JP6727231B2

JP6727231B2 - 癌および糖尿病の治療に有用なエポキシアズレン誘導体

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Publication number: JP6727231B2
Application number: JP2017554513A
Authority: JP
Inventors: エー．ボイトラー、ジョン; エム．エシャヴァレン、アントニオ; ロペス、ローラ; ブラヴォー、フェルナンド; リエスゴ、ロレーナ; タナクイルランサム、タンヤ
Original assignee: US Government
Current assignee: US Government
Priority date: 2015-04-13
Filing date: 2016-04-13
Publication date: 2020-07-22
Anticipated expiration: 2036-04-13
Also published as: US20180127433A1; AU2016247920A1; DK3283489T3; JP2018514526A; ES2754789T3; EP3283489A1; CA2982564C; EP3283489B1; US10287297B2; WO2016168281A1; AU2016247920B2; CA2982564A1

Description

関連出願への相互参照
本特許出願は、２０１５年４月１３日に出願された米国仮特許出願第62/146,805号の利益を請求し、これは参考として援用される。

癌は主要な死因であり; 例えば、腎臓癌は罹患率および死亡率に対する重要な貢献者である。現在の治療は、不完全な治療反応および潜在的な有害な副作用のため不足しており、従って、新たな治療が常に引っ張りだこである(Ratanyake et al., Organic Letters 2008, 11, 1, 57-60)。植物原料から癌治療のための医薬品を同定し単離する試みがなされている。例えば、多数のPhyllanthus種が世界の熱帯および亜熱帯地方で発見されており、いくつかは伝統的な医薬に使用されている。エングレリンAおよびエングレリンBは、植物Phyllanthus engleri Pax(トウダイグサ科)の根皮および幹皮から単離され精製されている。それ以降、エングレリン化合物およびその誘導体は、潜在的な治療薬として研究されてきた。例えば、国際特許出願WO 2013/106226、国際特許出願WO 2014/078350、国際特許出願WO 2012/084267、Radtke et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3998, 49, 3517-3519、Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8219-8222、Akee et al., J. Nat. Prod. 2012, 75, 459-463、Xu et al., Chem. Asian J. 2012, 7, 1052-1060およびChan et al., Chem. Med. Chem. 2011, 6(3), 420-423を参照。

１つの可能な機構では、エングレリン化合物は、T細胞、筋肉および腎臓癌において見い出されるアイソフォームであるプロテインキナーゼCシータ(PKCθ)に結合し、これを活性化すると考えられる。エングレリン化合物によるPKCθを刺激する能力は、例えば、細胞毒性、インスリン阻害、およびT細胞におけるウイルス複製の選択的活性化を引き起こす。例えば、国際特許出願WO 2014/078350およびSourbier et al., Cancer Cell, 2013, 23(2), 228-337を参照。別の可能な機構では、エングレリンAは、腎臓癌細胞表面上で一過性受容器電位カノニカル(TRPC)イオンチャネルを活性化し、それによってCa²⁺の流入を増加させ、癌細胞を殺す(Akbulut et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3787-3791)と考えられる。さらにTRPCタンパク質およびPKCθは互いに相互作用し得ると推測されるが、相互作用の特定の機構は未だ知られていない。

従って、新規エングレリン誘導体を同定し、PKCθおよび/またはカルシウムイオンチャネルタンパク質に関連する疾患、例えば、癌、特に腎臓癌および糖尿病の治療薬を製造する満たされない要求があり続ける。

本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する：

式中、R¹-R⁵およびX¹は明細書中に記載した通りである。

本発明はさらに、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。

式(I)の核構造に二重結合を加えることにより、核の幾何学を歪ませ、これは治療活性を破壊すると予想され得る。しかし、驚くべきことに、式(I)の化合物は、特に腎臓癌などの特定の癌に対して治療的に活性であることが発見された。これは、特に予測されなかったことであり、なぜなら、核となるセスキテルペン構造のいくつかの改変が以前に報告されており、５員環の喪失または4-メチル置換基の除去が腎臓癌細胞増殖を効果的に阻害しない化合物を提供するからである(Xu et al., Chem. Asian J., 2010, 7, 1052-1060; Dong et al, J. Asian Nat. Prod. Res., 2014, 16, 629-639.)。従って、本発明はまた、該化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物における癌または糖尿病などの疾患の治療方法を提供する。

図１は、式（Ｉ）の化合物の合成の化学スキームである。試薬および条件: a) L-(+)-酒石酸ジエチル、Ti(OiPr)₄、tert-ブチルヒドロペルオキシド、CH₂Cl₂、-40℃、4h、9:1 e.r.; b) CCl₄、PPh₃、80℃、6h; c) nBuLi (3.5当量)、THF、-40℃、2h; d) TESOTf、Et₃N、CH₂Cl₂、23℃、3h; e) AD-mix-a、tBuOH/H₂O (1:1)、23℃、10h。; f) NaIO₄/SiO₂、CH₂Cl₂、23℃、10h; g) 4(1.6当量)、ベンゼン、還流、2日。h) LDA、R₁COMe、THF、-78℃、15h; i) [IPrAuNCPh]SbF₆ (3 mol%)、CH₂Cl₂、23℃、5h; j) TBAF、THF、23℃、12h; k) DMAP、イミダゾール、TBDMSCl、23℃; l) CrO₃、ピリジン、CH₂Cl₂、23℃、1hおよびCeCl₃(H₂O)₇、NaBH₄、MeOH、23℃、5分; m) WCl₆(2当量)、nBuLi (4当量)、THF、0〜50℃、2h; n) R₅COCl、DMAP、Et₃N、CH₂Cl₂、45℃ 4-12 hおよびTBAF、THF、23℃、12h; o) R₂COOH、DMAP、NEt₃、2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド、トルエン、23℃、1hおよびTBAF、AcOH、THF、4h、23℃。図２は、(S,E)-2,6-ジメチル-6-(トリエチルシリルオキシ)オクト-2-エン-7-イナール5aの合成の化学スキームである。図３は、(S,E)-2,6-ジメチル-6-(トリエチルシリルオキシ)オクト-2-エン-7-イナール5aから出発して式(I)の化合物の合成の化学スキームである。図3Aは工程h-kを示し、一方、図3Bは工程l-oを示す。図4A-4Iは、式(I)の化合物(すなわち、(Il))について、標準NCI 60-細胞試験における種々の癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図4Aは、白血病細胞株に対する用量反応曲線を示す。図4Bは、非小細胞肺癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図4Cは、結腸癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図4Dは、卵巣癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図4Eは、黒色腫細胞株に対する用量反応曲線を示す。図4Fは、中枢神経系(CNS)癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図4Gは、腎臓癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図4Hは、前立腺癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図4Iは、乳癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図5A-5Iは、式(I)の化合物(すなわち、(Ij))について、NCI 60-細胞試験における種々の癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図5Aは、白血病細胞株に対する用量反応曲線を示す。図5Bは、非小細胞肺癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図5Cは、結腸癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図5Dは、卵巣癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図5Eは、黒色腫細胞株に対する用量反応曲線を示す。図5Fは、中枢神経系(CNS)癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図5Gは、腎臓癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図5Hは、前立腺癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図5Iは、乳癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図6A-6Iは、式(I)の化合物(すなわち、(Iq))について、NCI 60-細胞試験における種々の癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図6Aは、白血病細胞株に対する用量反応曲線を示す。図6Bは、非小細胞肺癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図6Cは、結腸癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図6Dは、卵巣癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図6Eは、黒色腫細胞株に対する用量反応曲線を示す。図6Fは、中枢神経系(CNS)癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図6Gは、腎臓癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図6Hは、前立腺癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図6Iは、乳癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図7A-7Iは、式(I)の化合物(すなわち、(Is))について、NCI 60-細胞試験における種々の癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図7Aは、白血病細胞株に対する用量反応曲線を示す。図7Bは、非小細胞肺癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図7Cは、結腸癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図7Dは、卵巣癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図7Eは、黒色腫細胞株に対する用量反応曲線を示す。図7Fは、中枢神経系(CNS)癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図7Gは、腎臓癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図7Hは、前立腺癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図7Iは、乳癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図8A-8Iは、式(I)の化合物(すなわち、(Ir))について、NCI 60-細胞試験における種々の癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図8Aは、白血病細胞株に対する用量反応曲線を示す。図8Bは、非小細胞肺癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図8Cは、結腸癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図8Dは、卵巣癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図8Eは、黒色腫細胞株に対する用量反応曲線を示す。図8Fは、中枢神経系(CNS)癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図8Gは、腎臓癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図8Hは、前立腺癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。図8Iは、乳癌細胞株に対する用量反応曲線を示す。

ある実施態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

式中
R¹は、C₁-C₆ アルキル、C₂-C₆ アルケニル、C₃-C₆ シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、これらはそれぞれ置換されていてもよく;
R²は、ヒドロキシ、アルコキシ、-X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)_m-X²-(CX³)-R⁸、-X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)_m-R⁸および-X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)_m-X²-R¹⁸から選ばれ;
R⁶およびR⁷は、独立して水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素およびC₁-C₆アルキルから選ばれ;
R⁸は、C₁-C₆ アルキル、フルオロ C₁-C₆アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ（これらはそれぞれ置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび-NR¹⁵R¹⁶から選ばれ;
R¹⁵およびR¹⁶は、独立して水素およびC₁-C₆アルキルから選ばれ;あるいは
R¹⁶はCOOR¹⁷であり;
R¹⁷はC₁-C₆ アルキルであり;
R¹⁸は、C₁-C₆ アルキル、フルオロ C₁-C₆アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、これらはそれぞれ置換されていてもよく;
各X²は、独立してO、SおよびNR¹⁵から選ばれ;
X³は、OおよびSから選ばれ;
R³およびR⁴は、独立してC₁-C₆アルキルであり;
R⁵は、-(CR⁹R¹⁰)_n-R¹¹および-(CR¹²=CR¹³)_n-R¹⁴から選ばれ;
R⁹およびR¹⁰は、独立して水素およびC₁-C₆アルキルから選ばれ;あるいは
R⁹およびR¹⁰は、それらが結合する炭素と一緒にC₃-C₆シクロアルキルを形成し;
R¹¹およびR¹⁴は、独立してC₁-C₆アルキル、C₃-C₆ シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、これらはそれぞれ置換されていてもよく;
R¹²およびR¹³は、独立して水素、ハロゲンおよびC₁-C₆ アルキルから選ばれ;
X¹は、O、NR¹⁵およびSから選ばれ;および
nおよびmは、独立して0および1-3の整数から選ばれる。

式(I)の化合物は、任意の適切な立体化学を有し得、単一の立体異性体、２以上の立体異性体の混合物(例、エピマー、ジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーの混合物、ラセミ混合物)の形態であり得る。ある実施態様では、式(I)の化合物は式(I')の立体化学を有する:

R⁹、R¹⁰およびそれらが結合する炭素は、カルボニル(C=O)に結合し得、R¹¹は任意の適切な位置(例、1-位、2-位、3-位、4-位、5-位および6-位の任意の組合せ)にある。例えば、R⁹、R¹⁰およびそれらが結合する炭素は、カルボニル(C=O)に結合し得、R¹¹は1-および2-位、1-および3-位、1-および4-位、1-および5-位、2-および3-位、2-および4-位、3-および4-位などにある。

本発明の実施態様のいずれかでは、X¹はOである。

本発明の実施態様のいずれかでは、R¹は、C₁-C₆ アルキル、C₃-C₆ シクロアルキルおよびアリールから選ばれる。本発明のより具体的な実施態様では、R¹は、イソプロピル、tert-ブチル、C₃-C₆ シクロアルキルおよびフェニルから選ばれ、これらのいずれかは置換されていてもよい。C₃-C₆ シクロアルキルは、置換されていてもよいシクロプロピル、置換されていてもよいシクロブチル、置換されていてもよいシクロペンチルまたは置換されていてもよいシクロヘキシルである。好ましくは、R¹は、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルから選ばれる。

実施態様のいずれかでは、R²は、ヒドロキシ、アルコキシ、式-X²-(CO)-(CR⁶R⁷)_m-X²-(CO)-R⁸の基、式-X²-(CO)-R⁸の基、式-X²-CO-X²-R¹⁸の基および式-X²-C(O)-(CR⁶R⁷)_m-R⁸の基から選ばれる。ある実施態様では、R²は、ヒドロキシ、アルコキシおよび式-X²-C(O)-(CR⁶R⁷)_m-R⁸の基から選ばれる。ある局面では、R²は、ヒドロキシおよび式-X²-C(O)-(CR⁶R⁷)_m-R⁸の基から選ばれ、式中、R⁶は水素であり、R⁷は、水素およびC₁-C₆ アルキルから選ばれ; R⁸は、C₁-C₆ アルキル、ヒドロキシ、-NH₂および-NHCOOC₄H₉から選ばれ、式中、X²はOであり;かつmは0または1である。より詳細には、本発明のある実施態様では、R²は、-OH、-OCOMe、-OCOCH₂OH、-OCOCH(CH₃)OH、-OCOCH₂NH₂、-OCOCH(CH₃)NH₂および-OCOCH(CH₃)NHCOC₄H₉から選ばれる。

本発明の実施態様のいずれかでは、R⁵は、-(CR⁹R¹⁰)_n-R¹¹および-(CR¹²=CR¹³)_n-R¹⁴から選ばれ; 式中、R⁹およびR¹⁰は、独立して水素およびC₁-C₆アルキルから選ばれ、あるいは、R⁹およびR¹⁰は、それらが結合する炭素と一緒にC₃-C₆シクロアルキルを形成し; R¹¹およびR¹⁴は、独立してC₁-C₆ アルキルおよびアリールから選ばれ、これらはそれぞれ置換されていてもよく; かつR¹²およびR¹³は、独立して水素および置換されていてもよいC₁-C₆アルキルから選ばれる。

本発明の実施態様のいずれかでは、R⁵は-(CR⁹R¹⁰)_n-R¹¹であり、R⁹およびR¹⁰はそれぞれ水素であり、R¹¹はフェニルであり、かつnは1-3である。好ましくは、nは3であり、式-(CH₂)₃Phの基を形成する。

