JP2009508878A - 細胞毒化合物および単離法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、表、図表または図面を含むその全体が本明細書に参照として組入れられている、2005年9月16日に出願された、米国特許仮出願第60/717,598号の恩典を主張するものである。
現代医学の最大の尽力の一つは、癌のような、細胞増殖性障害を制御または根絶することである。特定の癌に対する新規の生物学的活性化合物、およびこれらの化合物を産生する生物を探すために、かなりの研究が行われている。例えば、ある種の海洋性軟質サンゴは、生物学的活性のある細胞毒の給源であることが示されている。同じく海綿由来の化合物も、ヒトのリポキシゲナーゼが媒介した状態に対し有効であることが証明されている(米国特許第6,750,247号(特許文献1)を参照のこと)。
本発明は、パルメロリド(Palmerolide)A、パルメロリドB、パルメロリドC、パルメロリドD、パルメロリドE、パルメロリドF、パルメロリドG、パルメロリドH、および/またはパルメロリドKを含有する、S.アダレアナムからの抽出物、ならびにそれらの使用に関する。本発明の化合物は、フィールドベースの摂食抑制(field-based feeding-deterrent)アッセイにおいて、生体活性を示す。新規の単離されたポリケチドである、パルメロリドA、パルメロリドB、パルメロリドC、パルメロリドD、パルメロリドE、パルメロリドF、パルメロリドG、パルメロリドH、およびパルメロリドKを、S.アダレアナムの抽出物由来の主要な天然産物として示す。これらのポリケチドは、米国立癌研究所(NCI)60細胞株パネルにおいて、選択的細胞傷害性を示し、とりわけメラノーマ(UACC-64、LC50 0.018μM)を、他の被験細胞株に比べ3桁より大きい感度で阻害する。
本発明は、本明細書においてパルメロリドと称される化合物を含有するS.アダレアナムからの抽出物、ならびにそれらの使用に関する。本明細書において具体的に例示されたパルメロリドは、パルメロリドA、パルメロリドB、パルメロリドC、パルメロリドD、パルメロリドE、パルメロリドF、パルメロリドG、パルメロリドH、およびパルメロリドKを含む。本発明の化合物は、フィールドベースの摂食抑制アッセイにおいて、生体活性を示す。本化合物は、米国立癌研究所(NCI)60細胞株パネルにおいて、選択的細胞傷害性を示し、とりわけメラノーマ細胞株を阻害する。
式中、
R1は、カルボキシアルデヒド、-CHCHNHC(O)-アルキル、-OC-アルキル、-OC-アリール、-OC-アミノ、アリール、アミノ、-ビニルアミド、アリールアミド、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲン、または-CHOであり、そのいずれも、H、アルキル、アルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、-COOH、ハロゲン、または-CH3により置換されてもよく;
R2は、独立して、OH、O-アシル、カルバメート、H、O-アルキル、アミノ、-OSO3H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲン、および/またはオキソであり;
R3は、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル; アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲンであり、そのいずれも、アルキル、アルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、-COOH、ハロゲン、および/または-CH3により置換されてもよく;
R4は、独立して、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲンであり、そのいずれも、アルキル、アルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、-COOH、ハロゲン、および/または-CH3により置換されてもよい。
式中、
R1は、カルボキシアルデヒド、-CHCHNHC(O)-アルキル、-OC-アルキル、-OC-アリール、-OC-アミノ、アリール、アミノ、-ビニルアミド、アリールアミド、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲン、または-CHOであり、そのいずれも、H、アルキル、アルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、-COOH、ハロゲン、または-CH3により置換されてもよく;
R2は、独立して、OH、O-アシル、カルバメート、H、O-アルキル、アミノ、-OSO3H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲン、および/またはオキソであり;
R3は、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲンであり、そのいずれも、アルキル、アルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、-COOH、ハロゲン、および/または-CH3により置換されてもよく;
