ES2584327T3

ES2584327T3 - Composiciones y métodos de uso de ésteres de forbol

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Publication number: ES2584327T3
Application number: ES10015894.8T
Authority: ES
Inventors: Richard Chang; Zheng Tao Han
Original assignee: Biosuccess Biotech Co Ltd
Current assignee: Biosuccess Biotech Co Ltd
Priority date: 2007-01-31
Filing date: 2008-01-30
Publication date: 2016-09-27
Anticipated expiration: 2028-01-30
Also published as: SI2368555T1; US20150202178A1; US20150374656A1; MX2009008179A; EP2368555B1; PL2368555T3; PT2368555T; BRPI0806863A2; US20200207696A1; MY172303A; US20150342918A1; CN101677542B; BRPI0806863B8; IL200141A0; US20140017194A1; US9132113B2; CY1117938T1; RU2472511C2; ZA200905273B; CN101677542A

Abstract

El éster de forbol de la fórmula II:**Fórmula** o una de sus sales, isómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables, para uso en la prevención o tratamiento de la infección por VIH en un mamífero.

Description

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fórmula II, que es eficaz para la profilaxis y/o el tratamiento de VIH, SIDA, y/o síntomas relacionados con el VIH, incluyendo las infecciones oportunistas, en un sujeto mamífero. Una cantidad eficaz "anti-VIH", "anti-SIDA", o "para tratar el SIDA" del compuesto activo es terapéuticamente eficaz, en una forma farmacéutica unitaria de dosis única o múltiple, durante un período especificado de intervención terapéutica, para aliviar de forma medible uno o más síntomas del SIDA en un sujeto, y/o para aliviar uno o más síntomas o afecciones asociadas con la infección por VIH en el sujeto. Dentro de las realizaciones ejemplares, las composiciones son eficaces en los métodos de tratamiento para aliviar los síntomas del SIDA u otras afecciones relacionadas con el VIH en sujetos humanos y otros mamíferos vulnerables a la infección por VIH.

Las composiciones para tratar enfermedades citopáticas de la presente memoria, pueden comprender adicionalmente composiciones quimioterapéuticas que comprenden una cantidad eficaz anti-neoplásica de un éster de forbol o compuesto derivado de la fórmula II, que es eficaz para el mantenimiento y tratamiento de neoplasias malignas o síntomas causados por el cáncer en un mamífero. Una cantidad eficaz "quimioterapéutica", "antitumoral", "de tratamiento del cáncer", "para inducción de la apoptosis", "para inducción de la remisión", "para mantener la remisión" del compuesto activo es terapéuticamente eficaz, en una forma farmacéutica unitaria de dosis única o múltiple, a lo largo de un período especificado de intervención terapéutica, para aliviar de forma medible uno

o más síntomas o afecciones asociados con la neoplasia maligna en el sujeto. Dentro de las realizaciones ejemplares, las composiciones de la descripción son eficaces en los métodos de tratamiento para aliviar los síntomas de las afecciones relacionadas con la enfermedad neoplásica en los seres humanos y otros mamíferos vulnerables a las neoplasias malignas.

Las composiciones para el tratamiento de enfermedades citopáticas, incluyendo el tratamiento quimioterapéutico y el tratamiento de VIH, comprenden típicamente una cantidad eficaz o dosis unitaria de un compuesto éster de forbol de la fórmula II, que puede ser formulada con uno o más portadores, excipientes, vehículos, agentes emulsionantes, estabilizantes, conservantes, tampones, farmacéuticamente aceptables, y/o otros aditivos que puedan mejorar la estabilidad, la administración, la absorción, la semivida, la eficacia, la farmacocinética, y/o la farmacodinamia, reducir los efectos secundarios adversos, o proporcionar otras ventajas para el uso farmacéutico. Las cantidades eficaces de un compuesto éster de forbol o compuesto relacionado o derivado de la fórmula II (por ejemplo, una dosis unitaria que comprende una concentración/cantidad eficaz de TPA, o de una sal, isómero, enantiómero, solvato, polimorfo y/o profármaco de TPA, farmacéuticamente aceptable) serán determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, dependiendo de factores clínicos y específicos del paciente. Las cantidades de los compuestos activos en dosis unitarias eficaces adecuadas para administración a los sujetos mamíferos, incluyendo los seres humanos, pueden variar de 10 a 1500 µg, 20 a 1000 µg, de 25 a 750 µg, 50 a 500 µg, o 150 a 500 µg. En ciertas realizaciones, la dosis eficaz de tratamiento de la enfermedad citopática de un compuesto éster de forbol o compuesto relacionado o derivado de la fórmula II se puede seleccionar dentro de intervalos más estrechos, por ejemplo, de 10 a 25 µg, 30-50 µg, 75 a 100 µg, 100 a 250 µg, o 250 a 500 µg. Estas y otras cantidades de dosis unitaria eficaces se pueden administrar en una sola dosis, o en la forma de dosis múltiples diarias, semanales o mensuales, por ejemplo, en un régimen de dosificación que comprende de 1 a 5, o de 2 a 3, dosis administradas al día, a la semana o al mes. En una realización ejemplar, las dosis de 10 a 30 µg, 30 a 50 µg, 50 a 100 µg, 100 a 250 µg, o 250 a 500 µg, se administran una, dos, tres, cuatro, o cinco veces al día. En realizaciones más detalladas, las dosis de 50-100 µg, 100-250 µg, 250-400 µg, o 400-600 µg, se administran una o dos veces al día. En una realización adicional, las dosis de 50-100 µg, 100-2500 µg, 250-400 µg, o 400-600 µg, se administran en días alternos. En realizaciones alternativas, las dosis se calculan en base al peso corporal, y se pueden administrar, por ejemplo, en cantidades de aproximadamente 0,5 μg/m² a aproximadamente 100 μg/m² al día, 1 µg/m² a aproximadamente 75 μg/m² al día, 1 μg/m² a aproximadamente 50 μg/m² al día, 2 μg/m² a aproximadamente 50 μg/m² al día, 2 μg/m² a aproximadamente 30 μg/m² al día o 3 μg/m² a aproximadamente 30 μg/m² al día.

