CN105025894B - 治疗被hiv和htlv感染的患者的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种激活在HIV或HTLV感染的动物中的蛋白激酶Cθ(PKCθ)的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式(I)的化合物：式(I)，或其差向异构体；其中Ar和R1‑R6在本文中描述。与PKCθ相关的疾病或病症的实例包括HIVl感染、AIDS、HTLV感染和成人T细胞白血病/淋巴瘤。

Description

治疗被HIV和HTLV感染的患者的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年11月15日提交的美国临时专利申请号61/726,975的权益，将其公开内容通过引用结合于此。
发明背景
人类免疫缺陷病毒-1(HIV1)在美国侵袭140万患者并且在世界范围侵袭超过3300万患者。这种疾病的人力和资金成本迫使开发导致治愈的新型疗法。HIV1-感染的细胞的潜伏贮主(latent reservoir)的长半衰期是病毒根除的主要障碍。一种当前的治疗策略是激活(活化，activate)HIV1-感染的细胞的潜伏贮主，同时用高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)对其进行治疗。PKC激活剂(佛波醇酯(phorbol ester))或白介素(IL-2、IL-7)是用于这种目的的药剂的实例。然而，这些药剂的高毒性和低功效阻碍了它们在临床上的发展。前述显示，存在对激活HIV-感染的细胞的潜伏贮主的未满足的需求。
人类T细胞嗜淋巴细胞病毒(HTLV)与成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)有关，其为一种非常具有攻击性的恶性病。带有ATL的急性亚型的HTLV患者具有差的预后，这部分归因于化学治疗抗性，以及归因于导致机会型疾病的发展的免疫缺陷。前述显示，存在对用于治疗ATL病人或提高ATL病人存活的治疗剂的未满足的需求。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗HIV-感染的动物的方法，所述方法包括向动物共同施用(i)有效量的式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，其任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代(卤素，halo)、和硝基；
X是O、NH、或S；
R2和R3独立地是C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基、和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基、或羟基C1-C6烷基羰基，以及
(ii)至少一种抗病毒剂。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗HTLV-感染的动物的方法，所述方法包括向所述动物共同施用(i)有效量的式(I)的化合物以及(ii)至少一种抗病毒剂。
在另一个实施方案中，本发明提供一种增加携带HIV的动物的潜伏感染的CD4+细胞的活性的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制携带HTLV的动物中的Treg激活和数量的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种降低携带HTLV的动物中的ATL细胞中的Glut1表达的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式(I)的化合物。
本发明提供使用englerin A和其他环氧-愈创木烷(epoxy-guaine)衍生物作为用于HIV1-感染的患者、患有AIDS的患者、患有ATL的患者、和其他携带病毒感染的免疫缺陷患者的辅助治疗的方法。
附图的多个视图的简述
图1描绘了englerin A对PKCθ与Nef的结合(association)的作用。
图2描绘了在用englerinA处理后通过786-0细胞降低的Glut1表达。
发明详述
本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现：englerin A，一种用于本发明的一个实施方案中的化合物，具有选择性地激活PKCθ的能力。PKCθ在肿瘤中和在免疫细胞(例如，T细胞)中选择性地表达。据观察，englerin A在激活的T细胞中以PKCθ依赖性方式诱导NFκB和HSF1转录活性，并且增强与HIV蛋白Nef的PKCθ相互作用。在激活的T细胞中，HIV1病毒复制由PKCθ通过Nef的磷酸化以及通过来自宿主细胞的转录因子NFκB和HSF1的激活而诱导。还观察到，ATL患者的血液的englerin A治疗显示在3位患者中的1位中的Treg标记的显著减少，表明T细胞被激活。还观察到，englerin A抑制Glut1蛋白表达。HTLV 1和HTLV 2糖蛋白二者与葡萄糖转运蛋白Glut1相互作用并且使用其作为受体而感染稚细胞。
总之，以上数据证实englerin A激活在HIV1-感染的细胞的潜伏贮主在体外通常被减弱的信号传导通路。所述数据还表明，通过选择性地激活T细胞中的病毒复制，以及利用归因于EA对于PKCθ的选择性的可能有限的毒性，englerin A可以使HIV1-感染的患者对HAART敏感。
还已经发现，成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)患者的血液的englerin A治疗显示在3位患者中的1位中的Treg标记显著增加，表明T细胞被激活。此外，人类T细胞嗜淋巴细胞病毒HTLV 1和HTLV 2糖蛋白二者与葡萄糖转运蛋白Glut1相互作用并且使用其作为受体而感染稚细胞。也已经显示，englerin A抑制Glut1蛋白质表达。因此，在患有ATL的患者中，englerin A将会激活T细胞并且使T细胞对抗病毒治疗敏感，同时不增加CD4+T细胞被病毒的细胞到细胞的新感染。
因此，englerinA和其他环氧愈创木烷(epoxy-guaine)衍生物可以用作用于HIV1-感染的患者、患有AIDS的患者、患有ATL的患者和其他具有病毒感染的免疫缺陷患者的辅助治疗。
