JP2009518397A - 高い抗癌活性及び持続性抗マラリア活性を有するトリオキサンダイマー - Google Patents
高い抗癌活性及び持続性抗マラリア活性を有するトリオキサンダイマー Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、下記式III、IV又はVを有する新規なトリオキサンダイマー、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物を用いて癌及び/又はマラリアを治療する方法を提供する。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【選択図】なし
Description
〔合衆国後援研究開発下で為された発明に対する権利についての供述〕
この研究は、国立保健研究所(NIH, Grant AI 34885及びRR00052)、国立癌研究所、及び癌研究所センターの組織内研究プログラムによって部分的に支援された。
〔関連出願に対するクロスレファレンス〕
この出願は、すべて表題「高い抗癌活性及び驚くべき持続性抗マラリア活性を有するトリオキサンダイマー」の米国仮特許出願第60/748,548号(2005年12月8日出願)；第60/765,125号(2006年2月3日出願)；第60/794,811号(2006年4月25日出願)の利益を主張する。これによりこれらの出願日の優先権が主張され、かつこれらの各出願の開示は、あたかも完全に述べたかのように本明細書で援用される。
〔発明の分野〕
本発明は、新規なトリオキサンダイマー、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物を用いて癌及び/又はマラリアを治療する方法を提供する。
この研究は、国立保健研究所(NIH, Grant AI 34885及びRR00052)、国立癌研究所、及び癌研究所センターの組織内研究プログラムによって部分的に支援された。
〔関連出願に対するクロスレファレンス〕
この出願は、すべて表題「高い抗癌活性及び驚くべき持続性抗マラリア活性を有するトリオキサンダイマー」の米国仮特許出願第60/748,548号(2005年12月8日出願)；第60/765,125号(2006年2月3日出願)；第60/794,811号(2006年4月25日出願)の利益を主張する。これによりこれらの出願日の優先権が主張され、かつこれらの各出願の開示は、あたかも完全に述べたかのように本明細書で援用される。
〔発明の分野〕
本発明は、新規なトリオキサンダイマー、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物を用いて癌及び/又はマラリアを治療する方法を提供する。
〔発明の背景〕
子宮頚癌は、女性の死亡原因として世界中で2番目に最も多い悪性腫瘍に関連した原因である。多くの西側諸国では集団の広範なスクリーニングが発症率及び死亡率の顕著な減少をもたらしているが、毎年約470,000の新しい事例が診断されており、子宮頚癌は、世界共通の健康問題であり、健康管理システムへの有意な経済的負担を与えている(Parkin, D. M. et al., Int. J. Cancer 94:153-156 (2001))。ほとんどすべての子宮頚癌は、病原学的に持続性の高リスクヒト乳頭腫ウイルス(HPV)感染に起因しうる(Zur Hausen, H. Acta Biochem. Biophys. 1288:F55-F78 (1996))。この感染症を治療するために効力のある抗ウイルス薬は開発されていない。予防的なHPVワクチンは臨床試験中であるが、承認されても、高価であり、かつ以前に感染したことがない女性におけるごく限られた数のHPV型による感染しか阻止しないだろう(Schiller, J. T. et al., Nature Rev. 2:343-347 (2004))。現在、外科的介入が前浸潤性頚部病変治療の標準であり、進行又は内在する高グレード病変の懸念から過剰処置が頻繁に見られる。利用可能なアプローチを用いる子宮頚癌の成功療法、例えば放射線療法、外科及び化学療法はまだ挑戦に相当する(Waggoner, S. E. Lancet 361:2217-2225 (2003))。
子宮頚癌は、女性の死亡原因として世界中で2番目に最も多い悪性腫瘍に関連した原因である。多くの西側諸国では集団の広範なスクリーニングが発症率及び死亡率の顕著な減少をもたらしているが、毎年約470,000の新しい事例が診断されており、子宮頚癌は、世界共通の健康問題であり、健康管理システムへの有意な経済的負担を与えている(Parkin, D. M. et al., Int. J. Cancer 94:153-156 (2001))。ほとんどすべての子宮頚癌は、病原学的に持続性の高リスクヒト乳頭腫ウイルス(HPV)感染に起因しうる(Zur Hausen, H. Acta Biochem. Biophys. 1288:F55-F78 (1996))。この感染症を治療するために効力のある抗ウイルス薬は開発されていない。予防的なHPVワクチンは臨床試験中であるが、承認されても、高価であり、かつ以前に感染したことがない女性におけるごく限られた数のHPV型による感染しか阻止しないだろう(Schiller, J. T. et al., Nature Rev. 2:343-347 (2004))。現在、外科的介入が前浸潤性頚部病変治療の標準であり、進行又は内在する高グレード病変の懸念から過剰処置が頻繁に見られる。利用可能なアプローチを用いる子宮頚癌の成功療法、例えば放射線療法、外科及び化学療法はまだ挑戦に相当する(Waggoner, S. E. Lancet 361:2217-2225 (2003))。
癌の化学療法は、腫瘍内の薬物抵抗性の発生と患者に有害な副作用の発生によって限界がある。漢方薬草クソニンジン(Artemisia annua)の活性原理である天然トリオキサンアルテミシニン並びにそのモノマー誘導体、例えばアーテスネート(ART)及びジヒドロアルテミシニン(DHA)は、いずれの他の抗マラリア薬より毒性副作用が少ない非常に有効な血液殺シゾント抗マラリア薬の新世代としてめざましい働きをすると報告された(Hien, T. T. et al., Lancet 341:603-608 (1993))。最近、これらのアルテミシニン誘導体が薬物抵抗性癌細胞を含め、ヒト癌細胞系に対して活性であることも分かった(Efferth, T. et al., Int. J. Oncol. 18, 767-773 (2001); Singh, N. P. et al., Life Sci. 70:49-56 (2001); Singh, N. P. et al., Anticancer Res. 24:2277-2280 (2004); Disbrow, G. L. et al., Cancer Res. 65:10854-10861 (2005))。
さらに、エンドペルオキシドのアルテミシニンファミリー内の1,2,4-トリオキサンは速効性の抗マラリア薬であるが、残念ながら持続性の抗マラリア活性を持たない。この特徴は、アルテミシニン併用療法(artimisinin-combination-therapy)(ACT)の国際的使用によって示されるように、世界中で認識されている。該ACTを持続性アルカロイド抗マラリア性の速効性抗マラリア薬トリオキサンと併用すると、マラリア化学療法のためトリオキサン単独使用で通常起こるマラリア原虫の再発を効率的に回避する。
従って、現在使用されている癌及びACTの化学療法レジメンより安全、有効、長く持続し、かつ安価な、癌及びマラリアを治療するための新療法に対する継続的要望がある。
上記文書の引用は、上述したいずれも妥当な先行技術であると承認するつもりでない。日付に関するすべての供述又はこれらの文書の内容に関する提示は、出願人が入手可能な情報に基づいており、これらの文書の日付又は内容の正確さについて如何なる承認をも構成しない。
従って、現在使用されている癌及びACTの化学療法レジメンより安全、有効、長く持続し、かつ安価な、癌及びマラリアを治療するための新療法に対する継続的要望がある。
上記文書の引用は、上述したいずれも妥当な先行技術であると承認するつもりでない。日付に関するすべての供述又はこれらの文書の内容に関する提示は、出願人が入手可能な情報に基づいており、これらの文書の日付又は内容の正確さについて如何なる承認をも構成しない。
〔発明の概要〕
本発明は、新規なトリオキサンダイマー、その製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物を用いて、癌のみならず、細胞の異常な過剰増殖によって引き起こされる他の疾患と状態、及び/又はマラリアのみならず、他の感染症及び/又は寄生生物症を治療する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、下記式Iを有する新規なトリオキサンダイマー、又はその医薬的に許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
本発明は、新規なトリオキサンダイマー、その製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物を用いて、癌のみならず、細胞の異常な過剰増殖によって引き起こされる他の疾患と状態、及び/又はマラリアのみならず、他の感染症及び/又は寄生生物症を治療する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、下記式Iを有する新規なトリオキサンダイマー、又はその医薬的に許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
（式中、R1及びR2は、それぞれ独立にH、又は置換若しくは無置換アルキルであり、或いはR1とR2が一緒に置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換シクロアルキル基を形成している。）
別の局面では、本発明は、R1及びR2が水素である、式Iを有するトリオキサンダイマーを提供する。
別の局面では、本発明は、R1とR2が置換若しくは無置換フェニル基を形成している、式Iを有するトリオキサンダイマーを提供する。
別の局面では、本発明は、R1及びR2が水素である、式Iを有するトリオキサンダイマーを提供する。
別の局面では、本発明は、R1とR2が置換若しくは無置換フェニル基を形成している、式Iを有するトリオキサンダイマーを提供する。
別の局面では、本発明は、R1とR2が置換フェニル基を形成し、該フェニル基は1又は2個のR3基で置換され；
各R3基は、-C(=O)OR4、-CH2OR4、-C(=O)NR5R6、及び-OP(=O)(OR4)2から独立に選択され、或いは
各R3基が一緒に-OP(=O)O(R4)O-と環を形成し；
R4は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり；かつ
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである、式Iを有するトリオキサンダイマーを提供する。
各R3基は、-C(=O)OR4、-CH2OR4、-C(=O)NR5R6、及び-OP(=O)(OR4)2から独立に選択され、或いは
各R3基が一緒に-OP(=O)O(R4)O-と環を形成し；
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R5及びR6は、それぞれ独立に水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである、式Iを有するトリオキサンダイマーを提供する。
別の局面では、本発明は、R1とR2が置換若しくは無置換フェニル基を形成し、該フェニル基は同一のR3基で二置換され；かつ各R3基が-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-CH2OH、-OP(=O)O(C2H5)2であるか又は各R3基が一緒に-OP(=O)O(Ph)O-と環を形成している、式Iを有するトリオキサンダイマーを提供する。
別の局面では、本発明は下記式IIを有する式Iのトリオキサンダイマーを提供する。
別の局面では、本発明は下記式IIを有する式Iのトリオキサンダイマーを提供する。
別の局面では、本発明は下記式IIIを有する式Iのトリオキサンダイマーを提供する。
（式中、各R3基は、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-CH2OH、-OP(=O)O(C2H5)2であり、又は各R3基が一緒に-OP(=O)O(Ph)O-と環を形成している。）
別の局面では、本発明は下記式を有する式Iのトリオキサンダイマーを提供する。
別の局面では、本発明は下記式を有する式Iのトリオキサンダイマーを提供する。
別の実施形態では、本発明は、下記式IVを有する新規なトリオキサンダイマー、又はその医薬的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を提供する。
（Xは(CH2)m-Yであるか又は直接結合であり；
Yは、O、(CH2)mO、C(=O)、C(=O)(CH2)mO、C(=O)O、OC(=O)O、OC(=O)NR13、NR13C(=O)NR13、C(=S)、C(=O)S、C(=S)O、OC(=S)O、C(=O)(NR13)n、C(=O)O(NR13)n、C(=O)O(NR13)nC(=O)、C(=O)(NR13)nC(=O)、C(=O)(NR13)n(CH2)mC(=O)、C(=O)(NR13)n(CH2)mC(=O)(NR13)n、(NR13)n、(NR13)nO、C(=O)(NR13)nO、C(=O)(NR13)nS(O)p、C(=O)O(NR13)nS(O)p、OC(=O)(NR13)nS(O)p、OP(=O)(OR13)2、OP(=S)(OR13)2、OP(=O)(NR13)2、OP(=S)(NR13)2、OS(O)p、S(O)pNR13、(NR13)nCH2C(=O)(NR13)nであるか又はYは直接結合であり；
mは0、1、2又は3の整数であり；
nは1又は2の整数であり；
pは0、1又は2の整数であり；
R11はH、OHであるか、又はR11がR12と一緒に置換若しくは無置換環を形成し；
R12は、任意にH、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、置換若しくは無置換ヘテロアリールアルキルであるか、又はR12がR11と一緒に置換若しくは無置換環を形成し；或いは
R11とR12が置換若しくは無置換二重結合又は置換若しくは無置換オキシム基を形成し；かつ
R13は、H、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、置換若しくは無置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換ホスホネート、置換若しくは無置換スルホネートである。）
Yは、O、(CH2)mO、C(=O)、C(=O)(CH2)mO、C(=O)O、OC(=O)O、OC(=O)NR13、NR13C(=O)NR13、C(=S)、C(=O)S、C(=S)O、OC(=S)O、C(=O)(NR13)n、C(=O)O(NR13)n、C(=O)O(NR13)nC(=O)、C(=O)(NR13)nC(=O)、C(=O)(NR13)n(CH2)mC(=O)、C(=O)(NR13)n(CH2)mC(=O)(NR13)n、(NR13)n、(NR13)nO、C(=O)(NR13)nO、C(=O)(NR13)nS(O)p、C(=O)O(NR13)nS(O)p、OC(=O)(NR13)nS(O)p、OP(=O)(OR13)2、OP(=S)(OR13)2、OP(=O)(NR13)2、OP(=S)(NR13)2、OS(O)p、S(O)pNR13、(NR13)nCH2C(=O)(NR13)nであるか又はYは直接結合であり；
mは0、1、2又は3の整数であり；
nは1又は2の整数であり；
pは0、1又は2の整数であり；
R11はH、OHであるか、又はR11がR12と一緒に置換若しくは無置換環を形成し；
R12は、任意にH、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、置換若しくは無置換ヘテロアリールアルキルであるか、又はR12がR11と一緒に置換若しくは無置換環を形成し；或いは
R11とR12が置換若しくは無置換二重結合又は置換若しくは無置換オキシム基を形成し；かつ
R13は、H、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、置換若しくは無置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換ホスホネート、置換若しくは無置換スルホネートである。）
別の局面では、本発明は、XがCH2-Yであり；かつR11がHである、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがOであり；かつR12がH、CH2CH=CH2、CH2(C6H4)CH3、CH2(C5H4N)、CH2(C6H4)CH(CH3)2、CH2(C6H4)CF3である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがOであり；かつR12がH、CH2CH=CH2、CH2(C6H4)CH3、CH2(C5H4N)、CH2(C6H4)CH(CH3)2、CH2(C6H4)CF3である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがOであり；かつR12がP(=S)(OCH2CH3)2、P(=O)(OC6H5)2、P(=O)(NCH2CH3)2又はP(=S)(OCH3)2である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがOC(=O)O又はOC(=S)Oであり；かつR12がC6H5である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがO(C=O)であり；かつR12が(CH2)2OC(=O)OH、C6H4OC(=O)CH3、N(CH2CH3)2、N(C5H10)、
別の局面では、本発明は、YがOC(=O)O又はOC(=S)Oであり；かつR12がC6H5である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがO(C=O)であり；かつR12が(CH2)2OC(=O)OH、C6H4OC(=O)CH3、N(CH2CH3)2、N(C5H10)、
である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがNR13であり；かつR13が-C5H10-である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがOSO2であり；かつR12が下記式の基である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがNR13であり；かつR13が-C5H10-である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがOSO2であり；かつR12が下記式の基である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、XがYであり；かつR11がHである、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)Oであり；かつR12がH、(C6H5)、CH2(C6H5)、
別の局面では、本発明は、YがC(=O)Oであり；かつR12がH、(C6H5)、CH2(C6H5)、
である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、Yが(C=O)O(NR13)nS(O)pであり、R12が(C6H5)又は式IVについて上述した通りである、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、YがC(=O)O(NR13)nC(=O)であり、R12が(C6H5)又は式IVについて上述した通りである、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、Yが(C=O)O(NR13)nS(O)pであり、R12が(C6H5)又は式IVについて上述した通りである、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、YがC(=O)O(NR13)nC(=O)であり、R12が(C6H5)又は式IVについて上述した通りである、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)(NR13)nであり；R13がH又は置換若しくは無置換アルキルであり；かつR12が(C6H5)、CH2(C6H5)、CH(CO2H)CH2(C6H5)、(C6H4N)、CH2(C6H4N)、CH(CO2CH3)(C6H5)、CH2(C6H4)CO2CH3、CH2(C6H4)C(=O)OH、CH2(C6H4)NO2、CH2(C6H4)CF3、CH2(C6H4)F、(CH2)2SO3H、C(CH3)3、C(CH3)2(C6H5)、C(CH3)2CH2C(CH3)3、CH2C(CH3)2NHC(=O)(C6H5)、CH2CH3、CH2(C6H4)(CH2)7CH3、CH3、CH(CH3)2、CH2C(CH3)2NH2、(CH2)9CH3、CH2C(CH3)3、(CH2)3NHCH(CH3)2、CH2C(=O)OH、C(CH3)2C(CH3)3、(C6H4)SO2(C6H4)NH2、CH2CH(CH3)2、
である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、R12が下記式の基でない。
いくつかの実施形態では、R12が下記式の基でない。
他の実施形態では、本発明は、YがC(=O)(NR13)nC(=O)であり、かつnが1であり、R13がHであり、かつR12が下記式の基であるか、
或いはnが2で、R13がHであり、かつR12が下記式の基である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)(NR13)nOであり；R13がH又は置換若しくは無置換アルキルであり；かつR12が(C6H5)である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)(NR13)nS(O)pであり；R13がHであり；かつR12が(C6H5)又は(C6H4)NH2である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)(NR13)nS(O)pであり；R13がHであり；かつR12が(C6H5)又は(C6H4)NH2である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)(NR13)nであり；かつR12とR13が一緒に置換若しくは無置換環を形成している、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)(NR13)nであり；かつR12とR13が一緒に置換若しくは無置換環を形成し、該環が下記式の環である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)(NR13)nであり；かつR12とR13が一緒に置換若しくは無置換環を形成し、該環が下記式の環である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明はYが(NR13)nC(=O)(NR13)n又は(NR13)nCH2C(=O)(NR13)nであり；各R13がH又は置換若しくは無置換アルキルであり；かつR12が下記式の基である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、XがCH2-Yであり；かつR11がOHである、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがOであり；かつR12がH、(CH2)(C6H4)CH3、CH2CH=CH2、CH2CH=C(CH3)2、CH2(C6H4N)、CH2C(=O)NH(C6H4)OH又は下記式の基である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがOであり；かつR12がH、(CH2)(C6H4)CH3、CH2CH=CH2、CH2CH=C(CH3)2、CH2(C6H4N)、CH2C(=O)NH(C6H4)OH又は下記式の基である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)であり；かつR12が(C6H4)C(=O)OCH3である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)(NR13)nであり；かつR12が(CH3)である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)O又はOC(=O)であり；かつR12が(C6H5)、(C6H4)C(=O)N(CH2CH3)2、(C6H4)F又は(C6H4N)である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)(NR13)nであり；かつR12が(CH3)である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがC(=O)O又はOC(=O)であり；かつR12が(C6H5)、(C6H4)C(=O)N(CH2CH3)2、(C6H4)F又は(C6H4N)である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、YがOC(=O)(NR13)nS(O)pであり；かつR13がH又は置換若しくは無置換アルキルであり；かつR12が(C6H5)である、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、Xが直接結合であり；かつR11とR12が一緒に置換若しくは無置換環を形成している、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、下記式Vを有する、式IVのトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、Xが直接結合であり；かつR11とR12が一緒に置換若しくは無置換環を形成している、式IVを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、下記式Vを有する、式IVのトリオキサンダイマー化合物を提供する。
（式中、
R21及びR22は、それぞれ独立にH、OH、OR13、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、置換若しくは無置換ヘテロアリールアルキルであり、或いはR21とR22が一緒に=Oを形成し、或いはR21とR22が一緒に置換若しくは無置換シクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル環を形成している。）
別の局面では、本発明は、R21とR22が一緒に置換若しくは無置換シクロブチル環、置換若しくは無置換シクロヘキシル環、置換若しくは無置換ピペリジニル環、置換若しくは無置換テトラヒドロピラニル環；置換若しくは無置換スルホニルシクロヘキシル環、置換若しくは無置換1,3-ジオキサニル環、又は置換若しくは無置換1,3-ジオキセパニル環を形成している、式Vを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。スルホニルシクロヘキシル環の代表は下記式の環である。
R21及びR22は、それぞれ独立にH、OH、OR13、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、置換若しくは無置換ヘテロアリールアルキルであり、或いはR21とR22が一緒に=Oを形成し、或いはR21とR22が一緒に置換若しくは無置換シクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル環を形成している。）
別の局面では、本発明は、R21とR22が一緒に置換若しくは無置換シクロブチル環、置換若しくは無置換シクロヘキシル環、置換若しくは無置換ピペリジニル環、置換若しくは無置換テトラヒドロピラニル環；置換若しくは無置換スルホニルシクロヘキシル環、置換若しくは無置換1,3-ジオキサニル環、又は置換若しくは無置換1,3-ジオキセパニル環を形成している、式Vを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。スルホニルシクロヘキシル環の代表は下記式の環である。