La cantidad, el tiempo y el modo de administración de las composiciones que comprenden una cantidad eficaz, para tratar una enfermedad citopática, de un compuesto éster de forbol de la fórmula II (cantidad eficaz para tratamiento del SIDA, prevención del VIH, tratamiento de VIH, activación del reservorio de VIH, aumento de la citocina Th1, inducción de la fosforilación ERK, quimioterapéutica, anti-tumoral, de tratamiento del cáncer, inducción de la remisión, mantenimiento de la remisión, inducción de la apoptosis) serán ajustados de manera rutinaria sobre una base individual, dependiendo de factores tales como el peso, edad, sexo, y condición del individuo, la gravedad de la enfermedad citopática y/o de los síntomas relacionados, si la administración es profiláctica o terapéutica, y sobre la base de otros factores conocidos para realizar la administración de fármacos, absorción, farmacocinética, incluyendo la semivida y la eficacia.

Un régimen de tratamiento de una dosis eficaz o dosis múltiples para las formulaciones de tratamiento inmediato de la enfermedad citopática (alternativamente, "tratamiento del SIDA", "tratamiento del VIH", "prevención del VIH", "activación del reservorio de VIH", o "aumento de la citocina Th1", "inducción de la fosforilación ERK", "quimioterapéutica", "anti-tumoral", " tratamiento del cáncer", "inducción de la apoptosis", "inducción de la remisión", "mantenimiento de la remisión") proporcionadas en la presente memoria, se seleccionará normalmente para aproximarse a un régimen de dosificación mínima que sea necesaria y suficiente para prevenir o aliviar sustancialmente los síntomas de la enfermedad citopática incluyendo el SIDA o las enfermedades neoplásicas tales como el cáncer y las enfermedades oportunistas relacionadas, en el sujeto, y/o para prevenir o aliviar sustancialmente uno o más síntomas asociados con el SIDA o enfermedades neoplásicas tales como el cáncer en el

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sujeto. Un protocolo de dosificación y administración incluirá a menudo la terapia de dosis repetidas a lo largo de varios días o incluso una o más semanas o años. Un régimen eficaz de tratamiento puede incluir también la dosis profiláctica administrada en un día o dosis múltiples al día de forma duradera a lo largo de días, semanas, meses o incluso años.

Se pueden emplear fácilmente varios ensayos y sistemas modelo para determinar la eficacia terapéutica del tratamiento de las enfermedades citopáticas. Por ejemplo, en el tratamiento del VIH o SIDA se puede demostrar la eficacia por una disminución de la carga viral, un aumento en los recuentos de CD4, un aumento en los recuentos de CD3, un aumento en la producción de IL-2 e IFN, una disminución en la producción de IL-4 e IL-10, y una disminución o eliminación de los síntomas del SIDA, entre otros métodos de determinación de la eficacia conocidos para los expertos en la técnica.

La eficacia de las composiciones y métodos descritos en esta memoria se puede demostrar, por ejemplo, a través de análisis de sangre para detectar anticuerpos contra el VIH, la carga viral, los niveles de CD4, los recuentos de CD8, y los recuentos de CD3. Los niveles normales de CD4 están usualmente entre 600 y 1200 por microlitro, o 3268 % de linfocitos. Las personas con un recuento de CD4 de menos de 350 tienen un sistema inmunitario debilitado. Aquellas con un recuento de CD4 de menos de 200 se considera que tienen SIDA. Los niveles de CD8 en un individuo sano están generalmente entre 150-1000 por microlitro. Los niveles de CD3 en un individuo sano en general están entre aproximadamente 885-2270 por microlitro. Los niveles de células CD3, CD4 y CD8 se pueden medir, por ejemplo, usando citometría de flujo. Las cantidades eficaces de las composiciones aumentarán los niveles de las células positivas para CD3, CD4 y CD8 en al menos 10 %, 20 %, 30 %, 50 % o mayor reducción, hasta un 7590 %, o 95 % o mayor. Las cantidades eficaces moverán también el perfil de CD3, CD4 y CD8 de un individuo hacia la categoría óptima para cada tipo de glucoproteína.

Los individuos se pueden evaluar también utilizando un ensayo de beta2-microglobulina (beta2-M). La beta2microglobulina es una proteína liberada a la sangre cuando muere una célula. Un nivel creciente de beta2-M en sangre se puede utilizar para medir la progresión del SIDA. Las cantidades eficaces de una composición de la presente descripción darán lugar a una disminución o cese del aumento en la cantidad de beta2-M.

La eficacia se puede demostrar además utilizando un recuento sanguíneo completo (CBC). Las medidas realizadas en un CBC incluyen un recuento de glóbulos blancos (WBC), un recuento de glóbulos rojos (RBC), el ancho de distribución eritrocitaria, el hematocrito y la cantidad de hemoglobina. Los signos específicos relacionados con el SIDA en un recuento sanguíneo completo incluyen un hematocrito bajo, una fuerte disminución del número de plaquetas sanguíneas, y un nivel bajo de neutrófilos. Una cantidad eficaz de una composición aumentará los niveles medidos en un recuento sanguíneo completo en un 10 %, 20 %, 30 %, 50 % o mayor aumento, hasta un 75-90 %, o 95 % o mayor. Las cantidades eficaces también moverán las proteínas de la sangre de un individuo hacia la categoría óptima para cada tipo de proteína.

La eficacia de las composiciones y métodos proporcionados en la presente memoria se puede demostrar también por una disminución en los síntomas de VIH o de SIDA, incluyendo, pero sin limitarse a, lesiones orales, fatiga, candidosis cutánea, fiebre, falta de apetito, diarrea, úlceras aftosas, mala absorción, trombocitopenia, pérdida de peso, anemia y dilatación de los ganglios linfáticos.