因此，根据一个实施方案，本发明提供一种激活HIV或HTLV感染的动物中的蛋白激酶Cθ(PKCθ)的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，其任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代、和硝基；
X是O、NH、或S；
R2和R3独立地是C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基、或羟基C1-C6烷基羰基。
在一个实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，其任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代、和硝基；
X是O、NH、或S；
R2和R3独立地是C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基、和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基、或羟基C1-C6烷基羰基；
所述化合物用于激活在需要其的HIV或HTLV感染的动物中的蛋白激酶Cθ(PKCθ)。
根据本发明的实施方案中的任一个，术语“芳基”是指具有一个、两个或三个芳族环的单环、二环或三环碳环体系，例如，苯基、萘基、蒽基、或联苯基(biphenyl)。术语“芳基”也指如本领域通常所理解的未取代或取代的芳族碳环部分，并且包括单环和多环芳族类如，例如，苯基、联苯基、萘基、蒽基、芘基等。芳基部分通常含有，例如，6至30个碳原子，优选6至18个碳原子，更优选6至14个碳原子并且最优选6至10个碳原子。应理解的是，根据休克尔规则(Hückel’s Rule)，术语芳基包括平面的并且包含4n+2个π电子的碳环部分，其中n＝1、2、或3。
每当指出结构中原子数的范围(例如，C1-6或C1-4烷基、烷氧基、羟烷基等)时，具体考虑了也可以使用落在所指出的范围内的碳原子数的任意子范围或单个数量。因此，例如，如在本文中提及的关于任何化学基团(例如，烷基、烷基氨基等)所使用的1-6个碳原子(例如，C1-C6)、1-4个碳原子(例如，C1-C4)、1-3个碳原子(例如，C1-C3)、或2-8个碳原子(例如，C2-C8)的范围的叙述涵盖并且具体描述了1、2、3、4、5、和/或6个碳原子(在合适的情况下)，以及它们的任何子范围(例如，在合适的情况下，1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、4-5个碳原子、和4-6个碳原子)。
在本发明的以上实施方案的任一个中，R6是羟基C1-C6烷基羰基，特别是C1-C3羟烷基羰基，更特别是羟甲基羰基。
根据实施方案的任一个，R5是卤代，即氟、氯、溴、或碘，特别是氯。
在本发明的实施方案的任一个中，Ar是苯基、萘基或蒽基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代或硝基取代。在一个特别的实施方案中，Ar是苯基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代或硝基取代。
在本发明的实施方案的任一个中，X优选为O。
在本发明的实施方案的任一个中，R1特别地为异丙基。
在本发明的实施方案的任一个中，“a”是双键或单键。当“a”是双键时，所述双键可以是E、Z、或E和Z的混合物(即，E/Z)。在其中“a”是单键的实施方案中，R4是羟基、氯、或乙氧基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的方法，其中在式(I)的化合物或其差向异构体中，R6是C1-C6烷基羰基，特别地，C1-C3烷基羰基。
在实施方案的任一个中，在式(I)的化合物或其差向异构体中，R2和R3特别地是甲基。
用于在以上实施方案的任一个中的式(I)的化合物的具体实例是：
2’-氯englerin A，
2’-氯，3’-羟基二氢englerin A(差向异构体1、2、3或4)，
2’，3’-二氯二氢englerin A(差向异构体1或2)，或
2’-氯，3’-乙氧基二氢englerin A，
其中2’-氯englerinA中的双键“a”可以是E、Z、或E和Z的混合物。2’-氯，3’-羟基二氢englerin A(差向异构体1-4)具有相同的平面结构但是互为差向异构体。2’，3’-二氯二氢englerin A(差向异构体1和2)具有相同的平面结构但是互为差向异构体。
在以上方法的一个具体实施方案中，式(I)的化合物是englerin A，其具有下式：
并且更具体地，(-)-englerin A：
以上化合物可以从天然来源，例如，从植物毒叶下珠(Phyllanthus engleri Pax)(大戟科(Euphorbiaceae))的根皮和茎皮中分离或纯化。该物种作为有毒植物具有很长的历史。书籍“Common Poisonous Plants of East Africa(东非常见有毒植物)”)(B.Verdcourt&E.C.Trump，1969)报道了，当冒烟时，这种植物的根和树皮是有毒的并且致命的。这种性质已被用于犯罪性自杀。实验工作已经发现，通过口服和静脉内途径，乙醇萃取物对兔子是有毒的。树皮和根对绵羊和牛是有毒的。毒性原理还没有鉴定。
可以通过任何适合的方法，例如，通过如在实施例中举例说明的溶剂萃取和色谱法，从植物中分离以上化合物。根据本发明的一个实施方案，分离或纯化的化合物具有至少50％以上，例如，60％以上、70％以上、80％以上、或90％以上的纯度。例如，分离或纯化的化合物或差向异构体可以具有以重量计约60％至100％，优选约80％至约99％，并且更优选约90％至100％的纯度。
可以通过任何适合的合成方法制备式I的化合物。例如，在半合成途径中，可以在天然存在的酯基水解之后在愈创木烷(guaiane)衍生物上安置多个酯基[Ar-C(R4)-a-C(R5)-C(＝O)-O-]。可以通过本领域技术人员已知的方法，例如，通过使用酰基氯或酸酐和适合的碱，在羟基上进行酯化。可以由适合的肉桂酰基部分制备所需的酯部分。可以通过将分离或纯化的englerin卤化或者在分离或纯化期间制备卤化的englerin。
