinhardt G., Roth J., Hass R. Activation of protein kinase C relays distinct signaling pathways in the same cell type: differentiation and caspase-mediated apoptosis. Cell Death Differ. 7, 795-803 (2000).
Milella M, Kornblau S M, Estrov Z, Carter B Z, Lapillonne H, Harris D, Konopleva M, Zhao S, Estey E, and Andreeff M. Therapeutic targeting of the MEK/MAPK signal transduction module in acute myeloid leukemia. J Clin Invest 2001; 108: 851-9.Mochty-Rosen D., Kauvar L. M. Modulating protein kinase C signal transduction. Adv. Pharmacol. 44, 91-145 (1998).
Morgan M A, Dolp O, and Reuter C W. Cell-cycle-dependent activation of mitogen-activated protein kinase kinase (MEK-1/2) in myeloid leukemia cell lines and induction of growth inhibition and apoptosis by inhibitors of RAS signaling. Blood 2001; 97: 1823-34.
Nagasawa K., Chechgik B. E. et al. Modulation of human T-cell differentiation markers by 12-O-tetradecanoylphorbal-13-acetate. Thymus. 3(4-5), 307-18, (1981).
Nakao Y., Matsuda S. et al. Paradoxical anti-leukemic effects of plant-derived tumor promoters on a human thymic lymphoblast cell line. Int J Cancer 30(6), 687-95 (1982).
Nakao Y., Matsuda S. et al. Phorbol ester-induced differentiation of human T-lymphoblastic cell line HPB-ALL. Cancer Res. 42(9), 33843-50 (1982).
Newton A.C. Protein kinase C: structure, function and regulation. J. Biol. Chem. 270, 28495-28499 (1995).
Niederman T. M. J., Ratner L. et al. Human Immunodeficiency Virus Type I Nef Protein Inhibits NF-KB Induction in Human T Cells. J. Virology 66 (10), 6313-6219 (1992).
Norwell P., Shankey T. V. et al. Proliferation, differentiation and cytogenetics of chronic leukemic B lymphocytes cultured with mitomycin-treated normal cells. Blood 57(3), 444-51 (1981).
O'Banion M. K., Miller J. C. et al. Interleukin-1 beta induces prostaglandin G/H synthase-2 (cyclooxygenase-2) in primary murine astrocyte cultures. J Neurochem 66(6), 2532-40 (1996).
Okamura J., Geffand E. W., Letarte M. Heterogenneity of the response of chronic lymphocytic leukemia cells to phorbol ester. Blood 60(5), 1082-8 (1982).
Palella FJ, Jr, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med. 338:853-860 (1998).
Palombella V J, Rando O J, Goldberg A L, and Maniatis T. The ubiquitin-proteasome pathway is required for processing the NF-kappa B1 precursor protein and the activation of NF-kappa B. Cell 1994; 78: 773-85.
Persaud D., Theodore P., Siliciano R. F. et al. A stable latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T lymophocytes in infected children. J. Clini, Invest.115 (7), 995-1003 (2000).
Platanias L C. Map kinase signaling pathways and hematologic malignancies. Blood 2003; 101: 4667-79.
Polliack A., Leizerowitz R., Korkesh A., Gurfel D., Gamliel H., Galili U. Exposure to TPA in vitro as an aid in the classification of blasts in human myelogenous and lymphoid leukemias. Am. J. Hematol. 13, 199-211 (1982).
Redondo P., Garci-Foncillas J. et al. Differential modulation of IL-8 and TNF-alpha expression in human keratinocytes by buffomedil chlorhydrate and pentoxifylline. Exp. Dermatol. 6(4), 186-94 (1997).
Rosloniec EF, Cremer M, Kang A, Myers LK. Collagen-induced arthritis. In: Coligan JE, KruisbeekAM, MarguliesDH, ShevachEM, StroberW, editors. Current protocols in immunology. New York: John Wiley & Sons; 2001. p. 15.5.1.
Rovera G., Santoli D., Damsky C. Human promyelocytic cells in culture differentiate into macrophage-like cells treated with a phorbol diester. Pro. Natl. Acad. Sci. 7, 2779-2783 (1979).
Rullas J., Alcami J. et .al. Receptors in peripheral blood lymphocytes. Antivir. Ther. 9 (4). 545-554 (2004).
Rwigema JC, Beck B, Wang W, Doemling A, Epperly MW, Shields D, Goff JP, Franicola D, Dixon T, Frantz MC, Wipf P, Tyurina Y, Kagan VE, Wang H, Greenberger JS. Two strategies for the development of mitochondrion-targeted small molecule radiation damage mitigators. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jul 1;80(3):860-8. Epub 2011 Apr 13Sahar El-Mekkawy et .al. Anti-HIV-1 phorbol esters from the seeds of Croton tiglium. Phytochemistry 53, 457-464 (2000).
Schaar D, Goodell L, Aisner J, Cui XX, Han ZT, Chang R, Martin J, Grospe S, Dudek L, Riley J, Manago J, Lin Y, Rubin EH, Conney A, Strair RK. A phase I clinical trial of 12- O-tetradecanoylphorbol-13-acetate for patients with relapsed/refractory malignancies.
Scheinman R I, Cogswell P C, Lofquist A K, and Baldwin A S, Jr. Role of Transcriptional Activation of IkappaBalpha in Mediation of Immunosuppression by Glucocorticoi ds. Science 1995; 270: 283-286.
Shkolnick T., Schlossman S. F., Griffin J. D. Acute undifferentiated leukemia: induction of partial differentiation by phorbol ester. Leuk. Res. 9, 11-17 (1985).
Shwarz M. et .al. High-level IL-10 production by monoclonal antibody-stimulated human T cells. Immunology 86, 364-371 (1995).
Siliciano J. D., Siliciano R. F. et al. Longterm follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med. 9(6) 727-728 (2003).
Staber P B, Linkesch W, Zauner D, Beham-Schmid C, Guelly C, Schauer S, Sill H, and Hoefler G. Common alterations in gene expression and increased proliferation in recurrent acute myeloid leukemia. Oncogene 2004; 23: 894-904.
Steube K. G., Meyer C., Drexler H. G. Constitutive excretion of hematopoietic cytokines by human carcinoma cell lines and its up-regulation by interleukin-1 and phorbol ester. Oncol. Rep. 6(20), 427-32 (1999).
Strair R K, Schaar D, Goodell L, Aisner J, Chin K V, Eid J, Senzon R, Cui X X, Han Z T, Knox B, Rabson A B, Chang R, and Conney A. Administration of a phorbol ester to patients with hematological malignancies: preliminary results from a phase I clinical trial of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate. Clin Cancer Res 2002; 8: 2512-8
Sumitomo M, Shen R, Goldberg J S, Dai J, Navarro D, and Nanus D M. Neutral endopeptidase promotes phorbol ester-induced apoptosis in prostate cancer cells by inhibiting neuropeptide-induced protein kinase C delta degradation. Cancer Res 2000; 60: 6590-6.
Totterman T. H., Nilsson K., Sundstrom C. Phorbol ester-induced differentiation of chronic lymphoctic leukaemia cells. Nature 288(5787), 176-8 (1980)
Towatari M, Iida H, Tanimoto M, Iwata H, Hamaguchi M, and Saito H. Constitutive activation of mitogen-activated protein kinase pathway in acute leukemia cells. Leukemia 1997; 11: 479-84.
Van Duuren, B.L. Tumor-promoting agents in two-stage carcinogenesis. Prog. Exp. Tumor Res. 11, 31-68 (1969).
Williams S. W. et al. Prostratin Antagonize HIV Latency by Activating NF- KB. J. Biol. Chem. 279, 42008-42017 (2004).
Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, Suzuki R, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Yagasaki F, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Saito H, Ueda R, Ohno R, and Naoe T. Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies. Blood 2001; 97: 2434-9.
YIP, Y.K. et al. Stimulation of human gamma interferon production by diterpene esters. Infection and Immunity 34(1) 131-139 (1981).
Zhao J., Sharma Y., Agarwal R. Significant inhibition by the flavonoid antioxidant silymarin against 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate-caused modulation of antioxidant and inflammatory enzymes and cyclooxygenase2 and interlukin-I alpha expression in SENCAR mouse epidermis: implications in the prevention of stage 1 tumor promotion. Mol Carcinog. 26(4), 321-33 (1999).
患者Ｌ．Ｊ．、女性、４８歳、１５年を超えて尿失禁を患っている。０．１８ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）の９回の注射を受け、正常な尿意頻数に回復した。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(49) 哺乳動物対象における新生物を治療または予防する方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体であって、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における新生物の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
(50) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(49)に記載の方法。
(51) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(49)に記載の方法。
(52) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(49)に記載の方法。
(53) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(49)に記載の方法。