La eficacia de las composiciones y métodos proporcionados en la presente memoria se puede demostrar también por una disminución de la susceptibilidad para y gravedad de las afecciones secundarias u oportunistas tales como complejo de Mycobacterium avium, salmonelosis, sífilis, neurosífilis, tuberculosis (TB), angiomatosis bacilar, aspergilosis, candidosis, coccidioidomicosis, listeriosis, enfermedad pélvica inflamatoria, linfoma de Burkitt, meningitis criptocócica, histoplasmosis, sarcoma de Kaposi, linfoma, linfoma sistémico no Hodgkin (NHL), linfoma primario del SNC, criptosporidiosis, isosporiasis, microsporidiosis, neumonía por pneumocystis carinii (PCP) , toxoplasmosis, citomegalovirus (CMV), hepatitis, herpes simple, herpes zoster, virus del papiloma humano (HVP, verrugas genitales, cáncer de cuello uterino), molusco contagioso, leucoplasia vellosa oral (OHL), y leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML).

La eficacia se puede demostrar además por la reducción del VIH detectable en el sujeto infectado por el VIH; el mantenimiento de un recuento normal de células T; o el mantenimiento de los niveles normales de antígeno p24.

La eficacia en el tratamiento de enfermedades neoplásicas se puede determinar también por una serie de métodos tales como, pero sin limitarse a, la escala funcional de ECOG, escala funcional de Karnofsky, examen microscópico de las células sanguíneas, aspirado de médula ósea y biopsia, análisis citogenético, biopsia, inmunofenotipado, estudios de la química de la sangre, un hemograma completo, biopsia de los ganglios linfáticos, frotis de sangre periférica, análisis visual de un tumor o lesión, o cualquier otro método de evaluación y/o diagnóstico de tumores malignos y de la progresión de los tumores, conocidos por los expertos en la técnica.

Por ejemplo, la eficacia de las composiciones y métodos de esta memoria en el tratamiento de neoplasias hematológicas malignas/trastornos de la médula ósea se puede evaluar utilizando, un recuento absoluto de neutrófilos (ANC). Un ANC normal está entre 1500 a 8000/mm3. Los individuos que sufren neoplasias hematológicas malignas/trastornos de la médula ósea tienen con frecuencia un ANC por debajo de 1500/mm3, y pueden llegar

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incluso a niveles por debajo de 500/mm3. Las cantidades eficaces de las composiciones y métodos de la presente memoria aumentarán el ANC de un individuo en un 10 %, 20 %, 30 %, 50 % o mayor aumento, hasta un 75-90 %, o 95 % o mayor. Las cantidades eficaces pueden aumentar los niveles de ANC por encima de 1500/mm3.

La eficacia de las composiciones y métodos de esta memoria en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas/trastornos de la médula ósea se puede evaluar además utilizando, por ejemplo, un recuento de plaquetas. Un recuento de plaquetas está normalmente entre 150.000 a 450.000 plaquetas por microlitro (x 106/litro). Los individuos que sufren de neoplasias malignas hematológicas/trastorno de la médula ósea pueden tener recuentos de plaquetas por debajo de 100.000 por microlitro. Las cantidades eficaces de las composiciones y métodos de la presente memoria aumentarán el recuento de plaquetas de un individuo en un 10 %, 20 %, 30 %, 50 % o mayor aumento, hasta un 75-90 %, o 95 % o mayor. Las cantidades eficaces pueden aumentar los niveles de plaquetas por encima de 100.000 por microlitro

La eficacia de las composiciones y métodos de esta memoria en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas/trastornos de la médula ósea, se puede evaluar adicionalmente, por ejemplo, midiendo el número de mieloblastos. Los mieloblastos normalmente representan menos del 5 % de las células de la médula ósea, pero no deben estar presentes en la sangre circulante. Las cantidades eficaces de las composiciones y métodos de esta memoria disminuirán el número de mieloblastos en un 10 %, 20 %, 30 %, 50 % o más, hasta un 75-90 %, 96 % o mayor disminución. Las cantidades eficaces pueden disminuir los mieloblastos hasta por debajo de 5 %.

La eficacia de las composiciones y métodos de esta memoria en el tratamiento de neoplasias hematológicas malignas/trastornos de la médula ósea se puede evaluar además examinando los mieloblastos en cuanto a la presencia de bastones de Auer. Las cantidades eficaces de las composiciones descritas en esta memoria disminuirán el número de bastones de Auer visibles en un 10 %, 20 %, 30 %, 50 % o más, hasta una disminución del 75-90 %, 96 % o mayor hasta la eliminación completa de los bastones de Auer.

La eficacia de las composiciones y métodos proporcionados en esta memoria, se puede demostrar también por una disminución en los síntomas de los sujetos que sufren una enfermedad neoplásica incluyendo, pero sin limitarse a, anemia; fatiga crónica; sangrado excesivo o fácil, tal como el sangrado de la nariz, las encías y debajo de la piel; hematomas fáciles, sobre todo hematomas sin causa aparente; dificultad para respirar; petequias; fiebre recurrente; inflamación de las encías; cicatrización lenta de cortes; molestias en los huesos y las articulaciones; infecciones recurrentes; pérdida de peso; prurito; sudores nocturnos; hinchazón de los ganglios linfáticos; fiebre; dolor y malestar abdominal; alteraciones de la visión; tos; pérdida de apetito; dolor en el pecho; dificultad para tragar; hinchazón de la cara, cuello y extremidades superiores; una necesidad de orinar con frecuencia, especialmente por la noche; dificultad para empezar a orinar o para retener la orina; flujo de orina débil o interrumpido; dolor o ardor al orinar; dificultad para tener una erección; eyaculación dolorosa; sangre en la orina o en el semen; dolor frecuente o rigidez en la zona lumbar, las caderas o parte alta del muslo; y debilidad.

Para cada una de las afecciones indicadas descritas en esta memoria, los sujetos de ensayo presentarán una reducción del 10 %, 20 %, 30 %, 50 % o mayor, hasta una reducción del 75-90 %, o 96 % o mayor, en uno o más de los síntomas causados por, o asociados con, la enfermedad citopática, o enfermedades o afecciones relacionadas en el sujeto, en comparación con los sujetos control tratados con placebo o con otros sujetos control apropiados.