あるいは、本発明の実施態様のいずれかでは、R⁵は-(CR⁹R¹⁰)_n-R¹¹であり、nは0であり、かつR¹¹は置換されていてもよいC₁-C₆アルキルである。より好ましくは、R⁵はメチルである。

あるいは、本発明の実施態様のいずれかでは、R⁵は-(CR⁹R¹⁰)_n-R¹¹であり、R⁹およびR¹⁰は、それらが結合する炭素と一緒にC₃-C₆ シクロアルキルを形成し、R¹¹はフェニルであり、かつnは1または2である。C₃-C₆ シクロアルキルは、置換されていてもよいシクロプロピル、置換されていてもよいシクロブチル、置換されていてもよいシクロペンチルまたは置換されていてもよいシクロヘキシルである。特に、R⁹およびR¹⁰は、それらが結合する炭素と一緒にシクロプロピル(例、1-および2-位で結合)を形成する。より詳細には、R⁵は2-フェニルシクロプロピルである。

あるいは、本発明の実施態様のいずれかでは、R⁵は-(CR¹²=CR¹³)_n-R¹⁴であり、R¹²およびR¹³はそれぞれ水素であり、R¹⁴はフェニルであり、かつnは1-3である。好ましくは、nは1であり、式-(CH=CH)Phの基を形成する。

本発明の実施態様のいずれかでは、R³およびR⁴のいずれか１つまたは両方がメチルである。

式(I)の化合物の具体例は、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である:

式(I')の化合物の具体例は、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である:

式(I)の例示的な化合物は、式(Ih)、(Ij)、(Il)、(Im)、(Iq)、(Ir)および(Is)の化合物である。

上記の実施態様のいずれかでは、用語「アルキル」は、例えば、約1〜約6個の炭素原子、例えば、約1〜約4個の炭素原子または約1〜約3個の炭素を含む直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシルなどを含む。この定義はまた、基、例えば、フルオロ C₁-C₆ アルキルの一部として存在する「アルキル」のいずれにも適用される。アルキルは、本明細書中で記載されるように、置換または無置換であり得る。

上記の実施態様のいずれかでは、本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、例えば、約2〜約6個の炭素原子(分枝鎖アルケニルは約3〜約6個の炭素原子)、例えば、約3〜約6個の炭素原子(分枝鎖アルケニルは約3〜約6個の炭素原子)を含む直鎖アルケニル置換基を意味する。ある実施態様によれば、アルケニル基は、C₂-C₄アルケニルである。アルケニル基の例は、エテニル、アリル、2-プロぺニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、1-へキセニルなどを含む。アルケニルは、本明細書中で記載されるように、置換または無置換であり得る。

上記の実施態様のいずれかでは、本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、例えば、3〜6個の炭素原子または5〜6個の炭素原子を含む環状アルキル部分を意味する。このような部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。シクロアルキルは、本明細書中で記載されるように、置換または無置換であり得る。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子および窒素、硫黄および/または酸素から選ばれる他の原子の3〜7の環員を含む、安定な、飽和または部分不飽和の単環、二環およびスピロ環系を意味する。ある局面では、ヘテロシクロアルキルは、5、6または7-員単環式環であり、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの炭素原子を介して、または任意のヘテロ原子を介して親構造に結合し得、結果として安定な構造を生じる。このようなヘテロシクロアルキル環の例は、イソキサゾリル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラニル、ピペリジル、オキサゾリルおよびモルホリニルを含む。ヘテロシクロアルキルは、本明細書中で記載されるように、置換または無置換であり得る。

上記の実施態様のいずれかでは、用語「ヒドロキシ」は基-OHを指す。

上記の実施態様のいずれかでは、用語「アルコキシ」および「アリールオキシ」は、２価の酸素に結合した直鎖または分枝鎖アルキル基およびアリール基を含む。アルキル基およびアリール基は、本明細書中で記載したものと同じである。

上記の実施態様のいずれかでは、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれるハロゲンを指す。

上記の実施態様のいずれかでは、用語「アリール」は、１、２または３個の芳香環を有する単環、二環または三環の炭素環式環系、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルまたはビフェニルを指す。用語「アリール」は、当該分野で通常理解されるように、無置換または置換の芳香族炭素環式部分を指し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、ピレニルなどの単環および多環の芳香族を含む。アリール部分は、一般的に、例えば、6〜30個の炭素原子、6〜18個の炭素原子、6〜14個の炭素原子、または6〜10個の炭素原子を含む。用語アリールは、平面であり、かつヒュッケル則に従って4n+2個のp電子（ここで、n=1、2または3）を含む炭素環式部分を含むことが理解される。アリールは、本明細書中で記載されるように、置換または無置換であり得る。

上記の実施態様のいずれかでは、用語「ヘテロアリール」は、芳香族炭素環式環の炭素原子の少なくとも１個、好ましくは１または２個がN、OまたはS原子で置き換えられた、上記で定義したアリールを指す。ヘテロアリールの例は、ピリジル、フラニル、ピロリル、キノリニル、チオフェニル、インドリル、イミダゾリルなどを含む。

他の局面では、水素ではない任意の置換基(例、C₁-C₆ アルキル、C₂-C₆ アルケニル、C₃-C₆シクロアルキルまたはアリール)は、置換されていてもよい部分であり得る。置換された部分は、典型的には、任意の置換可能な位置(例、1-、2-、3-、4-、5-または6-位など)に少なくとも１個の置換基(例、1、2、3、4、5、6個など)を含む。例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどの基が置換基、例えば、ハロ、アミノ、アルキル、OH、アルコキシ、シアノ、ニトロなどで置換されている場合、基上の水素は置換基で置き換えられ、これは任意の利用可能な水素、例えば、2、3、4、5および/または6-位（ここで、1-位は、本発明の化合物における基の結合位置である。）において起こり得る。適切な置換基は、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アミド、アルキルアミド、ハロアルキルアミド、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを含む。ある場合には、置換基は、アルキル、ハロおよび/またはハロアルキルから選ばれる１個以上(例、1または2個)の部分である。

上記の実施態様のいずれかでは、構造中の原子の数の範囲が示されている場合(例、C_1-6またはC_1-4 アルキル、C₃-C₆ シクロアルキルなど)はいつでも、示された範囲内の炭素原子の任意の部分的範囲または個々の数もまた用いられ得ることが特に考慮される。従って、例えば、本明細書中で参照される、任意の化学基(例、アルキル、シクロアルキルなど)に関して使用される1-6個の炭素原子(例、C₁-C₆)、1-4個の炭素原子(例、C₁-C₄)、1-3個の炭素原子(例、C₁-C₃)または2-6個の炭素原子(例、C₂-C₆)の範囲の記載は、必要に応じて1、2、3、4、5および/または6個の炭素原子およびその任意の部分的範囲(例、必要に応じて1-2個の炭素原子、1-3個の炭素原子、1-4個の炭素原子、1-5個の炭素原子、1-6個の炭素原子、2-3個の炭素原子、2-4個の炭素原子、2-5個の炭素原子、2-6個の炭素原子、3-4個の炭素原子、3-5個の炭素原子、3-6個の炭素原子、4-5個の炭素原子、4-6個の炭素原子など)を含み、具体的に記載する。

下付き「m」および「n」は、置換基(例、「(CR⁶R⁷)」、「(CR⁹R¹⁰)」または「(CR¹²=CR¹³)」)の数を表し、ここで、特定の置換基(例、「(CR⁶R⁷)」、「(CR⁹R¹⁰)」または「(CR¹²=CR¹³)」)のそれぞれの例は同じかまたは異なり得る。上付きmおよびnは、同じかまたは異なり得、それぞれ0または1-3の整数(すなわち、1、2または3)のいずれかである。ｍまたはnが0である場合、対応する置換基(例、「(CR⁶R⁷)」、「(CR⁹R¹⁰)」または「(CR¹²=CR¹³)」)は、式(I)の化合物に存在しない。

上記の実施態様ののいずれかでは、表現「塩」または「薬学的に許容可能な塩」は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成された非毒性塩を含むことを意図する。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を、水中または有機溶媒中、あるいはこれらの２つの混合物中、適切な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製することができる。例えば、無機酸(例、塩酸、硫酸、リン酸、または臭化水素酸)、有機酸(例、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、またはベンジルスルホン酸)、無機塩基(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化アルミニウム)、有機塩基(例、メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、グアニジン、コリン、またはシンコニン)、またはアミノ酸(例、リジン、アルギニン、またはアラニン)を使用することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が典型的である。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)に見い出される。例えば、それらは、アルカリ金属(例、ナトリウムまたはカリウム)、アルカリ土類金属(例、カルシウム)の塩、またはアンモニウム塩であり得る。

式(I’)の化合物を含む式(I)の化合物は、任意の適切な合成方法によって調製することができる。適切な方法は、以下に記載の一般手順、図1-3、および実施例に示される。

本明細書に記載の方法は、式(I’)の化合物を含む式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、医薬組成物の形態で投与することを含む。特に、医薬組成物は、少なくとも１種の式(I)または(I¢)の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書に記載の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤は、当業者に周知であり、容易に一般に利用可能である。典型的には、薬学的に許容可能な担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であるものであり、また、使用条件下で有害な副作用または毒性を有しないものである。

医薬組成物は、経口、舌下、経皮、皮下、局所、上皮または皮膚粘膜内膜を介した吸収、静脈内、鼻腔内、動脈内、筋肉内、腫瘍内、腫瘍周辺、腹腔内、くも膜下、直腸、膣内、またはエアロゾル製剤として投与され得る。いくつかの局面では、医薬組成物は経口または静脈内投与される。

実施態様のいずれかによれば、式(I’)の化合物を含む式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、それが必要な被験者に経口投与され得る。経口投与に適切な製剤は、(a)液体溶液、例えば、水、生理食塩水、またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解した有効量の化合物、およびシクロデキストリン(例、a-、b-またはg-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン)またはポリエチレングリコール(例、PEG400)などの添加剤を含む; (b)カプセル、小袋、錠剤、ドロップおよびトローチ、それぞれ、所定量の活性成分を固体または顆粒として含む; (c)粉末; (d)適切な液体中の懸濁液; および(e)適切な乳濁液およびゲルからなり得る。液体製剤は、希釈剤、例えば、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールを含み得、薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加するあるいは添加しない。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、および不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチを含む通常のハードまたはソフトシェルゼラチンタイプであり得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸の１種以上、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、および薬理学的に適合可能な担体を含み得る。ドロップ形態は、香味料、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガガント中の活性成分を含み得、ならびにトローチは、活性成分に加えて、不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、乳濁液、ゲルなど中の活性成分を含み、このような担体は当該分野で公知である。

非経口投与に適切な製剤は、水性および非水性の等張性の滅菌注射溶液、これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含み得る、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および保存剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。式(I)または(I’)の化合物またはその塩は、薬学的担体中の生理学的に許容可能な希釈剤中で投与され得、例えば、滅菌液体または液体混合物、水、生理食塩水、水性デキストロース、および関連する糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール、エーテル、例えば、ポリ(エチレングリコール)400、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドを含み、薬学的に許容可能な界面活性剤、例えば、石鹸または洗浄剤、懸濁化剤、例えば、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを添加するまたは添加しない。

非経口製剤に使用され得るオイルは、石油、動物、植物、または合成オイルを含む。オイルの具体例は、ピーナッツ、大豆、ゴマ、綿実、コーン、オリーブ、ペトロラタム、および鉱油を含む。非経口製剤に使用される適切な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸を含む。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤に使用される適切な石鹸は、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩を含み、適切な洗浄剤は、(a)例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、およびアルキルピリジニウムハライドなどのカチオン性洗浄剤、(b)例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフェート、およびスルホスクシネートなどのアニオン性洗浄剤、(c)例えば、脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレン-ポリプロピレンコポリマーなどの非イオン性洗浄剤、(d)例えば、アルキル-ベータ-アミノプロピオネート、および2-アルキル-イミダゾリン４級アンモニウム塩などの両性洗浄剤、および(3)それらの混合物を含む。

非経口製剤は、典型的には、溶液中、約0.5〜約25重量%の式(I)の化合物を含む。適切な保存剤および緩衝剤は、このような製剤に使用され得る。注射部位での刺激を最小限にするまたは除去するために、このような組成物は、約12〜約17の親水性-親油性バランス(HLB)を有する１種以上の非イオン性界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、約5〜約15重量%の範囲である。適切な界面活性剤は、ソルビタンモノオレエートなどのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成されるエチレンオキシドの疎水性基質との高分子量付加物を含む。非経口製剤は、単位用量または複数回投与の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中に存在し得、凍結乾燥(凍結乾燥)条件で保存され得、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする。即席注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、および前に記載した種類の錠剤から調製され得る。

式(I’)の化合物を含む式(I)の化合物は、注射可能製剤にされ得る。注射可能組成物のための有効な薬学的担体の要件は、当業者に周知である。Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)およびASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)を参照。

局所適用される組成物は、一般に、液体(例、マウスウォッシュ)、クリーム、ペースト、ローションおよびゲルの形態である。局所投与は、口腔粘膜、これは、口腔、口腔上皮、口蓋、歯肉、および鼻粘膜を含む、への適用を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、少なくとも１種の活性成分および適切なビヒクルまたは担体を含む。組成物はまた、他の成分、例えば、抗刺激剤を含んでもよい。担体は、液体、固体または半固体であり得る。実施態様では、組成物は、マウスウォッシュなどの水溶液である。あるいは、組成物は、種々の成分のための分散液、乳濁液、ゲル、ローションまたはクリームビヒクルであり得る。１つの実施態様では、第１のビヒクルは、水または実質的に中性であるかまたは実質的に中性にされる生体適合性溶媒である。液体ビヒクルは、所望のpH、濃度および粘度を得るために当該分野で公知の種々の乳化剤または分散剤と共に、他の物質、例えば、緩衝剤、アルコール、グリセリン、および鉱油を含み得る。組成物は、粉末または顆粒などの固体として製造され得ることが可能である。固体は、直接適用され得るか、または使用前に水または生体適合性溶媒に溶解され、実質的に中性であるかまたは実質的に中性にされ、次いで標的部位に適用され得る溶液を形成する。本発明の実施態様では、皮膚への局所適用のためのビヒクルは、水、緩衝化溶液、種々のアルコール、グリセリンなどのグリコール、脂肪酸などの脂質物質、鉱油、ホスホグリセリド、コラーゲン、ゼラチンおよびシリコーンベースの物質を含み得る。