別の局面では、本発明は、R21とR22が一緒に置換若しくは無置換シクロヘキシル環を形成している、式Vを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、シクロヘキシル環が、F、OH、=O、C(=O)OCH3、C(=O)OCH2CH3、C(=O)CH3、C(=O)OCH2(C6H5)、C(=O)NHCH2CH3、C(CH3)3、CH2(C6H11)、SO2N(CH3)2、SO2(C6H4)CH3、P(=O)(CH3)2、P(=O)(OCH3)2、P(=O)(OCH2CH3)2、及びP(=O)(OC6H5)2からそれぞれ独立に選択される1〜2個の基で置換されている、式Vを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、R21とR22が置換若しくは無置換ピペリジニル環を形成している、式Vを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、シクロヘキシル環が、F、OH、=O、C(=O)OCH3、C(=O)OCH2CH3、C(=O)CH3、C(=O)OCH2(C6H5)、C(=O)NHCH2CH3、C(CH3)3、CH2(C6H11)、SO2N(CH3)2、SO2(C6H4)CH3、P(=O)(CH3)2、P(=O)(OCH3)2、P(=O)(OCH2CH3)2、及びP(=O)(OC6H5)2からそれぞれ独立に選択される1〜2個の基で置換されている、式Vを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、R21とR22が置換若しくは無置換ピペリジニル環を形成している、式Vを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、ピペリジニル環が、F、OH、=O、C(=O)OCH3、C(=O)OCH2CH3、C(=O)OCH2(C6H5)、C(=O)CH3、C(=O)CH3(C6H5)、C(=O)NHCH2CH3、C(CH3)3、CH2(C6H11)、SO2N(CH3)2、SO2(C6H4)CH3、P(=O)(CH3)2、P(=O)(OCH3)2、P(=O)(OCH2CH3)2及びP(=O)(OC6H5)2からそれぞれ独立に選択される1〜2個の基で置換されている、式Vを有するトリオキサンダイマー化合物を提供する。いくつかの実施形態では、前記置換基はC(=O)CH3(C6H5)でない。
別の局面では、本発明は、Xが直接結合であり；かつR11とR12が一緒に置換若しくは無置換二重結合を形成している、式IVのトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、前記二重結合が置換若しくは無置換フェニル基で置換されている、式IVのトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、前記二重結合が置換若しくは無置換オキシム基である、式IVのトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、前記オキシム基がCH3又はNHC(=O)(C6H5)で置換されている、式IVのトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、Xが直接結合であり；かつR11とR12が一緒に置換若しくは無置換二重結合を形成している、式IVのトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、前記二重結合が置換若しくは無置換フェニル基で置換されている、式IVのトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、前記二重結合が置換若しくは無置換オキシム基である、式IVのトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、前記オキシム基がCH3又はNHC(=O)(C6H5)で置換されている、式IVのトリオキサンダイマー化合物を提供する。
別の局面では、本発明は、医薬的に許容しうる賦形剤と本発明の化合物を含んでなる医薬組成物に関する。
別の局面では、本発明は、癌、又は細胞の異常な過剰増殖によって引き起こされる他の疾患若しくは望ましくない状態の治療が必要な対象の前記癌又は他の疾患若しくは望ましくない状態の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を前記対象に投与することを含む方法に関する。要するに、細胞の異常な過剰増殖によって引き起こされる疾患又は望ましくない状態とは、癌及び増殖を調節する正常な細胞シグナルによって制御される能力を細胞が失っている他の状態を指す。非限定例として、癌腫、肉腫、白血病/リンパ腫、及び乾癬が挙げられる。従って、異常な過剰増殖を受ける細胞として、上皮組織の細胞、例えば腺又は器官のライニング(lining)の細胞；結合組織、例えば骨又は筋肉組織の細胞；或いは免疫細胞又は造血細胞が挙げられる。
別の局面では、本発明は、癌、又は細胞の異常な過剰増殖によって引き起こされる他の疾患若しくは望ましくない状態の治療が必要な対象の前記癌又は他の疾患若しくは望ましくない状態の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を前記対象に投与することを含む方法に関する。要するに、細胞の異常な過剰増殖によって引き起こされる疾患又は望ましくない状態とは、癌及び増殖を調節する正常な細胞シグナルによって制御される能力を細胞が失っている他の状態を指す。非限定例として、癌腫、肉腫、白血病/リンパ腫、及び乾癬が挙げられる。従って、異常な過剰増殖を受ける細胞として、上皮組織の細胞、例えば腺又は器官のライニング(lining)の細胞；結合組織、例えば骨又は筋肉組織の細胞；或いは免疫細胞又は造血細胞が挙げられる。
別の局面では、本発明は癌の治療が必要な患者の癌の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を前記対象に投与することを含む方法において、前記癌が子宮頚癌、乳癌、前立腺癌、白血病、又はリンパ腫である、前記方法に関する。代替実施形態では、癌は、血管系全体に散在する固形腫瘍又は播種性癌によって特徴づけられる癌である。
別の局面では、本発明は、マラリア、又は他の感染症の治療が必要な対象の前記マラリア又は他の感染症の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を前記対象に投与することを含む方法に関する。本発明は、寄生虫又は病原体による感染によって引き起こされる疾患又は状態の治療を包含する。代表的な病原体として、細菌、真菌、ウイルス、及び原虫が挙げられる。非限定例として、マラリア及び他の原虫感染症の治療が挙げられる。
別の局面では、本発明は、マラリア、又は他の感染症の治療が必要な対象の前記マラリア又は他の感染症の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を前記対象に投与することを含む方法に関する。本発明は、寄生虫又は病原体による感染によって引き起こされる疾患又は状態の治療を包含する。代表的な病原体として、細菌、真菌、ウイルス、及び原虫が挙げられる。非限定例として、マラリア及び他の原虫感染症の治療が挙げられる。
〔発明の詳細な説明〕
（定義）
本明細書で使用する略語は、化学及び生物学の分野におけるその通常の意味を有する。
置換基、例えば連結基が、その通常の化学式によって、左から右に書いて特定されている場合、その置換基は、該構造を右から左に書いたときに生じる化学的に同一の置換基を同様に包含する。例えば、-CH2O-は-OCH2-と等価であり；-C(=O)O-は-OC(=O)-と等価であり；-OC(=O)NR-は-NRC(=O)O-と等価である等である。
（定義）
本明細書で使用する略語は、化学及び生物学の分野におけるその通常の意味を有する。
置換基、例えば連結基が、その通常の化学式によって、左から右に書いて特定されている場合、その置換基は、該構造を右から左に書いたときに生じる化学的に同一の置換基を同様に包含する。例えば、-CH2O-は-OCH2-と等価であり；-C(=O)O-は-OC(=O)-と等価であり；-OC(=O)NR-は-NRC(=O)O-と等価である等である。
用語「アルキル」(単独又は別の置換基の一部として)は、特に断らない限り、直鎖(すなわち不分岐)若しくは分岐鎖、又は環式炭化水素基、又はその組合せを意味し、完全に飽和、一不飽和又は多不飽和でよく、かつ指定炭素数(すなわち、C1-C10は1〜10個の炭素を意味する)を有する二価及び多価基を包含しうる。飽和炭化水素基の例として、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等の相同体及び異性体が挙げられる。アルキル及びシクロアルキルの定義には、ノルボルニルやアダマンチル等の二環式環構造、及び例えば、ジヒドロナフタレンやテトラヒドロナフタレン等の縮合環系も含まれる。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合又は三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例として、限定するものではないが、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、並びにより高級な相同体及び異性体が挙げられる。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」と呼ばれる。
用語「アルキレン」(単独又は別の置換基の一部として)は、アルキルから誘導される二価基を意味し、例として、限定するものではないが、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-が挙げられる。典型的に、アルキル(又はアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有し、10個以下の炭素原子を有する当該基が本発明のいくつかの実施形態である。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、短鎖アルキル又はアルキレン基であり、一般的に8個以下の炭素原子を有する。
用語「ヘテロアルキル」(単独又は別の用語と組み合わせて)は、特に断らない限り、少なくとも1個の炭素原子と、O、N、P、Si及びSから成る群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子から成る安定な直鎖若しくは分岐鎖、又は環式炭化水素基、又はその組合せを意味し、前記窒素、リン、及びイオウ原子は、任意に酸化されていてよく、かつ窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてよい。ヘテロ原子O、N、P及びS及びSiは、該ヘテロアルキル基のいずれの内側位置に配置され、或いはアルキル基が該分子の残部に結合している位置に配置されうる。例として、限定するものではないが、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3、及び-CNが挙げられる。例えば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3のように2又は3個までのヘテロ原子が連続してよい。同様に、用語「ヘテロアルキレン」(単独又は別の置換基の一部として)は、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味し、例として、限定するものではないが、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-が挙げられる。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖末端のどちらか又は両方を占有することもできる(例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等)。なおさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基では、該連結基の式が書かれている方向は該連結基の配向を意味しない。例えば、式-C(O)OR'-は、-C(O)OR'-及び-R'OC(O)-の両方を表す。上述したように、本明細書では、ヘテロアルキル基は、該分子の残部にヘテロ原子を介して結合している当該基、例えば、-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R''、-OR'、-SR'、及び/又は-SO2R'を包含する。-NR'R''等のように、「ヘテロアルキル」の記載の後に特有のヘテロアルキル基が列挙される場合、用語ヘテロアルキル及び-NR'R''は、重複性又は相互に排他的でないものと解釈する。よりはむしろ、特有のヘテロアルキル基を列挙して明瞭さを加える。従って、本明細書では、用語「ヘテロアルキル」は、-NR'R"等の特有のヘテロアルキル基を除外するものと解釈すべきでない。
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」(単独又は別の用語と組み合わせて)は、特に断らない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式変形を意味する。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は該ヘテロ環が該分子の残部に結合している位置を占有しうる。シクロアルキルの例として、限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例として、限定するものではないが、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルフォリニル、3-モルフォリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル等が挙げられる。用語「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」(単独又は別の置換基の一部として)は、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを意味する。例えば、用語「ハロ(C1-C4)アルキル」は、限定するものではないが、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル等を包含する意である。
用語「アリール」は、特に断らない限り、多不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し、単環又は多環でよく(例えば1〜3個の環)、多環の場合、一緒に縮合し、又は共有結合している。用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子(多環の場合、それぞれ個別の環に)を含有するアリール基(又は環)を表し、前記窒素及びイオウ原子は任意に酸化されていてよく、また前記窒素原子は、任意に四級化されていてよい。ヘテロアリール基は、該分子の残部に炭素又はヘテロ原子を介して結合されうる。アリール及びヘテロアリール基の非限定例として、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル及び6-キノリルが挙げられる。上記各アリール及びヘテロアリール環系の置換基は、後述する許容しうる置換基の群から選択される。用語「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリール及びヘテロアリールの二価基を表す。
簡潔さのため、他の用語(例えば、アリールオキソ、アリールチオキソ、アリールアルキル)と共に使用する場合、用語「アリール」は、上記定義通りのアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。従って、用語「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、アリール又はヘテロアリール基がアルキル基に結合している当該基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチル等)を含み、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば、酸素原子と置き換わっている当該アルキル基(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピル等)を包含することを意味する。しかし、本明細書では、用語「ハロアリール」は、1つ以上のハロゲンで置換されているアリールのみを包含することを意味する。
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールが特有の員数を含む場合(例えば「3〜7員」)、用語「員」は炭素又はヘテロ原子を指す。
用語「オキソ」は、本明細書では、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
上記各用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ホスホネート」、及び「スルホネート」並びにその二価基誘導体)は、その指示基の置換及び無置換形の両者を包含することを意味する。各タイプの基の任意の置換基について後述する。
用語「オキソ」は、本明細書では、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
上記各用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ホスホネート」、及び「スルホネート」並びにその二価基誘導体)は、その指示基の置換及び無置換形の両者を包含することを意味する。各タイプの基の任意の置換基について後述する。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル一価及び二価誘導体基(多くの場合アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれる当該基を含む)は、以下の基から選択される1種以上の変形であるが、これらに限定されない：-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R',-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)OR'、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CN及び-NO2（ゼロ〜(2m'+1)の範囲、ここで、m'は該基中の炭素原子の総数）。R'、R''、R''' 及びR''''は、それぞれ独立に水素、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール(例えば、1〜3個のハロゲンで置換されているアリール)、置換若しくは無置換アルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を表す。本明細書では、「アルコキシ」基は、二価の酸素ラジカルを介して該分子の残部に結合しているアルキルである。例えば、本発明の化合物が1つより多くのR基を含む場合、各R基はR'、R''、R'''及びR''''基の1つより多くの基が存在するときに、それぞれR'、R''、R'''及びR''''基であるように、独立に選択される。R'とR"が同じ窒素原子に結合している場合、それらが該窒素原子と共に4-、5-、6-、又は7-員環を形成し得る。例えば、-NR'R"は、限定するものではないが、1-ピロリジニル及び4-モルフォリニルを包含する意である。置換基についての上記議論から、当業者には、用語「アルキル」は、水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基、例えばハロアルキル(例えば、-CF3及び-CH2CF3)及びアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)を包含する意であることが分かるだろう。
アルキル基について上述した置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基(並びにその二価誘導体)の典型的置換基は変化し、例えば以下の基から選択される：ハロゲン、-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)OR'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CN及び-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-C4)アルコキソ、及びフルオロ(C1-C4)アルキル（ゼロから芳香環系上の開いた原子価(open valence)の総数の範囲の数；ここで、R'、R"、R'''及びR''''は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール及び置換若しくは無置換ヘテロアリールから独立に選択されうる）。例えば、本発明の化合物が1つより多くのR基を含む場合、各R基は、各R基はR'、R''、R'''及びR''''基の1つより多くの基が存在するときに、それぞれR'、R''、R'''及びR''''基であるように、独立に選択される。
任意にアリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の2つの置換基が式-T-C(O)-(CRR')q-U-（式中、T及びUは独立に-NR-、-O-、-CRR'-又は単結合であり、かつqは0〜3の整数である）の環を形成しうる。或いは、任意にアリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の2つの置換基が、式-A-(CH2)r-B-の置換基（式中、A及びBは、独立に-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-又は単結合であり、かつrは1〜4の整数である）と置き換わりうる。そのように形成された新しい環の単結合の1つは、任意に二重結合と置き換わてよい。或いは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の2つの置換基が任意に式-(CRR')s-X'-(C''R''')d-の置換基（式中、s及びdは、独立に0〜3の整数であり、かつX'は、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-S(O)2NR'-である）と置き換わり得る。置換基R、R'、R"及びR'"は、独立に水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、及び置換若しくは無置換ヘテロアリールから選択されうる。
本明細書では、用語「ヘテロ原子」又は「環ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、イオウ(S)、リン(P)、及びケイ素(Si)を含む意である。
本明細書では、「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合しているアミノ基を意味する。アミノ基は-NR'R''であり、R'及びR''は、典型的に水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書では、「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合しているアミノ基を意味する。アミノ基は-NR'R''であり、R'及びR''は、典型的に水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書では、「置換基」は、下記成分から選択される基を意味する：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
(B)アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール{以下の基：
(i)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
(ii)アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール（以下の基：
(a)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
(b)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、及び無置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換されている
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている）
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている}。
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
(B)アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール{以下の基：
(i)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
(ii)アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール（以下の基：
(a)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、及び
(b)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、及び無置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換されている
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている）
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている}。
本明細書では、「サイズ限定置換基」は、各置換若しくは無置換アルキルが置換若しくは無置換C1-C20アルキルであり、各置換若しくは無置換ヘテロアルキルが置換若しくは無置換2〜20員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは無置換シクロアルキルが置換若しくは無置換C4-C8シクロアルキルであり、各置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルが置換若しくは無置換4〜8員ヘテロシクロアルキルである、「置換基」について上述したすべての置換基を意味する。
本明細書では、「低級置換基」は、各置換若しくは無置換アルキルが置換若しくは無置換C1-C8アルキルであり、各置換若しくは無置換ヘテロアルキルが置換若しくは無置換2〜8員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは無置換シクロアルキルが置換若しくは無置換C5-C7シクロアルキルであり、各置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルが置換若しくは無置換5〜7員ヘテロシクロアルキルである、「置換基」について上述したすべての置換基を意味する。
本発明の化合物は、塩として存在してよい。本発明は、このような塩を包含する。適用可能な塩形態の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩又はラセミ混合物といったその混合物、コハク酸塩、安息香酸塩及びグルタミン酸等のアミノ酸との塩が挙げられる。当業者に既知な方法でこれらの塩を調製できる。また、塩基付加塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は同様の塩も含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能性を含む場合、純粋又は適切な不活性溶媒中で該化合物の中性形を十分量の所望酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。許容しうる酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される当該塩、並びに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から誘導される塩が挙げられる。また、アルギネート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸等の有機酸の塩も包含される。本発明の一定の特有化合物は塩基性と酸性の両官能性を含み、該化合物を塩基又は酸付加塩のどちらにも変換することができる。
塩を塩基又は酸と接触させ、常法で親化合物を単離することによって、化合物の中性形を再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的性質で種々の塩形態と異なる。
本発明の特定化合物は、非溶媒和形及び溶媒和形(水和形を含む)で存在しうる。一般に、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明の特定化合物は複数の結晶形又は非晶形で存在しうる。一般に、本発明によって想定される用途ではすべての物理的形態は等価であり、本発明の範囲内であるものとする。
本発明の特定化合物は、非溶媒和形及び溶媒和形(水和形を含む)で存在しうる。一般に、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明の特定化合物は複数の結晶形又は非晶形で存在しうる。一般に、本発明によって想定される用途ではすべての物理的形態は等価であり、本発明の範囲内であるものとする。
本発明の特定化合物は不斉炭素原子(光学又はキラル中心)又は二重結合を有し；絶対立体化学に特有の表現で(R)-若しくは(S)-として、又はアミノ酸については(D)-若しくは(L)-として定義されるエナンチオマー、ラセミ、ジアステレオマー、互変異性、幾何異性、立体異性形、及び個々の異性体は、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物には、不安定すぎて合成及び/又は単離できないことが技術的に分かっている当該化合物は含まれない。本発明は、ラセミ形及び光学的純粋形の化合物を包含するものとする。光学的に活性な(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラル合成若しくはキラル試薬を用いて調製され、或いは常法を用いて分割されうる。本明細書で述べる化合物がオレフィン性二重結合又は他の幾何的不斉中心を含む場合、特に断らない限り、本化合物は、E及びZ幾何異性体の両方を包含するものとする。