Dentro de aspectos adicionales, se proporcionan formulaciones y métodos de administración coordinados para el tratamiento de combinación de una enfermedad citopática (tratamiento del SIDA, prevención del VIH, tratamiento del VIH, activación del reservorio de VIH, aumento de la citocina Th1, inducción de la fosforilación ERK, inducción de la apoptosis, tratamiento quimioterapéutico, anti-tumoral, tratamiento del cáncer, inducción de la remisión, mantenimiento de la remisión) que emplean una cantidad eficaz de un compuesto éster de forbol de la fórmula II y uno o más agentes secundarios o adyuvantes que se formulan en combinación o se administran coordinadamente con el compuesto de éster de forbol de la fórmula II para dar una composición combinada, multi-activa, para tratar una enfermedad citopática, o un método de tratamiento coordinado.

Los ejemplos de las formulaciones de combinación y los métodos de tratamiento coordinados en este contexto emplean el éster de forbol de la fórmula II en combinación con el uno o más agentes secundarios anti-SIDA, o con uno o más agentes terapéuticos adyuvantes que son útiles para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad objetivo (o asociada), afección y/o síntomas, en la formulación de combinación seleccionada o en el régimen de tratamiento coordinado. Para la mayor parte de las formulaciones de combinación y métodos de tratamiento coordinados de la invención, un compuesto de éster de forbol de la fórmula II o compuesto relacionado o derivado, se formula o se administra coordinadamente, en combinación con uno o más agentes terapéuticos secundarios o adyuvantes, para dar una formulación combinada o método de tratamiento coordinado que es combinatoriamente eficaz o coordinadamente útil para tratar el VIH/SIDA. Los ejemplos de formulaciones de combinación y métodos de tratamiento coordinados en este contexto, emplean un compuesto de éster de forbol de la fórmula II en combinación con uno o más agentes terapéuticos secundarios o adyuvantes seleccionados, por ejemplo, de los inhibidores de la proteasa, incluyendo, pero sin limitarse a, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, tipranavir y amprenavir; nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, incluyendo pero sin limitarse a, zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina, emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato, AVX754 y abacavir; no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, incluyendo, pero sin limitarse a,

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compuesto de éster de forbol de la fórmula II o compuesto relacionado o derivado, como un agente terapéutico éster no de forbol). Esta administración coordinada se puede realizar de forma simultánea o secuencial en cualquier orden, y puede haber un período de tiempo, durante el cual solamente uno o ambos (o todos) los agentes terapéuticos activos ejercen de forma individual y/o colectiva sus actividades biológicas.

En una realización, dichos métodos de tratamiento coordinados pueden seguir, por ejemplo, o ser derivados de diversos protocolos de terapia antirretroviral de gran actividad (protocolos TARGA) e incluyen regímenes tales como, pero sin limitarse a, dos análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa más uno o más inhibidores de la proteasa o un análogo no nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa con un éster de forbol de la fórmula II, entre otras combinaciones. Otros métodos de tratamiento coordinados pueden incluir, por ejemplo, un éster de forbol y/o tratamientos para las infecciones oportunistas, así como compuestos de los protocolos TARGA. Un aspecto distintivo de todos estos métodos de tratamiento coordinados es que el compuesto éster de forbol de la fórmula II ejerce al menos alguna actividad, lo que produce una respuesta clínica favorable, junto con una reducción complementaria de los síntomas de SIDA, o una respuesta clínica distinta proporcionada por el agente terapéutico secundario o adyuvante. A menudo, la administración coordinada del compuesto éster de forbol de la fórmula II con el agente terapéutico secundario o adyuvante producirá mejores resultados terapéuticos o profilácticos en el sujeto más allá de un efecto terapéutico provocado por el compuesto éster de forbol de la fórmula II, o el agente terapéutico secundario o adyuvante administrado solo. Esta calificación contempla tanto los efectos directos como los efectos indirectos.

Dentro de las realizaciones a modo de ejemplo, un compuesto éster de forbol de la fórmula II se administrará de forma coordinada (de forma simultánea o secuencial, en formulación o formulaciones en combinación o separadas), con uno o más agentes de tratamiento de VIH secundarios, u otros agentes terapéuticos indicados o adyuvantes, por ejemplo, seleccionados de, por ejemplo, inhibidores de la proteasa, incluyendo, pero sin limitarse a, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, tipranavir y amprenavir; nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, incluyendo pero sin limitarse a, zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina, emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato, AVX754 y abacavir; no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, incluyendo, pero sin limitarse a, nevaripina, delavirdina, calanolida A, TMC125 y efavirenz; fármacos de combinación, incluyendo, pero sin limitarse a, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, lamivudina/zidovudina, abacavir/lamivudina, abacavir/lamivudina/zidovudina, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, sulfametoxazol/trimetoprim, y lopinavir/ritonavir; inhibidores de la entrada y de la fusión, incluyendo, pero sin limitarse a, enfuvirtida, AMD070, BMS-488043, fozivudina tidoxil, GSK-873,140, PRO 140, PRO 542, Péptido T, SCH-D, TNX-355 y UK-427,857; tratamientos para las infecciones oportunistas y otras afecciones asociadas con el SIDA y el VIH incluyendo, pero sin limitarse a, aciclovir, adefovir dipivoxil, aldesleucina, anfotericina B, azitromicina, hidroxiapatita de calcio, claritromicina, doxorubicina, dronabinol, entecavir, epoetina alfa, etopósido, fluconazol, ganciclovir, inmunoglobulinas, el interferón alfa-2, isoniazida, itraconazol, megestrol, paclitaxel, peginterferón alfa-2, pentamidina, ácido poliláctico 1, ribavirina, rifabutina, rifampicina, somatropina, testosterona, trimetrexato, y valganciclovir; inhibidores de la integrasa, incluyendo, pero sin limitarse a, GS 9137, MK-0518; microbicidas, incluyendo, pero sin limitarse a, BMS-378806, C31G, carbopol 974P, carragenina, sulfato de celulosa, cianovirina-N, sulfato de dextrano, hidroxietilcelulosa, PRO 2000, SPL7013, tenofovir, y UC-781 e IL-2.