式(I’)の化合物を含む式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、単独でまたは、他の適切な成分と組み合わせて、吸入により投与されるエアロゾル製剤にされ得る。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧した許容可能な推進剤中に入れられ得る。それらはまた、非加圧製剤のための医薬として、例えば吸入器または噴霧器中に処方され得る。

当業者は、前記の医薬組成物に加えて、本発明の化合物が、シクロデキストリン包接錯体などの包接錯体、またはリポソームとして処方され得ることを理解する。リポソームは、本発明の化合物を特定の組織、例えば、リンパ組織または癌性の肝細胞への標的とする働きをし得る。リポソームはまた、本発明の化合物の半減期を増加させるために使用し得る。リポソームを調製するための多くの方法、例えば、Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 1980, 9, 467ならびにU.S.特許第4,235,871号、第4,501,728号、第4,837,028号、および第5,019,369号に記載の方法が利用可能である。

本発明に従って哺乳動物、特にヒトおよび他の哺乳動物に投与される用量は、所望の反応に影響を与えるに十分であるべきである。当業者は、投薬量が哺乳動物の年齢、状態または病状、疾患に対する素因、遺伝子欠損および体重を含む種々の因子に依存することを認識する。用量の大きさはまた、投与の経路、時期および頻度、ならびに特定の阻害剤の投与および所望の効果に伴い得る任意の有害な副作用の存在、性質および程度により決定される。当業者は、種々の状態または病状が複数回投与を含む長期の治療を要求し得ることを理解する。

本発明の方法は、式(I’)の化合物を含む式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。「有効量」とは、個体の意義ある利点、例えば、腫瘍細胞の細胞毒性の少なくとも１つの局面の促進(例、増殖の阻害、癌細胞の生存の阻害、増殖の低減、腫瘍(例、固体腫瘍)の大きさおよび／または質量の低減)、または他の関連する医学的状態および／または特定の疾患(例、腎臓癌、前立腺癌またはユーイング肉腫などの癌、糖尿病、またはヒト免疫不全ウイルス(HIV))に関連する症状の治療、治癒、予防、発症の遅延、阻害、中断、または改善を示すのに十分である量を意味する。哺乳動物において観察される意義ある利点は、任意の適切な程度(例、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%またはそれ以上)であり得る。いくつかの局面では、１つ以上の疾患の症状(例、癌、糖尿病またはHIV)が、式(I’)の化合物を含む式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与後に予防、軽減、改善、阻害、中断、または除去され、それにより、少なくともある程度まで疾患(例、癌、糖尿病またはHIV)を効率的に治療する。

有効量は、個体における所望の生物学的効果、治療される状態、および／または式(I)または(I’)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および個体(例、平均70 kgの患者)の特異的な特徴に依存して変化し得る。この点に関し、式(I)または(I’)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の任意の適切な用量が、治療される疾患(例、癌、糖尿病、HIV)のタイプに応じて哺乳動物(例、ヒト)に投与され得る。「有効量」の決定において考慮される種々の一般的考慮は、当業者に公知であり、例えば、Gilman et al., eds., Goodman And Gilman’s: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th ed., Pergamon Press, 1990;およびRemington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990、これらはそれぞれ本明細書中に参考として援用される、に記載されている。式(I)または(I’)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の用量は、望ましくは、哺乳動物の体重１キログラム(kg)当たり約0.001 mg(mg/kg)〜約400 mg/kgを含む。最少用量は、任意の適切な量、例えば、約0.001 mg/kg、約0.005 mg/kg、約0.0075 mg/kg、約0.01 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.075 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.15 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.75 mg/kg、約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約30 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約75 mg/kg、約100 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、約200 mg/kg、約250 mg/kg、約275 mg/kg、または約300 mg/kgである。最大用量は、任意の適切な量、例えば、約350 mg/mg、約300 mg/kg、約275 mg/kg、約250 mg/kg、約200 mg/kg、約175 mg/kg、約150 mg/kg、約100 mg/kg、約75 mg/kg、約60 mg/kg、約50 mg/kg、約30 mg/kg、約20 mg/kg、約15 mg/kg、約10 mg/kg、約5 mg/kg、約3 mg/kg、約2 mg/kg、約1 mg/kg、約0.75 mg/kg、約0.4 mg/kg、または約0.2 mg/kgである。前述の最少および最大用量の任意の２つを用いて閉じた範囲を定義することができ、あるいは単独で用いて開いた範囲を定義することができる。

本発明はまた、式(I’)の化合物を含む式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌の治療方法を提供する。癌は、任意の適切な癌、例えば、高度に解糖の癌(例、高度に解糖の固体腫瘍であり得る。適切な癌は、頭部および頸部、目、皮膚、口、喉、食道、胸、骨、肺、結腸、Ｓ状結腸、直腸、胃、前立腺、乳、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、または副腎の癌を含む。より詳細には、癌は、固体腫瘍、肉腫、癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング肉腫(腫瘍)、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、血液感染性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性リンパ性B-細胞白血病、急性リンパ性T-細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、毛様細胞白血病、または多発性骨髄腫を含む。例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine, Eugene Braunwald et al., eds., pp. 491 762 (15th ed. 2001)を参照。

いくつかの局面では、癌は、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、乳癌、CNS癌、卵巣癌、またはユーイング肉腫、特に腎臓癌、前立腺癌、またはユーイング肉腫である。

本発明の実施態様によれば、式(I’)の化合物を含む式(I)の化合物は、腎臓癌細胞株、例えば、786-0、A-498、ACHN、CAKI-1、RXF 393、SN 12C、TK-10およびUO-31の増殖を低減することに対して活性である。例えば、これらの化合物は、1 μM以下、好ましくは0.1 μM以下のGI₅₀またはIC₅₀を有する。従って、式(I)の化合物は、被検体における腎臓癌、特に786-0、A-498、ACHN、CAKI-1、RXF 393、SN 12C、TK-10およびUO-31から選ばれる腎臓癌細胞株の特徴を示す腎臓癌の治療に有用であると考えられる。

式(I’)の化合物を含む式（Ｉ）の化合物は、血糖値を低下させ得ると期待される。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、式（Ｉ）の化合物は、細胞ストレスのマーカーである熱ショックタンパク質(HSP70)の発現を増加させ得、そして熱ショック因子1(HSF1)をPKCθ用量依存様式で活性化し得ると思われる。PKCθ活性化はインスリン耐性の誘発に関連しているので、HSP70の活性化はPKCθ活性化によって誘発されるインスリン耐性を弱めると考えられる。従って、本発明はさらに、式(I’)の化合物を含む式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物における糖尿病(例、1型および/または2型、特に2型)の治療方法を提供する。糖尿病の治療方法は、例えば、インスリン耐性の治療または予防、熱ショック因子1(HSF1)の転写活性の活性化、および/または熱ショックタンパク質70(HSP70)の発現の誘導を含む。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)-感染細胞の潜在的保有宿主において通常弱められるシグナル経路をin vitroで活性化し得ると考えられる。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、式(I’)の化合物を含む式（Ｉ）の化合物は、T細胞におけるウイルス複製を選択的に活性化することにより、そしてPKCθに対する式（Ｉ）の化合物の選択性による潜在的に限定された毒性でもって、HIV-感染患者を高活性抗レトロウイルス療法(HAART)に対して感作させ得、これは腫瘍および免疫細胞(例、T細胞)において選択的に発現されると考えられる。従って、式(I’)の化合物を含む式（Ｉ）の化合物は、HIVまたはAIDSに感染した哺乳動物のアジュバント療法として有用であり得る。

従って、実施態様によれば、式(I’)の化合物を含む式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物におけるHIVの治療方法が提供される。別の実施態様では、本発明は、式(I’)の化合物を含む式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、HIV-感染哺乳動物におけるプロテインキナーゼCシータ(PKCθ)の活性化方法を提供する。

いくつかの実施態様によれば、式(I’)の化合物を含む式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、抗ウイルス剤または剤の組み合わせと組み合わせて投与される。例えば、いくつかの実施態様では、組み合わせ処方は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせてHAARTプロトコルからの１種以上の化合物を含み得る。他の組み合わせ処方は、例えば、式（Ｉ）の化合物および/またはAIDSの日和見感染の治療に有効な化合物を含み得る。他の実施態様では、組み合わせ処方は、１種以上の追加の化学療法剤を含み得る。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、協調治療プロトコルにおいて、本明細書で考慮した１種以上の第２のまたは補助の治療剤と同時にまたは連続して投与され得る。従って、ある実施態様では、式(I’)の化合物を含む式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、異なる剤または上記の別個の処方または組み合わせ処方を用いて、本明細書で考慮した任意の他の第２のまたは補助の治療剤と協調的に投与される(すなわち、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および別の治療剤の両方を含む)。この協調的投与は、同時にまたはいずれかの順序で連続してなされ得、一方のみまたは両方(すなわち全て)の活性治療剤が個々におよび/または共同してそれらの生物学的活性を発揮する期間があり得る。

１つの実施態様では、このような協調治療方法は、例えば、種々のHAARTプロトコルに従い得るかあるいはこれらに由来し得、例えば２種のヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤および１種以上のプロテアーゼ阻害剤または非ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤と式(I’)の化合物を含む式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とであるがこれらに限定されない投薬計画を含む。他の協調治療方法は、例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または日和見感染の治療ならびにHAARTプロトコルからの化合物を含み得る。全てのこのような協調治療方法の特徴的な局面は、式(I)の化合物が少なくともいくつかの活性を発揮し、これが、補完的AIDS症状が減少すると共に好ましい臨床反応を生じるか、あるいは、第２のまたは補助の治療剤によって提供される異なる臨床反応を生じることである。しばしば、第２のまたは補助の治療剤と共の化合物の協調投与は、被検体において改善された治療または予防結果を生じ、これは単独で投与した式(I’)の化合物を含む式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または第２のまたは補助の治療剤によって生じる治療効果を超える。この能力は、直接的効果および間接的効果の両方を考慮する。

例示的な実施態様の範囲内で、式(I’)の化合物を含む式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１種以上の第２の治療剤、あるいは他の指定したまたは補助の治療剤、例えば、プロテアーゼ阻害剤(例、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビルおよびアンプレナビル); ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、AVX754およびアバカビル); 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例、ネビラピン、デラビルジン、カラノリドA、TMC125およびエファビレンツ); 組み合わせ薬物(例、エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン/ジドブジン、アバカビル/ラミブジン、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン、エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、およびロピナビル/リトナビル); 侵入および融合阻害剤(例、エンフビルチド、AMD070、BMS-488043、フォジブジンチドキシル、GSK-873,140、PRO 140、PRO 542、ペプチドT、SCH-D、TNX-355およびUK-427,857); 日和見感染ならびにAIDSおよびHIVに関連する他の状態のための治療剤(例、アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンb、アジスロマイシン、カルシウムヒドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンアルファ-2、イオノマイシン、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ペグインターフェロンアルファ-2、ペンタミジン、ポリ-1-乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサートおよびバルガンシクロビル)を含む; インテグラーゼ阻害剤(例、GS 9137、MK-0518); 殺菌剤(例、BMS-378806、C31G、カーボポール974P、カラギーナン、硫酸セルロース、シアノビリン-N、硫酸デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、PRO 2000、SPL7013、テノホビル、UC-781およびIL-2)から選ばれる、と共に協調的に投与される(組み合わせたまたは別個の処方において同時にまたは連続して)。

本明細書中で使用される用語「治療」は、疾患(例、癌、糖尿病またはHIV)の完全な除去を必ずしも意味しない。むしろ、当業者が利益または治療効果を有すると認識する種々の程度の治療がある。この点に関し、癌、糖尿病またはHIVは、本願方法によって任意の程度まで治療され得る。例えば、癌の治療方法において、望ましくは癌性腫瘍の増殖の少なくとも10%(例、少なくとも20%、30%または40%)が、本明細書に記載の化合物の投与によって阻害される。好ましくは、癌性腫瘍の増殖の少なくとも50%(例、少なくとも60%、70%または80%)が、本明細書に記載の化合物の投与によって阻害される。より好ましくは、癌性腫瘍の増殖の少なくとも90%(例、少なくとも95%、99%または100%)が、本明細書に記載の化合物の投与によって阻害される。さらに、あるいは、本発明の方法は、癌の転移を阻害するために使用され得る。

本発明の目的のために、治療される被検体は、典型的には哺乳動物である。哺乳動物は、マウスなどのネズミ目、およびウサギなどのウサギ目を含むが、これらに限定されない。いくつかの局面では、哺乳動物は、ネコ科(ネコ)およびイヌ科(イヌ)を含むネコ目、ウシ亜科(ウシ)およびイノシシ属(ブタ)を含む偶蹄目、またはウマ科(ウマ)を含むウマ目からのものである。いくつかの局面では、哺乳動物は、サル目、セボイド目、またはシモイド目(サル)または真猿亜目(ヒトおよび類人猿)である。本発明の実施態様では、哺乳動物はヒトである。