本明細書では、用語「互変異性体」は平衡状態で存在し、かつ一方の形態から別の形態に容易に変換される、2以上の構造異性体の1つを表す。
この発明の特定化合物が互変異性形で存在しうることが当業者には明白であり、すべての該互変異性形が本発明に包含される。
特に断らない限り、本明細書で示される構造は、該構造のすべての立体化学形、すなわち、各不斉中心についてのR及びS配置を包含することをも意味する。従って、本発明の単一の立体化学的異性体並びにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物が本発明の範囲内である。
この発明の特定化合物が互変異性形で存在しうることが当業者には明白であり、すべての該互変異性形が本発明に包含される。
特に断らない限り、本明細書で示される構造は、該構造のすべての立体化学形、すなわち、各不斉中心についてのR及びS配置を包含することをも意味する。従って、本発明の単一の立体化学的異性体並びにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物が本発明の範囲内である。
特に断らない限り、本明細書で示される構造は、1つ以上の同位体的に富んだ原子の存在のみで異なる化合物を包含することをも意味する。例えば、水素の重水素若しくは三重水素による置換、又は炭素の13C-若しくは14C-富化炭素による置換を除き本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、該化合物を構成する1つ以上の原子について不自然な比率の原子同位体をも含みうる。例えば、三重水素(3H)、ヨウ素-125(125I)又は炭素-14(14C)等の放射性同位体で本発明を放射標識してよい。本発明の化合物のすべての同位体変形が、放射性であるか放射性でなくても本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、該化合物を構成する1つ以上の原子について不自然な比率の原子同位体をも含みうる。例えば、三重水素(3H)、ヨウ素-125(125I)又は炭素-14(14C)等の放射性同位体で本発明を放射標識してよい。本発明の化合物のすべての同位体変形が、放射性であるか放射性でなくても本発明の範囲に包含される。
用語「医薬的に許容しうる塩」は本明細書で述べる化合物で見られる特定の置換成分によって決まる相対的に無毒の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を包含するものとする。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含む場合、純粋(neat)又は適切な不活性溶媒中、該化合物の中性形を十分な量の所望塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容しうる塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能性を含む場合、純粋又は適切な不活性溶媒中、該化合物の中性形を十分な量の所望酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容しうる酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等から誘導される当該塩、並びに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から誘導される塩が挙げられる。また、アルギネート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も包含される(例えば、erge et al.、"Pharmaceutical Salts"、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1-19参照)。本発明の一定の特有化合物は塩基性と酸性の両官能性を含み、該化合物を塩基又は酸付加塩のどちらにも変換することができる。
塩形態に加え、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本発明で述べる化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を与える当該化合物である。さらに、ex vivo環境内で化学又は生化学的方法でプロドラッグを本発明の化合物に変換することができる。例えば、適切な酵素又は化学試薬を有する経皮パッチレザバー内に置かれると、プロドラッグは緩徐に本発明の化合物に変換しうる。
用語「1つの("a"、"an"又は"a(n)")」は、本明細書で置換基について使用する場合、少なくとも1つを意味する。例えば、化合物が1つのアルキル又はアリールで置換されている場合、該化合物は、任意に少なくとも1つのアルキル及び/又は少なくとも1つのアリールで置換されている。さらに、ある成分がR置換基で置換されている場合、該基は、「R-置換されている」と表される。ある成分がR-置換されている場合、該成分は少なくとも1つのR置換基で置換され、各R置換基は任意に異なってよい。
用語「1つの("a"、"an"又は"a(n)")」は、本明細書で置換基について使用する場合、少なくとも1つを意味する。例えば、化合物が1つのアルキル又はアリールで置換されている場合、該化合物は、任意に少なくとも1つのアルキル及び/又は少なくとも1つのアリールで置換されている。さらに、ある成分がR置換基で置換されている場合、該基は、「R-置換されている」と表される。ある成分がR-置換されている場合、該成分は少なくとも1つのR置換基で置換され、各R置換基は任意に異なってよい。
本発明の化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原則によって制限される。従って、基が1つ以上の数の置換基で置換される場合、該置換基は、化学結合の原則に応じるように、かつ本質的に不安定、及び/又は水性、中性等の周囲条件、及びいくつかの既知の生理的条件下でおそらく不安定であろうことが当業者に分かる化合物を与えないように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原則に従って環へテロ原子を介して該分子の残部に結合することによって、本質的に不安定な化合物を回避する。
個々の疾患に関する用語「治療する」又は「治療」は、該疾患の予防を包含する。
個々の疾患に関する用語「治療する」又は「治療」は、該疾患の予防を包含する。
〔トリオキサンダイマー〕
我々は、本明細書で一連の新しい加水分解安定性のC-10非アセタール、3及び4-炭素原子連鎖トリオキサンダイマーの設計、合成及び生物学的評価を提供する。天然アルテミシニン1のようなモノマー1,2,4-トリオキサンは抗マラリア活性及び抗癌活性の両方を示した。例えば、ジヒドロアルテミシニン(DHA)等のモノマー1,2,4-トリオキサンはin vitroでヒトHeLa子宮頚癌に対して抗癌活性を示した(IC50=5〜10μM)。
我々は、本明細書で一連の新しい加水分解安定性のC-10非アセタール、3及び4-炭素原子連鎖トリオキサンダイマーの設計、合成及び生物学的評価を提供する。天然アルテミシニン1のようなモノマー1,2,4-トリオキサンは抗マラリア活性及び抗癌活性の両方を示した。例えば、ジヒドロアルテミシニン(DHA)等のモノマー1,2,4-トリオキサンはin vitroでヒトHeLa子宮頚癌に対して抗癌活性を示した(IC50=5〜10μM)。
本明細書では、高いin vitro抗マラリア、抗増殖及び抗腫瘍活性並びにin vivo抗癌活性を有する1,2,4-トリオキサンダイマーをも提供する。この新しい安定したアルテミシニン誘導トリオキサンダイマーは持続性抗マラリア活性を有し、かつモノマーアルテミシニンとその誘導体より相対的に高い選択的なin vivo抗癌活性を有する。我々の発明の化合物は迅速な用量依存性を示し、かつヒト子宮頚癌細胞に対してART及びDHAより500倍高い細胞毒性を示しながら、正常な子宮頚部細胞は実質的に影響を受けない。これらの知見は、我々の発明の新規トリオキサンダイマーが子宮頚癌、その前駆型及び潜在的な他の粘膜及び上皮腫瘍の治療に効き目のある化学療法薬として臨床的に有用であることを示唆している。我々の発明のダイマーの安定性と疎水性が、本ダイマーを全身適用のみならず、全身の副作用の危険なしで高用量の投与も可能な投与経路である局所適用(例えば腟内)のための優れた候補にする。
本発明のこの新規な4-炭素原子連鎖トリオキサンダイマー類似体の合成の概要を下記スキームIに示す。
スキームI：
本発明のこの新規な4-炭素原子連鎖トリオキサンダイマー類似体の合成の概要を下記スキームIに示す。
スキームI：
スキームIでは、リンカー2,3-ビス(トリメチルシリルメチル)-1,3-ブタジエンを用いて、アルテミシニン1から2つの新しい炭素-炭素結合の形成を経て全体で63%の収率で共役トリオキサンジエンダイマー4が生じる。共役ジエンダイマー4が、アセチレンジカルボン酸ジメチルとDiels-Alder環付加後、ジクロロジシアノキノン(DDQ)酸化を受けてフタレートダイマー5を与える。ビス-エステル5が加水分解してフタル酸6になり、これと別にビス-ベンジルアルコール7に還元されうる。ビス-ベンジルアルコール7はリン酸化されてビス-ホスフェート8又は環状ホスフェート9になる。どの反応もこれらのトリオキサンダイマーの重大なぺルオキシドファルマコフォアを破壊しない。すべての該芳香族4-炭素連鎖ダイマーは、溶媒の非存在下で60℃にて24時間加速エイジングした場合でさえ熱的に安定であり、1H NMR分光法で5%未満の分解が観察された。これらの新規トリオキサンダイマーのうち、フタル酸6が25℃のpH7.4緩衝液に最も可溶性(〜14mg/mL)である。アルテミシニン1のC-10非アセタール類似体のように、我々は、すべてのこれらのダイマーが25℃にてpH7.4で少なくとも4日間加水分解安定性であることを見出した。
スキームIIでは、結晶性フタル酸ジエステル5のＸ線結晶学が、このトリオキサンダイマー中の2つのぺルオキシド単位が反対方向に配向されていることを示す。この構造上の特徴がこのダイマーの作用メカニズムに影響するかどうかを決定することが残っている。
スキーム2：
スキーム2：
(利用可能な支持情報：化合物5のＸ線結晶学データ及びCIF形式の結晶学ファイル。化合物5及び7の1H及び13C NMRスペクトル。この資料は、http://pubs. acs.orgでインターネットによって無料で入手可能である)。
我々の標準的アッセイ(Posner, G. H. et al., Tetrahedron 53:37-50 (1997))を用いて、我々は、クロロキン感受性熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)(NF 54)寄生生物に対するこれらのダイマーの抗マラリア効力をin vitroで決定した(表1)。水溶性フタル酸ダイマー6を除き、表1中の他のすべてのダイマーは、天然アルテミシニン(1、IC50=6.6±0.76nM)よりかなり強力な抗マラリア薬である。ビス-ベンゾイルアルコールダイマー7は最強として卓越であり、アルテミシニン(1)より約10倍高い抗マラリア活性である。
我々の標準的アッセイ(Posner, G. H. et al., Tetrahedron 53:37-50 (1997))を用いて、我々は、クロロキン感受性熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)(NF 54)寄生生物に対するこれらのダイマーの抗マラリア効力をin vitroで決定した(表1)。水溶性フタル酸ダイマー6を除き、表1中の他のすべてのダイマーは、天然アルテミシニン(1、IC50=6.6±0.76nM)よりかなり強力な抗マラリア薬である。ビス-ベンゾイルアルコールダイマー7は最強として卓越であり、アルテミシニン(1)より約10倍高い抗マラリア活性である。
表1. in vitro8抗マラリア活性
8それぞれ四通りの標準偏差は平均値の平均7.8%(≦18%)だった。適合曲線のR2値は0.967以上だった。アルテミシニン活性は、同時コントロール(n=6)の平均値±標準偏差である。
3、10、又は30mg/kgの用量で、皮下(SC)又は経口(PO)による単一投与を含む公表されているプロトコルに従ってマウスで測定した場合(Fidock, D. A. et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3:509-520 (2004))、ビス-エステルダイマー5はSC ED50=0.71mg/kgを有し、ジオールダイマー7はSC ED50=0.06mg/kg及びPO ED50=2.6mg/kgを有する。この試験条件下で、臨床的に使用されるモノマーナトリウムアルテミシニンアーテスネートはSC ED50=2.2mg/kg及びPO ED50=4.0mg/kgを有する。従って、これらの2つのダイマー5及び7は、SC投与される抗マラリア薬ナトリウムアーテスネートより約3〜37倍有効であり、またジオールダイマー7は、PO投与される抗マラリア薬ナトリウムアーテスネートより約1.5倍有効である。マウスでは、薬物投与による過剰毒性も挙動の変化も観察されなかった。
3、10、又は30mg/kgの用量で、皮下(SC)又は経口(PO)による単一投与を含む公表されているプロトコルに従ってマウスで測定した場合(Fidock, D. A. et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3:509-520 (2004))、ビス-エステルダイマー5はSC ED50=0.71mg/kgを有し、ジオールダイマー7はSC ED50=0.06mg/kg及びPO ED50=2.6mg/kgを有する。この試験条件下で、臨床的に使用されるモノマーナトリウムアルテミシニンアーテスネートはSC ED50=2.2mg/kg及びPO ED50=4.0mg/kgを有する。従って、これらの2つのダイマー5及び7は、SC投与される抗マラリア薬ナトリウムアーテスネートより約3〜37倍有効であり、またジオールダイマー7は、PO投与される抗マラリア薬ナトリウムアーテスネートより約1.5倍有効である。マウスでは、薬物投与による過剰毒性も挙動の変化も観察されなかった。
国立癌研究所(NCI)の開発及び治療プログラムで多種多様な60のヒト癌細胞系を用いて以前に記載されているようにin vitroで測定した(Boyd, M. R. et al., Drug Dev. Rev. 34:91-109 (1995))ナノモル又はマイクロモル濃度における予備的な成長抑制活性は、フタレートダイマー5は極端に選択性で、かつ非小細胞の肺癌HOP-92細胞、メラノーマSK-MEL-5細胞、及び乳癌BT-549細胞のみの成長の抑制で非常に強力であることを示した。テトラゾリウム塩(XTT)ベース熱量測定増殖アッセイ(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)を利用し、かつヒト子宮頚癌細胞系HeLaに対するDHAの成長抑制活性(IC50=5〜10マイクロモル)の評価についての最近報告されたプロトコル(Disbrow, G. L. et al., Cancer Res. 65:10854-10861 (2005))を用いて、我々は、予想外であるが、重要なことに、本来の正常な子宮頚部細胞に毒性でなく、トリオキサンフタレートダイマー5(IC50=500nM)がトリオキサンモノマーDHAより約10〜20倍強力であり、かつトリオキサンジオールダイマー7(IC50=46.5nM)がDHAより約110〜220倍強力であることを見出した。細胞の成長は用量依存様式で抑制された。
本発明の3-炭素原子連鎖トリオキサンダイマー類似体の合成の概要を下記スキームIIIに示す。
スキームIII：
本発明の3-炭素原子連鎖トリオキサンダイマー類似体の合成の概要を下記スキームIIIに示す。
スキームIII：
天然トリオキサンアルテミシニンから出発して、スキーム1の上段の加水分解安定性のC-10-カルバトリオキサンダイマー一級アルコールが非常に良い全体収率で調製される。この一級アルコールの完全酸化は対応するカルボン酸を与え、ジクロム酸ピリジニウム(PDC)を用いた部分酸化は対応アルデヒドを形成する。目標であるトリオキサンダイマーアミドへのカルボン酸の変換は、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(EDC)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下でベンジルアミンを用いて高収率で達成された。目標であるトリオキサンダイマーアミン2への該アルデヒドの変換は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下でアニリンを用いて還元的アミノ化を経て良い収率で達成された。これらのトリオキサンダイマー中の重要なぺルオキシド官能性はアミドとアミンの両形成を生き延びた。
本明細書で述べ、かつ評価する本発明のアルテミシニン-誘導トリオキサンダイマーは、子宮頚部の前癌状態及び癌状態の病変及び潜在的な他の粘膜及び上皮腫瘍の治療用の新規候補として大きな可能性を示す。これらの格別に強力なアルテミシニンダイマーの局所及び/又は全身投与は非常に有効かつ経済的な付加であり、これらの腫瘍症の伝統的治療選択の代替でさえ与える。
ネズミマラリア原虫(Plasmodium berghei)感染マウスの標準的プロトコルを用いて、トリオキサンダイマーIP-IV-22y及びKB-06を1回だけ3、10、又は30mg/kg(体重)の用量で皮下投与した。30mg/kg用量の単投与で両ダイマーは迅速にマラリア寄生虫の98%を殺した。現在使用されている抗マラリア薬ナトリウムアーテスネートは30mg/kgで同様に有効だった。30mg/kgのナトリウムアーテスネートはマウスの寿命を7日(薬物なし)から14日まで延長しただけだった。予想外であるが重要なことに、30mg/kgの両ダイマーは、マウスの寿命を少なくとも30日まで延長し、この時点でマウスは治癒したとみなした(すなわち、血液塗抹標本中で寄生虫が検出されなかった)！マウスでは、マウスでは、薬物投与による過剰毒性も挙動の変化も観察されなかった。
良性の非頚部子宮疾患のため子宮摘出術を受けた患者から除去後24時間以内で協同ヒト組織ネットワーク(Cooperative Human Tissue Network)(CHTN)から得た新鮮な頚部組織から元来のヒト子宮膣部ケラチノサイトを誘導した。標準的な終夜ディスパーゼ処理及びその後のトリプシン処理手順を用いて子宮膣部上皮細胞を単離し、ウシ下垂体抽出物と上皮成長因子で補充した血清フリーケラチノサイト培地(KSFM)で製造業者のプロトコルに従って培養した(Invitrogen, Carlsbad, CA)。子宮頚癌細胞系HeLa及びC33Aをアメリカ培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)(ATCC)から得、ダルベッコの変性イーグル培地(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM)(Invitrogen)で維持した。
2.5×103個の細胞を用いて細胞生存度を決定した。2.5×103個の細胞を96ウェル組織培養マイクロプレートで適切な培地に三通り蒔き、加湿雰囲気内、37℃、5%のCO2で24時間インキュベートした。引き続き培地を、溶媒コントロールエタノール又はエタノールに溶かした種々濃度のダイマーを含有する100μ1の培地と交換した。96時間の処理時間後、製造業者のプロトコルに従って調製した(Roche Diagnostics GmbH, Penzberg, Germany)50μlのXTT標識混合物を各ウェルに添加後、さらに16時間インキュベーションした。ELISAリーダーを用いて450nmで細胞生存度(吸光度)を測定した(標準波長は650nm)。溶媒コントロールのみにさらした培養のパーセンテージとして結果を計算した。同様の結果について2回アッセイを繰り返した。
我々の新しく合成したトリオキサンダイマーの細胞毒性効果を評価するため、子宮頚癌細胞系HeLa及びC33Aを種々濃度のこれらの化合物にさらし、「材料及び方法」で述べるような比色分析XTTベースアッセイを用いて処理3日後に細胞生存度を定量した。ダイマー1及び2は、両子宮頚癌細胞系でほぼ等しく効力があり、迅速な用量依存性細胞死滅をもたらした。スキームIVに示されるように、100nMの薬物濃度で、いずれかのダイマーによる処理後、生存度の約90%の損失が測定された。
スキームIV：
スキームIV：
図1中のデータに基づき、C33A細胞について約7.5nM及びHeLa細胞について8.6nM約8.4nM及び9nMというダイマー1及び2のIC50値が決定された。対照的に、正常な子宮膣部細胞HCXは、100nMのダイマー濃度でさえ実質的に影響されなかった。処理した癌細胞における細胞死は位相差顕微鏡でも簡単に検出されたが、正常細胞は有意な形態変化を示さなかった(データ示さず)。
本発明の化合物は、マウスモデル研究で先行技術より高くかつ長い、予想外に高く、かつ持続性の経口in vivo抗マラリア活性を与えた。例えば、3日間のちょうど30mg/kg用量でマラリア感染マウスの完治(感染後30日で寄生虫血症が検出されずに生存)が以下の本発明の各新規ダイマーで達成された。
本発明の化合物は、マウスモデル研究で先行技術より高くかつ長い、予想外に高く、かつ持続性の経口in vivo抗マラリア活性を与えた。例えば、3日間のちょうど30mg/kg用量でマラリア感染マウスの完治(感染後30日で寄生虫血症が検出されずに生存)が以下の本発明の各新規ダイマーで達成された。
用語「保護基」は、ある化合物のいくつか又はすべての反応成分を遮断して、該保護基が除去されるまで、該成分が化学反応に関与するのを阻止する化学成分を指し、例えば、T.W. Greene、P.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd ed. John Wiley & Sons (1999)に列挙されている当該成分である。異なる保護基を利用すると、各(異なる)保護基を異なる手段で除去できるので有利なことがある。全体的に共通点のない反応条件下で切断される保護基は、該保護基の差別的除去を可能にする。例えば、酸、塩基、及び加水分解で保護基を除去できる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びtert-ブチルジメチルシリル等の基は酸に不安定であり、Cbz基(加水分解で除去可能)、及びFmoc基(塩基に不安定)で保護したアミノ基の存在下でカルボキシ及びヒドロキシ反応成分を保護するために使用できる。tert-ブチルカルバメート等の酸に不安定な基又は酸にも塩基にも安定であるが加水分解で除去可能なカルバメートで遮断したアミンの存在下で、限定するものではないが、メチル、エチル、及びアセチル等の塩基に不安定な基でカルボン酸及びヒドロキシ反応成分を遮断することができる。
加水分解で除去可能な保護基、例えばベンジル基でカルボン酸及びヒドロキシ反応成分を遮断してもよく、水素結合できるアミン基を、Fmocのような塩基に不安定な基で遮断してもよい。2,4-ジメトキシベンジルのような酸化的に除去可能な保護基でカルボン酸反応成分を遮断してよく、フッ化物に不安定なシリルカルバメートで共存アミノ基を遮断することができる。
アリル遮断基は安定であり、かつ後に金属又はパイ酸(pi-acid)触媒で除去できるので、酸保護基及び塩基保護基の存在下で有用である。例えば、アリル遮断カルボン酸は、酸に不安定なt-ブチルカルバメート保護基又は塩基不安定なアセテートアミン保護基の存在化でパラジウム(0)-触媒反応によって脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物又は中間体が結合できる樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、当該官能基は遮断され、反応できない。樹脂から離れると、官能基は反応可能である。
典型的な遮断/保護基として、限定するものではないが、以下の成分が挙げられる。
アリル遮断基は安定であり、かつ後に金属又はパイ酸(pi-acid)触媒で除去できるので、酸保護基及び塩基保護基の存在下で有用である。例えば、アリル遮断カルボン酸は、酸に不安定なt-ブチルカルバメート保護基又は塩基不安定なアセテートアミン保護基の存在化でパラジウム(0)-触媒反応によって脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物又は中間体が結合できる樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、当該官能基は遮断され、反応できない。樹脂から離れると、官能基は反応可能である。
典型的な遮断/保護基として、限定するものではないが、以下の成分が挙げられる。
〔医薬組成物及び投与〕
別の局面では、本発明は、医薬的に許容しうる賦形剤との混合物でピリミジニル-チオフェンキナーゼモジュレーターを含む医薬組成物を提供する。当業者は、上記ピリミジニル-チオフェンキナーゼモジュレーターの医薬的に許容しうる塩を包含することを認識するだろう。
治療及び/又は診断用途では、全身投与及び局所又は局在化投与といった種々の投与態様のために本発明の化合物を製剤化することができる。技術及び処方は一般にRemington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)で見つかる。
別の局面では、本発明は、医薬的に許容しうる賦形剤との混合物でピリミジニル-チオフェンキナーゼモジュレーターを含む医薬組成物を提供する。当業者は、上記ピリミジニル-チオフェンキナーゼモジュレーターの医薬的に許容しうる塩を包含することを認識するだろう。
治療及び/又は診断用途では、全身投与及び局所又は局在化投与といった種々の投与態様のために本発明の化合物を製剤化することができる。技術及び処方は一般にRemington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)で見つかる。
本発明の化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療では、1日0.01〜1000mg、0.5〜100mg、1〜50mg、及び1日5〜40mgの用量が使用しうる用量の例である。非限定用量は1日10〜30mgである。正確な用量は投与経路、該化合物が投与される形態、治療すべき対象、治療すべき対象の体重、並びに主治医の選択及び経験によって決まる。
医薬的に許容しうる塩は一般的に当業者に周知であり、例として、限定するものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルンシレート(carnsylate)、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、ムケート(mucate)、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩、パモエート(エンボネート)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、又はテオクル酸塩が挙げられる。他の医薬的に許容しうる塩は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott、Williams & Wilkins (2000)で見つかる。医薬的に許容しうる塩として、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシレート、ナプシレート、パモエート(エンボネート)、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、又は酒石酸塩が挙げられる。
治療すべき特有の条件によって、該薬剤を液体又は固体剤形に製剤化して、全身又は局所投与することができる。例えば、当業者に周知なように、持効性又は持続性の徐放形態で薬剤を送達することができる。製剤化及び投与の方法は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)で見つけられる。好適な経路として、経口、頬側、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、膣、経粘膜、経鼻又は腸管投与；非経口送達、筋肉内、皮下、髄内注射、並びにくも膜下腔内、直接脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、若しくは眼内注射又は他の送達態様が挙げられる。
注射用では、本発明の薬剤を水溶液、例えば ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩緩衝液のような生理学的に適合性の緩衝液中で製剤化及び希釈することができる。経粘膜投与では、浸透すべきバリアに適した浸透剤を製剤化に使用する。該浸透剤は当該技術分野で一般的に知られている。
本明細書で開示する化合物を本発明の実施のため全身投与に適した薬用量に製剤化するために医薬的に許容しうる不活性な担体を使用することは本発明の範囲内である。担体及び適切な製造実務を適切に選択すれば、非経口、例えば静脈内注射で本発明の組成物、特に溶液として調製される当該組成物を投与することができる。技術上周知の医薬的に許容しうる担体を用いて経口投与に適した剤形に本発明の化合物を調製することができる。該担体は、被治療対象(例えば患者)が経口摂取するための錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして本発明の化合物を製剤化できるようにする。