En otra realización, dichos métodos de tratamiento coordinados pueden seguir, por ejemplo, o ser derivados de varios protocolos quimioterapéuticos. Otros métodos de tratamiento coordinados pueden incluir, por ejemplo, un éster de forbol y/o tratamientos para los síntomas adicionales de las enfermedades neoplásicas. Un aspecto distintivo de todos estos métodos de tratamiento coordinados es que el compuesto éster de forbol de la fórmula II ejerce al menos alguna actividad, lo que produce una respuesta clínica favorable, junto con una reducción complementaria de los síntomas de la enfermedad neoplásica, o una respuesta clínica distinta proporcionada por el agente terapéutico secundario o adyuvante. A menudo, la administración coordinada del compuesto éster de forbol de la fórmula II con el agente terapéutico secundario o adyuvante producirá mejores resultados terapéuticos o profilácticos en el sujeto más allá del efecto terapéutico provocado por el compuesto éster de forbol de la fórmula II,

o el agente terapéutico secundario o adyuvante administrado solo. Esta calificación contempla tanto los efectos directos como los efectos indirectos.

Dentro de las realizaciones a modo de ejemplo, un compuesto éster de forbol de la fórmula II se administrará de forma coordinada (de forma simultánea o secuencial, en formulación o formulaciones en combinación o separadas), con uno o más agentes secundarios de tratamiento del cáncer, u otros agentes terapéuticos indicados o adyuvantes, por ejemplo, la doxorubicina, vitamina D3, citarabina, arabinósido de citosina, daunorubicina, ciclofosfamida, gemtuzumab ozogamicina, idarubicina, mercaptopurina, mitoxantrona, tioguanina, aldesleucina, asparaginasa, carboplatino, fosfato de etopósido, fludarabina, metotrexato, etopósido, dexametasona, y trisalicilato de colina y magnesio.

Como se ha señalado antes, en todas las diversas realizaciones contempladas en la presente memoria, los métodos y formulaciones de tratamiento de las enfermedades citopáticas pueden emplear un compuesto éster de forbol de la fórmula II en cualquiera de una variedad de formas, incluyendo una cualquiera o una combinación de las sales, solvatos, isómeros, enantiómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, y/o profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención. En realizaciones ejemplares de la invención, se emplea TPA dentro de las formulaciones terapéuticas y métodos con fines ilustrativos.

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Debido a la fuerte irritación local causada por la aplicación de TPA, se administró el TPA a los pacientes por perfusión intravenosa (i.v.). Se inyectó solución de TPA en una jeringa estéril en 200 ml de solución salina estéril y se mezcló bien para perfusión i.v.

Toxicidad y efectos secundarios de diferentes dosis de TPA administradas clínicamente:

(1): TPA administrado a 1 mg/paciente/semana:

Se mezcló bien 1 mg de TPA en solución con 200 ml de solución salina estéril para perfusión intravenosa que se completó en 1 h a una velocidad de 16 µg/min. Una hora después de la administración de TPA, los pacientes comenzaron a tener escalofríos que se prolongaron durante aproximadamente 30 minutos, seguidos de fiebre, (la temperatura de los pacientes alcanzó 37,5-39,5 ºC, que se prolongó durante 3 a 5 horas, después volvieron a la normalidad) con sudación de ligera a fuerte. Los síntomas anteriores se pudieron aliviar dando a los pacientes glucocorticoides. El TPA a esta dosis causó que una minoría de los pacientes sangraran, varios pacientes sufrieron durante un corto período de tiempo dificultad para respirar, y se detectó Hb en la orina. Sin embargo, estos efectos secundarios fueron de corta duración y reversibles. Se encontró que todas las funciones cardíaca, hepática, renal y pulmonar eran normales.

(2): TPA administrado a 0,5 mg/paciente x 2/semana: (dos dosis a la semana)

Se mezclaron bien 0,5 mg de TPA en solución con 200 ml de solución salina para perfusión intravenosa que se completó en 1 h a una velocidad de 8 µg/min. Las reacciones después de la administración fueron similares a las de la dosis de 1 mg de TPA, pero en menor medida que la dosis de 1 mg. Los pacientes toleraron la dosis más baja con mayor facilidad. Ocasionalmente se detectó Hb en la orina de los pacientes. No se observó dificultad para respirar. Las funciones cardiaca, hepática, renal y pulmonar fueron todas normales.

(3): TPA administrado a 0,25 mg/paciente x 4/semana:

Se mezclaron bien 0,25 mg de TPA en solución con 200 ml de solución salina para perfusión intravenosa que se completó en 1 h a una velocidad de 4 µg/min. Después de la administración, también se observaron síntomas tales como escalofríos y fiebre, pero en un grado mucho menor que con las dosis más altas. No se detectó Hb en la orina, y ningún paciente tuvo dificultad para respirar. Las funciones cardiaca, hepática, renal y pulmonar fueron todas normales.

Ejemplo III

Primer estudio clínico de pacientes VIH+ tratados con TPA

Doce pacientes sintomáticos (cinco hombres y siete mujeres) entre las edades de 35 a 52 años, todos los cuales fueron infectados con el VIH en 1995 a través de una transfusión de sangre y eran refractarios a los tratamientos estándar para VIH, fueron tratados con TPA. Se administró a cada paciente una dosis de TPA ajustada al peso (75 μg/metros cuadrados) en 200 ml de solución salina estéril por vía intravenosa durante una hora. Esta dosis se administró una vez al día durante los tres primeros días de tratamiento. Se administró después a cada paciente esta dosis en días alternos durante los días 4 a 18, seguido por un período de descanso de seis meses antes de un segundo ciclo de tratamiento según el mismo protocolo.

Se recogieron muestras de sangre antes de la administración de la primera dosis de TPA y los días 4 y 40 del ciclo de tratamiento. Se midieron los niveles de CD3, CD4 y CD8 en la sangre periférica utilizando anticuerpos monoclonales (Becton Dickson Scientific Co., Franklin Lakes, NJ) y un citómetro de flujo (B.D. Bioscience, San Diego, CA).