(54) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、(49)に記載の方法。
(55) ２つの二次または補助治療剤が、前記対象に投与される、(49)に記載の方法。
(56) 前記２つの二次または補助治療剤は、デキサメタゾンおよびコリンマグネシウムトリサリチル酸である、(55)に記載の方法。
(57) 前記有効量は、１日につき約１０〜１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(49)に記載の方法。
(58) 前記有効量は、１日につき約１５０〜５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(49)に記載の方法。
(59) 前記新生物は、血液系悪性腫瘍／骨髄障害によって引き起こされる、(49)に記載の方法。
(60) 前記血液系悪性腫瘍／骨髄障害は、白血病である、(59)に記載の方法。
(61) 前記白血病は、急性骨髄性白血病である、(60)に記載の方法。
(62) 前記新生物は、固形腫瘍である、(49)に記載の方法。
(63) 前記新生物は、再発性新生物である、(49)に記載の方法。
(64) 前記新生物は、難治性である、(49)に記載の方法。
(65) 哺乳動物対象における新生物疾患の１つ以上の症状または状態を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における新生物疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
(66) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(65)に記載の方法。
(67) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(65)に記載の方法。
(68) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(65)に記載の方法。
(69) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(68)に記載の方法。
(70) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、(68)に記載の方法。
(71) 前記新生物疾患の１つ以上の症状または状態は、貧血、慢性疲労、出血過剰または易出血性、易紫斑、息切れ、点状出血、回帰熱、歯肉腫脹、回復の遅い切創、骨関節の不快感、回帰感染、体重減少、掻痒、寝汗、リンパ節腫脹、発熱、腹痛および不快感、視覚障害、咳嗽、食欲喪失、胸部の疼痛、嚥下困難、腫脹、頻尿、排尿開始困難、排尿抑止困難、尿流の低下もしくは中断、排尿時疼痛もしくは灼熱痛、勃起困難、射精時疼痛、尿中もしくは精液中の血液、頻発する疼痛もしくは硬直、または衰弱である、(68)に記載の方法。
(72) 新生物疾患を患う哺乳動物対象において寛解を誘発するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉの誘導体化合物のホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における寛解の誘発に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
(73) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素であり、少なくとも１つの二次または補助治療剤は、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における寛解の誘発に有効である、(72)に記載の方法。
(74) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(72)に記載の方法。
(75) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(72)に記載の方法。
(76) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(72)に記載の方法。
(77) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、(72)に記載の方法。
(78) 新生物疾患を患う哺乳動物対象において新生物のアポトーシスを誘発するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉの誘導体化合物のホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における新生物のアポトーシスの誘発に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
(79) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素であり、少なくとも１つの二次または補助治療剤は、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における悪性腫瘍の治療または予防に有効である、(78)に記載の方法。
(80) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(78)に記載の方法。
(81) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(78)に記載の方法。
(82) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(78)に記載の方法。
(83) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、(82)に記載の方法。
(84) 哺乳動物対象における新生物疾患を予防または治療するための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で前記対象における新生物の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤と、を含む、前記組成物。
(85) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(84)に記載の組成物。
(86) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(84)に記載の組成物。
(87) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(84)に記載の組成物。
(88) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、(84)に記載の組成物。
(89) 前記組成物は、少なくとも２つの二次または補助治療剤を含有する、(84)に記載の組成物。
(90) 前記少なくとも２つの二次または補助治療剤は、デキサメタゾンおよびコリンマグネシウムトリサリチル酸である、(89)に記載の組成物。
(91) 哺乳動物対象における化学療法の１つ以上の副作用を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記方法。
(92) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(91)に記載の方法。
(93) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(91)に記載の方法。
(94) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(91)に記載の方法。
(95) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象の化学療法による治療の副作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(91)に記載の方法。
(96) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(95)に記載の方法。
(97) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、Ｇ−ＣＳＦ、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、およびカンナビノイドからなる群から選択される、(96)に記載の方法。
(98) 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(91)に記載の方法。
(99) 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(98)に記載の方法。
(100) 前記化学療法治療の１つ以上の副作用は、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、または脳症である、(91)に記載の方法。
(101) 哺乳動物対象における化学療法の１つ以上の副作用を予防または治療するための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記組成物。
(102) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(101)に記載の組成物。
(103) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(101)に記載の組成物。
(104) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(101)に記載の組成物。
(105) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における化学療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(101)に記載の組成物。
(106) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、Ｇ−ＣＳＦ、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、またはカンナビノイドである、(105)に記載の組成物。
(107) 前記化学療法治療の１つ以上の副作用は、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、または脳症である、(101)に記載の組成物。
(108) 哺乳動物対象における放射線療法の１つ以上の副作用を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記方法。
(109) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(108)に記載の方法。
(110) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(108)に記載の方法。
(111) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(108)に記載の方法。
(112) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象への放射線療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、(108)に記載の方法。
(113) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(112)に記載の方法。
(114) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、ＫＧＦ、パリフェルミン、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン１１、またはプロスタグランジンからなる群から選択される、(113)に記載の方法。
(115) 前記放射線療法の１つ以上の副作用は、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、または粘膜乾燥である、(108)に記載の方法。
(116) 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(108)に記載の方法。
(117) 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(108)に記載の方法。
(118) 哺乳動物対象における放射線療法の１つ以上の副作用を予防または治療するための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
Figure 2018203754
 式I
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、組成物。
(119) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(118)に記載の組成物。
(120) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(118)に記載の組成物。
(121) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(118)に記載の組成物。
(122) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における化学療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(118)に記載の組成物。
(123) 前記１つ以上の二次または補助治療剤は、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、ＫＧＦ、パリフェルミン、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン１１、またはプロスタグランジンである、(118)に記載の組成物。
(124) 前記放射線療法の１つ以上の副作用は、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、または粘膜乾燥である、(118)に記載の組成物。
(125) 哺乳動物対象における脳卒中の作用のうちの１つ以上を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記方法。
(126) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(125)に記載の方法。
(127) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(125)に記載の方法。
(128) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(125)に記載の方法。
(129) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、(125)に記載の方法。
(130) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(129)に記載の方法。
(131) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤である、(129)に記載の方法。
(132) 式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象における脳卒中の作用を治療または予防するための外科的介入をさらに含む、(125)に記載の方法。
(133) 前記外科的介入は、頸動脈内幕剥離術、血管形成術、ステント留置術、開頭術、血管内コイル閉栓術、または卵円孔開存閉鎖術である、(132)に記載の方法。
(134) 前記脳卒中の１つ以上の作用は、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、(125)に記載の方法。
(135) 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(125)に記載の方法。
(136) 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(135)に記載の方法。
(137) 哺乳動物対象における脳卒中の１つ以上の作用の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記組成物。
(138) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(137)に記載の組成物。
(139) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(138)に記載の組成物。
(140) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(138)に記載の組成物。
(141) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(138)に記載の組成物。
(142) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤である、(138)に記載の組成物。
(143) 前記脳卒中の１つ以上の副作用は、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、(138)に記載の組成物。
(144) 哺乳動物対象におけるパーキンソン病の症状のうちの１つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ

式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、方法。
(145) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(144)に記載の方法。
(146) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(144)に記載の方法。
(147) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(144)に記載の方法。
(148) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、パーキンソン病の症状の１つ以上の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、(144)に記載の方法。
(149) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に投与される、(148)に記載の方法。
(150) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、レボドパ、カルビドパ、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、トルカポン、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、アマンチジン、または抗コリン作用薬である、(148)に記載の方法。
(151) 式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象におけるパーキンソン病の症状を治療または予防するための外科的介入をさらに含む、(144)に記載の方法。
(152) 前記外科的介入は、脳深部刺激法または病変形成である、(151)に記載の方法。
(153) 前記パーキンソン病の１つ以上の症状は、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、および姿勢動揺である、(144)に記載の方法。
(154) 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(144)に記載の方法。
(155) 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(144)に記載の方法。
(156) 哺乳動物対象におけるパーキンソン病の１つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記組成物。
(157) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(156)に記載の組成物。
(158) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(156)に記載の組成物。
(159) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(156)に記載の組成物。
(160) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(156)に記載の組成物。
(161) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、レボドパ、カルビドパ、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、トルカポン、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、アマンチジン、または抗コリン作用薬である、(160)に記載の組成物。
(162) 前記パーキンソン病の１つ以上の症状は、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、または姿勢動揺である、(156)に記載の組成物。
(163) 哺乳動物対象における前立腺肥大の症状のうちの１つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記方法。
(164) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(163)に記載の方法。
(165) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(163)に記載の方法。
(166) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(163)に記載の方法。
(167) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前立腺肥大の症状のうちの１つ以上の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(163)に記載の方法。
(168) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(167)に記載の方法。
(169) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤である、(167)に記載の方法。
(170) 式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象における前立腺肥大疾患の症状の治療または予防のための外科的介入をさらに含む、(163)に記載の方法。
(171) 前記外科的介入は、経尿道的前立腺切除術、経尿道的前立腺切開術、レーザー手術、または前立腺切除術である、(170)に記載の方法。
(172) 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(163)に記載の方法。
(173) 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(163)に記載の方法。
(174) 前記前立腺肥大の１つ以上の症状は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿減速もしくは遅延、尿流の停止および開始、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感である、(163)に記載の方法。
(175) 哺乳動物対象における前立腺肥大の１つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記組成物。
(176) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(175)に記載の組成物。
(177) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(175)に記載の組成物。
(178) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(175)に記載の組成物。
(179) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前立腺肥大の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(175)に記載の組成物。
(180) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤である、(179)に記載の組成物。
(181) 前記前立腺肥大の１つ以上の症状は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿減速または遅延、尿流の停止および開始、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感である、(179)に記載の組成物。
(182) 哺乳動物対象におけるリウマチ性関節炎の症状のうちの１つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記方法。
(183) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(182)に記載の方法。
(184) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(182)に記載の方法。
(185) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(182)に記載の方法。
(186) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、リウマチ性関節炎の症状の１つ以上の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(182)に記載の方法。
(187) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(186)に記載の方法。
(188) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、またはトシリズマブである、(187)に記載の方法。
(189) 前記リウマチ性関節炎の１つ以上の症状は、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みである、(182)に記載の方法。
(190) 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(182)に記載の方法。
(191) 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(182)に記載の方法。
(192) 哺乳動物対象におけるリウマチ性関節炎の１つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記組成物。
(193) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(192)に記載の組成物。
(194) 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(192)に記載の組成物。
(195) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(192)に記載の組成物。
(196) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、リウマチ性関節炎の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(192)に記載の組成物。
(197) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、アナキンラ、アバタセプト、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、リツキシマブ、またはトシリズマブである、(196)に記載の組成物。
(198) 前記リウマチ性関節炎の１つ以上の症状は、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みである、(192)に記載の組成物。
(199) 哺乳動物対象における重症筋無力症の症状の１つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記方法。
(200) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(199)に記載の方法。
(201) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(199)に記載の方法。
(202) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、重症筋無力症の症状の１つ以上の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、(199)に記載の方法。
(203) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(202)に記載の方法。
(204) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤である、(202)に記載の方法。
(205) 前記重症筋無力症の１つ以上の症状は、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害である、(199)に記載の方法。
(206) 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(199)に記載の方法。
(207) 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(199)に記載の方法。
(208) 哺乳動物対象における重症筋無力症の１つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
Figure 2018203754
 式I
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記組成物。
(209) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(208)に記載の組成物。
(210) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(208)に記載の組成物。
(211) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、重症筋無力症の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(208)に記載の組成物。
(212) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤である、(211)に記載の組成物。
(213) 前記重症筋無力症の１つ以上の症状は、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害である、(208)に記載の組成物。
(214) 哺乳動物対象における腎疾患の症状を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
Figure 2018203754
 式I
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記方法。
(215) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(214)に記載の方法。
(216) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(214)に記載の方法。
(217) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、腎疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、(214)に記載の方法。
(218) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(217)に記載の方法。
(219) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、(217)に記載の方法。
(220) 前記腎疾患の症状は、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、または乏尿症である、(214)に記載の方法。
(221) 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(214)に記載の方法。
(222) 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(214)に記載の方法。
(223) 哺乳動物対象における腎疾患の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記組成物。
(224) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(223)に記載の組成物。
(225) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(223)に記載の組成物。
(226) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、腎疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(223)に記載の組成物。
(227) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、(226)に記載の組成物。
(228) 前記腎疾患の症状は、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、または乏尿症である、(223)に記載の組成物。
(229) 哺乳動物対象における尿失禁を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
Figure 2018203754
 式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、方法。
(230) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(229)に記載の方法。
(231) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(229)に記載の方法。
(232) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、尿失禁の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、(229)に記載の方法。
(233) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(232)に記載の方法。
(234) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、(232)に記載の方法。
(235) 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(229)に記載の方法。
(236) 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(229)に記載の方法。
(237) 哺乳動物対象における尿失禁の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
Figure 2018203754
 式I
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
Figure 2018203754
 およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
Figure 2018203754
 およびその置換誘導体である、前記組成物。
(238) Ｒ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、残りのＲ１またはＲ２は
Figure 2018203754
 であり、Ｒ３は水素である、(237)に記載の組成物。
(239) 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(237)に記載の組成物。
(240) 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、尿失禁の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(237)に記載の組成物。
(241) 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、(240)に記載の組成物。