本明細書で開示する化合物を本発明の実施のため全身投与に適した薬用量に製剤化するために医薬的に許容しうる不活性な担体を使用することは本発明の範囲内である。担体及び適切な製造実務を適切に選択すれば、非経口、例えば静脈内注射で本発明の組成物、特に溶液として調製される当該組成物を投与することができる。技術上周知の医薬的に許容しうる担体を用いて経口投与に適した剤形に本発明の化合物を調製することができる。該担体は、被治療対象(例えば患者)が経口摂取するための錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして本発明の化合物を製剤化できるようにする。
鼻又は吸入送達のため、本発明の薬剤を当業者に既知の方法で製剤化することもでき、例えば、限定するものではないが、食塩水などの物質、ベンジルアルコール等の保存剤、吸収促進剤、及びフルオロカーボンを可溶化し、希釈し、又は分散させる方法が挙げられる。
本発明で使うために好適な医薬組成物は、その意図した目的を達成するのに有効な量で活性成分が含まれる組成物を包含する。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らし、十分当業者の能力範囲内である。
活性成分に加え、これらの医薬組成物は、医薬的に使用可能な製剤への活性化合物の加工処理を促進する賦形剤及び補助剤を含む適切な医薬的に許容しうる担体を含んでよい。経口投与用に調製される製剤は、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、又は液剤の形態でよい。
本発明で使うために好適な医薬組成物は、その意図した目的を達成するのに有効な量で活性成分が含まれる組成物を包含する。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らし、十分当業者の能力範囲内である。
活性成分に加え、これらの医薬組成物は、医薬的に使用可能な製剤への活性化合物の加工処理を促進する賦形剤及び補助剤を含む適切な医薬的に許容しうる担体を含んでよい。経口投与用に調製される製剤は、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、又は液剤の形態でよい。
経口用医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、生じた混合物を任意に粉砕し、かつ顆粒の混合物を加工し、所望により適切な補助剤を添加後、錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって得られる。適切な賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖(ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールが挙げられる)；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トタガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ナトリウムカルボキシメチル-セルロース(CMC)、及び/又はポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)である。所望により、クロス-連鎖ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギニン酸若しくはその塩、例えばアルギニン酸ナトリウム等の崩壊剤を添加することができる。
糖衣錠コアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のため、濃縮糖溶液を使用し、これは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール(PEG)、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含みうる。識別のため又は活性化合物用量の種々の組合せを特徴づけるため、錠剤又は糖衣錠コーティングに染料又は顔料を添加することができる。
糖衣錠コアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のため、濃縮糖溶液を使用し、これは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール(PEG)、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含みうる。識別のため又は活性化合物用量の種々の組合せを特徴づけるため、錠剤又は糖衣錠コーティングに染料又は顔料を添加することができる。
経口使用できる医薬製剤は、ゼラチン製の押込み型カプセル、並びにゼラチン製の軟シール型カプセル、及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールを含む。押込み型カプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の潤沢剤、任意に安定剤との混合物で活性成分を含有しうる。軟カプセルでは、適切な液体、例えば脂肪油、液状パラフィン、又は液状ポリエチレングリコール(PEG)に活性化合物を溶解又は懸濁させてよい。
個々の条件、又は治療若しくは予防すべき疾患状態によって、当該状態を治療又は予防するために通常投与される追加治療薬を本発明のインヒビターと共に投与してよい。例えば、化学療法薬又は他の抗増殖薬を本発明のインヒビターと併用して、増殖性疾患及び癌を治療することができる。既知の化学療法薬の例として、限定するものではないが、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、及び白金誘導体が挙げられる。
また、本発明のインヒビターが併用できる薬剤の他の例として、限定するものではないが、抗炎症薬、例えばコルチコステロイド、TNFブロッカー、IL-1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン；免疫調節薬及び免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼインヒビター、MAOインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、及び抗-パーキンソン病薬；心臓血管疾患の治療薬、例えばβ-ブロッカー、ACEインヒビター、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネルブロッカー、及びスタチン；肝臓病の治療薬、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス薬；血液障害の治療薬、例えばコルチコステロイド、抗白血病薬、及び成長因子；糖尿病の治療薬、例えばインスリン、インスリン類似体、αグルコシダーゼインヒビター、ビグアナイド、及びインスリン感作物質；及び免疫不全障害の治療薬、例えばγグロブリンが挙げられる。
多剤投与計画の一部として、インヒビター含有組成物と別にこれらの追加薬を投与してよい。或いは、これらの薬剤が、単一組成物中にインヒビターと一緒に混合した単一剤形の一部であってよい。
本発明は、本発明の単純な局面の例として意図している例示実施形態によって範囲が制限されない。実際、前記説明から当業者には、本明細書で開示される形態に加えて本発明の種々の変形が明らかになるだろう。このような変形は本発明の範囲内であるものと意図している。さらに、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明のいずれの実施形態のいずれの1つ以上の特徴も本発明のいずれの他の実施形態のいずれの1つ以上の他の特徴と組み合わせることもできる。例えば、「ピリミジニル-チオフェンキナーゼモジュレーター」セクションで述べたピリミジニル-チオフェンキナーゼモジュレーターを本明細書で述べる治療方法及びキナーゼの抑制方法にも同様に適用できる。この出願全体で引用される参考文献は、当該技術のスキルレベルの例であり、以前に特異的に援用していてもいなくても、すべての目的のためその全体が本明細書で援用される。
本明細書で述べる実施例及び実施形態は例示目的だけのためであり、かつそれに照らして当業者には種々の変形又は変更が示唆され、それらはこの出願の精神及び理解範囲内並びに添付の特許請求の範囲内に包含されるものであることが分かる。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、すべての目的のためその全体が本明細書で援用される。
本発明は、本発明の単純な局面の例として意図している例示実施形態によって範囲が制限されない。実際、前記説明から当業者には、本明細書で開示される形態に加えて本発明の種々の変形が明らかになるだろう。このような変形は本発明の範囲内であるものと意図している。さらに、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明のいずれの実施形態のいずれの1つ以上の特徴も本発明のいずれの他の実施形態のいずれの1つ以上の他の特徴と組み合わせることもできる。例えば、「ピリミジニル-チオフェンキナーゼモジュレーター」セクションで述べたピリミジニル-チオフェンキナーゼモジュレーターを本明細書で述べる治療方法及びキナーゼの抑制方法にも同様に適用できる。この出願全体で引用される参考文献は、当該技術のスキルレベルの例であり、以前に特異的に援用していてもいなくても、すべての目的のためその全体が本明細書で援用される。
本明細書で述べる実施例及び実施形態は例示目的だけのためであり、かつそれに照らして当業者には種々の変形又は変更が示唆され、それらはこの出願の精神及び理解範囲内並びに添付の特許請求の範囲内に包含されるものであることが分かる。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、すべての目的のためその全体が本明細書で援用される。
以下の実施例は説明するために提供するものであり、特許請求の範囲に記載されている発明を制限するものではない。
オーブン乾燥又は火炎乾燥したガラス製品内アルゴン下ですべての感気及び感湿反応を行った。ナトリウム-ベンゾフェノンケチルからテトラヒドロフラン(THF)及びジエチルエーテル(エーテル)を蒸留し、窒素下で水素化カルシウムからジクロロメタンを蒸留した。減圧下、4Å分子ふるい上で水素化カルシウムからジメチルスルホキシド及びヘキサメチルリン酸トリアミドを蒸留した。注射器又はカニューレを介して感気及び感湿反応用の溶媒及び溶液を移した。0.25mm厚さのEM Scienceプレコートシリカゲル60 F-254ガラス支持プレート上で行う薄層クロマトグラフィー(tlc)で全実験をモニターした。EMDシリカゲル(40〜63μm)でフラッシュクロマトグラフィーを行った。収率を最適化しない。2つの多様な高速液体クロマトグラフィー(HPLC)痕跡分析で最終生成物の純度を確認した。2つの25mL/分の調製用ポンプヘッドを備えたRainin HPLX勾配システムで、60Åのシリカゲルを詰めたPhenomenex 10mm×250mm(分取用)カラムを用いてHPLCを行った。Mel-Temp金属-ブロック装置を用いて融点を測定し、補正しない。Bruker Vector 33 FT-IR分光光度計又はPerkin Elmer 1600 FT-IR分光計で赤外(IR)スペクトルを記録した。Bruker Avance 400 MHz FT-NMR分光計(1Hでは400MHz、13Cでは100MHz)又はBruker Avance 300MHz FT-NMR分光計(1Hでは300MHz、19Fでは282MHz、13Cでは75MHz)で核磁気共鳴(NMR)スペクトルを記録した。残余シグナル[CDCl3について1H：7.26ppm、13C：77.0ppm；(CD3)2SOについて1H：2.50ppm、13C：39.52ppm；CD3ODについて1H：3.31ppm、13C：49.0ppm；(CD3)2COについて1H：2.05ppm、13C：29.84ppm]を内部標準として用いた。1H NMRスペクトルの説明のための実験セクションでは以下の略号を使用する：一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)、広幅一重線(bs)、二重線の二重線(dd)、三重線の二重線(dt)、及び四重線の二重線(dq)。Johns Hopkins UniversityのVG70S磁気セクター質量分析計で高速原子衝撃(FAB)イオン化法を用いて、或いはOhio State Universityの3-Tesla Finnigan FTMS-2000 Fourier Transform質量分析計でエレクトロスプレーイオン化法(ESI)を用いて低分解能及び高分解能質量スペクトル(LRMS及びHRMS)を得た。Atlantic Microlab(Norcross, GA)で燃焼分析を行った。特に断らない限り、Aldrich Chemical Companyから試薬を購入した。当業者に既知かつ理解される本発明の生成物の種々の精製方法及び提示される精製方法は単に例として列挙され、本発明を制限するものではない。
オーブン乾燥又は火炎乾燥したガラス製品内アルゴン下ですべての感気及び感湿反応を行った。ナトリウム-ベンゾフェノンケチルからテトラヒドロフラン(THF)及びジエチルエーテル(エーテル)を蒸留し、窒素下で水素化カルシウムからジクロロメタンを蒸留した。減圧下、4Å分子ふるい上で水素化カルシウムからジメチルスルホキシド及びヘキサメチルリン酸トリアミドを蒸留した。注射器又はカニューレを介して感気及び感湿反応用の溶媒及び溶液を移した。0.25mm厚さのEM Scienceプレコートシリカゲル60 F-254ガラス支持プレート上で行う薄層クロマトグラフィー(tlc)で全実験をモニターした。EMDシリカゲル(40〜63μm)でフラッシュクロマトグラフィーを行った。収率を最適化しない。2つの多様な高速液体クロマトグラフィー(HPLC)痕跡分析で最終生成物の純度を確認した。2つの25mL/分の調製用ポンプヘッドを備えたRainin HPLX勾配システムで、60Åのシリカゲルを詰めたPhenomenex 10mm×250mm(分取用)カラムを用いてHPLCを行った。Mel-Temp金属-ブロック装置を用いて融点を測定し、補正しない。Bruker Vector 33 FT-IR分光光度計又はPerkin Elmer 1600 FT-IR分光計で赤外(IR)スペクトルを記録した。Bruker Avance 400 MHz FT-NMR分光計(1Hでは400MHz、13Cでは100MHz)又はBruker Avance 300MHz FT-NMR分光計(1Hでは300MHz、19Fでは282MHz、13Cでは75MHz)で核磁気共鳴(NMR)スペクトルを記録した。残余シグナル[CDCl3について1H：7.26ppm、13C：77.0ppm；(CD3)2SOについて1H：2.50ppm、13C：39.52ppm；CD3ODについて1H：3.31ppm、13C：49.0ppm；(CD3)2COについて1H：2.05ppm、13C：29.84ppm]を内部標準として用いた。1H NMRスペクトルの説明のための実験セクションでは以下の略号を使用する：一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)、広幅一重線(bs)、二重線の二重線(dd)、三重線の二重線(dt)、及び四重線の二重線(dq)。Johns Hopkins UniversityのVG70S磁気セクター質量分析計で高速原子衝撃(FAB)イオン化法を用いて、或いはOhio State Universityの3-Tesla Finnigan FTMS-2000 Fourier Transform質量分析計でエレクトロスプレーイオン化法(ESI)を用いて低分解能及び高分解能質量スペクトル(LRMS及びHRMS)を得た。Atlantic Microlab(Norcross, GA)で燃焼分析を行った。特に断らない限り、Aldrich Chemical Companyから試薬を購入した。当業者に既知かつ理解される本発明の生成物の種々の精製方法及び提示される精製方法は単に例として列挙され、本発明を制限するものではない。
トリオキサンブタジエンダイマーの合成：
ジクロロメタン(45mL)中のジヒドロアルテミシニンアセテート(DHAアセテート,3)(835mg,2.56mmol)とビスシランブタジエンリンカー(346mg,1.53mmol,0.6当量)の溶液を-78℃に冷却した。反応混合物に四塩化スズ(IV)(CH2Cl2中1M溶液,1.53mmol,0.6当量,4mLのジクロロメタンで希釈して予め-78℃に冷却)を速く添加した。反応を-78℃でさらに45分撹拌し、この時点でTLC分析により出発原料の完全な消費を確認した。次に蒸留水(3mL)を加えて反応を室温に戻した。蒸留水(10mL)とジクロロメタン(30mL)を加えて有機物をジクロロメタンで抽出し(3×20mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して黄色固体を得た。シリカ上で5〜10%の酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出する勾配カラムクロマトグラフィーがトリオキサンブタジエンダイマー4を白色固体として単離した(541mg,0.88mmol,69%)。Mp=68〜72℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.48 (ddd, J = 9.6, 6.0, 3.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.5.5 - 2.26 (m, 6H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1:86 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.52-1.20 (m, 14H 1.39の一重線を含む), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 61-1), 0.98 - 0.86 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.07, 113.58, 103.00, 89.16, 81.05, 72.74, 52.23, 44.36, 37.45, 36.64, 34.44, 33.79, 30.46, 25.98, 24.85, 24.73, 20.15, 13.00; IR (フィルム, cm-1) 2991, 2950, 2909, 2854, 1366, 1085, 1044, 872, 729; HRMS(ES) m/z C36H54O8Na(M+Na)の計算値 637.3711,実測値 637.3683; [α]D 23.6 65.9 (CHCl3, c = 0.28)。
フタレートダイマーの合成：
無水ベンゼン(12.0mL)中のトリオキサンブタジエンダイマー4(235mg,0.382mmol)の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレート(0.094mL,0.764mmol,2.0当量)を加えた。次に反応混合物を80〜85℃に18時間加熱し、この時点でTLC分析が出発原料の完全な消費を示した。反応混合物を室温に冷ましてジクロロジシアノキノン(DDQ)(43.4mg,0.191mmol,0.5当量)で処理して80〜85℃に20分加熱した。食塩水(15mL)とエチルエーテル(30mL)を加えて有機物をエチルエーテルで抽出し(3×30mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して黄色の粘着性固体を得た。シリカ上で20〜30%の酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出する勾配カラムクロマトグラフィーがビス-トリオキサン5を白色固体として単離した(157mg,0.208mmol,54%)。Mp=108〜111℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.56 - 4.49.(m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.10 (dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 4H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 5H), 1.45 - 1.21 (m, 13H, 1.29の一重線を含む), 1.00 - 0.81 (m, 14H, 1.00(J = 7.6 Hz)と0.97(J = 6.4 Hz)の2本の二重線を含む; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 168.39, 142.99, 129.95, 129.48, 103.10, 89.17, 81.01, 75.47, 52.41, 52.16, 44.30, 37.45, 36.57, 34.46, 32.83, 30.81, 25.78, 24.75, 20.16, 13.16; HRMS (EI, m/z) C42H58O12Naの計算値 777.3820,実測値 777.3824；IR (フィルム, cm-1) 2932, 2866, 1726, 1443, 1389, 1284, 1238, 1120, 1054, 988 ; [α]D 24.5 = 112.8 (CHC13, c = 0.51)。
ビス酸の合成：
ビス-トリオキサンフタル酸ビス-エステル5(53mg,7.0μmol)をテトラヒドロフラン(0.7mL)と蒸留水(0.3mL)に溶かして水酸化リチウム一水和物(5.9mg,0.14mmol,20当量)で処理した。反応混合物を18時間撹拌し、この時点でTLC分析が出発原料の完全な消費を示した。0.3%の塩酸(10mL)とエチルエーテル(10mL)を加えた。次に、水層を10%の塩酸で酸性にし(添加すると白色沈殿が見えた)、酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。シリカ上で40%の酢酸エチル/ヘキサン(2%の酢酸)を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーがビス-トリオキサンフタル酸6を白色固体として単離した(3.8mg,5.2μmol,74%)。mp=139〜140℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.81 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 2H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 4H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 5H), 1.45 - 1.21 (m, 14H, 1.43の一重線を含む), 1.00 - 0.81 (m, 14H, 1.00 (J = 6.8 Hz)及び0.95 (J = 6.0 Hz)の2本の二重線を含む)；13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.66., 143.13, 131.85, 129.48, 103.42, 89.08, 80.91, 75.81, 52.22, 44.40, 37.32, 36.51, 34.47, 30.71, 29.68, 25.68, 24.70, 20.17, 13.30; HRNMS (EI, m/z) C40H54O12Naの計算値 7749.3507,実測値 749.3527; IR (フィルム, cm-1 3200(br), 2952, 291% 2879, 1712, 1462, 1383, 1277, 1146, 1047, 994 ; [α]D 24.4 = 79.2 (CHC13, c = 0.11)。
ビスベンジルアルコールの合成：
ジクロロメタン(2.0mL)中のビス-トリオキサンフタル酸ビス-エステル5(22.3mg,0.030mmol)の溶液を-78℃に冷却した。反応混合物にジイソブチルアルミニウムヒドリド(CH2C12中1.5M溶液,0.2mL,0.30mmol,10当量)をゆっくり滴加した。反応を-78℃でさらに30分撹拌し、この時点でTLC分析により出発原料の完全な消費を確認した。次に蒸留水(0.5mL)を加えて反応を室温に戻した。蒸留水(5mL)とジクロロメタン(15mL)を加えて有機物をジクロロメタンで抽出し(2×20mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して黄色油を得た。シリカ上で70〜80%の酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出する勾配カラムクロマトグラフィーがビス-トリオキサンビス-ベンジルアルコール7を白色固体として単離した(13.2mg,0.019mmol,64%)。Mp=128〜130℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.24 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.64 (s, br, 4H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 3.22 (s, br, 2H), 2.95 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.05 - 1.61 (m, 11H), 1.45 - 1.21 (m, 13H, 1.32の一重線を含む), 1.00 - 0.81 (m, 14H, 0.98 (J = 8.4 Hz)の見掛けの三重線を含む)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.68, 137.17, 131.12, 103.24, 89.05, 81.01, 76.12, 63.99, 52.28, 44.47, 37.43, 36.58, 34.48, 31.96, 30.74, 25.89, 24.80, 24.71, 20.20, 13.32 ; HRMS (EI, m/z) C40H58O10Naの計算値 721.3922,実測値 721.3917; IR (フィルム, cm-1) 3401, 2949, 2875, 1454, 1377, 1205, 1188, 1124, 1090, 1042, 1013, 941, 877, 825, 735 ; [α]D 23.5 = 63.7 (CHCl3, c = 0.10)。
ビス-トリオキサンビス-エチルホスフェートの合成
無水ジクロロメタン(2.0mL)中のビス-トリオキサンビス-ベンジルアルコール7(20.0mg,0.029mmol)の溶液にピリジン(0.012mL,0.143mmol,5.0当量)とジエチルクロロホスフェート(0.020mL,0.143mmol,5.0当量)を0℃で加えた。反応混合物を30分0℃で撹拌し、1時間ゆっくり室温に戻し、この時点でTLC分析が出発原料の完全な消費を示した。食塩水(5mL)とジクロロメタン(10mL)を加え、有機物をジクロロメタンで抽出し(2×20mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して粘着性固体を得た。シリカ上で2%のメタノール/ジクロロメタンを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーがビス-トリオキサンビス-ホスフェート8を白色泡として単離した(14.4mg,0.015mmol,52%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.12 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 4.41 - 4.36 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 8H), 3.06 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 4H), 2.38 - 2.25 (m, 2 H); 2.01 - 1.85 (m, 6H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.53 - 1.19 (m, 26H, 1.30の一重線を含む), 1.00-0.81 (m, 14H, 0.99 (J = 7.6 Hz)の二重線と0.97 (J = 6.4 Hz)の二重線を含む)；13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 140.16, 132.09, 132.02, 131.16, 103.18, 88.84, 80.99, 66.52, 66.47, 63.80, 63.75, 52.32, 44.56, 37.38, 36.58, 34.51, 32.35, 30.72, 25.96, 24.71, 20.20, 16.14, 16.07, 13.45; HRMS (EI. m/z) C48H76O16P2Naは993.4501を要求, 実測値 993.45031；IR (フィルム, cm-1) 2965, 2932, 2879, 2860, 1390, 1271, 1027, 974 ; [α]D 24.6 = 96.1 (CHC13, c = 0.04)。