R4は、独立して、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲンであり、そのいずれも、アルキル、アルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、-COOH、ハロゲン、および/または-CH3により置換されてもよい。
開発中治療法プログラムの生物試験部門(The Biological Testing Branch of the Developmental Therapeutics Program)は、大規模インビトロ細胞スクリーニングにより同定された化合物の可能性のある抗癌活性の評価のための、予備インビボスクリーニングツールを採用している。この中空線維ベースのアッセイは、1995年6月から使用されている(http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/hfa.html)。
S.アダレアナムからの抽出物、パルメロリドA、パルメロリドC、パルメロリドD、およびパルメロリドEは、フィールドベースの摂食抑制アッセイにおいて生体活性を示し、これは本発明者らが活性の化学的性質を調べることにつながった。新規の単離されたポリケチド類、パルメロリドA、パルメロリドC、パルメロリドD、およびパルメロリドEが、S.アダレアナムの抽出物からの主要な天然産物として示された。これらのポリケチドは、米国立癌研究所(NCI)60細胞株パネルにおいて、選択的細胞傷害性を示し、とりわけメラノーマ(UACC-64、LC50 0.018μM)を、他の被験細胞株と比べ3桁より大きい感度で阻害する。
パルメロリドAを、粗親油性(1:1メタノール/ジクロロメタン)抽出物のシリカゲルクロマトグラフィーから溶離する1:1メタノール/酢酸エチル画分から、白色固形物として単離した。質量分光分析は、分子式C33H48N2O7をもたらした(HRFABMS m/z 585.3539、[M++1]についてΔ0.1mmu)。パルメロリドAのC-1からC-24炭素骨格は、gHMBCスペクトルからの1H-13C結合性帰属を基に明白に帰属することができる。このマクロ環は、C-19(δ73.69)メチンからC-1エステルカルボニルまでの間の相関の観測により完成された。C-7およびC-10のヒドロキシメチンは結果的に、gHMBCおよびCOSY両スペクトルにおけるヒドロキシルプロトンのカップリングの観測を基に帰属され:gHMBCスペクトルにおいては、ヒドロキシプロトンは、各々α-およびβ-炭素に相関されるのに対し、COSYスペクトルにおいては、相関は、ヒドロキシルプロトンとヒドロキシメチンプロトンの間で観測された。二次元NMR分析により確立されたイソペンテノイルアミドは、分子式から帰属されずにいるCO2NH2以外の全体の構造を完成した。この残存する炭素は、酸素を持つC-11上のプロトン(δ75.25)と相関されたが、更なる結合性は明白ではなかった。最後に残った結合価は、-NH2により占有されなければならず、C-11にカルバモイル基を生じ、パルメロリドAの平面構造を完成した。
以下および図9に示されたパルメロリドCは、化学式C33H49N2O7を有する(NMRデータは図10参照のこと)。NCI細胞傷害性は、図11Aおよび図11Bに示した。全ての細胞株に関するNCI用量反応曲線は、図12に示した。
以下および図15に示されたパルメロリドEは、化学式C27H39NO7を有する(NMRデータは図16参照のこと)。NCI細胞傷害性は、図17Aおよび図17Bに示した。全ての細胞株に関するNCI用量反応曲線は、図18に示した。
確立された細胞株(UACC-62、SK-MEL-5およびMK14、これらは全てパルメロリドAに感受性がある)を、NCI標準プロトコールから得、細胞培養のために使用した。
代謝産物の単離時に、単離体の正体を確認すること(デレプリケーション)は重要である。1H NMRスペクトルの検討は、LC/MSおよび/またはESIMSからの質量スペクトルの情報と組合せ、先に説明された化合物の同定をもたらすことが多い。海洋天然産物データのデータベース探求および検索は、デレプリケーションを大きく補助し;海洋天然産物のデータベースは、Dr. J. BluntおよびDr. M. Munroにより作製された(Blunt、J.W.;Munro、M.H.G. MarinLit. University of Canterbury、クライストチャーチ、ニュージーランド、ver 12.4、2004)、ならびに米国立標準技術研究所(NIST)およびWileyから質量スペクトルライブラリーは、これに関して入手可能である。新規化合物は、パルメロリドAの主要データの節に説明されたように、分光分析に供された。
パルメロリドは、分解研究のための十分な官能基化を提供する。パルメロリドA、D、および/またはEの還元的オゾン分解は、3種のヘキサンポリオール(11-13、スキーム1)をもたらす。これらのパルメロリドにおけるC-7の立体化学的立体配置は、11の旋光性の、真の(R,+)-1,2,6-トリヒドロキシヘキサン(Wuら、2000)の旋光性との比較により実現される。
スキーム1:パルメロリドA(1)、D(8)およびE(9)の分解研究(オゾン分解)
スキーム2:(2R,3R)-1,2,3,6-テトラヒドロキシヘキサン(12)の調製の合成手順
スキーム3. i)Ti(O-i-Pr)4 (0.2eq)、D-DET (0.3eq)、t-BuOOH. ii) CuCN、MeLi、Et2O. iii) 11、TsOH. iv)スワン酸化(Mancusoら、1981). v) Ph3PCH3、BuLi. vi) TsOH H2O.