Claims (241)

  1. 削除。
  2. 削除。
  3. 削除。
  4. 削除。
  5. 削除。
  6. 削除。
  7. 削除。
  8. 削除。
  9. 削除。
  10. 削除。
  11. 削除。
  12. 削除。
  13. 削除。
  14. 削除。
  15. 削除。
  16. 削除。
  17. 削除。
  18. 削除。
  19. 削除。
  20. 削除。
  21. 削除。
  22. 削除。
  23. 削除。
  24. 削除。
  25. 削除。
  26. 削除。
  27. 削除。
  28. 削除。
  29. 削除。
  30. 削除。
  31. 削除。
  32. 削除。
  33. 削除。
  34. 削除。
  35. 削除。
  36. 削除。
  37. 削除。
  38. 削除。
  39. 削除。
  40. 削除。
  41. 削除。
  42. 削除。
  43. 削除。
  44. 削除。
  45. 削除。
  46. 削除。
  47. 削除。
  48. 削除。
  49. 哺乳動物対象における新生物を治療または予防する方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体であって、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における新生物の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
  50. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項４９に記載の方法。
  52. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項４９に記載の方法。
  53. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項４９に記載の方法。
  54. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
  55. ２つの二次または補助治療剤が、前記対象に投与される、請求項４９に記載の方法。
  56. 前記２つの二次または補助治療剤は、デキサメタゾンおよびコリンマグネシウムトリサリチル酸である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記有効量は、１日につき約１０〜１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項４９に記載の方法。
  58. 前記有効量は、１日につき約１５０〜５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項４９に記載の方法。
  59. 前記新生物は、血液系悪性腫瘍／骨髄障害によって引き起こされる、請求項４９に記載の方法。
  60. 前記血液系悪性腫瘍／骨髄障害は、白血病である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記白血病は、急性骨髄性白血病である、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記新生物は、固形腫瘍である、請求項４９に記載の方法。
  63. 前記新生物は、再発性新生物である、請求項４９に記載の方法。
  64. 前記新生物は、難治性である、請求項４９に記載の方法。
  65. 哺乳動物対象における新生物疾患の１つ以上の症状または状態を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における新生物疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
  66. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項６５に記載の方法。
  68. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、請求項６５に記載の方法。
  69. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  71. 前記新生物疾患の１つ以上の症状または状態は、貧血、慢性疲労、出血過剰または易出血性、易紫斑、息切れ、点状出血、回帰熱、歯肉腫脹、回復の遅い切創、骨関節の不快感、回帰感染、体重減少、掻痒、寝汗、リンパ節腫脹、発熱、腹痛および不快感、視覚障害、咳嗽、食欲喪失、胸部の疼痛、嚥下困難、腫脹、頻尿、排尿開始困難、排尿抑止困難、尿流の低下もしくは中断、排尿時疼痛もしくは灼熱痛、勃起困難、射精時疼痛、尿中もしくは精液中の血液、頻発する疼痛もしくは硬直、または衰弱である、請求項６８に記載の方法。
  72. 新生物疾患を患う哺乳動物対象において寛解を誘発するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉの誘導体化合物のホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における寛解の誘発に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
  73. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素であり、少なくとも１つの二次または補助治療剤は、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における寛解の誘発に有効である、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項７２に記載の方法。
  75. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項７２に記載の方法。
  76. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項７２に記載の方法。
  77. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
  78. 新生物疾患を患う哺乳動物対象において新生物のアポトーシスを誘発するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉの誘導体化合物のホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における新生物のアポトーシスの誘発に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
  79. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素であり、少なくとも１つの二次または補助治療剤は、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における悪性腫瘍の治療または予防に有効である、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項７８に記載の方法。
  81. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項７８に記載の方法。
  82. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項７８に記載の方法。
  83. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
  84. 哺乳動物対象における新生物疾患を予防または治療するための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で前記対象における新生物の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤と、を含む、前記組成物。
  85. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項８４に記載の組成物。
  86. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項８４に記載の組成物。
  87. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項８４に記載の組成物。
  88. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、請求項８４に記載の組成物。
  89. 前記組成物は、少なくとも２つの二次または補助治療剤を含有する、請求項８４に記載の組成物。
  90. 前記少なくとも２つの二次または補助治療剤は、デキサメタゾンおよびコリンマグネシウムトリサリチル酸である、請求項８９に記載の組成物。
  91. 哺乳動物対象における化学療法の１つ以上の副作用を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記方法。
  92. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項９１に記載の方法。
  94. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、請求項９１に記載の方法。
  95. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象の化学療法による治療の副作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項９１に記載の方法。
  96. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、Ｇ−ＣＳＦ、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、およびカンナビノイドからなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項９１に記載の方法。
  99. 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記化学療法治療の１つ以上の副作用は、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、または脳症である、請求項９１に記載の方法。
  101. 哺乳動物対象における化学療法の１つ以上の副作用を予防または治療するための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記組成物。
  102. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項１０１に記載の組成物。
  103. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１０１に記載の組成物。
  104. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項１０１に記載の組成物。
  105. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における化学療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項１０１に記載の組成物。
  106. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、Ｇ−ＣＳＦ、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、またはカンナビノイドである、請求項１０５に記載の組成物。
  107. 前記化学療法治療の１つ以上の副作用は、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、または脳症である、請求項１０１に記載の組成物。
  108. 哺乳動物対象における放射線療法の１つ以上の副作用を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記方法。
  109. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１０８に記載の方法。
  111. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、請求項１０８に記載の方法。
  112. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象への放射線療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、請求項１０８に記載の方法。
  113. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、ＫＧＦ、パリフェルミン、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン１１、またはプロスタグランジンからなる群から選択される、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記放射線療法の１つ以上の副作用は、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、または粘膜乾燥である、請求項１０８に記載の方法。
  116. 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項１０８に記載の方法。
  117. 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項１０８に記載の方法。
  118. 哺乳動物対象における放射線療法の１つ以上の副作用を予防または治療するための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
    Figure 2018203754
     式I
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、組成物。
  119. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項１１８に記載の組成物。
  120. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１１８に記載の組成物。
  121. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項１１８に記載の組成物。
  122. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における化学療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項１１８に記載の組成物。
  123. 前記１つ以上の二次または補助治療剤は、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、ＫＧＦ、パリフェルミン、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン１１、またはプロスタグランジンである、請求項１１８に記載の組成物。
  124. 前記放射線療法の１つ以上の副作用は、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、または粘膜乾燥である、請求項１１８に記載の組成物。
  125. 哺乳動物対象における脳卒中の作用のうちの１つ以上を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記方法。
  126. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項１２５に記載の方法。
  127. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１２５に記載の方法。
  128. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、請求項１２５に記載の方法。
  129. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、請求項１２５に記載の方法。
  130. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項１２９に記載の方法。
  131. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤である、請求項１２９に記載の方法。
  132. 式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象における脳卒中の作用を治療または予防するための外科的介入をさらに含む、請求項１２５に記載の方法。
  133. 前記外科的介入は、頸動脈内幕剥離術、血管形成術、ステント留置術、開頭術、血管内コイル閉栓術、または卵円孔開存閉鎖術である、請求項１３２に記載の方法。
  134. 前記脳卒中の１つ以上の作用は、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、請求項１２５に記載の方法。
  135. 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項１２５に記載の方法。
  136. 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項１３５に記載の方法。
  137. 哺乳動物対象における脳卒中の１つ以上の作用の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記組成物。
  138. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項１３７に記載の組成物。
  139. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１３８に記載の組成物。
  140. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項１３８に記載の組成物。
  141. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項１３８に記載の組成物。
  142. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤である、請求項１３８に記載の組成物。
  143. 前記脳卒中の１つ以上の副作用は、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、請求項１３８に記載の組成物。
  144. 哺乳動物対象におけるパーキンソン病の症状のうちの１つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ

    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、方法。
  145. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項１４４に記載の方法。
  146. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１４４に記載の方法。
  147. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、請求項１４４に記載の方法。
  148. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、パーキンソン病の症状の１つ以上の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、請求項１４４に記載の方法。
  149. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に投与される、請求項１４８に記載の方法。
  150. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、レボドパ、カルビドパ、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、トルカポン、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、アマンチジン、または抗コリン作用薬である、請求項１４８に記載の方法。
  151. 式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象におけるパーキンソン病の症状を治療または予防するための外科的介入をさらに含む、請求項１４４に記載の方法。
  152. 前記外科的介入は、脳深部刺激法または病変形成である、請求項１５１に記載の方法。
  153. 前記パーキンソン病の１つ以上の症状は、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、および姿勢動揺である、請求項１４４に記載の方法。
  154. 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項１４４に記載の方法。
  155. 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項１４４に記載の方法。
  156. 哺乳動物対象におけるパーキンソン病の１つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記組成物。
  157. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項１５６に記載の組成物。
  158. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１５６に記載の組成物。
  159. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項１５６に記載の組成物。
  160. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項１５６に記載の組成物。
  161. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、レボドパ、カルビドパ、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、トルカポン、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、アマンチジン、または抗コリン作用薬である、請求項１６０に記載の組成物。
  162. 前記パーキンソン病の１つ以上の症状は、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、または姿勢動揺である、請求項１５６に記載の組成物。
  163. 哺乳動物対象における前立腺肥大の症状のうちの１つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記方法。
  164. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項１６３に記載の方法。
  165. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１６３に記載の方法。
  166. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、請求項１６３に記載の方法。
  167. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前立腺肥大の症状のうちの１つ以上の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項１６３に記載の方法。
  168. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項１６７に記載の方法。
  169. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤である、請求項１６７に記載の方法。
  170. 式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象における前立腺肥大疾患の症状の治療または予防のための外科的介入をさらに含む、請求項１６３に記載の方法。
  171. 前記外科的介入は、経尿道的前立腺切除術、経尿道的前立腺切開術、レーザー手術、または前立腺切除術である、請求項１７０に記載の方法。
  172. 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項１６３に記載の方法。
  173. 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項１６３に記載の方法。
  174. 前記前立腺肥大の１つ以上の症状は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿減速もしくは遅延、尿流の停止および開始、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感である、請求項１６３に記載の方法。
  175. 哺乳動物対象における前立腺肥大の１つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記組成物。
  176. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項１７５に記載の組成物。
  177. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１７５に記載の組成物。
  178. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項１７５に記載の組成物。
  179. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前立腺肥大の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項１７５に記載の組成物。
  180. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤である、請求項１７９に記載の組成物。
  181. 前記前立腺肥大の１つ以上の症状は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿減速または遅延、尿流の停止および開始、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感である、請求項１７９に記載の組成物。
  182. 哺乳動物対象におけるリウマチ性関節炎の症状のうちの１つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記方法。
  183. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項１８２に記載の方法。
  184. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１８２に記載の方法。
  185. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、請求項１８２に記載の方法。
  186. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、リウマチ性関節炎の症状の１つ以上の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項１８２に記載の方法。
  187. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項１８６に記載の方法。
  188. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、またはトシリズマブである、請求項１８７に記載の方法。
  189. 前記リウマチ性関節炎の１つ以上の症状は、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みである、請求項１８２に記載の方法。
  190. 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項１８２に記載の方法。
  191. 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項１８２に記載の方法。
  192. 哺乳動物対象におけるリウマチ性関節炎の１つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記組成物。
  193. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項１９２に記載の組成物。
  194. 前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１９２に記載の組成物。
  195. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項１９２に記載の組成物。
  196. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、リウマチ性関節炎の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項１９２に記載の組成物。
  197. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、アナキンラ、アバタセプト、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、リツキシマブ、またはトシリズマブである、請求項１９６に記載の組成物。
  198. 前記リウマチ性関節炎の１つ以上の症状は、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みである、請求項１９２に記載の組成物。
  199. 哺乳動物対象における重症筋無力症の症状の１つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記方法。
  200. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項１９９に記載の方法。
  201. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、請求項１９９に記載の方法。
  202. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、重症筋無力症の症状の１つ以上の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、請求項１９９に記載の方法。
  203. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項２０２に記載の方法。
  204. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤である、請求項２０２に記載の方法。
  205. 前記重症筋無力症の１つ以上の症状は、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害である、請求項１９９に記載の方法。
  206. 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項１９９に記載の方法。
  207. 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項１９９に記載の方法。
  208. 哺乳動物対象における重症筋無力症の１つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
    Figure 2018203754
     式I
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記組成物。
  209. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項２０８に記載の組成物。
  210. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項２０８に記載の組成物。
  211. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、重症筋無力症の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項２０８に記載の組成物。
  212. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤である、請求項２１１に記載の組成物。
  213. 前記重症筋無力症の１つ以上の症状は、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害である、請求項２０８に記載の組成物。
  214. 哺乳動物対象における腎疾患の症状を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
    Figure 2018203754
     式I
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記方法。
  215. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項２１４に記載の方法。
  216. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、請求項２１４に記載の方法。
  217. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、腎疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、請求項２１４に記載の方法。
  218. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項２１７に記載の方法。
  219. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、請求項２１７に記載の方法。
  220. 前記腎疾患の症状は、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、または乏尿症である、請求項２１４に記載の方法。
  221. 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項２１４に記載の方法。
  222. 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項２１４に記載の方法。
  223. 哺乳動物対象における腎疾患の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記組成物。
  224. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項２２３に記載の組成物。
  225. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項２２３に記載の組成物。
  226. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、腎疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項２２３に記載の組成物。
  227. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、請求項２２６に記載の組成物。
  228. 前記腎疾患の症状は、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、または乏尿症である、請求項２２３に記載の組成物。
  229. 哺乳動物対象における尿失禁を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
    Figure 2018203754
     式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、方法。
  230. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項２２９に記載の方法。
  231. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、請求項２２９に記載の方法。
  232. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、尿失禁の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、請求項２２９に記載の方法。
  233. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項２３２に記載の方法。
  234. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、請求項２３２に記載の方法。
  235. 前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項２２９に記載の方法。
  236. 前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、請求項２２９に記載の方法。
  237. 哺乳動物対象における尿失禁の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
    Figure 2018203754
     式I
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
    Figure 2018203754
     およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
    Figure 2018203754
     およびその置換誘導体である、前記組成物。
  238. Ｒ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、残りのＲ１またはＲ２は
    Figure 2018203754
     であり、Ｒ３は水素である、請求項２３７に記載の組成物。
  239. 前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項２３７に記載の組成物。
  240. 前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、尿失禁の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、請求項２３７に記載の組成物。
  241. 前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、請求項２４０に記載の組成物。
JP2018153583A 2012-01-18 2018-08-17 ホルボールエステルの組成物およびその使用方法 Active JP6835778B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261588162P 2012-01-18 2012-01-18
US201261588165P 2012-01-18 2012-01-18
US201261588167P 2012-01-18 2012-01-18
US61/588,167 2012-01-18
US61/588,165 2012-01-18
US61/588,162 2012-01-18