ビス-トリオキサン環式ホスフェートの合成：
無水ジクロロメタン(2.0mL)中のビス-トリオキサンビス-ベンジルアルコール7(20.0mg,0.029mmol)の溶液にピリジン(0.010mL,0.129mmol,4.5当量)とフェニルジクロロホスフェート(0.013mL,0.086mmol,3.0当量)を室温で加えた。反応混合物を18時間撹拌し、この時点でTLC分析が出発原料の完全な消費を示した。食塩水(5mL)とジクロロメタン(10mL)を加えて有機物をジクロロメタンで抽出し(2×20mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して粘着性固体を得た。シリカ上で40%の酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーがビス-トリオキサン環式ホスフェート9を白色固体として単離した(11.2mg,0.013mmol,47%)。Mp=130〜133℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 5.22 - 5.11 (m, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 411), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 1.81(m, 6H), 1.71 - 1.60 (m, 6H), 1.45 - 1.20 (m, 13H, 1.31と1.30の一重線を含む), 1.00 - 0.81 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 140.09, 140.05, 132.61, 132.47, 130.54, 130.12, 129.82, 125.09, 119.80, 119.75, 103.08, 102.99, 89.45; 89.22, 81.01, 75.26, 74.81, 69.16 (d, J = 4.5 Hz), 69.09 (d, J = 4.5Hz), 52.19, 52.10, 44.29, 44.19, 37.45, 36.57, 34.41, 32.23, 32.06, 30.84, 25.91, 24.82, 24.76, 24.73, 20.15, 20.13, 13.10, 12.97 ; HRMS (EI, m/z) C46H61O10PNaの計算値 859.3793,実測値 859.3793; IR (フィルム, cm-1) 2929, 2881, 1498, 1444, 1389, 1295, 1193, 1125, 1085, 1017, 1010, 935, 738; [α]D 24.1 = 28.6 (CHC13, c = 0.45)。
WC-isobu-OCH2Tolの合成
THF(1mL)中のビス-トリオキサン一級アルコール(97mg,0.16mmol)の溶液に0℃にてTHF中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)(1.0M,0.48mL,0.48mmol)とTHF(0.5mL)中の4-メチルベンジルブロミド(59mg,0.32mmol)を加えた。反応を室温に戻して16時間撹拌した。これをNH4Cl飽和水溶液(1mL)でクエンチし、層を分けた。水層をEtOAcで抽出した(3×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:5で溶出)で精製してWC-isobu-OCH2Tol(87mg,77%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +77 (c 0.30, CHCl3); mp 51〜52℃；IR(薄膜) 2938, 1451, 1376, 1101, 1008 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.72 (dq, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.65 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.38-2.26 (m, 5H 2.33のsを含む), 2.10 (m, 1H), 2.03 (m, 1H,), 1.99 (m, 1H), 1.90-1.20 (m, 26H 1.41と1.38のsを含む), 0.98-0.82 (m, 14H 0.85(J = 7.2 Hz)と0.84(J = 7.6 Hz)のdを含む)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 136.8, 136.0, 128.8, 127.8, 103.2, 103.0, 88.9, 88.5, 81.2, 81.2, 74.9, 72.8, 72.7, 71.8, 52.5, 52.4, 44.7, 44.5, 37.3, 37.3, 36.6, 36.6, 35.6, 34.5, 34.5, 30.6, 30.5, 30.0, 29.6, 26.2, 26.1, 24.8, 24.7, 24.6, 21.1, 20.2, 20.2, 13.4, 13.1; HRMS (FAB) C42H63O9 [(M + H)+]の計算値 711.4472, 実測値 711.4445。
WC-isobu-OCH2Pyrの合成：
THF(1mL)中の4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(100mg,0.39mmol)の混合物に0℃で水素化ナトリウム(NaH,鉱油中60%の分散系,39mg,0.98mmol)を加え、混合物を30分撹拌した。THF(1mL)中のビス-トリオキサン一級アルコール(120mg,0.20mmol)の溶液に0℃でTHF中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを(1.0M,0.20mL,0.20mmol)を添加し、結果の溶液をカニューレで4-(ブロモメチル)ピリジン混合物に0℃で加えた。反応を0℃で48時間撹拌し、水(0.5mL)とNaHCO3飽和水溶液(1mL)を添加してクエンチした。層を分けて水層をEtOAcで抽出した(3×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。使用前にヘキサン中のEt3N(100mLのゲル当たり1mL)で処理したシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1で溶出)に粗製油を供した。WC-isobu-OCH2Pyr (79mg,57%)を無色油として得た：[α]D 24 = +64 (c 0.88, CHCl3); IR (neat) 2937, 1455, 1375, 1103, 1007 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 8.8, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.69 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.61 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.04-1.18 (m, 28H 1.38と1.35のsを含む), 0.98-0.83 (m, 14H 0.86(J = 7.6 Hz)と0.85(J = 7.6 Hz)のdを含む)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.3, 148.5, 124.1, 103.2, 102.8, 89.7, 89.1, 81.3, 81.2, 74.5, 72.6, 70.7, 70.32, 52.2, 52.0, 44.4, 44.0, 37.6, 37.6, 36.6, 36.5, 35.8, 34.4, 34.4, 30.8, 30.7, 30.7, 30.5, 26.1, 24.9, 24.8, 24.8, 24.7, 20.2, 20.1, 13.1, 12.7; HRMS (FAB) C40H60NO9 [(M + H)+]の計算値 698.4268, 実測値 698.4299。
WC-isobu-O(4-IP)Bnの合成：
THF(2mL)中のビス-トリオキサン一級アルコール(118mg,0.19mmol)の溶液に0℃でTHF中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M,0.39mL,0.39mmol)とTHF(0.5mL)中のイソプロピルベンジルブロミド(67μL,0.39mmol)を加えた。反応を室温に戻して12時間撹拌した。これをNH4Cl飽和水溶液(1mL)でクエンチし、層を分けた。水層をEtOAc(3×2mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:5で溶出)で粗生成物を精製してWC-isobu-O(4-IP)Bn(106mg,74%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +61 (c 0.77, CHCl3), mp 56〜57℃；IR (薄膜) 2956, 2873, 1513, 1377, 1093, 1054, 1009, 755 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.50 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 2.89 (七重線, J = 7.0 Hz, 1H), 2.72 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.65 (dq, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (m, 1H,), 1.99 (m, 1H), 1.92-1.19 (m, 32H 1.41と1.38のs、及び1.24(J = 7.2 Hz)のdを含む), 0.98-0.82 (m, 14H 0.85(J = 6.8, 7.6 Hz)のddを含む)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.9, 136.5, 127.9, 126.2, 103.3, 103.0, 100.9, 99.1, 89.0, 88.5, 81.2, 74.9, 72.8, 71.9, 52.6, 52.4, 44.8, 44.5, 37.3, 37.3, 36.7, 36.6, 35.6, 34.6, 34.5, 33.8, 30.6, 30.6, 30.0, 29.6, 26.2, 26.2, 24.8, 24.7, 24.7, 24.0, 24.0, 20.3, 20.2, 13.5, 13.1; HRMS (FAB) C44H67O9 [(M + H)+]の計算値 739.4780, 実測値 739.4805。
WC-isobu-O-(4-CF3)Bnの合成
DMF(1mL)中のビス-トリオキサン一級アルコール(62mg,0.10mmol)の溶液に-20℃でTHF中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M,0.21mL,0.21mmol)を滴加した。20分後、それを-10℃に温め、反応にDMF(0.5mL)中の4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(49mg,0.21mmol)をゆっくり加えた。2時間にわたって溶液を室温に戻し、室温で1時間撹拌した。反応混合物をエーテル(5mL)で希釈し、水(5mL)でクエンチした。層を分けて水層をエーテルで抽出した(3×3mL)。混ぜ合わせた有機溶液を水で洗浄し(1×2mL)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:5で溶出)粗生成物を精製してWC-isobu-O-(4-CF3)Bn(60mg,76%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +72 (c 0.42, CHCl3); mp 61〜63℃；IR (薄膜) 2922, 1325, 1124, 1163, 1066, 1011 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.71 (dq, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.62 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.02 (m, 1H,), 1.98 (m, 1H), 1.92-1.16 (m, 26H 1.40と1.36のsを含む), 0.98-0.83 (m, 14H 0.93(J = 6.0 Hz)のt、及び0.86(J = 7.2 Hz)と0.85(J = 7.6 Hz)のdを含む)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.3, 129.2, 127.6, 125.1, 125.1, 103.2, 103.0, 100.1, 89.2, 88.6, 81.2, 74.8, 72.1, 72.1, 72.0, 52.5, 52.3, 44.7, 44.4, 37.4, 37.4, 36.6, 36.6, 35.6, 34.5, 34.5, 30.6, 30.6, 30.1, 30.0, 26.2, 26.1, 24.9, 24.7, 24.6, 20.2, 20.1, 13.4, 13.0; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -62.4; HRMS (FAB) C42H60F3O9 [(M + H)+]の計算値 765.4184,実測値 765.4179。
ASR-isobu-CH2O-ダンシルの合成
塩化ダンシル(134mg,0.50mmol)をジクロロメタン(7mL)とトリエチルアミン(69μL,0.50mmol)に溶かして10分撹拌した。この溶液にビス-トリオキサン一級アルコール(100mg,0.17mmol)を加えて18時間還流させながら撹拌した。反応を冷まして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン中20%のEtOAc)してASR-isobu-CH2O-ダンシルを明黄色固体として得た(101mg,73%)：[α]D 22.5 +41°(c = 0.09, CHCl3); mp=110〜112℃；IR (薄膜) 2938, 2875, 1713, 1575, 1454, 1376, 1356, 1176, 1105, 1053, 1008, 943, 881, 842, 790, 735, 632, 575 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (br s, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.20 (br s, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.27-4.06 (m, 4H), 2.91 (s, 6H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 4H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.72-1.55 (m, 10H), 1.54-1.04 (m, 14H), 0.98-0.84 (m, 8H), 0.75-0.65 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 131.6, 131.1, 130.6, 130.0, 129.9, 128.3, 123.3, 119.8, 115.3, 103.0, 102.4, 89.4, 88.9, 81.1, 80.9, 73.6, 73.0, 69.7, 52.3, 52.0, 45.5, 44.2, 43.9, 37.4, 37.3, 36.6, 34.5, 34.4, 33.8, 30.9, 30.4, 30.3, 29.6, 26.0, 25.9, 24.7, 24.7, 20.2, 20.1, 12.8, 12.3; HRMS (FAB) m/z C46H66NO11S (M+H)+の計算値 840.4357,実測値 840.4352；HPLC [Dynamax分取用シリカゲルカラム(1×25cm)], ヘキサン中20%のEtOAc, 2mL/分, 264nm, tR = 29.4分)。
WM-isobu-OP(S)(OEt)2の合成
オーブン乾燥した15mLの丸底フラスコをビス-トリオキサン一級アルコール(0.080g,0.13mmol)で充填し、3mLの無水THFに溶かした。この溶液に0℃でリチウムヘキサメチルジシラン(LHMDS,THF1.0M,0.20mL,0.20mmol)を約1分かけて滴加した。10分撹拌後、ジエチルクロロチオホスフェート(52μL,0.33mmol)を純粋に加えた。反応混合物を室温に戻して2時間撹拌後、H2O(5mL)をゆっくり添加してクエンチした。フラスコの中身をCH2Cl2で抽出し(2×25mL)、NaHCO3飽和水溶液とH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)で精製してWM-isobu-OP(S)(OEt)2を白色固体として得た(0.056g,56%)：[α]D 23= 59.2 (c = 3.30, CHCl3); mp=56〜58℃；IR (薄膜) 2943, 2872, 1737, 1443, 1378, 1102, 1002, 967 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.23-3.21 (m, 3H), 4.20-4.06 (m, 4H), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.35-2.19 (m, 3H), 2.02-1.17 (m, 34H), 0.97-0.82 (m, 14H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 103.1, 102.8, 89.3, 88.6, 81.14, 81.07, 73.9, 71.2, 70.34, 70.27, 64.13, 64.11, 64.05, 52.5, 52.2, 44.5, 44.2, 37.4, 37.3, 36.63, 36.57, 35.2, 35.1, 34.5, 34.4, 30.5, 30.4, 30.2, 29.6, 26.10, 26.06, 24.82, 24.75, 24.70, 24.6, 20.2, 20.1, 15.95, 15.94, 15.88, 15.86, 15.2, 13.2; HRMS (FAB, M+1) C38H64O11PSの計算値 759.3907, 実測値 759.3896。
WM-IV-isobu-OP(O)(OEt2)2の合成
オーブン乾燥した15mLの丸底フラスコをビス-トリオキサン一級アルコール(0.050g,0.08mmol)で充填して3mLの無水THFに溶かした。この溶液に0℃でTHF中のリチウムヘキサメチルジシラン(LHMDS,1.0M,0.12mL,0.12mmol)を約1分かけて滴加した。10分撹拌後、ビス(ジエチルアミノ)クロロホスフェート(44μL,0.21mmol)を純粋に加えた。反応混合物を室温に戻して2時間撹拌後、H2O(5mL)をゆっくり加えてクエンチした。フラスコの中身をCH2Cl2で抽出し(2×25mL)、NaHCO3飽和水溶液とH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)で精製してWM-isobu-OP(O)(NEt2)2を非晶質固体として得た(0.023g,35%)：[α]D 23= 67.6 (c = 1.10, CHCl3); IR (薄膜) 2937, 2361, 2341, 1457, 1377, 1210, 1105, 1011 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 4.20-4.19 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 8H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 3H), 2.14-1.14 (m, 25H), 1.10 (t, J = 14.4 Hz, 16H), 0.96-0.83 (m, 16H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 102.9, 89.1, 88.5, 81.2, 81.1, 74.2, 72.2, 52.5, 52.3, 44.7, 44.3, 39.6, 39.5, 37.4, 36.6, 34.5, 30.5, 30.4, 26.1, 24.69, 24.65, 20.2, 20.1, 14.39, 14.37, 13.4; HRMS (FAB, M+1) C42H74N2O10Pの計算値 797.5081,実測値 797.5073。
WM-isobu-OP(S)(OMe)2の合成
オーブン乾燥した15mLの丸底フラスコをビス-トリオキサン一級アルコール(0.050g,0.08mmol)で充填して3mLの無水THFに溶かした。この溶液に0℃でTHF中のリチウムヘキサメチルジシラン(LHMDS,1.0M,0.12mL,0.12mmol)を約1分かけて滴加した。10分撹拌後、ジメチルクロロチオホスフェート(25μL,0.21mmol)を純粋に加えた。反応混合物を室温に戻して2時間撹拌後、H2O(5mL)をゆっくり添加してクエンチした。フラスコの中身をCH2Cl2で抽出し(2×25mL)、NaHCO3飽和水溶液とH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)で精製してWM-isobu-OP(S)(OMe)2を非晶質固体として得た(0.039g,65%)：[α]D 23= 70.5 (c = 1.95, CHCl3); IR (薄膜) 2943, 2872, 1449, 1373, 1185, 1102, 1032, 1008, 820, 756 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 3H), 3.75 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.72 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.32-2.52 (m, 2H), 2.25-1.20 (m, 29H), 0.96-0.82 (m, 16H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 103.1, 102.8, 89.4, 88.7, 81.2, 81.1, 73.8, 70.9, 70.6, 54.53, 54.47, 52.4, 52.1, 44.5, 44.1, 37.4, 37.3, 36.6, 36.6, 35.2, 35.1, 34.5, 34.4, 30.52, 30.45, 30.2, 29.6, 26.1, 26.0, 24.82, 24.76, 24.71, 24.65, 20.2, 20.1, 14.1, 13.2, 12.7。
AU-isobu-C(O)OCH2-3-Ph-5-Me-isoxazの合成
磁気撹拌子とアルゴンバルーンを詰めた、オーブン乾燥した25mlの丸底フラスコ内でビス-トリオキサン酸(100mg,0.66mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かした。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,130mg,0.660mmol)、ジメチルアミノピリジン(DMAP,81mg,0.66mmol)、及び5-メチル-3-フェニル-4-イソオキサゾリルメタノール(125mg,0.66mmol)を加えた。フラスコの側面をCH2Cl2(1mL)で洗浄し、反応を16時間室温で撹拌した。反応をH2O(10mL)でクエンチしてCH2Cl2で抽出した(3×20mL)。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。カラムクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル:80%のヘキサン)で精製してAU-isobu-C(O)OCH2-3-Ph-5-Me-isoxaz(91mg,73%)を非晶質固体として得た：[α]D 25 = +59 (c = 0.70, CHCl3); IR (薄膜) 2953(s), 2878(m), 1731(s), 1639(w), 1454(m), 1379(m), 1354(w), 1270(w), 1220(m), 1161(m), 1120(m), 1086(m), 1053(s), 1011(s), 960(w), 935(m), 868(m), 835(w), 810(w), 751(s), 693(m); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.69 (m, 2H), 7.49-7.43 (m,3H), 5.19-5.14 (m, 2H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.59-2.52 (m 2.53の一重線を含む, 4H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.12-1.44 (m, 15H), 1.41-1.31 (m, 3H), 1.25-1.15 (m 1.22と1.19の一重線を含む, 11H), 1.31-1.13 (m, 6H), 0.94-0.87 (m, 7H), 0.84-0.78 (m, 7H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 176.4, 170.1, 129.6, 128.9, 128.9, 128.3, 109.,1 103.3, 102.9, 89.1, 88.2, 81.0, 81.0, 75.1, 72.3, 55.7, 52.5, 52.1, 44.6, 44.0, 42.6, 37.4, 37.3, 36.5, 34.5, 34.4, 32.7, 31.6, 31.6, 30.5, 30.1, 25.8, 25.7, 25.3, 24.8, 24.8, 24.7, 24.6, 22.6, 20.2, 20.1, 14.1, 13.4, 12.5, 11.5; HRMS (FAB) C45H62NO11の計算値 792.4323, 実測値 792.4376。
AU-isobu-C(O)OCH2BTの合成
磁気撹拌子とアルゴンバルーンを詰めた、オーブン乾燥した25mlの丸底フラスコ内でビス-トリオキサン酸(80mg,0.13mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かした。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,102mg,0.53mmol)、ジメチルアミノピリジン(DMAP,65mg,0.53mmol)、及び2-ヒドロキシメチルベンゾチアゾール(88mg,0.53mmol)を加えた。フラスコの側面をCH2Cl2で洗浄し、反応を室温で16時間撹拌した。反応をH2O(10mL)でクエンチし、CH2Cl2で抽出した(3×20mL)。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。カラムクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル:80%のヘキサン)で精製してAU-isobu-C(O)OCH2BT(68mg,68%)を非晶質固体として得た：[α]D 24 = +75 (c = 0.10, CHCl3); IR (薄膜) 2939(s), 2874(m), 1738(s), 1510(w), 1436(m), 1485(m), 1376(m), 1126(m), 1093(m), 1053(s), 1011(s), 940(w), 878(m), 758(s); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.89 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 5.61-5.52 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.69-2.84 (m,1H), 2.33-2.13 (m, 3H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 7H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.51-1.36 (m, 3H), 1.36-1.19 (m 1.34と1.28の一重線を含む, 11H), 0.99-0.91 (m, 7H), 0.90-0.84 (m, 7H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 176.0, 126.1, 125.2, 123.0, 121.7, 103.4, 103.1, 89.0, 88.1, 81.1, 81.0, 75.2, 73.0, 64.0, 52.5, 52.2, 44.6, 44.2, 42.6, 37.4, 37.3, 36.5, 36.5, 34.7, 34.5, 34.4, 31.6, 31.6, 30.4, 30.1, 29.1, 26.0, 25.9, 24.9, 24.8, 24.7, 24.6, 20.7, 20.2, 20.1, 13.5, 12.8; HRMS (FAB) C42H58NO10Sの計算値 768.3781, 実測値 768.3788。