在WO 2009/088854 A1和WO 2011/120886 A1中描述了englerin及其衍生物的分离和/或制备，将其公开内容以其整体结合在本文中。WO’854还公开了englerin及其衍生物作为抗癌药的用途。
根据一个实施方案，动物感染了HIV1。根据另一个实施方案，动物受AIDS侵袭(折磨，afflict)。在另一个实施方案中，动物受ATL侵袭。根据其他实施方案，动物受归因于特发性CD4+淋巴细胞减少症(ICL)的T淋巴细胞减少症(lymphocytopenia)、免疫缺陷病症、白血病、或化学治疗、以及它们的组合侵袭。根据其他实施方案，动物感染有猫白血病病毒或猫免疫缺陷病毒逆转录病毒感染。根据一个实施方案，动物感染了人类T细胞嗜淋巴细胞病毒(HTLV)。根据其他实施方案，式(I)的化合物作为佐剂联合抗病毒剂施用。
如在本文中所使用的，术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及源自它们的词语不必需地暗示100％或完全治疗、预防、改善或抑制。相反，存在本领域普通技术人员理解为具有潜在益处或治疗效果的不同程度的治疗、预防、改善和抑制。就此而言，本发明的方法可以提供哺乳动物中的病症的任何量的任何水平的治疗、预防、改善或抑制。例如，疾病，包括其症状或病况，可以降低，例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。此外，由本发明的方法提供的治疗、预防、改善或抑制可以包括疾病，例如癌症的一种或多多种病况或症状的治疗、预防、改善或抑制。而且，对于本文中的目的，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”可以涵盖延缓疾病、或其症状或病况的发作。
根据本发明，术语“动物”包括哺乳动物如，但不限于，啮齿目(Rodentia)，如小鼠，以及兔形目(Lagomorpha)，如兔子。优选的是，哺乳动物来自食肉目(Carnivora)，包括猫科动物(猫)和犬科动物(狗)。更优选的是，哺乳动物来自偶蹄目(Artiodactyla)，包括牛科动物(奶牛)和猪科动物(猪)，或奇蹄目(Perssodactyla)，包括马科动物(马)。最优选的是，哺乳动物为灵长目(Primates)、Ceboids、或Simoids(猴)，或者是类人猿目(Anthropoids)(人和猿)。尤其优选的哺乳动物是人。
化合物(或其差向异构体)以足以治疗癌症的剂量施用。这样的剂量在本领域中是已知的(参见，例如，Physicians’Desk Reference(内科医生案头参考资料)(2004))。化合物可以使用如描述于例如Wasserman等人，Cancer(癌症)，36，pp.1258-1268(1975)和Physicians’Desk Reference(内科医生案头参考资料)，第58版，Thomson PDR(2004)中描述的那些技术施用。
可以通过本领域普通技术人员已知的常规范围获得技术确定适合的剂量和剂量方案。通常，治疗以小于本发明的化合物的最佳剂量的较小剂量开始。之后，以小的增量增加剂量，直到达到所述情况下的最佳效果。本方法可以包括每kg个体体重施用约0.1μg至约50mg的至少一种本发明的化合物。对于70kg的患者来说，取决于患者的生理反应，本发明的化合物的约10μg至约200mg的剂量将会是更常使用的。
通过举例而并非意在限制本发明的方式，在本文中所描述的用于治疗或预防如上所述的疾病或病症的方法的一种或多种药学活性剂的剂量可以是约0.001至约1mg/kg受试者体重/天，例如，约0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、或1mg/kg体重/天。在本文中所描述的用于所描述的方法的一种或多种药学活性剂的剂量可以是约1至约1000mg/kg被治疗的受试者体重/天，例如，约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg、或1000mg/kg体重/天。
药用载体(或赋形剂)优选为对本发明的化合物是化学惰性的载体(或赋形剂)以及在使用条件下没有有害的副作用或毒性的载体(或赋形剂)。这样的药用载体优选包括盐水(例如，0.9％盐水)、Cremophor EL(其为可从Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO获得的蓖麻油和环氧乙烷的衍生物)(例如，5％Cremophor EL/5％乙醇/90％盐水、10％CremophorEL/90％盐水、或50％Cremophor EL/50％乙醇)、丙二醇(例如，40％丙二醇/10％乙醇/50％水)、聚乙二醇(例如，40％PEG 400/60％盐水)、以及醇(例如，40％乙醇/60％水)。优选的药物载体是聚乙二醇，如PEG 400，并且特别是包含40％PEG400和60％水或盐水的组合物。载体的选择将部分地由所选择的特定化合物以及由用于施用组合物的特定方法确定。因此，存在本发明的药物组合物的广泛多样的合适制剂。
以下用于口服、气雾剂、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、直肠和阴道施用的制剂仅仅是示例性的并且决不是限制性的。药物组合物可以肠胃外施用，例如，静脉内、动脉内、皮下、皮内、鞘内、或肌肉内施用。因此，本发明提供用于肠胃外施用的组合物，所述组合物包含溶解或悬浮在适用于肠胃外施用的可接受的载体中的本发明的化合物的溶液，包括含水和非水的、等张无菌注射液。
总体上，对用于肠胃外组合物的有效药物载体的要求对本领域普通技术人员来说是公知的。参见，Pharmaceutics and Pharmacy Practice(制药学和药学实践)，J.B.Lippincott Company，Philadelphia，PA，Banker和Chalmers编写，第238-250页(1982)，以及ASHP Handbook on Injectable Drugs(可注射药物的ASHP手册)，Toissel，第4版，第622-630页(1986)。这样的组合物包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂的溶液，以及使得制剂与预期的接受者的血液等张的溶质，以及可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的含水和非水的无菌混悬液。化合物可以在药物载体中的生理学上可接受的稀释剂中施用，如无菌液体或液体的混合物，包括水、盐水、葡萄糖和相关糖水溶液，醇如乙醇、异丙醇(例如，在局部施用中)、或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，二甲亚砜，甘油缩酮如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，其中加入或未加入药用表面活性剂，如皂或洗涤剂，悬浮剂，如果胶、卡波姆(carbomer)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药物佐剂。