スキーム4. パルメロリドB(6)のオゾン分解
スキーム5. パルメロリドC(7)のオゾン分解
スキーム6. i) エチルビニルエーテル、PPTS、CH2Cl2. ii) Ph3PCH2CH2CH2OH (TMS)2NLi. iii) H2/Pd. iv)1N HCl、室温.
パルメロリドは、液胞型アデノシン三リン酸分解酵素(V-ATPases)の阻害により、メラノーマ活性を示す。これらは、細胞質からのプロトン輸送に関わる多タンパク質膜貫通酵素であり、ホメオスタシスの重要な機能である、細胞内コンパートメントのpH調節をもたらす(Sun-Wadaaら、2004)。これらは、真核細胞において遍在し、場合によっては原核細胞において認められる。この酵素の二つのドメインは、各々ほぼ6個のサブユニットにより構成され、および最終的には20のタンパク質の集団を含む。膜に包埋されているV0ドメインは、プロトン輸送の遺伝子座であるのに対し、膜下V1ドメインは、触媒(ATPからADPへ)活性を有する(Nishiら、2002)。V-ATPaseは、pH調節に加え、エンドサイトーシス、膜融合(Morelら、2003)、骨吸収(Nomiyamaら、2005)および酸性度の単純な機能ではない他の機能(Nishiら、2002)において役割を果たす。しかしこれらは、細胞の増殖、分化(Martinez-Zaguilanら、1993)、血管新生(Martinez-Zaguilanら、1999a)、多剤耐性(Laurencotら、1995;Raghunandら、1999;Martinez-Zaguilanら、1999b;Sennouneら、2004)および転移(Martinez-Zaguilanら、1998)に関与した、癌-調節経路における特定された役割を有し得る。
スキーム7:構造-活性プロファイルに基づく天然産物の多様性
SAR1と称される領域は、少なくとも4種の天然産物により評価することができる。パルメロリドA(1)、D(8)、E(9)およびF(10)は、パルメロリド親鎖の末端の性質のみが異なる。C-24末端を更に探索するために導入されるべき合成修飾は、以下の鎖末端基を含むことができる。
極性官能基の保持:
非共役型:
共役型:
極性基の数の減少:
極性官能基の付加:
非共役型:
共役型:
スキーム8. i: CuTC、N,N'-ジメチル-エチレンジアミン、K2CO3、50℃、R'CONH2. ii: HFピリジン/ピリジン.
スキーム9. i: TBSCl、イミダゾール. ii: CHI3、CrCl2、THF、0℃.