Como se puede ver en la Tabla 1, no se observó ningún cambio consistente ni correlación en los niveles de CD3, CD4, o CD8.

Tabla 1

Resultados del recuento de CD4, CD8, CD3 en doce pacientes de VIH

Paciente nº: Tiempo de ensayo CD4 CD8 CD3

01-1: Antes de TPA 3 196 341

01-2: Cuatro días después de TPA 3 180 299

01-3: Cuarenta y dos días después de TPA 2 111 203

02-1: Antes de TPA 26 614 687

02-2: Cuatro días después de TPA 105 <2000 2316

02-3: Cuarenta y dos días después de TPA 54 700 799

03-1: Antes de TPA 32 524 543

03-2: Cuatro días después de TPA 36 366 427

03-3: Cuarenta y dos días después de TPA 33 374 424

04-1: Antes de TPA 173 735 975

04-2: Cuatro días después de TPA 123 770 941

04-3: Cuarenta y dos días después de TPA 44 493 581

05-1: Antes de TPA 106 1556 1646

05-2: Cuatro días después de TPA 119 1330 1282

05-3: Cuarenta y dos días después de TPA 191 1429 1643

06-1: Antes de TPA 232 865 1221

06-2: Cuatro días después de TPA 179 570 808

06-3: Cuarenta y dos días después de TPA 49 429 537

07-1: Antes de TPA 10 988 1022

07-2: Cuatro días después de TPA 7 570 598

07-3: Cuarenta y dos días después de TPA 1 139 146

08-1: Antes de TPA 524 725 1332

08-2: Cuatro días después de TPA 318 355 739

08-3: Cuarenta y dos días después de TPA 241 527 858

09-1: Antes de TPA 442 1021 1479

09-2: Después de TPA 663 <2000 2920

10-1: Antes de TPA 407 328 778

10-2: Después de TPA 445 591 1077

11-1: Antes de TPA 40 322 373

11-2: Después de TPA 131 724 874

12-1: Antes de TPA 84 256 375

imagen11

Como se puede ver en la Tabla 2, a continuación, los resultados fueron similarmente inconsistentes en el cambio de la carga viral con cinco pacientes que tienen un aumento en el VIH y ningún cambio ni reducción en los otros siete.

Tabla 2

Recuento de VIH en sangre de los doce pacientes antes, durante y después del tratamiento con TPA

Paciente nº: Tiempo de ensayo Resultados (copias/ml) Valor log Nota al pie

01-1: 3 días antes de TPA 3,36 x 105 5,526

01-2: 4 días después de TPA inicial 1,41 x 104 6,151

01-3: 15 días después de TPA inicial 2,02 x 104 4,306

01-4: 25 días después de TPA inicial 2,60 x 104 4,416

02-1: 3 días antes de TPA 9,97 x 104 4,999

02-2: 4 días después de TPA inicial 7,92 x 106 6,899

02-3: 15 días después de TPA inicial 6,33 x 106 6,801

02-4: 25 días después de TPA inicial 8,72 x 106 6,941

03-1: 3 días antes de TPA 3,77 x 105 5,577

03-2: 4 días después de TPA inicial 8,13 x 104 4,910

03-3: 15 días después de TPA inicial 6,11 x 103 3,786

03-4: 25 días después de TPA inicial 8,59 x 105 5,934

04-1: 3 días antes de TPA 1,11 x 106 6,045

04-2: 4 días después de TPA inicial 1,75 x 107 7,243

04-3: 15 días después de TPA inicial 1,11 x 106 6,614

04-4: 25 días después de TPA inicial 1,21 x 104 4,084

05-1: 3 días antes de TPA 2,49 x 104 6,637

05-2: 4 días después de TPA inicial 9,42 x 105 5,974

05-3: 15 días después de TPA inicial 2,34 x 107 7,369

05-4: 25 días después de TPA inicial 5,56 x 106 6,745

06-1: 3 días antes de TPA 4,57 x 105 5,660

06-2: 4 días después de TPA inicial 1,44 x 104 4,160

06-3: 15 días después de TPA inicial 1,88 x 105 5,274

06-4: 7 días después de TPA 2,28 x 106 6,357

07-1: 3 días antes de TPA 2,40 x 105 5,623

07-2: 4 días después de TPA inicial 1,51 x 105 5,179

07-3: 15 días durante TPA 9,74 x 104 4,988

07-4: 25 días después de TPA inicial 5,30 x 103 3,724

08-1: 3 días antes de TPA 8,02 x 105 5,904

08-2: 4 días después de TPA inicial 9,09 x 105 5,959

08-3: 15 días después de TPA inicial 5,46 x 106 6,737

imagen12

Tabla 3

Resultados del recuento de CD4, CD8, CD3 de 10 pacientes de VIH

Paciente nº: Tiempo del ensayo CD4 CD8 CD3

01-1: Antes de TPA 5 576 1071

01-2: Después del primer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 7 907 1323

01-3: Después del tercer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 19 1129 2037

02a-1: Antes de TPA 26 307 339

02a-2: Después del primer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 76 335 476

02a-3: Después del tercer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 137 543 625

03a-1: Antes de TPA 295 571 870

03a-2: Después del primer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 460 729 1200

03a-3: Después del tercer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 1002 980 2033

04a-1: Antes de TPA 152 672 896

04a-2: Después del primer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 189 584 823

04a-3: Después del tercer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 205 916 1193

05a-1: Antes de TPA 92 1097 1175

05a-2: Después del primer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 91 1507 1598

05a-3: Después del tercer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 94 1127 1257

06a-1: Antes de TPA 230 378 669

06a-2: Después del primer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 285 429 758

06a-3: Después del tercer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 276 466 938

07a-1: Antes de TPA 567 1736 2258

07a-2: Después del primer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 729 >2000 3148

07a-3: Después del tercer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 786 >2000 3347

08a-1: Antes de TPA 361 569 1023

08a-2: Después del primer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 519 547 1143

08a-3: Después del tercer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 495 733 1295