可用于肠胃外制剂的油包括石油、动物油、植物油和合成油。可用于这样的制剂的油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、蜡膏(petrolatum)油和矿物油。用于肠胃外制剂的合适脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适脂肪酸酯的实例。
用于肠胃外制剂的合适皂包括脂肪(fatty)碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂如，例如，二甲基二烷基卤化铵和卤化烷基吡啶盐，(b)阴离子洗涤剂如，例如，烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐、和磺基琥珀酸盐，(c)非离子洗涤剂如，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂如，例如，烷基-β-氨基丙酸盐、和2-烷基-咪唑啉季铵盐，以及(e)它们的混合物。
肠胃外制剂典型地将含有在溶液中的以重量计约0.5％以下至约25％以上的本发明的化合物。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除在注射部位的刺激，这样的组合物可以含有一种或多种具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。在这样的制剂中的表面活性剂的量的范围通常是以重量计约5％至约15％。适合的表面活性剂包括聚乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，如失水山梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水基质的高分子量加合物，所述疏水基质(base)通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成。肠胃外制剂可以提供在单位剂量或多剂量的密封容器，如安瓿瓶和小药瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件储存，仅需要在即将使用前加入用于注射的无菌液体赋形剂，例如，水。可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和混悬液。
局部制剂，包括可用于透皮药物释放的那些，对本领域技术人员来说是公知的并且在本发明上下文中适用于对皮肤施用。
适用于口服施用的制剂可以由以下各项组成：(a)液体溶液，如溶解在稀释剂，如水、盐水或橙汁中的有效量的本发明的化合物；(b)各自含有预定量的本发明的化合物的作为固体或颗粒的胶囊、香囊(sachet)、片剂、锭剂(lozenge)和含片(troche)；(c)粉末；(d)在适当液体中的混悬液；以及(e)合适的乳液。液体制剂可以包含稀释剂如水和醇，例如，乙醇、苄醇和聚乙烯醇，其中加入或未加入药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，其含有，例如，表面活性剂、润滑剂和惰性填料，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包含以下各项中的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯树胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、和药理学上相容的赋形剂。锭剂形式可以包含调味的化合物成分，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶，以及包含在惰性基质如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯树胶、乳液、凝胶等中的本发明的化合物的软锭剂(pastille)，除了本发明的化合物之外，还含有如本领域中已知的这样的赋形剂。
本发明的化合物或差向异构体，单独或联合其他合适组分，可以制成通过吸入施用的气溶胶制剂。本发明的化合物或差向异构体优选以细粉(finely divided)形式连同表面活性剂和推进剂一起供应。本发明的化合物的典型百分比可以为以重量计约0.01％至约20％，优选以重量计约1％至约10％。表面活性剂当然必须是无毒的，并且优选在推进剂中可溶。这样的表面活性剂的代表是含有6至22个碳原子的脂肪酸，如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、olesteric酸(olesteric acid)和油酸与脂族多元醇或其环状酸酐的酯或偏酯。可以采用混合酯，如混合的或天然的甘油酯。表面活性剂可以构成组合物的以重量计的约0.1％至约20％、优选约0.25％至约5％。组合物的余量通常是推进剂。还可以根据需要包含载体，例如卵磷脂，用于鼻内递送。可以将这些气溶胶制剂置于可接受的加压推进剂如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等中。还可以将它们配制为用于非加压制剂的药品，如在喷雾器或雾化器中。这样的喷雾制剂可以用于对粘膜喷雾。
此外，可以通过与多种基质如乳化基质或水溶性基质混合而将本发明的化合物或差向异构体制成栓剂。适用于阴道施用的制剂可以作为子宫托、卫生棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂、或喷雾形式提供，其除了化合物成分之外，还含有本领域中已知的合适载体。