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014553496A Division JP6463969B2 (ja) 2012-01-18 2013-01-18 ホルボールエステルの組成物およびその使用方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021016689A Division JP2021073288A (ja) 2012-01-18 2021-02-04 ホルボールエステルの組成物およびその使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018203754A true JP2018203754A (ja) 2018-12-27
JP6835778B2 JP6835778B2 (ja) 2021-02-24

Family

ID=48799818

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014553497A Active JP6336914B2 (ja) 2012-01-18 2013-01-18 脳卒中の治療のためのホルボールエステルの組成物および使用方法
JP2014553496A Active JP6463969B2 (ja) 2012-01-18 2013-01-18 ホルボールエステルの組成物およびその使用方法
JP2018019844A Active JP6715871B2 (ja) 2012-01-18 2018-02-07 脳卒中の治療のためのホルボールエステルの組成物および使用方法
JP2018153583A Active JP6835778B2 (ja) 2012-01-18 2018-08-17 ホルボールエステルの組成物およびその使用方法
JP2021016689A Pending JP2021073288A (ja) 2012-01-18 2021-02-04 ホルボールエステルの組成物およびその使用方法

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014553497A Active JP6336914B2 (ja) 2012-01-18 2013-01-18 脳卒中の治療のためのホルボールエステルの組成物および使用方法
JP2014553496A Active JP6463969B2 (ja) 2012-01-18 2013-01-18 ホルボールエステルの組成物およびその使用方法
JP2018019844A Active JP6715871B2 (ja) 2012-01-18 2018-02-07 脳卒中の治療のためのホルボールエステルの組成物および使用方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021016689A Pending JP2021073288A (ja) 2012-01-18 2021-02-04 ホルボールエステルの組成物およびその使用方法