以下の例は、本発明をさらに説明するが、もちろん、いかなるようにもその範囲を限定すると解釈されるべきではない。

全ての反応は、特記しないかぎりアルゴン下で行った。溶媒は、Solvent Purification System(SPS)または標準的な手順を用いて乾燥した。全ての触媒は、文献の手順(Amijs et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 7721-7730; Ferrer et al., Tetrahedron2007, 63, 6306-6316)に従って合成した。残りの試薬は、商業的供給源から提供されたものを直接用いた。分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は、0.2 mmのシリカゲル(Merk GF₂₃₄)を有するTLCアルミニウムシートを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィー精製は、フラッシュグレードのシリカゲル(SDS Chromatogel 60 ACC、40-60 μm)またはREDISEP^TM Rf(Teledyne Isco, Lincoln, NE)順相シリカカラムを備えたCOMBIFLASH^TM Rf(Teledyne Isco, Lincoln, NE)機器を用いて行った。NMR(核磁気共鳴)スペクトルは、次の分光器で23℃で記録した: Bruker Avance 400 Ultrashield(¹Hについて400 MHzおよび¹³Cについて101 MHz)およびBruker Avance 500 Ultrashield(¹Hについて500 MHzおよび¹³Cについて126 MHz)(Bruker Corp., Billerica, MA)。いくつかの化合物について、標準の¹³C NMRスペクトルの代わりに¹³C DEPT NMRスペクトルを提供した。ESI(エレクトロスプレーイオン化)質量スペクトルは、Waters LCT Premier分光器(Waters Corp., Milford, MA)で記録した。旋光度は、P-1030旋光計(Jasco Inc., Easton, MD)で測定した。キラルHPLC(高速液体クロマトグラフィー)分析は、CHIRALPAK^TM IAカラム(4.6x250 mm)またはCHIRALPAK^TM ICカラム(4.6x250 mm)(Daicel Corp., Osaka, Japan)を用いてAgilent 1100またはAgilent 1200機器(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)で行った。融点は、Mettler Toledo MP70融点機器(Mettler Toledo, Columbus, OH)を用いて決定し、補正しなかった。

本発明の化合物は、図1に示す一般合成スキームに従って調製することができる。図1の化学スキームの試薬および条件は、次の通りである: a) L-(+)-酒石酸ジエチル、Ti(OiPr)₄、tert-ブチルヒドロペルオキシド、CH₂Cl₂、-40℃、4h、9:1 e.r.; b) CCl₄、PPh₃、80℃、6h; c) nBuLi (3.5当量)、THF、-40℃、2h; d) TESOTf、Et₃N、CH₂Cl₂、23℃、3h; e) AD-mix-a、tBuOH/H₂O (1:1)、23℃、10h; f) NaIO₄/SiO₂、CH₂Cl₂、23℃、10h; g) 4(1.6当量)、ベンゼン、還流、2日。h) LDA、R₁COMe、THF、-78℃、15h; i) [IPrAuNCPh]SbF₆(3 mol%)、CH₂Cl₂、23℃、5h; j) TBAF、THF、23℃、12h; k) DMAP、イミダゾール、TBDMSCl、23℃; l) CrO₃、ピリジン、CH₂Cl₂、23℃、1hおよびCeCl₃(H₂O)₇、NaBH₄、MeOH、23℃、5分; m) WCl₆ (2当量)、nBuLi (4当量)、THF、0〜50℃、2h; n) R₅COCl、DMAP、Et₃N、CH₂Cl₂、45℃ 4-12 hおよびTBAF、THF、23℃、12h; o) R₂COOH、DMAP、NEt₃、2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド、トルエン、23℃、1hおよびTBAF、AcOH、THF、4h、23℃。

以下の例は、X₁がOであり、R₃がメチルであり、かつR₄がメチルである式(I)の化合物の調製を記載する。当業者に明らかとなるであろうように、出発物質の注意深い選択により、他の式(I)の化合物の調製が可能となるであろう。

調製例１
本例は、本発明の実施態様において、以前に記載された合成(Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597; Mohapatra et al., Eur. J. Org. Chem. 2007, 5059-5063)にわずかな変化を導入することにより、合成の第一工程(a-g)の50 gまでのスケールアップを説明する。図2を参照。

工程a)〜g)を以下に詳細に説明する。
工程a)

乾燥CH₂Cl₂(350 mL)を、活性化4Aモレキュラーシーブ (粉末)を含む火炎乾燥した1Lの３口フラスコに加え、アルゴンインレット、滴下ロートおよび温度計を備え付けた。-20℃まで冷却後、前もって蒸留したL-(+)-酒石酸ジエチル(8.0 mL, 0.47 mol)を滴下ロートを通して滴下した。次いで、滴下ロートを乾燥CH₂Cl₂(10 mL)ですすぎ、前もって蒸留したチタン(IV)イソプロポキシド (9.3 mL, 31.8 mmol)を加え、その滴下後、同じ操作をtert-ブチルヒドロペルオキシド (5.5 Mデカン溶液、235 mL, 1.3 mol)を用いて繰り返した。混合物をこの温度で20分間攪拌し、-40℃まで冷却し、次いで、前もって蒸留したゲラニオール(50 g, 0.32 mol)のCH₂Cl₂(80 mL)溶液を滴下ロートによってゆっくりと加え、そして最終混合物をこの記載した温度で4時間反応させた。この時間の後、TLC分析は出発物質が残っていないことを示した。水(100 mL)をゆっくりと加え、反応物を室温に達するまで放置した。次いで、NaOH (30%)およびNaCl (5%)を含む水溶液を加え、混合物を1時間攪拌し、シリカ+CELITE^TM+シリカの３層ベッドによって濾過し、追加のCH₂Cl₂で溶出した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をCH₂Cl₂ (x3)でさらに抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を真空蒸留(1.7 mbar, 80-82℃)によって精製し、純粋な生成物を無色オイルとして収率77%(42.4 g, 0.25 mol)で得た。

エナンチオマー比は、アルコール部分をトシル基で保護することによって決定した(Nakatsuji et al. (Org. Lett. 2008, 10, 2131-2134によって記載された手順に従って)。生成物の分光分析データはRiou et al. (J. Org. Chem. 2008, 73, 7436-7439)において以前に報告されたものと一致し、キラルHPLCによるその分析は9:1のエナンチオマー比(Agilent HPLC 1100, ChiralPack IA、室温 11.91分(多量)、14.57分(少量) (Agilent Technologies, Santa Clara, CA))を示した。

工程b)

CCl₄(430 mL, 4.4 mol)を、((2S, 3S)-3-メチル-3-(4-メチルペン-3-エン-1イル)オキシラン-2-イル)メタノール (35 g, 0.20 mol)を含む、冷却剤、アルゴンインレットおよび温度計を備え付けた1Lの３口フラスコに加えた。トリフェニルホスフィン (64.7 g, 0.25 mol)および炭酸水素ナトリウム (3.45 g, 41.1 mmol)を分けて加え、混合物を還流まで(82℃内温)5時間加熱した。TLC制御は出発物質が残っていないことを示した。シクロヘキサン (100 mL)を加え、粗製物をCELITE^TMのパッドを通してろ過した。次いで、溶媒を減圧下エバポレートし、シクロヘキサン (100 mL)で再度洗浄し、CELITE^TMを通してろ過した。溶媒をエバポレートした後、純粋な生成物を真空蒸留(0.9 mbar, 74-76℃)によって収率84%(32.5 g, 0.17 mol)で無色オイルとして得た。

工程c)

(2S,3R)-3-クロロメチル)-2-メチル-2-(4-メチルペンt-3-エン-1イル)オキシラン (32.5 g, 0.17 mol)を240 mLの乾燥THFに溶解し、溶液を滴下漏斗を備え付けた1Lの3口フラスコに移した。フラスコを-40℃まで冷却し、次いで、320 mLのnBuLi (1.3 Mヘキサン溶液、0.42 mol)を滴下ロートを通して滴下した。滴下(約1時間)後、混合物を30分間攪拌した。反応物を、-40℃で飽和NH₄Cl水溶液(200 mL)を注意深く加えることによってクエンチした。次いで、混合物を室温まで到達させ、層を分離し、水層をEt₂O (２回)でさらに抽出し、合わせた有機層を飽和NH₄Cl溶液およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。得られた粗製物を減圧下 (72℃, 1.8 mbar)蒸留し、収率88%(23.1 g, 0.15 mol)で薄黄色オイルを得た。

工程d)

(S)-3,7-ジメチルオクト-6-エン-1-イン-3-オール(23.0 g, 0.15 mol)を乾燥CH₂Cl₂ (230 mL)に溶解し、Et₃N (38 mL, 0.27 mol)を加え、溶液を氷浴中0℃まで冷却した。次いで、TESOTf (37.6 mL, 0.17 mol)を滴下ロートを通して滴下した。滴下後、反応物を室温(22℃)に達するまで放置し、12時間攪拌した。飽和NH₄Cl水溶液 (100 mL)を加え、層を分離した。水層をCH₂Cl₂でさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をシリカカラムを通してろ過し、シクロヘキサンで溶出することによって精製した。40.3 gの薄黄色オイルを得た(定量的、0.15 mol)。

工程e)

(S)-(3-7-ジメチルオクト-6-エン-1-イン-3-イルオキシ)トリエチルシラン (40 g, 0.15 mol)のtert-ブタノール (40 mL)溶液を、0℃で、AD-mix-a (210 g)およびメタンスルホンアミド (14.3g, 0.15 mol)のtert-ブタノール (520 mL)および水(520 mL)の攪拌した混合溶液に加えた。添加後、反応物を室温(23℃)で12時間攪拌した。Na₂SO₃ (200 g)を0℃で加え、混合物をさらに3時間攪拌した。次いで、２つの層を分離した。水層をEtOAc (x3)でさらに抽出し、合わせた有機層をKOH (2M)溶液で２回洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒をエバポレートした後、黄色オイル(45.0 g, 100%, 0.15 mol)を得、さらに精製することなく用いた。

工程f)およびg)
生成物3aおよび5aの合成のための工程f)およびg)は、既に以前に記載された(Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597)ように、10 gスケールで再現した。

調製例２
本例は、本発明の実施態様におけるエングレリン核のC7-位を誘導体化するための一般手順を示す。図3を参照。

工程h)

一般手順A(アルドール反応):ジイソプロピルアミン (1.8当量)のTHF溶液(0.25 M)を水氷浴中0℃まで冷却した。次いで、nBuLiのヘキサン溶液(1.4 M, 1.6当量)をシリンジポンプを通して30分かけて加えた。混合物を水氷浴中さらに30分間攪拌し、次いで-78℃まで冷却した。この温度で、式R₁COMeのメチルケトン(1.5当量)のTHF溶液(0.25 M)を30分かけて滴下した(シリンジポンプ、内温を常に-70℃以下に維持した)。溶液を-78℃で2時間攪拌し、(S,E)-2,6-ジメチル-6-(トリエチルシリルオキシ)オクト-2-エン-7-イナール(5a) (1当量)のTHF溶液(0.1 M)を10分かけて滴下した。得られた混合物を-78℃で15時間攪拌し、次いで、同温度で飽和NH₄Cl水溶液(mmolあたり7 mL)でクエンチし、温度を-30℃以下に維持しつつ、30分かけてゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を室温に到達させた。EtOAcを加え、層を分離した。水層をEtOAcで２回抽出し、合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。得られた粗オイルをシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

調製例２−１
本例は、本発明の実施態様における(10S,E)-5-ヒドロキシ-2,6,10-トリメチル-10-((トリエチルシリル)オキシ)ドデカ-6-エン-11-イン-3-オン(6a1)の合成を示す。図3を参照。

所望の生成物を、3-メチル-2-ブタノン (3.1 mL, 29.0 mmol)および(S,E)-2,6-ジメチル-6-(トリエチルシリルオキシ)オクト-2-エン-7-イナール(5a) (5.22 g, 18.6 mmol)から一般手順Aに従って合成した。得られた粗オイルをカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc:Et₃N, 20:1:0.1)によって精製し、エンインオン生成物を薄黄色オイル(5.35 g, 78%)として得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.97 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.71-0.66 (m, 6H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 215.6, 135.7, 126.9, 88.0, 72.9, 71.8, 68.7, 45.3, 44.7, 41.5, 30.9, 22.9, 17.96, 17.93, 11.9, 6.9, 6.0.

調製例２−２
本例は、本発明の実施態様における(10S,E)-5-ヒドロキシ-2,2,6,10-テトラメチル-10-((トリエチルシリル)オキシ)ドデカ-6-エン-11-イン-3-オン(6a2)の合成を示す。図3を参照。

一般手順Aにおける2,2-ジメチル-3-ブタノン(0.61 mL, 4.68 mmol)の使用は、生成物6a2へのアクセスを提供し、これを、9:1〜8:2のシクロヘキサン:EtOAc混合物で溶出するシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(+ 1% NEt₃)による精製後、黄色オイル(930 mg, 80%)として得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.50 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.72-0.66 (m, 6H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 217.3, 135.7, 125.9, 88.1, 72.9, 71.8, 68.7, 44.7, 44.4, 41.8, 30.9, 26.2, 22.9, 12.1, 6.9, 6.0. HRMS-ESI C₂₂H₄₀O₃SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 403.2639; 実測値: 403.2642.

調製例２−３
本例は、本発明の実施態様における(8S,E)-1-シクロプロピル-3-ヒドロキシl-4,8-ジメチル-8-((トリエチルシリル)オキシ)デク-4-エン-9-イン-1-オン(6a3)の合成を示す。図3を参照。

所望の生成物は、一般手順Aに従って1-シクロプロピルヘプタノン(0.21 mL, 2.13 mmol)および(S,E)-2,6-ジメチル-6-(トリエチルシリルオキシ)オクト-2-エン-7-イナール5a (0.4 g, 1.43 mmol)から得た。生成物を、95:5〜8:2のシクロヘキサン:EtOAc混合物で溶出するシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(+ 1% NEt₃)による精製後、収率91%(504 mg)で無色オイルとして得た。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ5.45-5.55 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 7.7, 3.3 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.87-2.70 (m, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 12H), 0.71-0.66 (m, 6H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 211.6, 135.6, 126.0, 88.1, 72.9, 71.8, 68.7, 48.3, 44.7, 30.9, 22.9, 21.3, 12.0, 11.3, 11.1, 7.0, 6.1. HRMS-ESI C₂₁H₃₆O₃SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 387.2326; 実測値: 387.2333.