药物制剂中的化合物或差向异构体的浓度可以变化，例如，以重量计从小于约1％至约10％变化为多达20％至50％以上，并且可以根据所选择的特定施用方式主要通过流体体积和粘度进行选择。
因此，可以将用于静脉内输注的典型药物组合物制成为含有250ml的无菌林格溶液(Ringer’s solution)和100mg的本发明的至少一种化合物。对本领域技术人员来说，用于制备可肠胃外施用的本发明的化合物的实际方法将是已知的或明显的，并且在例如Remington’s Pharmaceutical Science(雷明顿药物科学)(第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985)中更详细地描述。
本领域技术人员将会理解的是，除了以上描述的药物组合物，本发明的化合物可以配制为包合配合物(inclusion complex)，如环糊精包合配合物、或脂质体。脂质体可以用于将本发明的化合物靶向至特定组织，如淋巴组织或癌性肝细胞。脂质体还可以用于增加本发明的化合物的半衰期。许多方法可用于制备脂质体，如在例如Szoka等人，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9，467(1980)和美国专利4,235,871、4,501,728、4,837,028、和5,019,369中描述的。
根据一些实施方案，式(I)的化合物作为佐剂联合抗病毒剂或或者药剂的组合施用。例如，在一些实施方案中，组合制剂可以包括与式(I)的化合物组合的来自高活性抗逆转录病毒治疗方案(HAART方案)的一种或多种化合物，以及其他组合。其他组合制剂可以包括例如式(I)的化合物和/或有效治疗AIDS的机会型感染的化合物以及来自HAART方案的化合物。在其它实施方案中，组合制剂可以包含一种或多种另外的化疗剂。
为了实施本发明的协同施用方法，在利用一种或多种在本文中考虑的第二或辅助治疗剂的协同治疗方案中，可以同时或相继地施用式(I)的化合物。因此，在某些实施方案中，利用如上所述的单独制剂或组合制剂(即，包含式(I)的化合物或相关或衍生化合物，以及另一治疗剂二者)，式(I)的化合物与不同药剂、或任何其他在本文中考虑的第二或辅助治疗剂协同施用。这种协同施用可以以任一顺序同时或相继完成，并且在仅一种或两种(或全部)活性治疗剂单个地和/或集中地发挥它们的生物活性的同时存在一定的时间段。
在一个实施方案中，这样的协同治疗方法可以，例如，遵照或来源于各种高活性抗逆转录病毒治疗方案(HAART方案)并且包括这样的方案如，但不限于，两种核苷类似物逆转录酶抑制剂加上一种或多种蛋白酶抑制剂或者非核苷类似物逆转录酶抑制剂与式(I)的化合物，以及其他组合。其他协同治疗方法可以例如包括，式(I)的化合物和/或用于机会型感染的治疗以及来自HAART方案的化合物。所有这样的协同治疗方法的不同方面在于，式(I)的化合物发挥至少一些活性，其与互补的AIDS症状减少一起产生有利的临床反应，或者通过第二或辅助治疗剂提供的不同的、临床反应。通常，化合物与第二或辅助治疗剂的协同施用将会在受试者中产生改善的治疗性或预防性结果，其超过由单独施用的式(I)的化合物、或第二或辅助治疗剂所产生的治疗效果。该评定考虑了直接效果以及间接效果二者。
在示例性的实施方案中，式(I)的化合物将与一种或多种第二治疗剂或其他指定的或辅助治疗剂协同施用(同时或相继地，在组合的或单独的制剂中)施用，例如，所述治疗剂选自，例如，蛋白酶抑制剂，包括但不限于沙奎那韦(saquinavir)、印地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir)、达芦那韦(darunavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、替拉那韦(tipranavir)和安普那韦(amprenavir)；核苷逆转录酶抑制剂，包括但不限于齐多夫定(zidovudine)、地丹诺辛(didanosine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、扎西他滨(zalcitabine)、恩曲他滨(emtricitabine)、替诺福韦地索普苷延胡索酸酯(盐)(tenofovir disoproxilfumarate)、AVX754和阿巴卡韦(abacavir)；非核苷逆转录酶抑制剂，包括但不限于，奈韦利平(nevaripine)、地拉韦啶(delavirdine)、胡桐素A(calanolide A)、TMC125和依法韦仑(efavirenz)；组合药物，包括但不限于依法韦仑(efavirenz)/恩曲他滨(emtricitabine)/替诺福韦地索普苷延胡索酸酯(盐)(tenofovir disoproxil fumarate)、拉米夫定(lamivudine)/齐多夫定(zidovudine)、阿巴卡韦(abacavir)/拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韦(abacavir)/拉米夫定(lamivudine)/齐多夫定(zidovudine)、恩曲他滨(emtricitabine)/替诺福韦地索普苷延胡索酸酯(盐)(tenofovir disoproxilfumarate)、磺胺甲唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄啶(trimethoprim)、和洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦(ritonavir)；进入和融合抑制剂，包括但不限于恩夫韦肽(enfuvirtide)、AMD070、BMS-488043、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)、GSK-873，140、PRO 140、PRO 542、肽T(Peptide T)、SCH-D、TNX-355、和UK-427，857；用于机会型感染和其他与AIDS和HIV相关的病症的治疗剂，包括但不限于阿昔洛韦(acyclovir)、阿德福韦二匹伏酯(adefovir dipivoxil)、阿地白介素(aldesleukin)、两性霉素b(amphotericin b)、阿奇霉素(azithromycin)、羟基磷灰石钙(calcium