AU-isobu-C(O)OPhの合成
磁気撹拌子とアルゴンバルーンを詰めた、オーブン乾燥した25mlの丸底フラスコ内でビス-トリオキサン酸(100mg,0.16mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かした。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,130mg,0.66mmol)、ジメチルアミノピリジン(DMAP,81mg,0.66mmol)、及びフェノール(62mg,0.66mmol)を加えた。フラスコの側面をCH2Cl2で洗浄し、反応を室温で16時間撹拌した。反応をH2O(10mL)でクエンチし、CH2Cl2で抽出した(3×20mL)。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)で精製してAU-isobu-C(O)OPh(83mg,0.12mmol,76%)を非晶質固体として得た：[α]D 23 = +88 (c = 3.9, CHCl3); IR (薄膜) 3072(w), 3016(m, sh), 2971(s), 2953(s), 2953(s, sh), 2874(m), 2848(m, sh), 1751(s), 1594(m), 1493(m), 1451(m), 1435(m, sh), 1377(m), 1279(w), 1252(m), 1225(s), 1191(m), 1143(m), 1127(s), 1093(2), 1053(s), 1010(s), 939(m), 927(m), 878(m), 848(w), 825(w), 762(w), 750(s), 692(m), 666(m); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 4H), 7.16-7.11 (m,1H), 5.33 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.94-4.46 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.34-2.16 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.83-1.59 (m, 8H), 1.55-1.48(m, 2H), 1.48-1.31(m 1.43と1.34の一重線を含む, 8H), 1.31-1.13 (m, 5H), 0.96-0.88 (m, 7H), 0.88-0.80 (m, 7H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 175.5, 151.1, 128.8, 125.3, 122.4, 103.4, 102.9, 89.3, 88.2, 81.1, 81.0, 76.2, 72.2, 52.5, 52.0, 44.6, 43.9, 43.3, 37.4, 37.1, 36.5, 36.5, 34.6, 34.3, 34.2, 32.1, 31.5, 30.5, 30.2, 26.0, 25.8, 25.2, 24.7, 24.3, 22.5, 20.1, 20.0; HRMS (FAB) C40H57O10の計算値 697.3952, 実測値 697.3970。
AU-isobu-C(O)OCH2Phの合成
磁気撹拌子とアルゴンバルーンを詰めた、オーブン乾燥した25mlの丸底フラスコ内でビス-トリオキサン酸(100mg,0.16mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かした。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,130mg,0.66mmol)、ジメチルアミノピリジン(DMAP,81mg,0.66mmol)及びベンジルアルコール(68mg,0.66mmol)を加えた。フラスコの側面をCH2Cl2で洗浄し、反応を室温で16時間撹拌した。反応をH2O(10mL)でクエンチし、CH2Cl2で抽出した(3×20mL)。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%の酢酸エチル)で精製してAU-isobu-C(O)OCH2Ph(84mg,75%)を非晶質固体として得た：[α]D 25 = +70 (c = 0.75, CHCl3); IR (薄膜) 2945(s), 2878(m), 1722(s), 1446(m), 1371(m), 1354(m), 1279(w), 1253(m), 1228(m), 1195(m), 1178(m), 1128(m), 1086(m), 1053(s), 1002(s), 952(w), 927(m), 877(m), 835(w), 815(w), 743(s). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.35-7.28 (m,3H), 5.33 (s, 1H), 5.29-5.07 (m, 4H), 4.21-4.13 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.90-1.35 (m, 15H), 1.35-1.27 (m 1.31と1.29の一重線を含む, 8H), 1.25-1.19 (m, 3H), 0.94-0.93 (m, 7H), 0.86-0.80 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 176.6, 136.4, 128.4, 128.2, 127.7, 103.3, 103.1, 88.8, 88.0, 81.1, 80.9, 75.6, 73.3, 66.7, 52.5, 52.2, 44.7, 44.2, 43.0, 37.4, 37.8, 36.5, 34.6, 34.5, 34.3, 32.4, 31.7, 31.5, 30.3, 30.0, 26.0, 25.9, 25.2, 24.8, 24.7, 24.7, 24.5, 20.2, 20.1, 13.5, 12.7; HRMS (FAB) C41H59O10の計算値 711.4108, 実測値：711.4099。
AU-isobu-C(O)OCH2-3,5-Me2-isoxazの合成
磁気撹拌子とアルゴンバルーンを詰めた、オーブン乾燥した25mlの丸底フラスコ内でビス-トリオキサン酸(100mg,0.66mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かした。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,130mg,0.66mmol)、ジメチルアミノピリジン(DMAP,81mg,0.66mmol)及び3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリルメタノール(83mg,0.66mmol)を加えた。フラスコの側面をCH2Cl2(1mL)で洗浄し、反応を室温で16時間撹拌した。反応をH2O(10mL)でクエンチし、CH2Cl2で抽出した(3×20mL)。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%の酢酸エチル)で精製してAU-isoC(O)OCH2-3,5-Me2-isoxaz(75mg,0.43mmol,65%)を非晶質固体として得た：[α]D 25= +76 (c=0.48, CHCl3); IR (薄膜) 2936(s), 2878(m), 1714(s), 1630(w), 1605(w), 1546(w), 1454(m), 1379(m), 1279(w), 1262(m), 1220(m), 1161(m), 1120(m), 1086(m), 1053(m), 1101(m), 969(w), 935(w), 877(m), 843(w), 828(w), 760(m); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36-2.27 (m 2.31の一重線を含む, 4H), 2.14-1.98 (m, 3H), 1.89-1.53 (m, 13H), 1.48-1.24 (m 1.35と1.29の一重線を含む, 15H), 0.99-0.96 (m, 7H), 0.92-0.82 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 176.5, 168.1, 110.0, 103.3, 102.9, 89.2, 88.2, 81.1, 81.0, 75.3, 72.5, 55.7, 52.5, 52.1, 44.6, 44.0, 42.7, 37.5, 37.3, 36.5, 34.5, 34.4, 32.9, 31.9, 30.5, 30.1, 26.1, 25.7, 24.8, 24.8, 24.8, 24.6, 22.6, 20.2, 20.1, 14.1, 13.4, 12.5, 11.1, 10.9; HRMS (FAB) C40H60NO11の計算値 730.4167, 実測値 730.4164。
SS-isobu-C(O)ONHSO2Phの合成
磁気撹拌子、Arバルーンに伴ったセプタムを備えた、火炎乾燥した20mLの回収フラスコをビス-トリオキサン酸(50mg,0.10mmol)で充填し、蒸留したての2.0mLのCH2Cl2にビス-トリオキサン酸を溶かした。次に、フラスコを0℃に冷却して1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,23mg,0.12mmol,1.5当量)とヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,16mg,0.12mmol,1.5当量)をそれぞれ加えた。混合物を2時間撹拌した。アルゴンバルーンを充填した、別の火炎乾燥したフラスコ内でフェニルスルホニルヒドロキサム酸(28mg,0.16mmol,2.0当量)をDMF(1mL)に溶かして0℃に冷却し、NaH(0.021mg,0.84mmol)を添加すると、黄色溶液が生成した。この黄色溶液に中間混合物をカニューレで加え、1時間撹拌を続けた。10mLの冷却蒸留水を添加して反応をクエンチしてから、エチルエーテル(10mL)で分液ロート内に洗い流した。混合物をエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出液を水(5mL)と食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろかした。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中25%の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してSS-isobu-C(O)ONHSO2Ph(52mg,69%)を非晶質固体として得た：[α]25 D +29 (c 0.65, CHCl3); IR (薄膜) 3175, 2932, 2870, 1765, 1524, 1549, 1434, 1376, 1325, 1178, 1088, 1049, 1002, 933, 870 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.66-7.52 (m, 3H), 5.22 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.07-4.01 (m, 3H), 3.86-3.81(m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.73-2.45 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.04-1.73 (m, 9H), 1.70-1.16 (m, 17H, 1.42と1.41の2本の一重線を含む), 1.00-0.91 (m, 8H), 0.81-0.73 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.8, 136.3, 133.8, 129.1, 129.0, 103.6, 103.28, 88.87, 88.38, 80.95, 80.85, 77.20, 74.02, 72.79, 52.24, 52.19, 44.29, 44.12, 37.44, 37.33, 36.50, 36.46, 34.38, 32.63, 31.85, 30.07, 30.00, 25.99, 25.84, 24.72, 24.62, 20.16, 20.13, 13.04, 12.59; LRMS(FAB) C40H57NO12SH + [M+H]の計算値 776.34, 実測値 776.34。
SS-isobu-C(O)ONHC(O)Phの合成
磁気撹拌子、Arバルーンに伴ったセプタムを備えた、火炎乾燥した20mLの回収フラスコをビス-トリオキサン酸(25mg,0.05mmol)で充填し、蒸留したての2.0mLのCH2Cl2にビス-トリオキサン酸を溶かした。次にフラスコを0℃に冷却し、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,12mg,0.06mmol,1.5当量)とヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,8mg,0.06mmol,1.5当量)をそれぞれ加えた。混合物を2時間撹拌した。アルゴンバルーンを充填した、別の火炎乾燥したフラスコ内でフェニルヒドロキサム酸(16mg,0.12mmol,3.0当量)をDMF(1mL)に溶かして0℃に冷却し、NaH(11mg,0.46mmol)を添加すると、黄色溶液が生成した。この着色溶液に混合物をカニューレで添加し、1時間撹拌を続けた。10mLの冷却蒸留水を添加して反応をクエンチしてからエチルエーテルで分液ロート内に洗い流した。混合物をエチルエーテルで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた抽出液を水(5mL)と食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中40%の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してSS-isobu-C(O)ONHC(O)Ph(27mg,75%)を非晶質固体として得た：[α]25 D +61 (c 0.10, CHCl3); IR (薄膜) 3451, 2921, 2856, 1708, 1634, 1592, 1460, 1377, 1237, 1096, 1047, 1007, 734 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.47-7.43 (M, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.35-4.42 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 3H), 2.11-1.56 (m, 23H), 1.43-1.18 (m, 13H, 1.40と1.39の2本の一重線を含む), 0.97-0.86 (m, 14H)。
ASK-TBS-ベンジルアルコール-02の合成
50mLの乾燥丸底フラスコを無水DMF(20mL)中のC6-(NH)CBz-アデニン(0.37g,1.10mmol,1.0当量)、p-クロロメチル-t-ブチルジメチルシリルベンジルアルコール(0.10g,0.37mmol,0.30当量)、炭酸カリウム(0.15g,1.10mmol,1当量)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(TBAI,0.015g,0.04mmol)で充填した。反応を室温で13時間撹拌した。TLCで反応の完了を観察し、水(20mL)でクエンチした。反応混合物にEt2O(100mL)を添加してから分液ロートに注いだ。混合物を氷水で洗浄し(5×150mL)、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製黄色物質をヘキサン中80%のEtOAcで溶出するシリカ カラムクロマトグラフィーで精製して純粋なASK-ベンジル-O-TBS-エーテル-024を白色固体として得た(0.18mg,98%)：mp=135〜136℃；IR (薄膜) 2955, 2929, 2856, 1757, 1615, 1583, 1465, 1254, 1202, 1156, 1090, 838, 778, 697 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 7H), 7.25-7.22 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.9, 151.5, 151.0, 149.3, 142.6, 142.1, 135.4, 133.4, 128.6, 128.5, 127.8, 126.6, 121.7, 77.3, 67.7, 64.4, 47.2, 25.8, 18.3, -5.30; HRMS(FAB) m/z C27H34N5O3Si (M+H+)の計算値 504.2431, 実測値 504.2433。
ASK-ベンジルアルコール-027の合成
50mLの乾燥丸底フラスコを無水THF(10mL)中のASK-ベンジル-O-TBS-エーテル-024(0.18g,0.36mmol,1.0当量)とテトラブチルアンモニウムブロミド(TBAF,1.1mL,1.10mmol,3当量)で充填した。反応を室温で5時間撹拌した。TLCで反応の完了を観察し、水(10mL)でクエンチした。反応混合物にEt2O(100mL)を添加してから分液ロートに注いだ。混合物を食塩水で洗浄し(2×50mL)、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製黄色物質を100%のEtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して純粋なASK-ベンジルアルコール-027を白色固体として得た(0.13mg,90%)：mp=148〜149℃；IR (フィルム) 3270, 3052, 2929, 1752, 1617, 1585, 1466, 1405, 1322, 1215, 1159, 752 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48-7.28 (m, 9H), 5.38 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.50-1.50 (bs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.6, 150.2, 146.5, 141.6, 141.6, 135.4, 128.6, 128.5, 128.2, 127.6, 126.5, 77.3, 67.8, 64.7, 47.3, 14.0, 12.7; HRMS(FAB) m/z C21H20N5O3 (M+H+)の計算値 390.1566, 実測値 390.1557。
ASK-isobuC(O)CH2PhCH2-N9-C6-(NH)CBz-アデニンの合成
25mLの丸底フラスコを無水ジクロロメタン(5mL)中のビス-トリオキサン酸(48mg,0.08mmol)で充填し、該溶液にジメチルアミノピリジン(DMAP,9mg,0.08mmol,1.5当量)を加えた。乾燥梨型フラスコにジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,20mg,0.08mmol,1.5当量)と無水ジクロロメタン(3mL)を添加した。このDCC溶液をカニューレで前記ビス-トリオキサン酸混合物に室温で加えて一晩撹拌した。TLC分析は出発原料の完全な消費を示した。反応に水(10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)及び塩化メチレン(10mL)を加えて有機物を塩化メチレンで抽出し(3×20mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して粘着性の白色固体を得た。ヘキサン中60%のEtOAcで溶出するシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してASK-isobuC(O)CH2PhCH2-N9-C6-(NH)CBz-アデニンを白色固体として得た(37mg,72%)。[α]D 23 = + 31 (CHCl3, c = 0.70), mp=178〜181℃；IR (フィルム,) 3330, 2929, 2865, 1752, 1728, 1613, 1584, 1463, 1376, 1320, 1208, 1155, 1092, 1051, 1010, 911, 878, 730 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 7H), 7.24 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.62-2.50, (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 9H), 1.25 (s, 7H), 1.23-1.04 (m, 10H), 0.96-0.87 (m, 8H), 0.84 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 0.78 (d, J = 8.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.6, 166.5, 155.3, 153.1, 152.6, 151.2, 137.2, 135.5, 135.3, 132.5, 131.6, 130.2, 130.0, 129.5, 129.2, 129.1, 128.7, 128.6, 128.5, 127.9, 103.4, 103.1, 88.9, 88.0, 81.1, 81.0, 80.7, 79.2, 78.4, 75.3, 74.6, 74.2, 73.8, 73.5, 73.3, 52.5, 52.2, 49.2, 44.7, 44.2, 37.4, 37.2, 36.5, 33.9, 30.3, 26.0, 25.8, 24.8, 24.7, 20.2, 20.1, 13.4, 12.7; HRMS(FAB) m/z C55H70N5O12 (M+H+)の計算値 992.5021, 実測値 992.5030。
DaAmMeの合成
2〜5mLのBiotageマイクロ波バイアルに撹拌子とヨードアニソール(0.20mL,1.5mmol)を装填後、ピリジン(1mL)、2,4-ジクロロアニリン(1.3g,7.7mmol)、硫酸カリウム(1.5g,11.0mmol)及びヨウ化銅(0.22g,1.1mmol)を添加した。バイアルを密封してから、マイクロ波照射によって混合物を200℃に3時間加熱した。冷却後、混合物を直接シリカゲルカラムに適用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(30:1=石油エーテル:エーテル)DaAmMe(0.376g,92%)を油として得た：1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.41-7.39 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 3.92 (s, 3H); 13CNMR (CDCl3, 75 MHz) δ 149.8, 138.8, 130.7, 129.4, 127.4, 124.4, 122.8, 122.3, 120.7, 117.5, 116.6, 111, 55.7 (Perozzoで見られる手順の変形)。
DaAmOHの合成
DaAmMe(100mg,0.40mmol)と撹拌子を一緒に100mLの丸底フラスコに装填した。アルゴンバルーン下、ジクロロメタン(20mL)を添加し、該システムを氷水浴内で撹拌した。冷却後、CH2Cl2中の三臭化ホウ素(1M,0.45mL,0.45mmol)を24分にわたって加えた。添加中、反応の色が紫色になった。一晩撹拌後のTLCは出発原料が残存していないことを示し、水(10ml)で反応をクエンチすると紫色が消えて無色になった。次にジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、有機物を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。残留物をフラッシュシリカカラム(10:1の石油エーテル:エーテル)で精製してDaAmOH(87mg,86%)を白色固体として得た：1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.41-7.37 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.6-6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H); 13CNMR (CDCl3, 75 MHz) δ 151.8, 141, 129.1, 127.9, 127.7, 127.1, 126.2, 124.3, 121.3, 121.1, 115.8, 115.5 (1以下の文献で見られる変形に従った：
Perozzo, R.; Kuo, M.; Sidhu, A. B. S.; Valiyaveettil, J. T.; Bittman, R.; Jacobs W. R. Jr.; Fidock, D. A.; Sacchettinim, J. C. Journal of Biological Chemistry 2002, 277, 13106-13114)。
Perozzo, R.; Kuo, M.; Sidhu, A. B. S.; Valiyaveettil, J. T.; Bittman, R.; Jacobs W. R. Jr.; Fidock, D. A.; Sacchettinim, J. C. Journal of Biological Chemistry 2002, 277, 13106-13114)。
JGD-isobu-C(O)OTBの合成
ビス-トリオキサン酸(35mg,0.06mmol)を10mLのRBFと撹拌子に添加した。次に、塩化メチレンを添加後、DaAmOH(38mg,0.15mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(3mg,0.03mmol)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,28mg,0.13mmol)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌してから数時間還流させた。これを冷まして勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1→2:1の石油エーテル:エーテル)で精製してJGD-isobu-C(O)OTB(26mg,54%)を非晶質固体として得た：1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.47- 7.44 (m, 1H), 7.39-7.38 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.25- 7.05 (m, 4H), 6.92-6.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.31 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.36- 4.25 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.7-2.63 (q, 1H, J = 6.0, 15.0 Hz), 2.57-2.5 (q, 1H, J = 9.0, 15.0 Hz), 2.31-1.09 (m, 30H), 1.01-0.82 (m, 14H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 174.8, 143.8, 140.3, 128.9, 127.3, 126.2, 124.4, 124.0, 123.5, 122.8, 117.8, 103.2, 102.9, 89.3, 88.7, 80.9, 74.8, 72.5, 52.4, 52.2, 44.4, 44.1, 42.6, 37.1, 36.2, 34.2, 31.6, 34.2, 31.6, 30.5, 30.2, 24.7, 24.5, 24.4, 19.2, 19.1, 12.1, 11.5; HRMS(FAB) m/z C46H60Cl2NO10 (M+H+)の計算値 856.3594, 実測値 856.3562.