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20170096386A1 (ja)
EP (2) EP2804601A4 (ja)
JP (5) JP6336914B2 (ja)
KR (4) KR102102677B1 (ja)
CN (4) CN104168957A (ja)
AU (7) AU2013287280B2 (ja)
BR (2) BR112014017650B1 (ja)
CA (3) CA2861459C (ja)
HK (2) HK1204461A1 (ja)
IL (2) IL233676A0 (ja)
MX (3) MX2014008773A (ja)
MY (4) MY177300A (ja)
NZ (4) NZ628294A (ja)
PH (10) PH12014501656A1 (ja)
RU (3) RU2650963C2 (ja)
SG (12) SG10201912676RA (ja)
TW (7) TW201350111A (ja)
WO (2) WO2014011209A1 (ja)
ZA (3) ZA201405564B (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9974764B2 (en) 2007-01-31 2018-05-22 Biosuccess Biotech Co. Ltd. Compositions and methods of use of phorbol esters in the treatment of neoplasms
US11564901B2 (en) 2007-01-31 2023-01-31 Biosuccess Biotech Co., Ltd. Compositions and methods of use of phorbol esters
US9533938B2 (en) 2007-01-31 2017-01-03 Biosuccess Biotech Co., Ltd. Compositions and methods of use of phorbol esters for the treatment of stroke
US9636317B2 (en) 2007-01-31 2017-05-02 Biosuccess Biotech Co. Ltd. Compositions and methods of use of phorbol esters
US10369222B2 (en) 2012-01-18 2019-08-06 Biosuccess Biotech Co., Ltd. Compositions and methods of use of phorbol esters for the treatment of stroke
US11696908B2 (en) 2007-01-31 2023-07-11 Biosuccess Biotech Co. Ltd. Compositions and methods of use of phorbol esters
EP2368555B1 (en) 2007-01-31 2016-04-20 Biosuccess Biotech Company Compositions and methods of use of phorbolesters
US9550722B2 (en) 2012-01-18 2017-01-24 Biosuccess Biotech Co. Ltd. Compositions and methods of use of phorbal esters for the treatment of stroke
US10099996B2 (en) 2012-01-18 2018-10-16 Biosuccess Biotech Co. Ltd. Compositions and methods of use of phorbol esters in the treatment of neoplasms
CA2861459C (en) * 2012-01-18 2020-08-25 Biosuccess Biotech Co. Ltd. Compositions and methods of use of phorbol esters
TWI687217B (zh) * 2014-01-10 2020-03-11 華鴻新藥股份有限公司 用於中風治療之巴豆酯組成物及使用方法
CN106659911B (zh) * 2014-04-16 2023-08-18 苏琼私人有限公司 治疗或预防神经退行性病症的组合物和方法
CA2958683A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 The Regents Of The University Of California Targeting k-ras-mediated signaling pathways and malignancy by prostratin
MA40904A (fr) 2014-11-03 2017-09-12 Hygeia Tech Inc Compositions d'ester de phorbol et procédés pour traiter ou réduire la durée d'une cytopénie
KR101721068B1 (ko) * 2015-01-30 2017-03-29 고려대학교 산학협력단 베르베논 유도체 및 재관류 치료제를 포함하는 뇌혈관 질환, 동맥경화증 또는 심혈관 질환 치료 또는 예방용 병용 제제
KR20160107426A (ko) 2015-03-04 2016-09-19 임세영 구두 굽 및 그 제조방법
KR101710674B1 (ko) * 2015-07-22 2017-02-27 가톨릭대학교 산학협력단 Epo 수용체 및 pkc 동시 표적물질을 유효성분으로 포함하는 빈혈의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 용도
CN106420687A (zh) * 2016-10-11 2017-02-22 孙君重 防护肠辐射损伤的方法及tpa的用途
CA3084139C (en) * 2017-11-15 2023-02-28 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Composition for preventing or treating neurodegenerative diseases, containing diterpene-based compound
KR102059160B1 (ko) * 2017-11-15 2019-12-24 한국생명공학연구원 다프난 또는 포볼 다이터펜계 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 조성물
CN108689851B (zh) * 2018-05-28 2020-04-17 中山大学 一类惕各烷型二萜化合物及其制备方法和应用
KR102541582B1 (ko) * 2020-10-29 2023-06-12 가톨릭관동대학교산학협력단 13-ｏ-아세틸포볼을 포함하는 골질환 및 혈관석회화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022092884A1 (ko) * 2020-10-29 2022-05-05 가톨릭관동대학교산학협력단 13-ｏ-아세틸포볼을 포함하는 골질환 및 혈관석회화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN112715542A (zh) * 2021-01-20 2021-04-30 沈阳农业大学 巴豆烷二萜类化合物的制备方法及其在制备杀线虫的杀虫剂中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010516813A (ja) * 2007-01-31 2010-05-20 バイオサクセス バイオテック カンパニー ホルボールエステルを含む組成物及びその使用法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2375308A (en) 1942-08-21 1945-05-08 Ibm Method of making stencil cards
US5241051A (en) * 1992-04-24 1993-08-31 Research Development Foundation Oncoinhibin
CA2279651A1 (en) * 1996-09-05 1998-03-12 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases
US6184248B1 (en) * 1996-09-05 2001-02-06 Robert K. K. Lee Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases
US6063814A (en) * 1997-04-14 2000-05-16 Chang; Richard L. Phorbol esters as anti-neoplastic and white blood cell elevating agents
US20070009529A1 (en) 2002-03-26 2007-01-11 New York University Agents that dissolve arterial thrombi
WO2002083877A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Stem Cell Therapeutics Inc. Production of tyrosine hydroxylase positive neurons
US20080004332A1 (en) * 2002-03-07 2008-01-03 Alkon Daniel L Methods for alzheimer's disease treatment and cognitive enhancement
DE10244453A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-01 Phenomiques Gmbh Hemmung der Proteinkinase C-alpha zur Behandlung von Krankheiten
CA2614110A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress
WO2009151496A2 (en) * 2008-03-26 2009-12-17 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services, Induction of proliferation, effector molecule expression, and cytolytic capacity of hiv-specific cd8+ t cells
US20110207718A1 (en) 2008-08-06 2011-08-25 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd. Compositions and methods for treating psychiatric disorders
CA2744388A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating or preventing radiation injury
RU2426535C2 (ru) * 2009-05-15 2011-08-20 Маргарита Алексеевна Морозова Применение бета-гидроксибутирата или его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства, обладающего цитопротекторной активностью, включающей нейропротекторную, кардиопротекторную, противоишемическую, антигипоксическую, антистрессорную, актопротекторную и адаптогенную активности, лекарственное средство и способ профилактики, купирования и лечения с помощью этого лекарственного средства
US8575216B2 (en) * 2009-08-04 2013-11-05 Rutgers, The State University Of New Jersey Method of treatment for acute myelogenous leukemia
KR101144327B1 (ko) * 2010-04-02 2012-05-11 한국과학기술연구원 Ｐｋｃ 작용 활성제를 유효성분으로 함유하는 압상스 간질의 예방 및 치료용 조성물
CA2861459C (en) * 2012-01-18 2020-08-25 Biosuccess Biotech Co. Ltd. Compositions and methods of use of phorbol esters