hydroxylapatite)、克拉霉素(clarithromycin)、多柔比星(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、恩替卡韦(entecavir)、依泊汀α(epoetin alfa)、依托泊苷(etoposide)、氟康唑(fluconazole)、更昔洛韦(ganciclovir)、免疫球蛋白、干扰素α-2、离子霉素(ionomycine)、异烟肼(isoniazid)、伊曲康唑(itraconazole)、甲地孕酮(megestrol)、紫杉醇(paclitaxel)、聚乙二醇干扰素α-2(peginterferon alfa-2)、潘他米丁(pentamidine)、聚-1-乳酸、利巴韦林(ribavirin)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、促生长激素(somatropin)、睾酮(testosterone)、三甲曲沙(trimetrexate)、和缬更昔洛韦(valganciclovir)；整合酶抑制剂，包括但不限于GS 9137、MK-0518；杀微生物剂，包括但不限于BMS-378806、C31G、卡波普(carbopol)974P、卡拉胶(carrageenan)、硫酸纤维素(cellulose sulfate)、蓝藻抗病毒蛋白-N(cyanovirin-N)，硫酸葡聚糖(dextran sulfate)、羟乙基纤维素、PRO 2000、SPL7013、替诺福韦(tenofovir)、和UC-781、和IL-2。
在某些实施方案中，本发明提供一种用于治疗HTLV-感染的动物的试剂盒，所述试剂盒包括(a)式(I)的化合物、(b)至少一种抗逆转录病毒剂，以及(c)用于使用的说明书。在某些其他实施方案中，本发明提供一种用于治疗HI V-感染的动物的试剂盒，所述试剂盒包括(a)式(I)的化合物、(b)至少一种抗逆转录病毒剂，以及(c)用于使用的说明书。
在这些实施方案中，提供含有可用于治疗上述疾病和病症的材料的制品或“试剂盒”。在一个实施方案中，试剂盒包括：包含式(I)的化合物的容器、包含至少一种抗逆转录病毒剂的容器、或包含含有式(I)的化合物和至少一种抗逆转录病毒剂的组合物的容器。试剂盒还可以包括在一个或多个容器上或与其相关的标签或包装插入物(package insert)。术语“包装插入物”用于指通常包括在治疗产品的商品包装中的说明书，其包含关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症的信息和/或关于使用这样的治疗产品的警示的信息。适合的容器包括，例如，瓶子、小药瓶、注射器、泡罩包装(blister pack)等。一个或多个容器可以由多种材料如玻璃或塑料形成。一个或多个容器可以具有无菌存取口(例如，容器可以是具有皮下注射针可刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小药瓶)。组合物中的至少一种活性剂是式(I)的化合物。标签或包装插入物指明，该组合物用于治疗所选择的病症，如HIV感染、AIDS、HTLV感染、或成人T细胞白血病/淋巴瘤。标签或包装插入物还可以指明，组合物可以用于治疗其他病症。备选地，或另外地，该制品还可以包括包含药用缓冲剂如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和葡萄糖溶液的第二或第三容器。从商业和用户的角度，其还可以包括其他所需材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
在其中试剂盒包括式(I)的组合物和包含抗逆转录病毒剂的单独组合物的某些其他实施方案中，所述试剂盒可以包括用于容纳所述单独组合物的容器，如分开的瓶子或分开的箔包，然而，该单独组合物也可以容纳在单个的未分开的容器内。典型地，试剂盒包括用于施用单独的组分的说明。当单独的组分优选以不同剂型(例如，口服和肠胃外)施用、以不同给药间隔施用时，或者当处方医生需要滴定组合中的单个组分时，试剂盒形式是特别有利的。
以下实施例进一步举例说明本发明，但是当然不应以任何方式被解释为限制本发明的范围。
实施例1
本实施例说明了englerin A对293A细胞中的NFκB和HSF1的转录活性的作用。
在利用用于NFκB或HSF1的报告蛋白质粒转染前，293A细胞用PKCθ或对照质粒瞬时转染24h，以测量它们转录活性。同时，细胞用0.1μM englerin A处理24h。通过发光量化转录活性，并且结果在表1和2中给出。
表1.NFκB转录活性(％)
表2.HSF1转录活性(％)
如从表1和2中给出的结果中明显的，与对照相比，当用englerin A处理时，未用PKCθ转染的293A细胞展现出NFκB转录活性增加大约5％。与对照相比，当用englerin A处理时，用PKCθ转染的293A细胞展现出NFκB转录活性增加大约17％。与对照相比，当用englerinA处理时，未用PKCθ转染的293A细胞展现出HSF1转录活性降低大约1％。与对照相比，当用englerinA处理时，用PKCθ转染的293A细胞展现出HSF1转录活性增加大约26％。
实施例2
293A细胞用PKCθ转染24h。然后细胞用不同浓度的englerin A(0、1和10微摩尔)处理24h。在转染后48h和用englerin A处理后24h，用针对HA的抗体将Nef蛋白质免疫沉淀。使用针对GFP的抗体，通过免疫印迹检测PKCθ(GFP-标记的)结合(association)。结果示于图1，其显示englerin A引起PKCθ与Nef的剂量依赖性相互作用。
实施例3
获自正常志愿者的外周血单核细胞(PBMC)用针对CD3和CD28的抗体激活，并且用englerin A(1微M)处理24h。通过流式细胞仪分析Treg标记CD8+和CD4+的表达。结果在表2中给出。
表2.
CD4+Treg CD8+Treg
PBMC 1 1
PBMC+englerin A 0.69 0
PBMC+CD3+CD28 18.5 249
PBMC+CD3+englerin A 5.44 70
如从表2中给出的结果中明显的，englerin A明显抑制Treg激活和数量。
实施例4
来自正常志愿者的PBMC未作处理(对照)、用englerin A、离子霉素、以及englerinA和离子霉素处理。测量IL-4、INF-γ、TNF-α、和CD69的mRNA并且表示为相对于未处理的对照的相对倍数差。结果在表3中给出。
表3.