調製例２−４
本例は、本発明の実施態様における(8S,E)-1-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-4,8-ジメチル-8-((トリエチルシリル)オキシ)-4-エン-9-イン-1-オン(6a4)の合成を示す。図3を参照。

化合物6a4を、一般手順Aに従ってシクロヘキシルメチルケトン(0.68 mL, 4.69 mmol)および(S,E)-2,6-ジメチル-6-(トリエチルシリルオキシ)オクト-2-エン-7-イナール(5a) (0.9 g, 3.13 mmol)から得た。黄色オイルを、シリカゲル(+1% Et₃N、混合物シクロヘキサン:EtOAc, 9:1〜8:2)上での精製後、収率78%(962 mg)で得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.47 (m, 1H), 4.43 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.70-1.63 (m, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.38-1.20 (m, 5H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.72-0.66 (m, 6H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 215.1, 135.7, 125.9, 88.1, 72.9, 71.8, 68.7, 51.5, 45.6, 44.7, 30.9, 28.3, 25.8, 25.6, 22.9, 12.0, 7.0, 6.1. HRMS-ESI C₂₄H₄₂O₃SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 429.2795; 実測値: 429.2798.

調製例２−５
本例は、本発明の実施態様における(8S,E)-3-ヒドロキシ-4,8-ジメチル-1-フェニル-8-((トリエチルシリル)オキシ)デク-4-エン-9-イン-1-オン(6a5)の合成を示す。図3を参照。

アセトフェノン(0.36 mL, 3.13 mmol)およびそれに応じて再計算した量の他の試薬を用いた一般手順Aにより、精製後、所望の生成物6a5を黄色オイル(560 mg, 70%)として得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.0-7.97 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 5.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.11 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.00 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.74-0.67 (m, 6H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 200.6, 136.8, 135.7, 133.4, 128.6, 128.12, 126.2, 88.1, 73.0, 71.8, 68.7, 44.7, 43.8, 30.9, 22.9, 12.1, 7.0, 6.1. HRMS-ESI C₂₄H₃₆O₃SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 423.2326; 実測値: 423.2306.

調製例３
工程i)

一般手順B(金(I)-触媒環化):[IPrAuNCPh][SbF6] (Amijs et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 7721-7730) (0.03当量)を、アルゴン雰囲気下、室温にて、3Aモレキュラーシーブを含む、対応するエンインオン6aの乾燥CH2Cl2 (0.1 M) (Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597)溶液に加えた。反応物を完成(3-8時間)下攪拌し、次いでEt₃Nでクエンチした。溶媒を真空下エバポレートした後、粗製物をシリカクロマトグラフィー(混合物シクロヘキサン:EtOAc, 9:1〜1:1)により精製し、純粋な３環式化合物を単一のジアステレオ異性体として得た。

調製例３−１
本例は、本発明の実施態様における(1S,3aR,4S,5R,7R)-1, (1S,3aR,4S,5R,7R)-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-1-((トリエチルシリル)オキシ)-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-5-オール(7a1)の合成を示す。図3を参照。

化合物7a1を、Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597に以前に記載されているように、一般手順Bに従って(8S,E)-1-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-4,8-ジメチル-8-(トリエチルシリルオキシ)-4-エン-9-イン-1-オン(6a1)から無色オイルとして得た。

調製例３−２
本例は、本発明の実施態様における(1S,3aR,4S,5R,7R)-7-(tert-ブチル)-1,4-ジメチル-1-((トリエチルシリル)オキシ)-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-5-オール(7a2)の合成を示す。図3を参照。

一般手順Bに従う(10S,E)-5-ヒドロキシ-2,2,6,10-テトラメチル-10-(トリエチルシリルオキシ)ドデカ-6-エン-11-イン-3-オン, 6a2 (507.2 mg, 1.33 mmol)の使用により、無色オイル(56.7 mg、収率11%)としての(1S,3aR,4S,5R,7R)-7-(tert-ブチル)-1,4-ジメチル-1-((トリエチルシリル)オキシ)-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-5-オール(7a2)へのアクセスが可能となった。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.99-0.94 (m, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.63-0.54 (m, 6H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 147.3, 119.4, 85.4, 84.8, 79.5, 74.2, 47.6, 47.3, 40.9, 34.2, 28.6, 25.4, 22.8, 20.4, 7.3, 6.9. HRMS-ESI C₂₂H₄₀O₃SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 403.2639; 実測値: 403.2633.

調製例３−３
本例は、本発明の実施態様における(1S,3aR,4S,5R,7R)-7-シクロプロピル-1,4-ジメチル-1-((トリエチルシリルオキシ)-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-5-オール(7a3)の合成を示す。図3を参照。

化合物7a3を、一般手順Bに従って(8S,E)-1-シクロプロピル-3-ヒドロキシl-4,8-ジメチル-8-((トリエチルシリル)オキシ)デク-4-エン-9-イン-1-オン, 6a3 (374 mg, 1.02 mmol)から収率19%(72 mg)で無色オイルとして合成した。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 10.7, 5.0 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 11.9, 7.4 Hz, 1H), 1.77-1.68 (m, 3H), 1.51 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.36-1.34 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 0.59-0.55 (m, 6H), 0.52-0.49 (m, 2H), 0.47-0.43 (m, 1H), 0.37-0.33 (m, 1H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 148.6, 118.8, 85.0, 80.9, 79.4, 73.9, 51.3, 47.4, 40.9, 28.5, 22.7, 20.2, 15.9, 7.2, 6.8, 1.3, 0.7. HRMS-ESI C₂₁H₃₆O₃SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 387.2326; 実測値: 387.2325.

調製例３−４
本例は、本発明の実施態様における(1S,3aR,4S,5R,7R)-1, (1S,3aR,4S,5R,7R)-7-シクロヘキシル-1,4-ジメチル-1-((トリエチルシリル)オキシ)-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-5-オール(7a4)の合成を示す。図3を参照。

化合物7a4を、一般手順Bに従って(8S,E)-1-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-4,8-ジメチル-8-(トリエチルシリルオキシ)-4-エン-9-イン-1-オン(6a4) (400 mg, 0.98 mmol)から無色オイル(127.6 mg、収率32%)として得た。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 12.0, 7.5 Hz, 1H), 1.89-1,86 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 9H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.97 (t, J = 8.0Hz, 9H), 0.62-0.57 (m, 6H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 147.4, 118.9, 84.5, 83.0, 79.2, 73.7, 50.5, 47.5, 44.3, 40.7, 28.4, 27.7, 27.6, 26.50, 26.48, 26.1, 22.6, 20.2, 7.1, 6.7. HRMS-ESI C₂₄H₄₂O₃SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 429.2795; 実測値: 429.2796.

調製例３−５
本例は、本発明の実施態様における4-ジメチル-7-フェニル-1-((トリエチルシリル)オキシ)-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-5-オール(7a5)の合成を示す。図3を参照。

一般手順Bに従って、[IPrAuNCPh][SbF₆] (23.8 mg, 0.03 mmol)を、(10S,E)-5-ヒドロキシ-2,2,6,10-テトラメチル-10-(トリエチルシリルオキシ)ドデカ-6-エン-11-イン-3-オン(6a5) (206.1 mg, 0.51 mmol)のジクロロメタン (7.2 mL)溶液に加えた。生成物を、クロマトグラフィー精製(シクロヘキサン:EtOAc混合物 9:1〜1:1)後、無色オイル(49.4 mg、収率24%)として得た。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.52-7.30 (m, 5H), 5.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.00-0.90 (m, 9H), 0.64-0.56 (m, 6H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 147.4, 142.0, 128.3, 127.3, 125.4, 121.5, 85.3, 81.2, 79.3, 74.0, 53.7, 47.0, 40.7, 26.9, 22.6, 20.1, 7.0, 6.4. HRMS-ESI C₂₄H₃₆O₃SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 423.2326; 実測値: 423.2324.

調製例４
工程j)

一般手順C(トリエチルシリルエーテル脱保護):対応する1-トリエチルシリルオキシ３環化合物7a (1当量)を、アルゴン雰囲気下、乾燥THF (0.1 M)に溶解し、溶液を氷浴中で0℃まで冷却し、次いで、TBAF溶液(1.2当量、THF中1 M)を滴下した。滴下後、反応物を23℃で12時間攪拌し、飽和NH₄Cl溶液でクエンチした。EtOAcを加え、層を分離し、次いで水層をEtOAcで２回さらに抽出した。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。粗製物を、溶出液としてシクロヘキサン:EtOAc 1:1の混合物を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

調製例４−１
本例は、本発明の実施態様における(1S,3aR,4S,5R,7R)-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1,5-ジオール(8a1)の合成を示す。図3を参照。

一般手順Cにより、Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597に以前に記載されているように、化合物8a1を対応するTES保護出発物質7a1から得た。

調製例４−２
本例は、本発明の実施態様における(1S,3aR,4S,5R,7R)-7-シクロプロピル-1,4-ジメチル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1,5-ジオール(8a2)の合成を示す。図3を参照。

一般手順Cにより、対応するTES保護出発物質7a3 (165 mg, 0.45 mmol)から化合物8a2を収率82%(93 mg)で黄色ゴムとして得た。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 7.5, 5.9 Hz, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 7.5, 5.9 Hz, 1H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.50-0.47 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 1H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 149.2, 120.4, 84.8, 80.6, 77.5, 73.4, 51.0, 50.0, 41.1, 28.0, 23.6, 20.3, 15.8, 1.3, 0.8. HRMS-ESI C₁₅H₂₂O₃Naについて計算値 (M+Na)⁺: 273.1461; 実測値: 273.1471.

調製例４−３
本例は、本発明の実施態様における(1S,3aR,4S,5R,7R)-7-(シクロヘキシル)-1,4-ジメチル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1,5-ジオール(8a3)の合成を示す。図3を参照。

化合物8a3を、トリエチルシリル基の脱保護のために一般手順Cに従って7a4 (187 mg, 0.48 mmol)から得た。所望の生成物は、シリカクロマトグラフィー (81 mg, 58%)による精製後、白色固体として得た。

M.p.: 63-65℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 9H), 1.59-1.43 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.10-1.02 (m, 1H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 148.5, 120.4, 84.5, 83.0, 77.5, 73.4, 50.7, 50.3, 44.4, 41.1, 28.0, 27.9, 27.8, 26.6, 26.5, 26.2, 23.6, 20.4. HRMS-ESI C₁₈H₂₈O₃Naについて計算値 (M+Na)⁺: 318.1931; 実測値: 315.1932.

調製例４−４
本例は、本発明の実施態様における(1S,3aR,4S,5R,7R)-1,4-ジメチル-7-フェニル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1,5-ジオール(8a4)の合成を示す。図3を参照。

化合物8a4を、一般手順Cに従って３環7a5 (160 mg, 0.40 mmol)から無色オイル(35 mg, 30%)として得た。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.49-7.46 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.4, 6.0 Hz, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 1.94 (ddd, J = 12.0, 7.0, 6.0 Hz, 1H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 148.1, 141.9, 128.6, 127.6, 125.4, 123.2, 85.3, 81.2, 77.6, 73.8, 53.9, 49.9, 41.0, 28.0, 23.7, 20.4. HRMS-ESI C₁₈H₂₂O₃Naについて計算値 (M+Na)⁺: 309.1461; 実測値: 309.1455.

調製例５
工程k)

一般手順D(tert-ブチルジメチルシリルを用いたアルコール保護):対応する３環式ジオール8a (1当量)を乾燥CH₂Cl₂ (0.05 M)に溶解し、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン (0.1当量)および1H-イミダゾール (3当量)を加え、続いてtert-ブチルクロロジメチルシラン(1.3当量)を加えた。混合物を、TLCにより完全な転化が観察されるまで、N₂雰囲気下、23℃で6時間と10時間との間攪拌した。次いで、HCl (1 M)溶液の添加により反応を停止し、続いてCH₂Cl₂で抽出処理を行った。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を得た。

調製例５−１
本例は、本発明の実施態様における(1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1-オール(9a1)の合成を示す。図3を参照。

一般手順Dに従って、(1S,3aR,4S,5R,7R)-7-(イソプロピル)-1,4-ジメチル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1,5-ジオール, 8a1 (35 mg, 0.12 mmol)をTBSClで保護し、最終生成物を、Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597に以前に記載されているように、シリカゲルによる精製後、無色オイルとして得た。

調製例５−２
本例は、本発明の実施態様における(1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロプロピル-1,4-ジメチル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1-オール(9a2)の合成を示す。図3を参照。

化合物9a2を、一般手順Dに従って(1S,3aR,4S,5R,7R)-7-シクロプロピル-1,4-ジメチル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1,5-ジオール, 8a2 ( 92 mg, 0.38 mmol)から無色オイル(92 mg, 69%)として調製した。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1H), 2.75 (td, J = 8.3, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.54 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz 1H), 1.35 (tdd, J = 11.2, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.09 (tt,J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.49-0.45 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 1H), 0.32-0.26 (m, 1H), -0.02 (s, 3H), -0.03 (s, 3H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 149.1, 120.1, 85.3, 80.6, 77.4, 73.2, 51.3, 50.0, 41.0, 28.1, 25.8, 23.5, 20.7, 18.1, 15.8, 1.2, 0.6, -4.4, -4.9. HRMS-ESI C₂₁H₃₆O₃SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 387.2326; 実測値: 387.2325.

調製例５−３
本例は、本発明の実施態様における(1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロヘキシル-1,4-ジメチル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1-オール(9a3)の合成を示す。図3を参照。

一般手順Dに従って、(1S,3aR,4S,5R,7R)-7-(シクロヘキシル)-1,4-ジメチル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1,5-ジオール, 8a3 (35 mg, 0.12 mmol)をTBSClで保護し、最終生成物を、シリカゲル(41 mg, 84%、シクロヘキサン:EtOAc 8:2〜1:1混合物)による精製後、無色オイルとして得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 8H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 148.5, 120.2, 85.0, 83.0, 77.5, 73.3, 51.2, 50.3, 44.6, 41.2, 28.1, 27.9, 27.8, 26.6, 26.2, 25.9, 23.6, 20.9, 18.2, -4.4, -4.8. HRMS-ESI C₂₄H₄₂O₃SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 429.2795; 実測値: 429.2803.