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010516813A (ja) * 2007-01-31 2010-05-20 バイオサクセス バイオテック カンパニー ホルボールエステルを含む組成物及びその使用法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACTA. PHARMACOL. SIN., vol. Vol.25(7), JPN6019037828, 2004, pages 855 - 860, ISSN: 0004124783 *
CNS NEUROL. DISORD. DRUG TARGETS, vol. Vol.8(6), JPN6019037829, 2009, pages 475 - 491, ISSN: 0004124784 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201350111A (zh) 2013-12-16
EP2804669B1 (en) 2023-03-29
MX370146B (es) 2019-12-03
SG11201404212YA (en) 2014-10-30
SG10201912674SA (en) 2020-03-30
WO2013110006A3 (en) 2015-02-05
PH12014501661A1 (en) 2014-10-20
EP2804669A4 (en) 2015-07-22
US20170096386A1 (en) 2017-04-06
ZA201405564B (en) 2016-02-24
ZA201505443B (en) 2020-02-26
JP2021073288A (ja) 2021-05-13
TW201804991A (zh) 2018-02-16
IL233674B (en) 2021-03-25
MY192285A (en) 2022-08-17
SG10201912660UA (en) 2020-02-27
MX2014008776A (es) 2015-08-20
AU2016203714B2 (en) 2018-01-04
CN108969514A (zh) 2018-12-11
PH12020550752A1 (en) 2021-07-26
PH12020550759A1 (en) 2021-07-26
JP6463969B2 (ja) 2019-02-06
RU2018108884A3 (ja) 2021-07-01
BR112014017716A8 (pt) 2021-03-02
KR20140117564A (ko) 2014-10-07
NZ727304A (en) 2018-08-31
AU2020200954A1 (en) 2020-02-27
TW201817421A (zh) 2018-05-16
CA3077480A1 (en) 2013-07-25
SG10201912677PA (en) 2020-02-27
SG10201912642RA (en) 2020-02-27
TWI802707B (zh) 2023-05-21
RU2659684C2 (ru) 2018-07-03
PH12020550755A1 (en) 2021-07-26
SG10201912653PA (en) 2020-02-27
KR20190129073A (ko) 2019-11-19
TWI666015B (zh) 2019-07-21
SG10201912649XA (en) 2020-02-27
AU2019210621A1 (en) 2019-08-22
TWI817022B (zh) 2023-10-01
NZ628294A (en) 2017-11-24
WO2013110006A2 (en) 2013-07-25
PH12014501656A1 (en) 2014-10-13
SG10201912676RA (en) 2020-02-27
PH12020550760A1 (en) 2021-12-13
RU2650963C2 (ru) 2018-04-18
BR112014017650A8 (pt) 2017-07-11
IL233674A0 (en) 2014-08-31
CN104507466A (zh) 2015-04-08
NZ628296A (en) 2017-02-24
RU2018108884A (ru) 2019-02-26
CN110025609A (zh) 2019-07-19
TW202425963A (zh) 2024-07-01
RU2017140059A (ru) 2019-02-12
AU2016234887A1 (en) 2016-10-20
KR20200105731A (ko) 2020-09-08
CA2862301C (en) 2020-10-20
TW201350110A (zh) 2013-12-16
BR112014017650B1 (pt) 2023-05-02
SG10201912667QA (en) 2020-02-27
BR112014017650A2 (pt) 2021-06-08
AU2013209524A1 (en) 2014-08-14
TW202118485A (zh) 2021-05-16
JP2015504096A (ja) 2015-02-05
MY177300A (en) 2020-09-11
AU2020200954B2 (en) 2021-11-11
JP6715871B2 (ja) 2020-07-01
MY176593A (en) 2020-08-18
RU2014133516A (ru) 2016-03-10
AU2016203714A1 (en) 2016-06-23
CA2861459C (en) 2020-08-25
HK1204461A1 (en) 2015-11-20
SG11201404211PA (en) 2014-09-26
KR102102677B1 (ko) 2020-04-22
IL233676A0 (en) 2014-08-31
TWI664964B (zh) 2019-07-11
SG10201912629UA (en) 2020-02-27
CA2862301A1 (en) 2014-01-16
EP2804669A1 (en) 2014-11-26
JP2018109014A (ja) 2018-07-12
JP6336914B2 (ja) 2018-06-06
SG10201902370QA (en) 2019-04-29
NZ749356A (en) 2021-02-26
ZA201508059B (en) 2016-12-21
WO2014011209A1 (en) 2014-01-16
AU2016234887B2 (en) 2018-10-04
AU2017276345A1 (en) 2018-01-18
PH12020550765A1 (en) 2021-12-13
CN104168957A (zh) 2014-11-26
TW201934118A (zh) 2019-09-01
RU2017140059A3 (ja) 2021-07-06
CA3077480C (en) 2023-03-14
CA2861459A1 (en) 2013-07-25
AU2013287280B2 (en) 2016-06-30
AU2019210621B2 (en) 2020-01-02
MX2019011333A (es) 2019-12-19
PH12020550768A1 (en) 2021-08-16
AU2013287280A1 (en) 2014-08-14
KR102102640B1 (ko) 2020-06-01
MY173042A (en) 2019-12-20
PH12020550764A1 (en) 2021-08-16
RU2014133517A (ru) 2016-03-10
NZ726666A (en) 2019-03-29
PH12020550762A1 (en) 2021-08-16
EP2804601A4 (en) 2016-07-06
JP2015513315A (ja) 2015-05-07
KR20140129000A (ko) 2014-11-06
MX2014008773A (es) 2015-04-10
HK1204447A1 (en) 2015-11-20
JP6835778B2 (ja) 2021-02-24
EP2804601A2 (en) 2014-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6463969B2 (ja) ホルボールエステルの組成物およびその使用方法
US11491131B2 (en) Compositions and methods of use of phorbolesters
US20230277495A1 (en) Compositions and methods of use of phorbol esters
TWI619494B (zh) 巴豆酯之組成物及使用方法
US20240261247A1 (en) Compositions and methods of use of phorbol esters
Class et al. Patent application title: Compositions And Methods Of Use Of Phorbol Esters Inventors: Zheng Tao Han (Zhengzhou, CN) Hung-Fong Chen (Taipei, TW) Assignees: BIOSUCCESS BIOTECH CO., LTD
NZ749356B2 (en) Compositions and methods of use of phorbol esters

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180911

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180911

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191001

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20191202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200401

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200908

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201208

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210105

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210204

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6835778

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250