IP-IV-22yの合成
無水ジクロロメタン(1.0mL)中のビス-トリオキサン酸(15mg,0.024mmol)の溶液に1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,18mg,0.094mmol,4.0当量)とヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,3.5mg,0.026mmol,1.1当量)を加えた。さらに0.5mLの無水ジクロロメタンを加えてフラスコ壁を洗浄してから反応混合物をベンジルアミン(0.010mL,0.094mmol,4.0当量)とトリエチルアミン(0.013mL,0.094mmol,4.0当量)で処理した。これを室温で18時間撹拌し、この時点でTLC分析は出発原料の完全な消費を示した。1%の塩酸(5mL)と塩化メチレン(10mL)を加え、有機物を塩化メチレンで抽出し(3×20mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して粘着性固体を得た。30%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーがIP-IV-22yを白色固体として単離した(14mg,82%)：[α]D 23.1 110 (CHCl3, c = 0.43); mp=75〜78℃；IR (薄膜) 2938, 2874, 1671, 1522, 1453, 1376, 1187, 1093, 1052, 1012, 941, 878, 826, 732, 700 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40-7.20 (m, 5H), 6.27 (t, br, J = 5.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.45 (d, br, J = 5.2 Hz, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.612.54 (m, 1H), 2.38-2.14 (m, 3H), 2.051.96 (m, 2H), 1.85-1.16 (m, 25H, 1.38と1.27の一重線を含む), 1.00-0.81 (m, 14H, 0.94(J = 5.6 Hz)の見掛けの三重線及び0.86(J = 7.6 Hz)と0.83(J = 7.6 Hz)の2本の二重線を含む)；13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.73, 138.40, 128.46, 128.12, 127.14, 103.43, 103.35, 88.58, 88.33, 81.19, 81.04, 76.41, 73.88, 52.57, 52.38, 44.73, 44.55, 44.39, 44.05, 37.42, 37.17, 36.53, 36.49, 34.50, 34.46, 33.13, 32.83, 30.17, 29.95, 26.20, 26.04, 24.85, 24.77, 24.64, 24.51, 20.20, 13.56, 13.06; HRMS (ESI) m/z C41H59NO9Naは732.4082を要求、実測値 732.4080。
ASR-isobuC(O)-isoniazの合成
ビス-トリオキサン酸(100mg,0.16mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,37mg,0.19mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,26mg,0.19mmol)をジクロロメタン(7mL)にアルゴン下加えた。室温で3時間撹拌後、イソニアジド(44mg,0.32mmol)とトリエチルアミン(90μL,0.64mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌すると、無色溶液が淡黄色に変わった。反応を1%のHCl(5mL)でクエンチした。有機層をジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%のEtOAc)で精製してASR-isobuC(O)-isoniazを白色固体として得た(70mg,0.094mmol,59%)：[α]D 22.0 +68°(c = 0.30, CHCl3); mp=146〜149°；IR (薄膜) 3519, 3230, 2940, 2875, 1668, 1453, 1378, 1252, 1187, 1125, 1095, 1032, 1013, 940, 877, 826, 733 cm-1; 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.77-8.75 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.29-2.09 (m, 3H), 1.93-1.76 (m, 7H), 1.71-1.60 (m, 4H), 1.59-1.35 (m, 10H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.23-1.14 (m, 4H), 0.97-0.93 (m, 9H), 0.89-0.85 (m, 8H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 162.4, 150.0, 121.5, 103.7, 103.4, 88.9, 88.4, 81.1, 80.9, 76.5, 73.7, 52.4, 52.3, 44.7, 44.4, 43.1, 37.5, 37.2, 36.4, 34.4, 33.2, 32.6, 30.1, 30.0, 29.8, 26.0, 24.8, 24.6, 20.2, 13.5, 12.9; HRMS (FAB) m/z C40H58N3O10(M+H)+の計算値 740.4122,実測値 740.4121；HPLC [Dynamax分取用シリカゲルカラム(1×25cm)], CH2Cl2中5%のMeOH, 2mL/分, 270nm, tR = 13.4分。
ASR-isobuC(O)-niazの合成
ビス-トリオキサン酸(100mg,0.16mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,37mg,0.19mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,26mg,0.19mmol)をジクロロメタン(7mL)にアルゴン下で加えた。0℃で2時間撹拌後、ニコチンヒドラジド(33mg,0.32mmol)とトリエチルアミン(90μL,0.64mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応を1%のHCl(5mL)でクエンチした。混ぜ合わせた有機層をジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%のMeOH)で精製してASR-isobuC(O)-niazを白色固体として得た(73mg,61%)：[α]D 22.3 +60°(c = 0.10, CHCl3); mp =140〜142℃；IR (薄膜) 3263, 3053, 2939, 2875, 1668, 1592, 1454, 1378, 1265, 1188, 1125, 1053, 1013, 958, 878, 734, 704 cm-1; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9.09 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.25-8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 4H), 1.89-1.77 (m, 7H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.55-1.33 (m, 10H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 3H), 1.16-0.82 (m, 16H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2CO) δ 175.7, 164.9, 153.2, 149.3, 135.8, 129.6, 124.2, 103.7, 103.5, 88.3, 88.2, 81.5, 81.4, 74.8, 74.3, 53.3, 53.3, 45.5, 45.4, 41.6, 37.8, 37.7, 37.3, 37.2, 35.2, 33.8, 31.7, 31.1, 31.0, 26.2, 26.2, 25.4, 25.2, 20.4, 20.4, 14.4, 13.4, 13.3; HRMS (FAB) m/z C40H58N3O10 (M+H)+の計算値 740.4122, 実測値 740.4147; HPLC [Dynamax分取用シリカゲルカラム(1×25cm)], CH2Cl2中5%のMeOH, 2mL/分, 270nm, tR = 12.4分。
ASR-isobuC(O)-フェニルアラニンの合成
ビス-トリオキサン酸(100mg,0.16mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,37mg,0.19mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,26mg,0.19mmol)をジクロロメタン(7mL)にアルゴン下で加えた。室温で3時間撹拌後、L-フェニルアラニン(53mg,0.32mmol)とトリエチルアミン(90μL,0.64mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応を1%のHCl(5mL)でクエンチした。有機層をジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンと1%の酢酸中50%のEtOAc)で精製してASR-isobuC(O)-フェニルアラニンを白色固体として得た(47mg,50%)：[α]D 22.0 +86°(c = 0.90, CHCl3); mp = 102〜105℃；IR (薄膜) 3362, 2939, 2875, 1732, 1668, 1521, 1455, 1378, 1188, 1093, 1052, 1014, 912, 878, 733 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 4H), 1.88-1.19 (m, 29H), 0.95 (t, J = 5.2 Hz, 6H), 0.87-0.85 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.82-0.80 (d, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.8, 173.1, 136.8, 129.7, 128.4, 126.5, 104.0, 103.5, 88.4, 88.3, 81.1, 80.8, 76.1, 75.2, 53.3, 52.6, 52.5, 44.8, 44.6, 44.5, 37.4, 37.3, 37.1, 36.5, 36.4, 34.5, 34.4, 32.6, 32.4, 30.2, 29.8, 26.0, 25.6, 24.8, 24.7, 24.5, 20.2, 13.7, 13.2; HRMS (FAB) m/z C43H62NO11 (M+H)+の計算値 768.4323, 実測値 768.4313。
ASR-isobuC(O)NHCH2Pyrの合成
ビス-トリオキサン酸(50mg,0.08mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,19mg,0.10mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,13mg,0.10mmol)をジクロロメタン(4mL)にアルゴン下で加えた。0℃で2時間撹拌後、4-(アミノメチル)ピリジン(17μL,0.16mmol)とトリエチルアミン(45μL,0.32mmol)を加えた。反応を室温で30分撹拌した。反応を1%のHCl(5mL)でクエンチした。有機層をジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%のEtOAc)で精製してASR-isobuC(O)NHCH2Pyrを白色固体として得た(31mg,54%)：[α]D 22.0 +100°(c = 0.05, CHCl3); mp = 100〜110℃；IR (薄膜) 3311, 2938, 2875, 1669, 1603, 1530, 1453, 1417, 1377, 1253, 1187, 1093, 1052, 1012, 878, 734 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63-8.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.00-7.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.38-2.30 (m, 3H), 2.40-2.17 (m, 1H), 2.04-1.23 (m, 26H), 0.97 (m, 8H), 0.90-0.82 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.3, 149.8, 147.9, 103.4, 88.7, 88.6, 81.2, 81.1, 73.5, 52.5, 52.4, 44.6, 44.5, 44.4, 42.9, 37.5, 37.3, 36.5, 34.5, 33.6, 33.0, 30.2, 29.9, 26.2, 26.2, 24.9, 24.8, 24.7, 24.6, 20.2, 13.5, 13.0; HRMS (FAB) m/z C40H58N2O9 (M+H)+の計算値 711.4221, 実測値 711.4245; HPLC [Dynamax分取用シリカゲルカラム(1×25cm)], CH2Cl2中5%のMeOH, 2mL/分, 270nm, tR = 11.7分)。
ASR-isobuC(O)NHOPhの合成
ビス-トリオキサン酸(77mg,0.12mmol)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,31mg,0.15mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP,1mg)及びO-フェニルヒドロキシlアミンHCl(22mg,0.15mmol)をジクロロメタン(7mL)にアルゴン下で加え、室温で18時間撹拌した。反応を蒸留水(10mL)でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出した(3×20mL)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%のEtOAc)で精製してASR-isobuC(O)NHOPhを非晶質固体として得た(52mg,59%)：[α]D 22.0 +130°(c = 0.30, CHCl3); IR (薄膜) 3219, 2939, 2875, 1704, 1592, 1489, 1455, 1377, 1187, 1155, 1097, 1053, 1011, 941, 878, 753, 734, 691 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 3H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.04-1.85 (m, 6H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.69-1.51 (m, 6H), 1.48-1.20 (m, 16H 1.41と1.36の一重線を含む), 0.97-0.94 (m, 8H), 0.88-0.84 (t, J = 7.6 Hz, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.9, 159.8, 129.3, 122.3, 113.6, 103.3, 103.1, 89.7, 89.3, 81.2, 80.9, 74.5, 72.1, 52.2, 52.1, 44.4, 44.0, 40.6, 37.5, 37.3, 36.7, 36.6, 34.4, 33.8, 33.4, 30.5, 29.9, 26.1, 26.0, 24.8, 24.8, 24.8, 24.6, 20.1, 20.1, 12.8, 12.7; HRMS (FAB) m/z C40H57NO10 (M+H)+の計算値 712.4061, 実測値 712.4059; HPLC [Dynamax分取用シリカゲルカラム(1×25cm)], ヘキサン中30%のEtOAc, 2mL/分, 264nm, tR = 16.7分。
ASR-isobu-C(O)NHNHC(O)-2-furの合成
ビス-トリオキサン酸(100mg,0.16mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,37mg,0.19mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,26mg,0.19mmol)をジクロロメタン(7mL)にアルゴン下で加えた。0℃で2時間撹拌後、2-フル酸ヒドラジド(33mg,0.32mmol)とトリエチルアミン(90μL,0.64mmol)を加えた。反応を室温に戻して一晩撹拌した。反応を1%のHCl(5mL)でクエンチした。有機層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%のEtOAc)で精製してASR-isobu-C(O)NHNHC(O)-2-furを白色固体として得た(82mg,70%)：[α]D 23.3 +87°(c = 0.07, CHCl3); mp = 142〜143℃；IR (薄膜) 3272, 2940, 1669, 1592, 1453, 1377, 1093, 1052, 1011, 878, 734 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17-7.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.92-1.20 (m, 25H), 0.95 (t, 8H), 0.86 (t, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 155.5, 146.4, 144.2, 115.5, 112.1, 103.7, 103.4, 88.9, 88.3, 81.2, 80.9, 76.4, 73.8, 52.5, 52.3, 44.7, 44.4, 43.9, 43.3, 37.5, 37.2, 36.6, 36.5, 34.5, 33.0, 32.6, 30.1, 26.1, 25.9, 24.8, 24.7, 24.5, 20.2, 13.4, 12.9; HRMS (FAB) m/z C39H56N2O11 (M+H)+の計算値 729.3962, 実測値 729.3954; HPLC [Dynamax分取用シリカゲルカラム(1×25cm)], ヘキサン中50%のEtOAc, 2mL/分, 264nm, tR = 41.4分。
ASR-Isobu-C(O)NHCH(Ph)COOMeの合成
ビス-トリオキサン酸ダイマー(50mg,0.08mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,19mg,0.10mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,13mg,0.10mmol)をジクロロメタン(4mL)にアルゴン下で加えた。室温で2時間撹拌後、(S)-(+)-2-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(65mg,0.32mmol)とトリエチルアミン(45μL,0.32mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応を1%のHCl(10mL)でクエンチした。有機層をジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%のEtOAc)で精製してASR-Isobu-C(O)NHCH(Ph)COOMeを白色固体として得た(25mg,40%)：[α]D 21.4 +150°(c = 0.10, CHCl3); mp = 78〜80℃；IR (薄膜) 3351, 2950, 1748, 1673, 1507, 1455, 1377, 1197, 1093, 1051, 1013, 879, 733 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 6.75-6.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.42-5.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 5.28 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.91-1.16 (m, 25H), 1.00-0.90 (m, 0.94(J = 6.4 Hz)のtを含む, 8H), 0.84 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.6, 171.1, 136.1, 128.8, 128.5, 127.8, 103.5, 103.4, 88.4, 88.3, 81.1, 81.1, 76.1, 74.3, 57.7, 52.6, 52.4, 44.8, 43.5, 37.4, 37.2, 36.6, 36.5, 34.6, 32.7, 32.6, 30.0, 29.9, 26.2, 26.1, 24.9, 24.8, 24.7, 24.6, 20.3, 20.2, 13.5, 13.2; HRMS (FAB) m/z C43H62NO11 (M+H)+の計算値 768.4323, 実測値 768.4378; HPLC [Dynamax分取用シリカゲルカラム(1×25cm)], ヘキサン中30%のEtOAc, 2mL/分, 264nm, tR = 23.4分
JGDisobuC(O)NHCH2PhC(O)OMeの合成
ビス-トリオキサン酸(50mg,0.08mmol)を撹拌子と共に15mLの丸底フラスコに装填した。フラスコをCH2Cl2(5mL)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'エチレンカルボジイミド塩酸塩(EDC,61mg,0.32mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt,12mg,0.09mmol)で充填した。90分後、4-(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩(65mg,0.32mmol)とEt3N(44mL,0.39mmol)を加えた。反応を一晩撹拌してから1NのHCl(5mL)を添加してクエンチした。層を分け、水層をCH2Cl2で抽出した(3×50mL)。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。生成物をフラッシュ勾配カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:2→3:1のエーテル:石油エーテル)で精製してJGDisobuC(O)NHCH2PhC(O)OMeを非晶質固体として得た(47mg,78%)：IR (薄膜) 2950, 2360, 1722, 1672, 1279, 1106, 1052, 及び 1012 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 7.95-7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41-7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.41-6.39 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.49-4.47 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.15-4.06 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.74-2.57 (m, 3H), 2.31-2.114 (m, 5H), 2.01-1.16 (m, 24H), 0.93-0.82 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3): δ 176.1, 166.9, 144, 129.8, 129, 127.9, 103.4, 103.3, 88.7, 88.5, 81.2, 81.1, 76.3, 73.7, 52.5, 52.4, 52.0, 44.6, 44.5, 44.2, 43.7, 37.4, 37.2, 36.5, 34.5, 33.3, 32.98, 30.2, 29.96, 26.2, 26.1, 24.9, 24.8, 24.7, 24.5, 20.2, 13.5, 13.0; HRMS C43H62NO11 +の計算値 768.4323, 観測値 768.4349。
JGDisobuC(O)NHCH2PhCOOHの合成
JGDisobuC(O)NHCH2PhC(O)OMe(89mg,0.12mmol)を100mLの丸底フラスコに水(7mL)及びTHF(3mL)と共に入れた。撹拌反応混合物に、LiOH・H2O(500mg,12.00mmol)を加えた。5日後、さらに水(5mL)を加えた。2日後、ついに出発原料が消失し、1NのHCl(20mL)を添加して反応を酸性にした。ジクロロメタン(50mL)と食塩水(20mL)を加え、層を分けた。水層をCH2Cl2で抽出した(2×50mL)。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中4%のMeOH)で精製してJGDisobuC(O)NHCH2PhCOOHを白色固体として得た(64mg,70%)：mp=118〜124℃；IR (薄膜): 3348, 2940, 1712, 1654, 1613 cm-1; 1HNMR (CDCl3) δ 7.66-7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31-7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89-6.87 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.45-4.44 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.38-2.32 (m, 3H), 2.04-1.20 (m, 27H), 1.01-0.81 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3) δ 176.3, 168.3, 142.9, 130.1, 128.7, 128.3, 103.9, 103.8, 88.6, 88.5, 81.3, 81.1, 75.0, 52.8, 52.5, 44.9, 44.6, 37.4, 37.0, 36.6, 36.5, 34.6, 34.5, 33.3, 32.7, 30.2, 30.1, 26.1, 26, 24.8, 24.4, 20.3, 20.2, 13.8, 13.2;HRMS (FAB) C42H60NO11 +の計算値 754.4166, 観測値 754.4188。
WC-isobuC(O)NH-Bn-pNO2の合成
CH2Cl2(1mL)中のビス-トリオキサン酸(71mg,0.12mmol)の溶液にN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,26mg,0.14mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,19mg,0.14mmol)を加え、これを室温で1時間撹拌した。この反応に、CH2Cl2(1mL)中の4-ニトロベンジルアミン塩酸塩(43mg,0.23mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL,0.40mmol)の溶液を滴加し、この溶液を16時間撹拌した。これを水(2mL)でクエンチした。層を分け、水層をEtOAcで抽出した(3×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン =1:2で溶出)で精製してWC-isobuC(O)NH-Bn-pNO2(81mg,94%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +87 (c 0.93, CHCl3); mp 97〜99℃；IR (薄膜) 3312, 2939, 1670, 1520, 1345, 1052, 1012, 735 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 6.53 (bs, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.63 (dm, J = 7.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.04-1.17 (m, 27H 1.38と1.29のsを含む), 0.98-0.78 (m, 14H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.3, 147.2, 146.5, 128.5, 123.7, 103.4, 102.9, 100.8, 88.7, 88.5, 81.2, 81.1, 76.3, 73.5, 52.4, 52.3, 44.6, 44.4, 44.1, 43.3, 37.4, 37.3, 36.5, 36.5, 34.4, 33.5, 33.0, 30.2, 29.9, 26.2, 26.1, 24.9, 24.8, 24.6, 24.5, 20.2, 20.2, 13.4, 13.0; HRMS (FAB) C41H59N2O11 [(M + H)+]の計算値 755.4119, 実測値 755.4156。
WC-isobuC(O)NH-Bn-pCF3の合成
CH2Cl2(1mL)中のビス-トリオキサン酸(64mg,0.10mmol)の溶液にN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,24mg,0.12mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,17mg,0.12mmol)を加え、これを室温で1時間撹拌した。この反応に4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(30μL,0.21mmol)とトリエチルアミン(29μL,0.21mmol)を加え、この溶液を16時間撹拌した。これを水(2mL)でクエンチした。層を分け、水層をEtOAcで抽出した(3×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:5で溶出)で精製してWC-isobuC(O)NH-Bn-pCF3(71mg,87%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +110 (c 0.99, CHCl3); mp 105〜108℃；IR (薄膜) 2924, 2875, 1654, 1378, 1326, 1065, 754 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 15.2, 5.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 5.6, 14.8 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 2.73 (dq, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.66 (dq, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.58 (八重線, J = 3.6 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 4.0, 14.0 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.00 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.92-1.17 (m, 25H 1.36と1.25のsを含む), 0.98-0.80 (m, 14H 0.96(J = 7.2 Hz)、0.95(J = 6.4 Hz)、0.85(J = 7.6 Hz)、及び0.82(J = 7.6 Hz)のdを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.1, 143.0, 142.8, 128.3, 125.4, 125.4, 125.3, 125.3, 103.3, 103.3, 100.8, 100.8, 88.7, 88.5, 81.1, 76.3, 73.6, 52.5, 52.4, 44.6, 44.5, 44.3, 43.5, 37.4, 37.2, 36.5, 36.5, 34.5, 33.4, 33.0, 30.2, 29.9, 26.2, 26.0, 24.9, 24.8, 24.7, 24.5, 20.2, 20.1, 13.4, 13.0; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -63.1; HRMS (FAB) C42H59F3NO9 [(M + H)+]の計算値 778.4142, 実測値 778.4095。
WC-isobuC(O)NH-Bn-Pfの合成
CH2Cl2(1mL)中のビス-トリオキサン酸(100mg,0.16mmol)の溶液にN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,37mg,0.19mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,26mg,0.19mmol)を加え、これを室温で1時間撹拌した。この反応に4-フルオロベンジルアミン(37μL,0.33mmol)とトリエチルアミン(45μL,0.32mmol)を加え、この溶液を16時間撹拌した。これを水(2mL)でクエンチした。層を分け、水層をEtOAcで抽出した(3×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:3で溶出)で精製してWC-isobuC(O)NH-Bn-pF(99mg,84%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +82.1 (c 1.55, CHCl3); mp 110〜115℃；IR (薄膜) 3312, 2939, 1669, 1510, 1377, 1221, 1052, 1012, 735 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.76 (dq, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.66 (dq, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.54 (八重線, J = 4.0 Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.92-1.18 (m, 24H 1.35と1.26のsを含む), 0.98-0.79 (m, 14H 0.95(J = 5.6 Hz)、0.93(J = 6.0 Hz)、0.85(J = 7.6 Hz)、及び0.82(J = 7.2 Hz)のdを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.8, 160.8, 134.3, 129.8, 129.7, 115.3, 115.1, 103.4, 102.9, 100.8, 88.6, 88.4, 81.2, 81.1, 76.4, 73.7, 52.5, 52.4, 44.7, 44.5, 44.3, 43.3, 37.4, 37.2, 36.5, 34.5, 33.3, 32.9, 30.2, 29.9, 30.2, 29.9, 26.2, 26.0, 24.9, 24.8, 24.6, 24.5, 20.2, 13.5, 13.0; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -115.7; HRMS (FAB) C41H59FNO9 [(M + H)+]の計算値 728.4174, 実測値 728.4177。
WC-isobuC(O)NH-Bn-mFの合成