調製例５−４
本例は、本発明の実施態様における(1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,4-ジメチル-7-フェニル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1-オール(9a4)の合成を示す。図3を参照。

手順Dに従って、(1S,3aR,4S,5R,7R)-1,4-ジメチル-7-フェニル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1,5-ジオール, 8a4 (35 mg, 0.12 mmol)をTBSで保護し、粗製物質のクロマトグラフィー精製(シクロヘキサン:EtOAc, 8:2)後、9a4を収率67%(33 mg)で無色オイルとして調製した。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.52-7.50 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 5.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 1.86-1.78 (m, 3H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 148.1, 142.3, 128.5, 127.4, 125.4, 123.2, 123.2, 85.8, 81.2, 77.6, 73.6, 54.3, 49.9, 41.1, 28.1, 27.1, 25.9, 23.7, 20.9, 18.2, -4.3, -4.8. HRMS-ESI C₂₄H₃₆O₃SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 423.2326; 実測値: 423.2323.

調製例６
工程l)

一般手順E(CrO₃を用いた酸化):酸化クロム(VI)(6当量)を、ピリジン(12当量)の乾燥CH₂Cl₂ (0.05 M)溶液に0℃で加え、次いで、室温まで加温し、その間に深赤色溶液に変化した。次いで、対応するアルコール化合物9a (1当量)のCH₂Cl₂溶液を一度に加え、反応物を23℃で1時間攪拌した。この時間後、粗製物をEt₂Oで希釈し、シリカのパッドを通してろ過し、乾固するまでエバポレートした。粗製物をシクロヘキサン:EtOAc 98:2〜95:5で溶出するシリカカラムを通して精製した。ケトン10a'および所望のエポキシアルコール10aに対応する２つの画分を得た。ケトン10a'をMeOH (0.1 M)に溶解し、CeCl₃.(H₂O)₇(0.1当量)を加え、続いてNaBH₄(3当量)を加えた。反応物を5分間激しく攪拌し、水でクエンチした。EtOAcでの抽出処理およびシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc, 95:5)による精製後、所望のエポキシアルコールを得、前に得た画分と合わせた。

調製例６−１
本例は、本発明の実施態様における(1aS,3aS,4S,5R,7R,8R,8aS)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-イソプロピル-1a,4-ジメチルオクタヒドロ-3H-4,7-エポキシアズレノ[1,8a-b]オキシレン-8-オール(10a1)の合成を示す。図3を参照。

化合物10a1を、Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597に以前に記載されているように、一般手順Eに従って(1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロプロピル-1,4-ジメチル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1-オール, 10a1から白色固体として得た。

調製例６−２
本例は、本発明の実施態様における(1aS,3aS,4S,5R,7R,8R,8aS)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロプロピル-1a,4-ジメチルオクタヒドロ-3H-4,7-エポキシアズレノ[1,8a-b]オキシレン-8-オール(10a2)の合成を示す。図3を参照。

化合物10a2を、一般手順Eに従って(1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロプロピル-1,4-ジメチル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1-オール, 9a2 (90 mg, 0.25 mmol)から白色固体(43%, 40 mg)として得た。

M.p.: 111-112℃. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.27 (dd, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.07-1.02 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.57-0.53 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 1H), 0.45-0.41 (m, 1H), 0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 85.7, 83.4, 72.6, 70.9, 69.9, 65.5, 49.4, 42.1, 32.8, 26.0, 25.9, 20.3, 19.4, 18.2, 15.7, 1.2, 1.1, -4.5, -4.9. HRMS-ESI C₂₁H₃₆O₄SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 403.2275; 実測値: 403.2279.

調製例６−３
本例は、本発明の実施態様における(1aS,3aS,4S,5R,7R,8R,8aS)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロヘキシル-1a,4-ジメチルオクタヒドロ-3H-4,7-エポキシアズレノ[1,8a-b]オキシレン-8-オール(10a3)の合成を示す。図3を参照。

化合物10a3を、一般手順Eに従って(1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロヘキシル-1,4-ジメチル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1-オール, 9a3 (70 mg, 0.17 mmol)から合成した。ケトンの分離および還元後、エポキシアルコールの合わせた画分をシリカクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc, 95:5)により精製し、最終エポキシアルコールを粘調性の無色オイル(45 mg, 62%)として得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.30 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.79-1.76 (m, 3H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 5H), 1.15 (s, 3H), 1.06-1.00 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.02 (s, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 86.3, 85.9, 72.7, 71.2, 66.6, 65.4, 49.4, 44.2, 41.8, 32.9, 28.4, 27.4, 27.4, 26.9, 26.7, 26.0, 20.3, 19.5, 18.3, 15.2, -4.5, -4.8. HRMS-ESI C₂₄H₄₂O₄SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 445.2745; 実測値: 445.2737.

調製例６−４
本例は、本発明の実施態様における(1aS,3aS,4S,5R,7R,8R,8aS)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1a,4-ジメチル-7-フェニルオクタヒドロ-1aH-4,7-エポキシアズレノ[1,8a-b]オキシレン-8-オール(10a4)の合成を示す。図3を参照。

所望の生成物を、一般手順Eに従って(1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,4-ジメチル-7-フェニル-1,2,3,3a,4,5,6,7-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-1-オール, 9a4 (30 mg, 0.08 mmol)から収率70%(22 mg)で無色オイルとして得た。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.52-7.49 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 3H), 3.90 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J= 13.6, 7.6, 1H), 2.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 143.3, 128.1, 127.3, 126.5, 86.4, 85.7, 72.8, 70.7, 65.7, 49.3, 44.3, 32.8, 26.0, 20.4, 18.3, 15.1, -4.5, -4.8. HRMS-ESI C₂₄H₃₆O₄SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 439.2275; 実測値: 439.2268.

調製例７
工程m)

一般手順F(エポキシドの脱酸素):nBuLi (4当量、ヘキサン中1.2 M)をWCl₆ (2当量)の乾燥THF溶液に-78℃で滴下した。溶液を1時間でゆっくりと室温に到達させ、次いで室温でさらに10分間攪拌し、再度0℃に冷却した。次いでエポキシアルコール10aのTHF (0.1 M最終濃度)溶液をゆっくりと加え、反応物を室温(23℃)に到達させ、次いで完全な転化に達するまで50℃で2-4時間加熱した。反応物をロッシェル塩:NaOH溶液(1.5M:2M, 200 mL x 基質のmmol)に注ぎ、10分間激しく攪拌した。次いでEt₂Oを加え、層を分離した。水層をEt₂Oで２回さらに抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。粗製物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を得た。

調製例７−１
本例は、本発明の実施態様における(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-オール(11a1)の合成を示す。図3を参照。

指定した化合物を、Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597に以前に記載されているように、一般手順Fに従って10a1から合成した。

調製例７−２
本例は、本発明の実施態様における(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-オール(11a2)の合成を示す。図3を参照。

指定した化合物を、一般手順Fに従って10a2 (40 mg, mmol)から合成した。所望のアリルアルコールを、フラッシュクロマトグラフィーにより分離できない生成物の混合物の主成分として得、次の反応に直接用いた。

調製例７−３
本例は、本発明の実施態様における(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロヘキシル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-オール(11a3)の合成を示す。図3を参照。

化合物11a3を、一般手順Fに従って(1aS,3aS,4S,5R,7R,8R,8aS)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロヘキシル-1a,4-ジメチルオクタヒドロ-3H-4,7-エポキシアズレノ[1,8a-b]オキシレン-8-オール, 10a3(45 mg, 0.11 mmol)から調製した。シリカフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc, 95:5)による精製後、薄黄色オイルを得た(32 mg, 74%)。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ4.41-4.38 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.38-2.17 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.35-1.17 (m, 7H), 1.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.02 (s, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 133.5, 132.8, 87.3, 85.7, 73.1, 73.0, 56.4, 42.3, 41.3, 39.1, 28.4, 27.4, 27.2, 26.7, 26.0, 26.0, 19.3, 18.3, 14.8, -4.4, -4.8. HRMS-ESI C₂₄H₄₂O₃SiNaについて計算値 (M+Na)⁺: 429.2795; 実測値: 429.2811.

調製例７−４
本例は、本発明の実施態様における(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1,4-ジメチル-7-フェニル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-オール(11a4)の合成を示す。図3を参照。

化合物11a4を、一般手順Fに従って10a4 (22 mg, 0.05 mmol)から調製した。所望のアリルアルコールを、フラッシュクロマトグラフィーにより分離できない生成物の混合物の主成分として得、次の反応に直接用いた。

実施例１
工程n)

一般手順G(エステル形成およびtert-ブチルジメチルシリル脱保護):対応する遊離アルコール、式R₅COCl (3当量)の化合物、DMAP (3当量)およびNEt₃ (15当量)の乾燥CH₂Cl₂ (0.2 M)溶液を、蓋をした圧力管中、80℃の還流で4時間攪拌した。室温まで冷却後、粗生成物をシリカのパッドを通してろ過し、シクロヘキサン:EtOAc 9:1で溶出した。濃縮後、得られた物質をtert-ブチルジメチルシリル基の脱保護に直接用いた。TBAF溶液(THF中1.0 M、2当量)をTBS-保護アナログのTHF (0.1 M)溶液に0℃で加えた。次いで、反応物を23℃で10時間攪拌し、水でクエンチした。EtOAcを混合物に加え、２つの層を分離し、水層をEtOAcでさらに２回抽出し、次いで合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。粗製物をシリカクロマトグラフィーにより精製した。

実施例１−１
本例は、本発明の実施態様における桂皮酸 (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-ヒドロキシ-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Ia)の合成を示す。

一般手順Gに従って、11a1 (37.7 mg, 0.10 mmol)、シンナモイルクロリド(49.5 mg, 0.30 mmol)およびDMAP (36.3 mg, 0.30 mmol)のジクロロメタン (2 mL)およびEt₃N (0.2 mL, 1.49 mmol)溶液を45℃で4時間攪拌した。この時間の後、溶媒をエバポレートし、粗製物をTBAF溶液(THF中1.0 M、71 μL, 0.071 mmol)を用いたTBS脱保護に直接用いた。粗物質のクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc, 5:1)により、生成物(Ia)を無色オイル(12.8 mg, 45% 2工程)として得た。

[α]_D ²⁵= 0.8 (c = 0.17, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.44-7.28 (m, 3H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.03 (bs, 1H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.4, 145.9, 134.3, 133.5, 130.7, 129.1, 128.8, 128.4, 117.9, 87.4, 85.4, 73.9, 73.7, 56.7, 42.4, 39.7, 31.8, 23.2, 18.8, 18.0, 17.4, 13.9. HRMS-ESI C₂₄H₃₀O₄Naについて計算値 (M+Na)⁺: 405.2036; 実測値: 405.2047.

実施例１−２
本例は、本発明の実施態様における4-フェニルブタン酸 (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-ヒドロキシ-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Ib)の合成を示す。

化合物(Ib)を、次のように、11a1 (39 mg, 0.11 mmol)および4-フェニルブタン酸(18 mg, 0.12 mmol) (保護グリコール酸の代わりに)から得た: Et₃N (2.5当量)および2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド(1.1当量)を11a1、対応する酸(1.1当量)およびDMAP (2.0当量)を含む攪拌したトルエン(0.03 M)溶液に0℃で加えた。得られた白色懸濁液を室温(23℃)で1時間攪拌し、飽和NH₄Cl水溶液を加えることによりクエンチした。ジエチルエーテル(Et₂O)を加え、層を分離した。水層をEt₂Oでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。TBS基をTBAFで脱保護し、シリカフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc, 9:1〜7:3)により精製した後、無色オイルを収率27%(2工程、12 mg)で得た。

[α]_D ²⁵= 29.7 (c = 0.24, CHCl₃). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 5.53-5.50 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 4H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 172.9, 141.4, 133.1, 129.9, 128.6, 126.2, 87.4, 85.2, 73.9, 73.7, 56.7, 42.2, 39.6, 35.3, 34.0, 31.3, 26.3, 23.2, 18.7, 17.8, 17.3, 13.8. HRMS-ESI C₂₅H₃₄O₄Naについて計算値 (M+Na)⁺: 421.2349; 実測値: 421.2354.

実施例１−３
本例は、本発明の実施態様における2-フェニルシクロプロパン-1-カルボン酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-ヒドロキシ-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Ic)の合成を示す。

化合物(Ic)を、実施例1-2に記載の手順に従って、酪酸をtrans-2-フェニルシクロプロパン1-カルボン酸に置き換えて、11a1 (20 mg, 0.06 mmol)およびtrans-2-フェニルシクロプロパン1-カルボン酸(7 mg, 0.06 mmol)から濃密な無色オイルとして定量的に得た。

[α]_D ²⁵= 27.6 (c = 0.10, CHCl₃). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.31-7.27 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 5.53-5.50 (m, 1H), 3.96 (bs, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.02 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 3H), 0.98 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 3H). ¹³C-NMR (76 MHz, CDCl₃) δ 172.9, 139.9 (１つの異性体), 139.8 (他の異性体), 133.4 (１つの異性体), 133.4 (他の異性体), 128.8, 128.7 (１つの異性体), 128.7 (他の異性体), 126.8, 126.5 (１つの異性体), 126.4 (他の異性体), 87.4 (１つの異性体), 87.4 (他の異性体), 85.2 (１つの異性体), 85.2 (他の異性体), 74.2, 73.6 (１つの異性体), 73.6 (他の異性体), 56.7, 42.3 (１つの異性体), 42.2 (他の異性体), 39.6, 31.8 (１つの異性体), 31.7 (他の異性体), 29.8, 27.0 (１つの異性体), 26.3 (他の異性体), 24.4 (１つの異性体), 24.3 (他の異性体), 23.2 (１つの異性体), 23.2 (他の異性体),18.7, 17.9 (１つの異性体), 17.9 (他の異性体), 17.4 (１つの異性体), 17.3 (他の異性体), 17.1 (１つの異性体), 16.4 (他の異性体), 13.9 (１つの異性体), 13.9 (他の異性体). HRMS-ESI C₂₅H₃₂O₄Naについて計算値 (M+Na)⁺: 419.2193; 実測値: 421.2197.