スキーム10. i) TBSCl、イミダゾール. ii)テトラクロロ無水フタル酸、Δ. iii) a. ヒドラジン、b. TsOH/H2O. iv) ヒドラジン. v) I2、DBU
スキーム11. i)バイヤー-ビリガー(Nakajimaら、1988) ii) TsOH/H2O. iii) DMP、NaHCO3
C-7からC-12 SAR2領域は、SAR2領域のみ異なるパルメロリドA(1)、B(6)およびC(7)を含む、天然産物により探索することができる。パルメロリドCは、パルメロリドAよりも効能が低い。更なる合成誘導体化は、極性官能基の保持、還元および付加による鋳型51の修飾を基にアルコール基の役割を評価することができる。代わりの修飾は、容易に得ることができる。
SAR2修飾鋳型1(51)
極性官能基の保持:
極性官能基の還元:
SAR2修飾鋳型2(66)
極性官能基の付加(鋳型2):
C-7での反応は、C-10での反応に先行する(Diyabalanageら、2006)。従ってC-7モノ誘導体化化合物は、直接調製されると考えられる。C-10モノ誘導体は、C-7(トリ-t-ブチルシリルエーテル)配列の保護/脱保護により調製されると考えられる。デス-カルバマト(55)反応は、スキーム10に説明されており;適宜保護されたC-7およびC-10アルコールは、C-11の修飾へのアクセスを提供すると考えられる。カルバメートは、酢酸塩63-65の生体活性プロファイルにより警告される場合、C-7、C-10およびC-11(Cl3CC(O)NCHO、その後K2CO3)(Kocovsky 1986)の間で相互交換することができる。バリンエステル62および63は、著しく改善された薬力学特性を示す(Guglielmoら、2004)、同様のバラシクロビルプロドラッグ後にモデル化される。化合物67から69は、63-65の四酸化オスミニウムのジヒドロキシル化から調製され得る(ジアステレオマー生成物を形成し、その結果分離後、63から65の各々から2種の生成物が生じる)。
最後に、オレフィン機能の役割の評価は、選択的水素化触媒を利用する。過水素化は、70を生じ、これはパルメロリドAのH2、Pd/Cによる処理により実現されるのに対し、臭化ニッケルは、二置換されたオレフィン(71)の選択的水素化を提供する(Choiら、1996)。α,β-不飽和カルボニル(vis 72)に関連したオレフィンの選択的還元は、10%Pd/Cおよびギ酸アンモニウムにより実現することができる(Ramら、1992)。孤立非-共役オレフィン(73)の選択的還元は、ホウ化水素交換樹脂/Ni2B触媒(Yoon 1996)などの、多くの水素化技術により実現することができる。これらのパルメロリドAの誘導体は、様々な水素化産物を生じると考えられる、他のパルメロリド天然産物に加え、パルメロリド類の生体活性プロファイルにおけるオレフィンの役割としての証拠を提供する。
SAR1、SAR2および/または水素化に関して説明された修飾は、生体活性プロファイルおよび/またはADMET Predictorシミュレーションにより望ましい場合に、容易に組合せることができる。
スキーム12. パルメロリドA(1)のレトロ合成分析
スキーム13. i) TBDPSCl、イミダゾール、DMF. ii) BuLi、(CH2O)n、THF. iii) Red-Al、Et2O. iv) AD-mixβ、t-BuOH/H2O. v) アセトン、TsOH. vi) TIPS-Cl、ピリジン. vii) FeCl3/Si02、CHCl3. viii) TBS-Cl イミダゾール、DMF. ix) MOM-Cl、NaH、THF. x) 5N NaOH、EtOH. xi) デス-マーチンペルヨージナン、DCM. xii) CHI3、CrCl2、THF、O℃.
スキーム14. i)デス-マーチンペルヨージナン、DCM. ii) AD-mix β、t-BuOH/H2O. iii) TBDPS-Cl、イミダゾール、DMF. iv) SEM-Cl、DIPEA、DCM. v)ホスホノ酢酸トリエチル、KHMDS、18-クラウン-6、トルエン. vi) 5N NaOH、EtOH. vii)デス-マーチンペルヨージナン. viii) Cp2Ti(Me2), THF、還流. ix) DIBAL-H、Et2O. x) NaClO2、NaH2PO4、2-メチル-2-ブテン、t-BuOH. xi) (COCl)2、ベンゼン.