如从表3中给出的结果中明显的，利用englerin A和离子霉素处理PBMC诱导了IFN-γ和CD69基因表达，表明T淋巴细胞，尤其是Th1淋巴细胞经由PKCθ激活。
实施例5
来自3位ATL患者的PBMC用englerin A处理24h。来自2位正常患者的PBMC用englerin A处理24h并且用作对照。来自3位ATL患者和2位正常患者(作为对照)的PBMC用四种剂量的englerin A处理24h(0μM、0.3μM、1μM和3μM)。测定CD4+T细胞中的Treg的百分比，并且结果在表4中给出。
表4.
englerin A 正常#1 正常#2 ATL#1 ALT#2 ATL#3
0μM 2.75 1.57 10.2 3.85 10.5
0.3μM 3.06 1.7 10.3 3.66 11.4
1μM 2.43 1.54 9.26 4.09 8.87
3μM 2.35 1.52 8.44 4.12 9.55
如从表4中给出的结果中明显的，englerin A能够降低患者血液样品(显示出比正常更高的Treg的数量)中的Treg的总数。
实施例6
将786-0细胞用englerin A处理30分钟。在提取全部细胞溶解产物之后，通过免疫印迹评估Glut1的表达。结果在图2中描述。如从图2中明显的，englerin A降低了Blut1(负责HTLV感染的受体)的表达。
本发明包括以下方面。
1.一种治疗HIV-感染的动物的方法，所述方法包括向所述动物共同施用(i)有效量的式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代、和硝基；
X是O、NH、或S；
R2和R3独立地是C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基、和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基、或羟基C1-C6烷基羰基，以及
(ii)至少一种抗病毒剂。
2.一种治疗HTLV-感染的动物的方法，所述方法包括向所述动物共同施用(i)有效量的式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代、和硝基；
X是O、NH、或S；
R2和R3独立地是C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基、和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基、或羟基C1-C6烷基羰基，以及
(ii)至少一种抗病毒剂。
3.一种增加携带HIV的动物的潜伏感染的CD4+细胞的活性的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代、和硝基；
X是O、NH、或S；
R2和R3独立地为C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基、和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基、或羟基C1-C6烷基羰基。
4.一种抑制携带HTLV的动物中的Treg激活和数量的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代、和硝基；
X是O、NH、或S；
R2和R3独立地为C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基、和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基、或羟基C1-C6烷基羰基。
5.一种降低携带HTLV的动物中的ATL细胞中的Glut1表达的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代、和硝基；
X是O、NH、或S；
R2和R3独立地为C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基、和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基、或羟基C1-C6烷基羰基。
6.根据方面1-4中任一个所述的方法，其中所述式(I)的化合物是englerin A，其具有下式：
7.根据方面1-5中任一个所述的方法，其中R6是羟基C1-C6烷基羰基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中R6是羟甲基羰基。
9.根据方面1-5、7和8中任一个所述的方法，其中R5是卤代。
10.根据权利要求9所述的方法，其中R5是氯。
11.根据方面1-5和7-10中任一个所述的方法，其中Ar是苯基，所述苯基任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代、和硝基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中Ar是苯基。
13.根据方面1-5和7-12中任一个所述的方法，其中X是O。
14.根据方面1-5和7-13中任一个所述的方法，其中R1是异丙基。
15.根据方面1-5和7-14中任一个所述的方法，其中“a”是双键并且所述双键是E、Z、或E和Z的混合物。
16.根据方面1-5和7-14中任一个所述的方法，其中“a”是单键。
17.根据方面1-5和7-16中任一个所述的方法，其中R4是羟基、氯、或乙氧基。
18.根据方面1-5和7-17中任一个所述的方法，其中R2和R3是甲基。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
2’-氯englerin A，
2’-氯，3’-羟基二氢englerin A(差向异构体1、2、3或4)，
2’，3’-二氯二氢englerin A(差向异构体1或2)，或
2’-氯，3’-乙氧基二氢englerin A，
其中2’-氯englerin A中的双键“a”可以是E、Z、或E/Z。
20.根据方面1-5和7-18中任一个所述的方法，其中R6是C1-C6烷基羰基。
21.根据方面1-20中任一个所述的方法，其中所述动物是人。
22.根据方面1-20中任一个所述的方法，其中所述方法还包括向所述动物施用高活性抗逆转录病毒治疗方案。
23.根据方面1-20中任一个所述的方法，其中所述方法还包括向所述动物施用至少一种抗病毒剂。
24.根据方面1-20中任一个所述的方法，其中所述方法导致所述动物中的NFκB转录活性的诱导。
25.根据方面1-20中任一个所述的方法，其中所述方法导致所述动物中的HSF1转录活性的诱导。
26.根据方面1-20中任一个所述的方法，其中所述动物受选自HIV1感染、AIDS、HTLV感染、和成人T细胞白血病/淋巴瘤的疾病的侵袭。
27.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和至少一种抗逆转录病毒剂。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物是englerin A。
29.一种用于治疗性治疗HTLV-感染的动物的试剂盒，所述试剂盒包括(a)式(I)的化合物、(b)至少一种抗逆转录病毒剂，以及(c)用于使用的说明书。
30.一种用于治疗性治疗HIV-感染的动物的试剂盒，所述试剂盒包括(a)式(I)的化合物、(b)至少一种抗逆转录病毒剂，以及(c)用于使用的说明书。
31.一种式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代、和硝基；
X是O、NH、或S；
R2和R3独立地是C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基、和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基、或羟基C1-C6烷基羰基，