実施例１−４
本例は、本発明の実施態様における酢酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-ヒドロキシ-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Id)の合成を示す。

11a1 (20 mg, 0.06 mmol)、アセチルクロリド(12 μL, 0.18 mmol)、DMAP (22 mg, 0.18 mmol)およびNEt₃ (125 μL, 0.90 mmol)の乾燥CH₂Cl₂ (0.5 mL)溶液を23℃で14時間攪拌した。次いで、粗製物をシリカのパッドを通してろ過し、シクロヘキサン:EtOAc, 9:1で溶出した。溶媒をエバポレートした後、TBS基の脱保護を一般手順Bに記載のようにして行った。シリカクロマトグラフィー (シクロヘキサン:EtOAc, 7:3)による精製後、無色オイルを収率43%(2工程、5 mg)で得た。

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.49-5.47 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 2.91-2.71 (m, 1H), 2.37 (dd, J= 14.3, 7.5 Hz, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.66 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.39-1.29 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 7.0 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 172.9, 141.4, 133.1, 129.9, 128.6, 126.2, 87.4, 85.2, 73.9, 73.7, 56.7, 42.2, 39.6, 35.3, 34.0, 31.3, 26.3, 23.2, 18.7, 17.8, 17.3, 13.8.

実施例１−５
本例は、本発明の実施態様における桂皮酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-7-シクロヘキシル-5-ヒドロキシ-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Ie)の合成を示す。

桂皮酸生成物を、一般手順Gに従って、(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロヘキシル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-オール, 11a3 (32 mg, 0.08 mmol)から形成した。TBS脱保護およびシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc, 8:2)による精製後、無色の濃密なオイルを得た(16 mg, 48% 2工程)。

[α]_D ²⁵= 9.6 (c = 0.15, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.62-5.60 (m, 1H), 3.99 (bs, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.56-1.45 (m, 6H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.13-1.09 (m, 1H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 166.5, 145.9, 134.4, 133.5, 130.7, 129.1, 128.8, 128.4, 117.8, 87.4, 85.3, 73.6, 73.6, 56.7, 42.3, 42.2, 39.7, 28.1, 27.2, 27.1, 26.9, 26.6, 23.2, 18.8, 13.9. HRMS-ESI C₂₇H₃₄O₄Naについて計算値 (M+Na)⁺: 445.2349; 実測値: 445.2345.

実施例１−６
本例は、本発明の実施態様における桂皮酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-ヒドロキシ-1,4-ジメチル-7-フェニル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(If)の合成を示す。図3を参照。

一般手順Gに従って11a4 (15 mg, 0.04 mmol)およびシンナモイルクロリド(18.7 mg, 0.11 mmol)からのエステル形成および続くTBS脱保護により、所望の生成物をシリカクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc, 98:2, 9 mg, 58% 2工程)による精製後白色固体として得た。

M.p.: 100-102℃. [α]_D ²⁵= 13.8 (c = 0.92, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 5H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.42 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.33 (s, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 165.5, 145.4, 141.6, 134.4, 130.6, 129.0, 128.3, 128.0, 127.9, 127.6, 126.5, 117.6, 87.6, 84.7, 76.6, 73.4, 56.6, 45.0, 39.5, 23.3, 23.2, 18.9, 14.2. HRMS-ESI C₂₇H₂₈O₄Naについて計算値 (M+Na)⁺: 439.1880; 実測値: 439.1881.

実施例１−７
本例は、本発明の実施態様における桂皮酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-7-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Ig)の合成を示す。図3を参照。

化合物(Ig)を、一般手順Gに従い、不純な(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-シクロプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-オール, 11a2から白色固体として得た(15.3 mg、3工程後収率40%)。

M.p. 42-43℃. [α]_D ²⁵ = -7.3 (c = 0.12, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.61-5.59 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.39-1.33 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 1H), 0.45-0.38 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 1H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.5, 145.7, 134.4, 133.9, 130.6, 129.1, 128.3, 117.9, 87.1, 82.9, 76.2, 73.1, 56.6, 41.4, 39.3, 23.4, 18.8, 14.7, 14.1, 1.6, 0.7. HRMS-ESI C₂₄H₂₈O₄Naについて計算値 (M+Na)⁺: 403.1880; 実測値: 403.1876.

実施例２
工程o)

一般手順H(山口エステル化): Et₃N (2.5当量)および2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド(1.1当量)を、式12aの３環式アルコール遊離生成物、式R₂CO₂H (1.1当量)の対応する酸およびDMAP (2.0当量)を含む攪拌したトルエン(0.03 M)溶液に0℃で加えた。得られた白色懸濁液をr.t. (2℃)で1時間攪拌し、飽和NH₄Cl水溶液を加えてクエンチした。Et₂Oを加え、層を分離した。水層をEt₂Oでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

用いた酸がTBDPS保護したアルコール(TBDPS-保護グリコール酸、TBDPS-保護乳酸)を含んでいた場合、最終生成物を以下のように粗製物をTBAFで脱保護することにより得た: 酢酸 (20当量)およびTBAF溶液(THF中1M、2当量)をTBDPS-保護アナログの攪拌したTHF(0.1 M)溶液に0℃で加えた。r.t.で4時間攪拌後、反応物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、続いてEtOAcで抽出処理した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。シリカ上クロマトグラフィー精製後、最終化合物を得た。

実施例２−１
化合物(Ih)を、一般手順Hに従い、式(Ia)の化合物から出発し、2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸を式R₂CO₂Hの化合物として用いて調製した。

[α]_D ²⁵= -40.3 (c = 0.19, CHCl₃). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 3H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.69 (bs, 1H), 5.24 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 173.2, 166.3, 146.1, 134.6, 134.3, 130.8, 129.1, 128.4, 128.0, 117.8, 86.7, 85.9, 73.3, 60.8, 56.9, 39.7, 39.4, 32.1, 27.0, 22.9, 18.5, 18.1, 17.3, 13.9. HRMS-ESI C₂₆H₃₂O₆Naについて計算値 (M+Na)⁺: 463.2091; 実測値: 463.2087.

実施例２−２
本例は、本発明の実施態様におけるブタン酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-(2-ヒドロキシアセトキシ)-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル4-フェニル(Ii)の合成を示す。図3を参照。

化合物(Ii)を、一般手順Hに従い、(Ib) (14 mg, 0.035 mmol)および2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸(12.4 mg, 0.04 mmol)から合成した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc, 8:2〜1:1)による精製後、無色オイルを収率81%(13 mg, 0.028 mmol)で得た。

[α]_D ²⁵= 1.3 (c = 0.14, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.31-7.27 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 5.54-5.53 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.44-2.30 (m, 6H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.83 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J = 14.5, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 173.1, 172.8, 141.3, 134.2, 128.6, 128.5, 128.1, 126.2, 86.7, 85.7, 77.2, 73.4, 60.7, 56.9, 39.7, 35.3, 34.0, 31.5, 26.3, 22.8, 18.4, 17.9, 17.2, 13.9. HRMS-ESI C₂₇H₃₆O₆Naについて計算値 (M+Na)⁺: 479.2404; 実測値: 479.2406.

実施例２−３
本例は、本発明の実施態様における(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-(2-ヒドロキシアセトキシ)-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル-2-フェニルシクロプロパン-1-カルボキシレート(Ij)の合成を示す。図3を参照。

化合物(Ij)を、一般手順Hに従って、(Ic) (5 mg, 0.013 mmol)および2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸(6 mg, 0.02 mmol)から、アルコール脱保護およびフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc, 8:2〜1:1)による精製後、無色オイルとして80% (4.6 mg)で製造した。

[α]_D ²⁵= -7.3 (c = 0.11, CHCl₃). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.31-7.27 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 5.58-5.55 (m, 1H), 5.18 (td, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.98 (ddd, J = 14.8, 12.1, 6.9 Hz, 6H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 173.2 (１つの異性体), 173.1 (他の異性体), 172.9 (１つの異性体), 172.9 (他の異性体), 139.9 (１つの異性体), 139.8 (他の異性体), 134.5 (１つの異性体), 134.5 (他の異性体), 128.7, 128.0 (１つの異性体), 128.0 (他の異性体), 126.8 (１つの異性体), 126.8 (他の異性体), 126.5 (１つの異性体), 126.4 (他の異性体), 86.8 (１つの異性体), 86.7 (他の異性体), 85.8 (１つの異性体), 85.7 (他の異性体), 77.2, 73.7 (１つの異性体), 73.7 (他の異性体), 60.8, 56.9, 39.7, 39.3 (１つの異性体), 39.2 (他の異性体), 32.1 (１つの異性体), 31.9 (他の異性体), 29.9 (１つの異性体), 29.8 (他の異性体), 27.1, 26.4, 24.4 (１つの異性体), 24.3 (他の異性体), 22.9 (１つの異性体), 22.9 (他の異性体), 18.5, 18.1 (１つの異性体), 18.0 (他の異性体), 17.3 (１つの異性体), 17.3 (他の異性体), 17.1, 16.4, 13.9. HRMS-ESI C₂₇H₃₄O₆Naについて計算値 (M+Na)⁺: 477.2248; 実測値: 477.2245.

実施例２−４
本例は、本発明の実施態様における2-ヒドロキシ酢酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-8-アセトキシ-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-5-イル(Ik)の合成を示す。図3を参照。

(Id) (5 mg, 0.017 mmol)および2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸(5.8 mg, 0.018 mmol)からの一般手順Hにより、所望の生成物を、TBDPS基の脱保護およびシリカフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc, 91:9〜7:3)による精製後、無色オイル(3.2 mg, 53%, 2工程)として得た。

[α]_D ²⁵= 35.3 (c = 0.1, CHCl₃). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ5.53-5.50 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.42 (dd, J= 14.4, 8.0 Hz, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.73 (ddd, J = 14.5, 2.5, 1.4, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 173.1, 170.4, 134.2, 128.0, 86.7, 85.7, 77.2, 73.5, 60.8, 56.9, 39.7, 39.3, 32.0, 22.8, 21.4, 18.4, 18.0, 17.3, 13.7. HRMS-ESI C₁₉H₂₈O₆Naについて計算値 (M+Na)⁺: 375.1778; 実測値: 375.1780.

実施例２−５
本例は、本発明の実施態様における桂皮酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-(((S)-2-ヒドロキシプロパノイル)オキシ)-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Il)の合成を示す。図3を参照。

(Ia) (16.3 mg, 0.043 mmol)およびTBDPS-保護乳酸(15.1 mg, 0.046 mmol)からの一般手順Hにより、指定した生成物を、TBAF (1 M, 51 μL, 0.051 mmol)および酢酸 (51 μL, 0.89 mmol)での脱保護後、無色オイルとして収率41 %(7.9 mg)で得た。

[α]_D ²⁵= -36.4 (c = 0.18, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 3H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.69 (bs, 1H), 5.17 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 175.5, 166.3, 146.0, 134.6, 134.3, 130.8, 129.1, 128.4, 128.0, 117.7, 86.7, 85.8, 77.3, 73.4, 66.8, 56.9, 39.7, 39.6, 31.7, 22.9, 20.5, 18.5, 18.0, 17.2, 13.9. HRMS-ESI C₂₇H₃₄O₆Naについて計算値 (M+Na)⁺: 477.2248; 実測値: 477.2265.

実施例２−６
本例は、本発明の実施態様における桂皮酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-アセトキシ-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Im)の合成を示す。図3を参照。

アルコール(Ia) (32.1 mg, 0.084 mmol)およびピリジン(14 μL, 0.168 mmol)のジクロロメタン(0.5 mL)溶液に無水酢酸(16 μL, 0.168 mmol)を0℃で加えた。3時間後、反応物を水でクエンチし、aq. HClおよびブラインで洗浄した。シリカクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc, 4:1)による精製により、化合物(Im)を白色固体(33.5 mg, 94%)として得た。

M.p.: 70-72℃. [α]_D ²⁵= -26.7 (c = 0.2, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 3H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.68 (bs, 1H), 5.11 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.53 (dd, J= 14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.04 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 170.9, 166.3, 145.9, 134.3, 134.3, 130.7, 129.1, 128.3, 128.1, 117.8, 86.7, 85.8, 75.8, 73.4, 57.0, 39.7, 39.6, 32.2, 22.8, 21.3, 18.5, 18.1, 17.3, 13.9. HRMS-ESI C₂₆H₃₂O₅Naについて計算値 (M+Na)⁺: 447.2142; 実測値: 447.2133.

実施例２−７
本例は、本発明の実施態様における桂皮酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-(((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノイル)オキシ)-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(In)の合成を示す。図3を参照。

化合物(In)を、一般手順Iに従って、DMAP (8.9 mg, 0.073 mmol)存在下、アルコール(Ia) (14.0 mg, 0.037 mmol)およびBOC-D-アラニン(6.9 mg, 0.037 mmol)から合成した。トルエン(1.4 mL)溶液を0℃でEt₃N (13 μL, 0.092 mmol)および2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド(10 μL, 0.040 mmol)で処理した。クロマトグラフィー精製により、所望の化合物を無色オイルとして得た(19.2 mg, 95%)。

[α]_D ²⁵= -19.6 (c = 0.12, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 3H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.67 (bs, 1H), 5.16 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.81 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) 173.1, 166.3, 155.2, 146.0, 134.5, 134.3, 130.7, 129.1, 128.4, 128.0, 117.8, 86.7, 85.9, 80.0, 76.8, 73.4, 57.0, 49.6, 39.7, 39.5, 32.0, 28.5, 22.8, 18.8, 18.6, 18.1, 17.3, 13.9. HRMS-ESI C₃₂H₄₃O₇Naについて計算値 (M+Na)⁺: 576.2932; 実測値: 576.2932.