スキーム15. i) a) Bu2BOTf、DIPEA、DCM、0℃、次に103の添加、-78〜0℃. b) MeOH/30% H2O2. ii) イミダゾール、SEM-Cl、DMF. iii) NaOMe、MeOH、0℃. iv) LiAlH4、Et2O. v) PPh3、Br2、Triglyme. vi) PPh3、PhLi、LiBr Et2O、トルエン、その後108添加. vii) PPTS、アセトン、H2O、Δ. viii) CHI3、CrCl2、THF、0℃. ix) アミド、CuTC、N,N'-ジメチル-エチレンジアミン、K2CO3、50℃.
スキーム16. i) Pd(PPh3)4、Et3N、DMF. ii) 40% KOH、MeOH、還流. iii) Cp2Ti(Me2)、トルエン. iv) TFA、DCM、0℃. v) NaH、DMF、101. vi) Grubb第二世代の触媒、トルエン、Δ. vii) AcOH、H2O、THF. viii) HNCO、CuCl、DMF. ix) MgBr2、Et2O、BuSH、室温.
Claims (51)
- 式Iの単離されたパルメロリド(Palmerolide)化合物、および、その異性体、ラセミ体もしくはラセミ混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶型:
式中、
R1は、カルボキシアルデヒド、-CHCHNHC(O)-アルキル、-OC-アルキル、-OC-アリール、-OC-アミノ、アリール、アミノ、-ビニルアミド、アリールアミド、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲン、または-CHOであり、そのいずれも、H、アルキル、アルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、-COOH、ハロゲン、または-CH3により置換されてもよく;
R2は、独立して、OH、O-アシル、カルバメート、H、O-アルキル、アミノ、-OSO3H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲン、および/またはオキソであり;
R3は、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル; アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲンであり、そのいずれも、アルキル、アルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、-COOH、ハロゲン、および/または-CH3により置換されてもよく;
R4は、独立して、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル; アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲンであり、そのいずれも、アルキル、アルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、-COOH、ハロゲン、および/または-CH3により置換されてもよい。 - 少なくとも1個のR2が、-OC(NH2)Oである、請求項1記載のパルメロリド化合物。
- R3が、メチルである、請求項1記載のパルメロリド化合物。
- 少なくとも1個のR4が、メチルであり、更なる態様において、両方のR4が、メチルである、請求項1記載のパルメロリド化合物。
- R1が、-CHCHNHC(O)CHC(CH3)2である、請求項1記載のパルメロリド化合物。
- R1が、-CHCHNHC(O)CHC(CH3)CH2C(CH3)CH2である、請求項1記載のパルメロリド化合物。
- R1が、-CHCH-NHC(O)CH2C(CH3)CH2である、請求項1記載のパルメロリド化合物。
- R1が、-CH=Oである、請求項1記載のパルメロリド化合物。
- 少なくとも1個のR2が、-OHである、請求項1記載のパルメロリド化合物。
- 少なくとも1個のR2が、-OSO3Hである、請求項1記載のパルメロリド化合物。
- 少なくとも2個のR2が、-OHであり、および少なくとも1個のR2が、-OC(NH2)Oであり、ならびにR3およびR4は-任意でCH3である、請求項1記載のパルメロリド化合物。
- 式IIの単離されたパルメロリド化合物、および、その異性体、ラセミ体もしくはラセミ混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶型:
式中、
R1は、カルボキシアルデヒド、-CHCHNHC(O)-アルキル、-OC-アルキル、-OC-アリール、-OC-アミノ、アリール、アミノ、-ビニルアミド、アリールアミド、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲン、または-CHOであり、そのいずれも、H、アルキル、アルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、-COOH、ハロゲン、または-CH3により置換されてもよく;