或其差向异构体，其用于治疗HIV-感染的动物。
32.一种式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代、和硝基；
X是O、NH、或S；
R2和R3独立地为C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基、和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基、或羟基C1-C6烷基羰基，
或其差向异构体，其用于治疗HTLV-感染的动物。
在本文中引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，通过引用结合于此，其程度如同各个参考文献被单个地且具体地指出通过引用结合的程度相同并且在本文中以其整体提出。
除非在本文中另有指出或者与上下文明显矛盾，在描述本发明的上下文中(尤其是在所附权利要求的上下文中)，术语“一个(a)”和“一种(an)”和“所述”以及“至少一个”和类似的指代的使用应被解释为涵盖单数和复数二者。除非在本文中另有指出或者与上下文明显矛盾，在一个或多个项目的列举之前的术语“至少一个”的使用(例如，“A和B中的至少一个”)应被解释为意指选自所列出的项目(A或B)的一个项目或所列出的项目(A和B)中的两个以上的任何组合。除非另外指出，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放性的术语(即，意指“包括但不限于”)。除非在本文中另有指出，在本文中数值范围的叙述仅意在用作单个提及落在该范围内的各个单独的值的简写方法，并且各个单独的值结合至本说明书中，如同其在本文中单个地叙述一样。除非在本文中另有指出或者否则与上下文明显矛盾，在本文中描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。除非另外要求的，在本文中提供的任一和所有实例、或示例性语言(例如，“如”)的使用仅意在更好地阐明本发明，而不构成对本发明的范围的限制。说明书中的语言都不应被解释为指明任何未要求保护的要素作为对于本发明的实施是必需的。
在本文中描述了本发明的优选实施方案，包括对发明人来说已知的用于实施本发明的最佳方式。在阅读前述描述后，那些优选实施方案的变化对本领域普通技术人员来说会变得显而易见。发明人预期技术人员在适当时采用这样的变化，并且发明人预期了以不同于如本文中所具体描述的方式实施本发明。因此，本发明包括由适用的法律所允许的所附权利要求中叙述的主题的所有修改和等同替换。此外，除非在本文中另有指出或者否则与上下文明显矛盾，在其所有可能的变化中的上述要素的任何组合均包括在本发明中。

Claims (20)

1.一种式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代和硝基；
X是O、NH或S；
R2和R3独立地是C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基或羟基C1-C6烷基羰基，
与至少一种抗病毒剂联合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗HIV-感染的动物或HTLV-感染的动物。
2.一种式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代和硝基；
X是O、NH或S；
R2和R3独立地是C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基或羟基C1-C6烷基羰基，
在制备药物中的用途，所述药物用于增加携带HIV的动物的潜伏感染的CD4+细胞的活性、抑制携带HTLV的动物中的Treg激活和数量、和/或降低携带HTLV的动物中的ATL细胞中的Glut1表达。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述式(I)的化合物是englerin A，其具有下式：
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中R6是羟基C1-C6烷基羰基。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其中R6是羟甲基羰基。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中R5是卤代。
7.根据权利要求6所述的用途，其中R5是氯。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其中Ar是苯基，所述苯基任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代和硝基。
9.根据权利要求1或2所述的用途，其中X是O。
10.根据权利要求1或2所述的用途，其中R1是异丙基。
11.根据权利要求1或2所述的用途，其中“a”是双键，并且所述双键是E、Z或E和Z的混合物。
12.根据权利要求1或2所述的用途，其中“a”是单键。
13.根据权利要求1或2所述的用途，其中“a”是单键，并且其中R4是羟基、氯或乙氧基。
14.根据权利要求1或2所述的用途，其中R2和R3是甲基。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述式(I)的化合物是：
2’-氯englerin A，
2’-氯，3’-羟基二氢englerinA，差向异构体1、2、3或4，
2’，3’-二氯二氢englerin A，差向异构体1或2，或
2’-氯，3’-乙氧基二氢englerin A，
其中2’-氯englerinA中的双键“a”是E、Z或E/Z。
16.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述用途导致所述动物中的NFκB转录活性的诱导或HSF1转录活性的诱导。
17.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述动物受选自HIV1感染、AIDS、HTLV感染和成人T细胞白血病/淋巴瘤的疾病侵袭。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物：
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代和硝基；
X是O、NH或S；
R2和R3独立地是C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基或羟基C1-C6烷基羰基，
以及至少一种抗逆转录病毒剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物是englerin A。
20.一种用于治疗性治疗HIV-感染的动物或HTLV-感染的动物的试剂盒，所述试剂盒包括(a)式(I)的化合物，
或其差向异构体；其中
Ar是芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代和硝基；
X是O、NH或S；
R2和R3独立地是C1-C6烷基；
R1是异丙基或异丙烯基；
“a”是单键或双键；
当“a”是双键时，R4是氢，并且R5是卤代或H；
当“a”是单键时，R4选自由以下各项组成的组：卤代、羟基和C1-C6烷氧基，并且R5是卤代或H；并且
R6是H、C1-C6烷基羰基或羟基C1-C6烷基羰基，
(b)至少一种抗逆转录病毒剂，以及(c)用于使用的说明书。
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