実施例２−８
本例は、本発明の実施態様における桂皮酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-(グリシルオキシ)-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Io)の合成を示す。図3を参照。

指定した化合物を、同じ手順Iに従い、アルコール(Ia) (6 mg, 0.016 mmol)から、しかし保護グリコール酸の代わりにFmoc-GlyOH (7 mg, 0.024 mmol)を用いて合成した。エステル生成物の粗製物をFmoc基脱保護(Atherton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1981, 538-546)に直接用い、CH₂Cl₂ (1 mL)に再溶解し、モルホリン (1 mL, 11.5 mmol)を加えた。反応物を完了するまで23℃で3時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂, シクロヘキサン:EtOAc, 9:1〜1:1)により精製し、所望の生成物を薄黄色オイル(31% 2工程、2.8 mg)として得た。

[α]_D ²⁵= - 5.2 (c = 0.15, CHCl₃). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.65 (bs, 1H), 5.14 (dd, J= 7.9, 2.6 Hz, 1H), 3.75 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 2.89-2.81(m, 1H), 2.50 (dd, J = 14.3, 8.0 Hz, 1H), 2.42-2.24 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.01 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) 170.5, 166.3, 146.0, 134.5, 134.3, 130.8, 129.1, 128.4, 128.1, 117.7, 86.8, 85.9, 76.2, 73.4, 57.0, 53.9, 39.8, 32.1, 29.9, 22.8, 18.6, 18.1, 17.4, 14.0. HRMS-ESI C₂₄H₂₉O₃について計算値 (M-C₂H₄NO₂)⁺: 365.2111; 実測値: 365.2117.

実施例２−９
本例は、本発明の実施態様における桂皮酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((L-アラニル)オキシ)-7-イソプロピル-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Ip)の合成を示す。図3を参照。

エステル形成のための一般手順Hを、アルコール(Ia)(6 mg, 0.016 mmol)および市販のFmoc-AlaOH (7.3 mg, 0.024 mmol)を用いる(Ip)の合成に適合させた。Fmoc基脱保護(Atherton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1981, 538-546)について、エステル形成反応からの生成物をCH₂Cl₂ (1 mL)に溶解し、モルホリン (1 mL, 11.5 mmol)を加えた。反応物を、完全なFmocの除去がTLCにより観察されるまで、23℃で3時間攪拌した。次いで、反応物を真空下濃縮し、純粋な生成物を、シリカクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc, 9:1〜1:1)による精製後、薄黄色オイル(26% 2工程、2.8 mg)として製造した。

[α]_D ²⁵= 5.9 (c = 0.10, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.66 (bs, 1H), 5.09 (dd, J= 7.9, 2.5 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.89-2.83(m, 1H), 2.53 (dd, J= 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.01 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) 176.2, 166.3, 146.0, 134.5, 134.3, 130.8, 129.1, 128.4, 128.1, 117.8, 86.8, 85.8, 76.4, 73.4, 57.0, 50.2, 39.7, 31.9, 29.9, 22.9, 20.8, 18.6, 18.0, 17.3, 13.9. HRMS-ESI C₂₇H₃₅NO₅について計算値 (M+H)⁺: 454.2588; 実測値: 454.2581.

実施例２−１０
本例は、本発明の実施態様における桂皮酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-7-シクロヘキシル-5-(2-ヒドロキシアセトキシ)-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Iq)の合成を示す。図3を参照。

所望の生成物を、一般手順Hに従って、(Ie) (16 mg, 0.04 mmol)および2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸 (17 mg, 0.05 mmol)から、無色オイル(12 mg, 66%, 2 工程)として得た。HPLC分析は、9:1 (Agilent HPLC 1200, ChiralPack IC, 室温7.68分(多量), 9.74分(少量) (Agilent Technologies, Santa Clara, CA))の最終エナンチオマー比を示した。

[α]_D ²⁵= -12.9 (c = 0.22, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 6.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.68-5.63 (m, 1H), 5.20 (dd, J= 7.9, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.45-2.26 (m, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 5H), 1.15 (s, 3H), 1.14-1.05 (m, 2H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 177.2, 166.4, 146.1, 134.6, 134.3, 130.8, 129.1, 128.4, 127.9, 117.7, 86.7, 85.8, 77.4, 73.1, 60.8, 56.9, 42.9, 39.8, 39.3, 28.3, 27.2, 27.1, 27.1, 26.5, 22.8, 18.5, 13.9. HRMS-ESI C₂₉H₃₆O₆Naについて計算値 (M+Na)⁺: 503.2404; 実測値: 503.2394.

実施例２−１１
本例は、本発明の実施態様における桂皮酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-(2-ヒドロキシアセトキシ)-1,4-ジメチル-7-フェニル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Ir)の合成を示す。図3を参照。

桂皮酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-5-ヒドロキシ-1,4-ジメチル-7-フェニル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル, (If) (8 mg, 0.02 mmol)および2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸 (9 mg, 0.03 mmol)からの一般手順Hにより、シリカクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc 95:5〜8:2, 5 mg, 38% 2工程)による精製後、白色ゴムを得た。HPLC分析は、91:9 (Agilent HPLC 1200, ChiralPack IC, 室温10.02分(多量), 13.71分(少量) (Agilent Technologies, Santa Clara, CA))の最終エナンチオマー比を示した。

[α]_D ²⁵= 78.2 (c = 0.10, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 5H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.58-5.57 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 13.9, 8.0 Hz, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.9, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.30 (s, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 173.2, 165.4, 145.6, 141.0, 135.5, 134.3, 130.7, 129.1, 128.3, 128.1, 127.8, 127.2, 126.3, 117.4, 86.9, 85.2, 76.7, 76.2, 60.8, 56.7, 41.6, 39.5, 27.1, 23.0, 18.7, 14.2. HRMS-ESI C₂₉H₃₀O₆Naについて計算値 (M+Na)⁺: 497.1935; 実測値: 497.1917.

実施例２−１２
本例は、本発明の実施態様における桂皮酸(3aR,4S,5R,7R,8S)-7-シクロプロピル-5-(2-ヒドロキシアセトキシ)-1,4-ジメチル-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-4,7-エポキシアズレン-8-イル(Is)の合成を示す。図3を参照。

化合物(Is)を、一般手順Hに従い、(Ig) (10 mg, 0.03 mmol)および2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸 (12.4 mg, 0.04 mmol)から、無色オイルとして収率78%(9 mg, 2工程)で製造した。

[α]_D ²⁵= - 24.9 (c = 0.18, CHCl₃). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 3H), 6.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.71-5.58 (m, 1H), 5.23 (dd, J= 8.0, 2.9 Hz, 1H), 4.20 (bs, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 2.43-2.31 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.16-1.08 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 1H), 0.49-0.31 (m, 3H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 173.2, 166.4, 145.8, 134.9, 134.3, 130.7, 129.1, 128.4, 127.4, 117.8, 86.4, 83.3, 76.7, 75.7, 60.8, 56.8, 39.4, 38.6, 23.1, 18.5, 14.5, 14.2, 1.5, 0.9. HRMS-ESI C₂₆H₃₀O₆Naについて計算値 (M+Na)⁺: 461.1935; 実測値: 461.1927.

実施例３
本例は、本発明の化合物がヒト癌細胞増殖を阻害することを示す。

サンプルを標準国立癌研究所60-細胞株プロトコルにおいて試験した。まず、それらを全ての60細胞株に対して10マイクロモルの単一最終濃度で試験した。次いで、それらを５つの10-倍希釈において別個に試験した。薬物曝露はSRB終点で２日間であった。結果を表1に示す。

実施例４
本例は、本発明の実施態様に従って、式(I)の化合物のいくつかの特性を説明する。図4-8は、式(I)のいくつかの化合物について、60-細胞試験における種々の癌細胞株に対する用量反応曲線を示し、化合物が多数の白血病、非小細胞、結腸癌、黒色腫、前立腺、腎臓、乳、卵巣およびCNS癌細胞株に対して活性であることを示す。

図4A-4Iは、(Ih)についての用量反応曲線である。

図5A-5Iは、(Ij)についての用量反応曲線である。

図6A-6Iは、(Is)についての用量反応曲線である。

図7A-7Iは、(Iq)についての用量反応曲線である。

図8A-8Iは、(Ir)についての用量反応曲線である。

本明細書で引用した公開、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が個々におよび具体的に参考として援用されると示され、その全体が本明細書中に記載されているかのように、同程度で本明細書中で参考として援用される。

本発明を記載する文脈（特に、以下の請求の範囲の文脈）における用語「a」および「an」および「the」および「少なくとも１種」および類似の指示語は、本明細書中に特に指示しない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。１種以上の項目（例えば、「AおよびBの少なくとも１種」）のリストに続く用語「少なくと１種」の使用は、本明細書中に特に指示しない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、列挙した項目(AまたはB)から選ばれる１種の項目、または列挙した項目(AおよびB)の２種以上の任意の組み合わせを意味すると解釈されるべきである。用語「含有する」、「有する」、「含む」および「含む」は、特に指示しない限り、オープンエンドの用語(すなわち、「含むが、限定されない」を意味する)と解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の記載は、本明細書中に特に指示しない限り、その範囲内の各別個の値を個別に指す簡便法として働くことを単に意図し、別個の値は本明細書中に個別に記載されているかのように本明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載の全ての方法は、本明細書中に特に指示しない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で行われ得る。本明細書中で提供される任意のおよび全ての例または例示的言葉(例、「など」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図し、特にクレームしない限り本発明の範囲に限定を課さない。本明細書中の言葉は、任意のクレームしていない要素が本発明の実施に必須であることを示すと解釈されるべきではない。

本発明の好適な実施態様が本明細書に記載されており、本発明を実施するために本発明者らに公知のベストモードを含む。これらの好適な実施態様の変形例は、上記記載を読めば当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者がこのような変形例を適切に採用することを期待し、本発明者らは、本発明が本明細書中に具体的に記載した以外の方法で実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法により許可されるように、本明細書に添付の請求の範囲に記載の主題の全ての改変体および等価体を含む。さらに、その全ての可能な変形例における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書中に特に指示しない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、本発明に含まれる。

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：

式中
R¹は、C₁-C₆ アルキル、C₂-C₆ アルケニル、C₃-C₆ シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、これらはそれぞれ置換されていてもよく;
R²は、ヒドロキシ、アルコキシ、-X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)_m-X²-(CX³)-R⁸、-X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)_m-R⁸および-X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)_m-X²-R¹⁸から選ばれ;
R⁶およびR⁷は、独立して水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素およびC₁-C₆ アルキルから選ばれ;
R⁸は、C₁-C₆ アルキル、フルオロ C₁-C₆ アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ（これらはそれぞれ置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび-NR¹⁵R¹⁶から選ばれ;
R¹⁵およびR¹⁶は、独立して水素およびC₁-C₆ アルキルから選ばれ;あるいは
R¹⁶はCOOR¹⁷であり;
R¹⁷はC₁-C₆ アルキルであり;
R¹⁸は、C₁-C₆ アルキル、フルオロ C₁-C₆ アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、これらはそれぞれ置換されていてもよく;
各X²は、独立してO、SおよびNR¹⁵から選ばれ;
X³は、OおよびSから選ばれ;
R³およびR⁴は、独立してC₁-C₆ アルキルであり;
R⁵は、-(CR⁹R¹⁰)_n-R¹¹および-(CR¹²=CR¹³)_n-R¹⁴から選ばれ;
R⁹およびR¹⁰は、独立して水素およびC₁-C₆ アルキルから選ばれ;あるいは
R⁹およびR¹⁰は、それらが結合する炭素と一緒にC₃-C₆ シクロアルキルを形成し;
R¹¹およびR¹⁴は、独立してC₁-C₆ アルキル、C₃-C₆シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、これらはそれぞれ置換されていてもよく;
R¹²およびR¹³は、独立して水素、ハロゲンおよびC₁-C₆アルキルから選ばれ;
X¹は、O、NR¹⁵およびSから選ばれ;および
nおよびmは、独立して0および1-3の整数から選ばれる。
R¹がイソプロピル、tert-ブチル、C₃-C₆ シクロアルキルおよびフェニルから選ばれ、かつX¹がOである、請求項１の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
R²がヒドロキシである、請求項１または２の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
R²がX²-C(O)-(CR⁶R⁷)_m-R⁸であり;式中
R⁶が水素であり;
R⁷が水素およびC₁-C₆ アルキルから選ばれ;
R⁸がC₁-C₆ アルキル、ヒドロキシ、-NH₂、-NHBocおよび-NHCOOR¹⁷から選ばれ;
R¹⁷がC₁-C₆ アルキルであり;
X²がOであり;かつ
mが0または1である、
請求項１または２の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
R⁵が-(CR⁹R¹⁰)_n-R¹¹であり、R⁹およびR¹⁰がそれぞれ水素であり、R¹¹がフェニルであり、かつnが1-3である、請求項１〜４のいずれか１項の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
R⁵が-(CR⁹R¹⁰)_n-R¹¹であり、nが0であり、かつR¹¹がC₁-C₆ アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
R⁵が-(CR⁹R¹⁰)_n-R¹¹であり、R⁹およびR¹⁰が、それらが結合する炭素と一緒にC₃-C₆ シクロアルキルを形成し、R¹¹がフェニルであり、かつnが1-3である、請求項１〜４のいずれか１項の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
R⁵が-(CR¹²=CR¹³)_n-R¹⁴であり、R¹²およびR¹³がそれぞれ水素であり、R¹⁴がフェニルであり、かつnが1-3である、請求項１〜４のいずれか１項の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
R³がメチルである、請求項１〜８のいずれか１項の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
R⁴がメチルである、請求項１〜９のいずれか１項の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
式（Ｉ’）：

の立体化学を有する、請求項１〜１０のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
以下からなる群より選ばれる、請求項１の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：
以下からなる群より選ばれる、請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
薬学的に許容可能な担体および請求項１〜１３のいずれか１項の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を含有する、医薬組成物。
請求項１〜１３のいずれか１項の化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含有する、癌を治療するための医薬組成物。
癌が、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、乳癌、CNS癌、卵巣癌およびユーイング肉腫からなる群より選ばれる、請求項１５の医薬組成物。
癌が腎臓癌である、請求項１６の医薬組成物。
癌がユーイング肉腫である、請求項１６の医薬組成物。
癌が前立腺癌である、請求項１６の医薬組成物。