R2は、独立して、OH、O-アシル、カルバメート、H、O-アルキル、アミノ、-OSO3H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲン、および/またはオキソであり;
R3は、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲンであり、そのいずれも、アルキル、アルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、-COOH、ハロゲン、および/または-CH3により置換されてもよく;
R4は、独立して、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、ハロゲンであり、そのいずれも、アルキル、アルコキシ、-OH、-NO2、-NH2、-COOH、ハロゲン、および/または-CH3により置換されてもよい。 - 少なくとも1個のR2が、-OC(NH2)Oである、請求項19記載のパルメロリド化合物。
- R3が、メチルである、請求項19記載のパルメロリド化合物。
- 少なくとも1個のR4が、メチルであり、更なる態様において、両方のR4が、メチルである、請求項19記載のパルメロリド化合物。
- R1が、-CHCHNHC(O)CHC(CH3)2である、請求項19記載のパルメロリド化合物。
- R1が、-CHCHNHC(O)CHC(CH3)CH2C(CH3)CH2である、請求項19記載のパルメロリド化合物。
- R1が、-CHCH-NHC(O)CH2C(CH3)CH2である、請求項19記載のパルメロリド化合物。
- R1が、-CH=Oである、請求項19記載のパルメロリド化合物。
- 少なくとも1個のR2が、-OHである、請求項19記載のパルメロリド化合物。
- 少なくとも1個のR2が、-OSO3Hである、請求項19記載のパルメロリド化合物。
- 少なくとも2個のR2が、-OHであり、および少なくとも1個のR2が、-OC(NH2)Oであり、ならびにR3およびR4は任意で-CH3である、請求項19記載のパルメロリド化合物。
- 請求項1〜31のいずれか1項記載のパルメロリド化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- V-ATPase酵素を、該V-ATPaseの活性を阻害または機能を遮断するのに有効である量の請求項1〜32のいずれか1項記載のパルメロリド化合物と接触させるかまたは曝露する段階を含む、V-ATPase酵素を阻害する方法。
- 請求項1〜32のいずれか1項記載のパルメロリド化合物の有効量を、治療を必要とするヒトまたは動物へ投与する段階を含む、V-ATPase酵素の発現に関連した状態を治療する方法。
- 請求項1〜32のいずれか1項記載のパルメロリド化合物の治療的有効量を、ヒトまたは動物へ投与する段階を含む、癌性または腫瘍学的障害を有するヒトまたは動物を治療する方法。
- 以下の段階を含む、パルメロリドの単離法:
a)シノイカム(Synoicum)被嚢類を溶媒抽出に供する段階;
b)該溶媒を除去し、抽出物を提供する段階;および
c)パルメロリドを単離するために、該抽出物を分画する段階。 - 溶媒が、CH2CH2/Me0Hである、請求項36記載の方法。
- 抽出物が、フラッシュクロマトグラフィーを用いて分画される、請求項36記載の方法。
- フラッシュクロマトグラフィーが、シリカ上の勾配フラッシュクロマトグラフィーである、請求項38記載の方法。
- 段階(c)の分画する段階の後に得られた画分を、シリカゲル上の勾配溶離に供する、請求項36記載の方法。
- 段階(c)の分画する段階の後に得られた画分を、逆相HPLCのような、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に供する、請求項36記載の方法。
- 溶媒が、蒸発により除去される、請求項36記載の方法。
- 段階(b)の後に、抽出物が溶媒中で分配される、請求項36記載の方法。
- 溶媒が、酢酸エチルである、請求項43記載の方法。
- 溶媒で分配された抽出物が、洗浄および乾燥される、請求項43記載の方法。
- 方法が、被嚢類を得る段階を更に含む、請求項36記載の方法。
- 被嚢類が、シノイカム・アダレアナム(Synoicum adareanum)である、請求項36記載の方法。
- 被嚢類が、凍結乾燥されている、請求項36記載の方法。
- パルメロリドが、パルメロリドA、パルメロリドB、パルメロリドC、パルメロリドD、パルメロリドE、パルメロリドF、パルメロリドG、パルメロリドH、またはパルメロリドKである、請求項36記載の方法。
- 1個または複数の容器内に、請求項1〜32のいずれか1項記載のパルメロリドを含む、キット。
- パルメロリドが、パルメロリドA、パルメロリドB、パルメロリドC、パルメロリドD、パルメロリドE、パルメロリドF、パルメロリドG、パルメロリドH、またはパルメロリドKである、請求項50記載のキット。
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