09a-1: Antes de TPA 101 533 672

09a-2: Después del primer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 136 574 712

09a-3: Después del tercer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 100 1221 1317

10a-1: Antes de TPA 49 178 240

10a-2: Después del primer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 74 261 333

10a-3: Después del tercer ciclo de 10 días de perfusión de TPA 63 208 308

Tabla 4

Recuento de VIH en sangre de los diez pacientes antes, durante y después de las tres perfusiones de TPA de diez días

Paciente nº: Tiempo de ensayo Resultados (copias/ml) Valor log

01-1: 3 días antes del TPA 4,57 x 106 6,660

01-2: después del primer ciclo de perfusión de TPA 2,99 x 105 5,475

01-3: después del tercer ciclo de perfusión de TPA 9,41 x 105 5,973

02a-1: 3 días antes del TPA 2,71 x 105 5,433

02a-2: después del primer ciclo de perfusión de TPA 3,09 x 105 5,490

02a-3: después del tercer ciclo de perfusión de TPA 9,24 x 105 5,966

03a-1: 3 días antes del TPA indetectable -

03a-2: después del primer ciclo de perfusión de TPA Inferior a 500 2,371

03a-3: después del tercer ciclo de perfusión de TPA 9,55 x 103 3,980

04a-1: 3 días antes del TPA Inferior a 500 2,312

04a-2: después del primer ciclo de perfusión de TPA indetectable -

04a-3: después del tercer ciclo de perfusión de TPA 2,38 x 103 3,376

05a-1: 3 días antes del TPA indetectable -

05a-2: después del primer ciclo de perfusión de TPA indetectable -

05a-3: después del tercer ciclo de perfusión de TPA indetectable -

06a-1: 3 días antes del TPA indetectable -

06a-2: después del primer ciclo de perfusión de TPA indetectable -

06a-3: después del tercer ciclo de perfusión de TPA indetectable -

07a-1: 3 días antes del TPA indetectable -

07a-2: después del primer ciclo de perfusión de TPA indetectable -

07a-3: después del tercer ciclo de perfusión de TPA indetectable -

08a-1: 3 días antes del TPA 1,13 x 104 4,054

08a-2: después del primer ciclo de perfusión de TPA 6,68 x 104 4,825

08a-3: después del tercer ciclo de perfusión de TPA 6,20 x 104 4,792

09a-1: 3 días antes del TPA 1,38 x 105 5,139

09a-2: después del primer ciclo de perfusión de TPA 1,65 x 105 5,217

09a-3: después del tercer ciclo de perfusión de TPA 2,35 x 105 5,371

10a-1: 3 días antes del TPA 7,20 x 105 5,857

10a-2: después del primer ciclo de perfusión de TPA 2,82 x 105 5,450

10a-3: después del tercer ciclo de perfusión de TPA 1,86 x 105 5,270

Tabla 5

Hematograma en sangre periférica de los diez pacientes antes y después de los tres tratamientos de diez días con TPA

Paciente nº: Tiempo de ensayo WBC (X109/L) RBC /X1012/L) HGB (g/L) PLt (X109/L)

01-1: Antes del TPA 2,3 2,55 92 199

01-2: Después de la primera perfusión de 10 días de TPA 4,4 2,61 99 325

01-3: Después de la tercera perfusión de 10 días de TPA 6,1 2,91 102 182

02a-1: Antes del TPA 5,7 2,44 114 227

02a-2: Después de la primera perfusión de 10 días de TPA 3,7 2,14 88 238

02a-3: Después de la tercera perfusión de 10 días de TPA 11,1 2,52 100 124

03a-1: Antes del TPA 7,8 4,04 147 309

03a-2: Después de la primera perfusión de 10 días de TPA 9,8 3,83 1,38 338

03a-3: Después de la tercera perfusión de 10 días de TPA 13,6 4,54 140 549

04a-1: Antes del TPA 3,9 3,34 127 232

04a-2: Después de la primera perfusión de 10 días de TPA 3,6 2,92 107 306

04a-3: Después de la tercera perfusión de 10 días de TPA 9,2 2,85 105 105

05a-1: Antes del TPA 5,1 3,54 146 243

05a-2: Después de la primera perfusión de 10 días de TPA 5,7 3,46 1,35 315

05a-3: Después de la tercera perfusión de 10 días de TPA 10,1 3,61 144 130

06a-1: Antes del TPA 5,0 4,21 171 198

06a-2: Después de la primera perfusión de 10 días de TPA 4,2 3,48 142 256

06a-3: Después de la tercera perfusión de 10 días de TPA 6,5 3,66 154 169

07a-1: Antes del TPA 6,6 3,62 102 306

07a-2: Después de la primera perfusión de 10 días de TPA 6,0 3,76 143 258

07a-3: Después de la tercera perfusión de 10 días de TPA 6,0 3,92 123 293

08a-1: Antes del TPA 3,1 4,03 125 116

5

10

15

20

25

30

Tabla 5

08a-2: Después de la primera perfusión de 10 días de TPA 4,3 3,86 128 221

08a-3: Después de la tercera perfusión de 10 días de TPA 6,8 4,19 128 138

09a-1: Antes del TPA 3,5 1,43 41 114

09a-2: Después de la primera perfusión de 10 días de TPA 2,6 1,99 57 214

09a-3: Después de la tercera perfusión de 10 días de TPA 4,0 2,33 67 170

10a-1: Antes del TPA 2,6 2,65 78 297

10a-2: Después de la primera perfusión de 10 días de TPA 2,9 2,58 92 187

10a-3: Después de la tercera perfusión de 10 días de TPA 7,0 4,31 130 138

De nueve pacientes previamente tratados con TPA en el primer estudio clínico, solamente uno (nº 9a) presentaba algunos síntomas de SIDA antes del comienzo del segundo estudio clínico. Después del tratamiento con tres ciclos de TPA en el segundo estudio, este paciente y otro (nº 2a), que nunca había sido tratado con TPA, experimentaron la desaparición de los síntomas del SIDA y los dos llegaron a sentirse suficientemente bien como para reanudar sus actividades normales. Los otros ocho pacientes comenzaron el estudio sin síntomas de SIDA y estaban libres de síntomas al final del estudio. Todos los pacientes permanecen en observación. El tratamiento con fármacos anti-SIDA continúa sin interrupción.

Como se puede ver en la Tabla 4, se produjo un aumento en todos los pacientes en los niveles de CD3, CD4 y CD8 con los más sorprendentes y constantes aumentos en los niveles de CD3. La carga viral de VIH varió. Fue indetectable en tres pacientes (<200); aumentó ligeramente en otros seis y se redujo en uno.

Ejemplo V

Tercer estudio clínico de pacientes VIH+ tratados con TPA

Seis pacientes, dos varones y cuatro mujeres en edades entre 37 y 52 años (Pacientes nº 13-18), fueron tratados con TPA. Cuatro de estos pacientes recibieron previamente tratamiento con TPA en combinación con fármacos anti-VIH en los dos estudios clínicos previos. Los dos pacientes restantes no habían sido nunca tratados con TPA, pero habían recibido previamente regímenes de fármacos anti-VIH. Todos los tratamientos se pararon tres días antes de la iniciación del tercer estudio clínico y no se reanudaron hasta 60 días después de completar el tratamiento con TPA. La reanudación de los tratamientos estándar para el VIH fue requerida por las autoridades de salud locales.

Cada paciente del estudio recibió 150 μg de TPA en 200 ml de solución salina estéril por perfusión intravenosa durante un periodo de 1,5 a 2 horas diarias durante 60 días para una dosis total administrada de 9,0 mg. Después de completar los 60 días de tratamiento con TPA, estos pacientes se mantuvieron en observación durante 60 días más, aunque no recibieron ningún tratamiento adicional.

Los niveles de CD3, CD4 y CD8 en la sangre periférica se cuantificaron antes de iniciar el tratamiento, y de nuevo a los 30 y 60 días utilizando citometría de flujo y los anticuerpos apropiados obtenidos de BD Bioscience, San Diego, CA. La carga viral se determinó utilizando métodos convencionales en Kuang Ann men Hospital, Beijing, China. Se midieron también los niveles de RBC, WBC, hemoglobina y plaquetas de los pacientes.

Como se puede ver en la Tabla 6, la carga viral en los seis pacientes era o baja o indetectable al comienzo del ensayo y se mantuvo baja durante todo el período de ensayo clínico a pesar de la interrupción del tratamiento antirretroviral tradicional. Además, no hubo ningún rebote en los niveles virales 6 a 15 días después de la interrupción del tratamiento antirretroviral como se ha informado anteriormente que ocurre en los pacientes con una

carga viral en plasma por debajo de 50 copias de VIH por ml. (Harrigan et al., AIDS 13, F59-F62 (1999). Los niveles de CD3, CD4 y CD8 fueron variables y no concluyentes.

Tabla 6 -Estudio 3

Resultados de CD4, CD8, CD3 y carga de VIH de 6 pacientes

Paciente nº: *tiempo de ensayo CD3 CD4 CD8 **VIH (copias/ml)

13: 1 2 3 3500 2771 2689 1135 735 721 >2000 1938 1897 Indetectable 0,533 0,133

14: 1 2 3 1415 1522 902 677 613 369 664 796 485 0,374 0,353 0,038

15: 1 2 3 759 1865 2099 9 8 11 542 1408 1507 0,533 1,99 Indetectable

16: 1 2 3 1368 1477 1305 128 105 46 1166 1318 1220 Indetectable 1,28 0,012

17: 1 2 3 428 594 317 95 112 31 297 424 246 0,002 0,152 0,056

18: 1 2 3 1041 703 579 392 229 165 457 343 290 Indetectable 0,174 Indetectable

* Tiempo de ensayo

1 Antes de TPA, 2 treinta días después de TPA, 3 sesenta días después de TPA

** Todas las cifras están en millones.

Los glóbulos blancos (WBC), glóbulos rojos (RBC), hemoglobina (Rb) y plaquetas (PLT) se midieron antes de

5 comenzar el tratamiento con TPA, 15, 30, 45 y 60 días después de iniciar el tratamiento con TPA y 30 días después de parar el tratamiento con TPA. Como se puede ver en la Tabla 7, la mayor parte de los valores estaban dentro del intervalo normal.

Los pacientes que participaron en el tercer estudio clínico no experimentaron ningún rebote de la carga viral como se ve normalmente cuando se interrumpen las terapias antirretrovirales. Ellos, además, no tuvieron recurrencia de los

10 síntomas del SIDA durante el período de observación y tratamiento de 120 días, se sintieron normales y fueron capaces de llevar a cabo sus actividades vitales habituales.

Tabla 7 ----Estudio 3

Perfil de la sangre periférica de 6 pacientes

Paciente nº: *tiempo de ensayo WBC (X109/L) RBC /X1012/L) HGB (g/L) PLt (X109/L)

1: 9 3,75 139 246

2: 9 3,88 140 240

13: 3 8,9 4,35 148 275

4: 4,6 3,9 125 304

5: 8,8 4,55 126 221

6: 7,5 4,55 130 272

1: 4,2 4,16 111 188

2: 4,1 4,03 114 169

14: 3 5,9 4,48 116 232

4: 3,9 4,44 109 152

5: 4,4 4,31 96 227

6: 6,5 4,4 104 193

1: 5,9 3,67 110 397

2: 5 3,41 101 219

15: 3 5,2 3,83 113 247

4: 6,2 4,13 110 262

5: 6,2 4,04 99 239

6: 8,4 3,9 110 278

1: 6 3,62 144 297

2: 8,1 3,65 142 415

16: 3 4,3 4,03 145 345

4: 4,6 3,86 124 291

5: 5,1 4,1 123 276

6: 3,8 4,71 144 224

1: 5,5 3,06 124 242

2: 6,4 2,96 118 151

17: 3 4 3,2 121 177

4: 3,9 3,49 116 131

5: 7,7 3,34 99 121

6: 4,8 3,42 100 176

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Claims

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