CH2Cl2(1mL)中のビス-トリオキサン酸(106mg,0.17mmol)の溶液にN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,39mg,0.21mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,28mg,0.21mmol)を加え、これを室温で1時間撹拌した。この反応に3-フルオロベンジルアミン(39μL,0.34mmol)とトリエチルアミン(48μL,0.34mmol)を加え、この溶液を16時間撹拌した。これを水(2mL)でクエンチした。層を分け、水層をEtOAcで抽出した(3×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:2で溶出)で精製してWC-isobuC(O)NH-Bn-mF(93mg,75%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +90.2 (c 1.16, CHCl3); mp 113〜115℃；IR (薄膜) 3312, 2952, 1669, 1451, 1377, 1127, 1053, 1013, 735 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.91 (dt, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 2.73 (dq, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.67 (dq, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.57 (octet, J = 3.6 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 4.0, 14.0 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.03-1.17 (m, 27H 1.37と1.27のsを含む), 0.97-0.80 (m, 14H 0.95(J = 6.4 Hz)、0.93(J = 6.0 Hz)、0.85(J = 7.6 Hz)、及び0.83(J = 7.6 Hz)のdを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.0, 164.1, 141.1, 129.9, 123.5, 114.9, 113.9, 103.4, 103.3, 88.6, 88.4, 81.1, 81.0, 76.2, 73.7, 52.5, 52.4, 44.6, 44.5, 44.2, 43.5, 37.4, 37.2, 36.5, 36.5, 34.4, 34.4, 33.2, 32.96, 30.2, 30.0, 26.1, 26.0, 24.9, 24.8, 24.6, 24.5, 20.2, 13.4, 13.0; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -113.2; HRMS (FAB) C41H59FNO9 [(M + H)+]の計算値 728.4174, 実測値 728.4176。
WC-isobuC(O)NH-5-Uracの合成
CH2Cl2(1mL)中のビス-トリオキサン酸(102mg,0.16mmol)の溶液にN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,38mg,0.20mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,27mg,0.20mmol)を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。この反応に、DMSO(1mL)中の5-アミノウラシル(31mg,0.25mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(57μL,0.33mmol)の溶液を滴加し、この混合物を12時間撹拌した。これをエーテル(4mL)で希釈して水(4mL)でクエンチした。層を分け、水層をエーテルで抽出した(4×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=3:1で溶出)で精製してWC-isobuC(O)NH-5-Urac(98mg,81%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +52.7 (c 1.22, CHCl3); mp 103〜108℃；IR (薄膜) 2937, 1714, 1671, 1436, 1053 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.34-1.16 (m, 29H 1.39と1.34のsを含む), 0.98-0.80 (m, 14H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 179.0, 174.9, 151.8, 150.3, 139.4, 103.5, 103.5, 103.2, 102.9, 88.6, 88.2, 81.2, 81.1, 52.5, 52.2, 44.7, 44.6, 44.3, 37.4, 37.3, 37.3, 37.2, 34.6, 34.5, 30.2, 30.0, 30.0, 26.1, 26.0, 25.8, 24.8, 24.7, 24.6, 20.2, 20.2, 20.1, 13.3, 13.1; HRMS (FAB) C38H55N3O11 [(M + H)+]の計算値 730.3915, 実測値 730.3923。
WC-isobuC(O)NH-2-Pyrimの合成
DMF(1mL)中のビス-トリオキサン(95mg,0.15mmol)の溶液にN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,35mg,0.18mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,25mg,0.18mmol)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。DMF(1mL)中の2-アミノピリミジン(22mg,0.23mmol)の溶液に-20℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散系,31mg,0.77mmol)を加え、これを0℃に温めて20分撹拌した。この不均一混合物を-20℃に冷却した。この混合物に、先に調製したベンゾトリアゾリルエステル溶液を滴加した。反応を0℃に温めて30分撹拌した。これをエーテル(5mL)で希釈し、水(5mL)でクエンチした。層を分けて水層をエーテルで抽出した(3×3mL)。混ぜ合わせた有機溶液を0.1Nのクエン酸水溶液(2mL)と食塩水(2mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=2:1で溶出)で精製してWC-isobuC(O)NH-2-Pyrim(77mg,72%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +83.3 (c 2.24, CHCl3); mp 108〜110℃；IR (薄膜) 2939, 2875, 1716, 1677, 1626, 1579, 1435, 1096, 1054, 1011, 733 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (bs, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.67 (七重線, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33-2.10 (m, 4H), 2.01-1.14 (m, 26H 1.29と1.24のsを含む), 0.97-0.80 (m, 14H 0.92(J = 6.0 Hz)、0.90(J = 6.4 Hz)、0.84(J = 5.2 Hz)、及び0.83(J = 4.8 Hz)のdを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.4, 174.6, 158.1, 157.4, 116.1, 103.1, 103.0, 88.6, 88.5, 81.1, 80.9, 74.8, 73.4, 52.3, 52.3, 44.5, 44.5, 44.4, 44.3, 37.3, 37.2, 36.5, 36.4, 34.4, 33.1, 32.2, 30.1, 30.0, 26.0, 26.0, 24.8, 24.7, 24.6, 24.5, 20.1, 20.9, 13.1, 12.9; HRMS (FAB) C38H56N3O9 [(M + H)+]の計算値 698.4017, 実測値 698.4038。
WC-isobuC(O)NH-5-Tetrazの合成
THF(2mL)中のビス-トリオキサン酸(144mg,0.23mmol)の溶液に-15℃でN-メチルモルフォリン(NMM,51μL,0.46mmol)とクロロギ酸イソブチル(36μL,0.28mmol)を加えた。30分後、これを0℃に温め、この溶液にDMF(1mL)中の5-アミノテトラゾール(39mg,0.46mmol)を加えた。反応を室温に戻して6時間撹拌した。これをエーテル(4mL)で希釈し、水(4mL)でクエンチした。層を分けて水層をエーテルで抽出した(4×3mL)。混ぜ合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1で溶出)で精製してWC-isobuC(O)NH-5-Tetraz(127mg,80%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +49.2, (c 2.09, CHCl3); mp 109〜113℃；IR (薄膜) 2922, 1684, 1595, 1378, 1126, 1050, 1011, 754 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.51 (bs, 1H), 11.33 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.69 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.62 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.22 (m, 3H), 2.00-1.72 (m, 9H), 1.66-1.10 (m, 15H 1.27のsを含む), 1.08 (s, 3H), 0.98-0.78 (m, 14H 0.92(J = 6.4 Hz)、0.91(J = 6.0 Hz)、0.84(J = 7.6 Hz)、及び0.82(J = 8.0 Hz)のdを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.8, 150.2, 103.5, 103.2, 89.0, 88.0, 80.9, 80.8, 76.2, 72.3, 52.3, 52.1, 45.0, 44.5, 44.2, 37.4, 37.2, 36.5, 36.2, 34.3, 33.2, 32.8, 30.1, 30.0, 25.8, 25.5, 24.8, 24.8, 24.6, 24.5, 20.1, 20.1, 13.3, 12.8; HRMS (FAB) C35H54N5O9 [(M + H)+]の計算値 688.3922, 実測値 688.3926。
RO-isobu-CO-タウリンの合成
乾燥したDMF(3mL)中のビス-トリオキサンダイマー(50mg,0.08mmol)の溶液にN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,16mg,0.08mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,22mg,0.16mmol)を0℃で加えてから30分撹拌した。反応混合物をさらに24時間25℃で撹拌した。タウリン(13mg,0.11mmol)とEt3N(161μL,1.16mmol)を加えて24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、1N HCl(3×10mL)で洗浄してMgSO4上で乾燥させた。ろ過及び真空中で濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=7:1→1:1)で精製して化合物RO-isobu-CO-タウリン(15mg,27%)を非晶質固体として得た：Rf 0.10(CH2Cl2:MeOH=5:1中)；IR (薄膜) 2988, 2875, 1730, 1410, 1375, 1166, 1086, 941 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (bs, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.87-1.65 (m, 8H), 1.52-1.15 (m, 16H), 0.98-0.77 (m, 15H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.2, 102.5, 102.3, 89.5, 88.5, 80.5, 80.1, 74.4, 72.2, 56.2, 52.5, 52.0, 44.0, 43.8, 42.0, 37.9, 37.2, 36.6, 36.5, 34.5, 31.6, 31.4, 30.5, 30.3, 26.0, 25.8, 24.7, 24.5, 21.0, 20.4, 13.3, 12.7; HRMS (FAB) C36H58NO12S (M+H)の計算値 728.3680, 実測値 728.3699。
RO-isobuC(O)ProlCOOMeの合成
乾燥したジクロロメタン(4mL)中のビス-トリオキサン酸(100mg,0.16mmol)の溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU,73mg,0.19mmol)とトリエチルアミン(57μL,0.20mmol)を0℃で加えてから30分撹拌した。プロリンメチルエステル(32mg,0.20mmol)を加えて12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、0.1N HCl溶液で洗浄し(3×10mL)、MgSO4上で乾燥させた。ろ過及び真空中で濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製してRO-isobuC(O)ProlCOOMe(64mg,55%)を無色油として得た：Rf 0.40(ヘキサン:EtOAc=2:1中)；IR (薄膜) 2980, 2870, 1755, 1710, 1440, 1370, 1185, 1095, 940 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.95 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 2.76 (m,2H), 2.42-2.31 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.04-1.71 (m, 8H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.50-1.10 (m, 16H), 0.98-0.77 (m, 16H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 180.5, 173.2, 103.0, 102.9, 88.6, 88.4, 80.4, 80.2, 74.4, 72.6, 59.8, 56.2, 52.1, 51.8, 50.8, 44.3, 43.8, 43.0, 42.1, 37.7, 37.1, 36.4, 35.2, 33.1, 31.4, 31.2, 30.5, 30.3, 26.0, 25.8, 24.6, 24.4, 23.8, 21.7, 21.5, 20.4, 13.0, 12.8; HRMS (FAB) C40H62NO11 (M+H)の計算値 732.4245, 実測値 732.4240。
RO-isobuC(O)NH(CH2)2-1-Imidの合成
乾燥したジクロロメタン3mL中のビス-トリオキサン酸(50mg,0.08mmol)の溶液にN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,19mg,0.10mmol)、トリエチルアミン(57μL,0.20mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,13mg,0.20mmol)を0℃で加えてから30分撹拌した。反応に3-アミノプロピルイミダゾール(20μL,0.17mmol)を加えて12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、0.1N HCl溶液で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。ろ過及び真空中で濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で精製してRO-isobuC(O)NH(CH2)2-1-Imid(35mg,60%)を非晶質として得た：Rf 0.30(CH2Cl2:MeOH=10:1中)；IR(薄膜) 2992, 2873, 1735, 1420, 1355, 1145, 1075, 935 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.26 (m,2H), 2.72 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.32-2.11 (m, 3H), 2.04-1.71 (m, 8H), 1.68-1.42 (m, 4H), 1.40-1.15 (m, 16H), 0.98-0.77 (m, 15H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 179.5, 146.1, 130.2, 125.5, 103.1, 102.8, 89.6, 88.7, 80.5, 80.2, 73.4, 72.4, 56.6, 52.3, 51.9, 48.2, 44.3, 43.7, 42.2, 41.2, 37.8, 37.0, 36.5, 36.2, 34.1, 33.1, 31.3, 31.1, 30.7, 30.4, 26.1, 25.9, 24.7, 24.4, 21.1, 20.5, 13.1, 12.5; HRMS (FAB) C40H63N3O9 (M+H)の計算値 727.4408, 実測値 727.4402。
SS-isobu-C(O)NH-TBの合成
磁気撹拌子、Arバルーンに伴ったセプタムを備えた、火炎乾燥した20mLの回収フラスコをビス-トリオキサン酸(50mg,0.10mmol)で充填し、2.0mLの蒸留したてのCH2Cl2に溶かした。フラスコを0℃に冷却して1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,23mg,0.12mmol,1.5当量)とヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,16mg,0.12mmol,1.5当量)をそれぞれ加えた。混合物を2時間撹拌した。反応にtert-ブチルアミン(0.020mL,0.19mmol,2.5当量)とトリエチルアミン(0.040mL,0.58mmol)を0℃で加え、反応を一晩撹拌して室温に戻した。10mLの蒸留水を添加して反応をクエンチし、塩化メチレン(5mL)を加えながら混合物を分液ロートに入れた。混合物を塩化メチレンで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた抽出液を水(5mL)と食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%の酢酸エチルで溶出)で精製してSS-isobu-C(O)NH-TB(58mg,88%)を非晶質固体として得た：[α]25 D +85.3 (c 1.00, CHCl3); IR (薄膜) 3404, 2954, 2875, 1668, 1512, 1453, 1377, 1225, 1126, 1094, 1051, 1011, 940.5, 878.2, 753.9 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.82 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.93-2.95 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 3H), 2.12-1.94 (m, 3H), 1.89-1.71 (m, 5H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 5H), 1.39-1.30 (m, 18H, 1.37、1.35及び1.32の3本の一重線を含む), 0.94-0.90 (m, 8H), 0.84-0.79 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.4, 103.4, 103.3, 88.23, 88.22, 81.13, 81.03, 76.55, 74.55, 60.27, 52.57, 52.49, 51.08, 45.23, 44.70, 44.68, 37.33, 37.14, 36.48, 36.39, 34.45, 33.22, 32.39, 30.21, 29.91, 28.64, 26.20, 26.10, 24.74, 24.65, 24.55, 24.50, 20.18, 20.16, 13.59, 13.15; HRMS (FAB) C38H61NO9H+ [M+H]の計算値 676.4425,実測値 676.4411。
SS-isobu-C(O)NH(CH2)2N(morph)の合成
磁気撹拌子、Arバルーンに伴ったセプタムを備えた、火炎乾燥した20mLの回収フラスコをビス-トリオキサン酸(50mg,0.10mmol)で充填し、2.0mLの蒸留したてのCH2Cl2に該ビス-トリオキサン酸を溶かした。次にフラスコを0℃に冷却して1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,23mg,0.12mmol,1.5当量)とヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,16mg,0.12mmol,1.5当量)をそれぞれ加えた。混合物を2時間撹拌した。4-(2-アミノエチル)モルフォリン(0.030mL,0.19mmol,2.0当量)とEt3N(0.040mL,0.58mmol)を反応に0℃で添加し、反応を室温に戻しながら一晩撹拌した。10mLの蒸留水を添加して反応をクエンチし、塩化メチレン(5mL)を加えながら混合物を分液ロートに入れた。混合物を塩化メチレンで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた抽出液を水(5mL)と食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中5%のメタノールで溶出)で精製してSS-isobu-C(O)NH(CH2)2N(morph)(58mg,82%)を非晶質固体として得た：[α]25 D +130 (c 0.40, CHCl3); IR (薄膜) 3589, 3307, 2937, 2861, 1662, 1525, 1532, 1449, 1367, 1140, 1045, 1000, 914.2, 873.1, 726.2 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.39-3.27 ( m, 4H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 3H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 6H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.45-1.15 ( m, 17H, 1.38と1.35の2本の一重線を含む), 0.98-0.92 (m, 8H, 0.94ppm(J = 6.4 Hz)のd及び0.91ppm(J = 6.4 Hz)のdを含む), 0.84 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.4, 103.4, 103.3, 88.40, 88.20, 81.09, 81.02, 76.53, 74.45, 66.89, 60.29, 56.96, 52.59, 52.43, 44.76, 44.56, 37.35, 37.09, 36.50, 36.43, 35.92, 34.46, 34.41, 32.83, 32.63, 30.13, 29.94, 26.18, 24.75, 24.69, 24.56, 24.43, 20.97, 20.16, 20.15, 14.13, 13.62, 13.13; HRMS(FAB) C40H64N2O10H+ [M+H]の計算値 733.4639, 実測値 733.4653。
SS-isobu-C(O)NH-morphの合成
磁気撹拌子、Arバルーンに伴ったセプタムを備えた、火炎乾燥した20mLの回収フラスコをビス-トリオキサン酸(50mg,0.10mmol)で充填し、2.0mLの蒸留したてのCH2Cl2に該ビス-トリオキサン酸を溶かした。次にフラスコを0℃に冷却して1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,23mg,0.12mmol,1.5当量)とヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,16mg,0.12mmol,1.5当量)をそれぞれ加えた。混合物を2時間撹拌した。次にモルフォリン(0.042mL,0.49mmol,5.0当量)を反応に0℃で加え、反応を室温に戻しながら一晩撹拌した。10mLの蒸留水を添加して反応をクエンチしてから塩化メチレン(5mL)で分液ロートに流し入れた。混合物を塩化メチレンで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた抽出液を水(5mL)と食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%の酢酸エチルで溶出)で精製してSS-isobu-C(O)NH-morph(48mg,72%)を非晶質固体として得た：[α]25 D +124 (c 1.00, CHCl3); IR(薄膜) 2952, 2874, 1630, 1447, 1378, 1240, 1119, 1094, 1050, 1013, 938, 878, 827, 752 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.89-3.72 (m,4H), 3.69-3.53 (m, 5H), 3.69-3.53 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 3H), 2.05-1.93 (m, 3H), 1.87-1.13 (m, 23H, 1.36と1.35の2本の一重線を含む), 0.93-0.88 (m, 8H, 0.92(J = 6.4 Hz)のdを及び0.89(J = 6.4 Hz)のdを含む), 0.82 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.6, 103.5, 103.4, 88.07, 87.84, 81.12, 80.88, 77.21, 74.51, 66.68, 66.45, 52.58, 52.52, 46.60, 44.81, 44.76, 42.35, 37.66, 37.36, 37.08, 36.40, 34.50, 34.46, 33.95, 33.76, 29.91, 29.64, 26.11, 26.07, 24.88, 24.65, 24.57, 24.44, 20.20, 20.13, 13.69, 13.33; HRMS(FAB) C38H59NO10H+ [M+H]の計算値 690.4217, 実測値 690.4231。
SS-isobu-C(O)NH-pyrrolの合成
磁気撹拌子、Arバルーンに伴ったセプタムを備えた、火炎乾燥した20mLの回収フラスコをビス-トリオキサン酸(50mg,0.10mmol)で充填し、2.0mLの蒸留したてのCH2Cl2に該ビス-トリオキサン酸を溶かした。次にフラスコを0℃に冷却して1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,23mg,0.12mmol,1.5当量)とヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,16mg,0.12mmol,1.5当量)をそれぞれ加えた。混合物を2時間撹拌した。次にピロリジン(0.041mL,0.49mmol,5.0当量)を反応に0℃で加え、反応を室温に戻しながら一晩撹拌した。10mLの蒸留水を添加して反応をクエンチしてから分液ロートに塩化メチレン(5mL)で流し入れた。混合物を塩化メチレンで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた抽出液を水(5mL)と食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中5%のメタノールで溶出)で精製してSS-isobu-C(O)NH-pyrrol(46mg,71%)を非晶質固体として得た：[α]25 D +110 (c 0.90, CHCl3); IR (薄膜) 2947, 2871, 1624, 1445, 1380, 1127, 1093, 1053, 1007 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.95-3.91 (m,1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 3H), 2.03-1.54 (m, 8H), 2.03-1.58 (m, 8H),1.51-1.13 (m, 15H, 1.37と1.33の2本の一重線を含む), 0.94-0.79 (m, 14H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.1, 103.4, 103.2, 88.24, 87.71, 81.25, 81.02, 77.21, 74.83, 52.73, 52.52, 46.68, 45.81, 44.96, 44.78, 41.04, 37.41, 37.02, 36.45, 36.43, 34.58, 34.47, 33.72, 33.64, 30.08, 29.93, 26.16, 26.09, 25.85, 24.81, 24.77, 24.62, 24.42, 24.30, 20.22, 20.18, 13.77, 13.34; LRMS(FAB) C38H59NO10H+ [M+H]の計算値 674.5, 実測値 674.5。
SS-isobu-C(O)NH-C(CH3)2-Phの合成
磁気撹拌子、Arバルーンに伴ったセプタムを備えた、火炎乾燥した20mLの回収フラスコをビス-トリオキサン酸(50mg,0.10mmol)で充填し、2.0mLの蒸留したてのCH2Cl2に該ビス-トリオキサン酸を溶かした。次にフラスコを0℃に冷却して1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,23mg,0.12mmol,1.5当量)とヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,16mg,0.12mmol,1.5当量)をそれぞれ加えた。混合物を2時間撹拌した。次にクミルアミン(0.071mL,0.49mmol,5.0当量)を反応に0℃で加え、反応を室温に戻しながら一晩撹拌した。10mLの蒸留水を添加して反応をクエンチしてから塩化メチレン(5mL)で分液ロートに流し入れた。混合物を塩化メチレンで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた抽出液を水(5mL)と食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%の酢酸エチルで溶出)で精製してSS-isobu-C(O)NH-C(CH3)2-Ph(57mg,80%)を非晶質固体として得た：[α]25 D +93.3 (c 1.65, CHCl3); IR (薄膜) 3379, 2940, 2875, 1667, 1509, 1446, 1374, 1102, 1052, 1009, 751.4 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.49 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 7.31-7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.05-4.01 (m,1H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.13-1.83 (m, 10H), 1.80-1.81(m, 24H, 1.79、1.70、1.41及び1.35の4本の一重線を含む), 0.98-0.94 (m, 8H), 0.84 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.75 (d, 3H, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.4, 147.4, 128.1, 126.4, 125.2, 103.4, 103.3, 88.43, 81.17, 81.07, 76.29, 74.03, 55.75, 52.57, 52.48, 44.69, 44.67, 44.64, 37.39, 37.25, 36.54, 36.47, 34.50, 33.33, 32.56, 30.23, 29.86, 29.69, 27.40, 26.18, 26.13, 24.82, 24.71, 24.65, 24.60, 20.21, 13.53, 13.03; LRMS(FAB) C43H63NO9H+ [M+H]の計算値 738.45, 実測値 738.45。
SS-isobu-C(O)NH-t-オクチルの合成
磁気撹拌子、Arバルーンに伴ったセプタムを備えた、火炎乾燥した20mLの回収フラスコをビス-トリオキサン酸(50mg,0.10mmol)で充填し、2.0mLの蒸留したてのCH2Cl2に該ビス-トリオキサン酸を溶かした。次にフラスコを0℃に冷却し、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,23mg,0.12mmol,1.5当量)とヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,16mg,0.12mmol,1.5当量)をそれぞれ加えた。混合物を2時間撹拌した。次にtert-オクチルアミン(0.059mL,0.49mmol,5.0当量)を反応に0℃で加え、反応を室温に戻しながら一晩撹拌した。10mLの蒸留水を添加して反応をクエンチしてから分液ロートに塩化メチレン(5mL)で流し入れた。混合物を塩化メチレンで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた抽出液を水(5mL)と食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中5%のメタノールで溶出)で精製してSS-isobu-C(O)NH-t-オクチル(57mg,80%)を白色固体として得た：[α]25 D +89 (c 0.90, CHCl3); IR (薄膜) 3392, 2949, 2878, 1662, 1511, 1447, 1376, 1211, 1125, 1097, 1054, 1005, 918.1, 875.6, 725.2 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 3H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.90-1.63 (m, 10H), 1.54-1.39 (m, 24H, 1.45、1.41及び1.39の3本の一重線を含む), 1.01 (s, 9H), 0.98-0.82 (m, 14H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.2, 103.4, 103.3, 88.29, 88.25, 81.17, 81.08, 76.23, 74.70, 55.37, 53.00, 52.64, 52.61, 44.95, 44.80, 37.38, 37.30, 36.56, 36.48, 34.64, 34.55, 33.33, 32.56, 32.26, 31.64, 31.56, 30.18, 29.97, 28.53, 28.15, 26.25, 26.20, 25.25, 24.86, 24.74, 24.60, 20.25, 20.23, 13.62, 13.28; LRMS(FAB) C42H69NO9H+ [M+H]の計算値 732.49, 実測値 738.49。
ASK-isobuC(O)NHドデシルジアミン-テトラマーの合成
25mLの丸底フラスコを無水ジクロロメタン(5mL)中ビス-トリオキサン酸(81mg,0.13mmol)で充填した。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,100mg,0.52mmol,4.0当量)とヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,20mg,0.14mmol,1.1当量)を溶液に加えた。さらに2mLの無水ジクロロメタンを加えてフラスコ壁を洗い流してから反応混合物を1,12-ドデシルジアミン(13mg,0.06mmol,0.5当量)とトリエチルアミン(73μL,0.52mmol,4当量)で処理し、室温で15時間撹拌した。この時点でTLC分析は出発原料の完全な消費を示した。反応に水(10mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)及び塩化メチレン(10mL)を加えた。有機物を塩化メチレンで抽出し(3×20mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して粗製固体を得た、ヘキサン中40%のEtOAcで溶出するシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してASK-isobudiol-C(O)ドデシルジアミン-テトラマーを白色固体として得た(74mg,83%)：[α]D 23 = + 32 (CHCl3, c = 0.60); mp = 91〜93℃；IR (薄膜) 3330, 2922, 2860, 1655, 1524, 1446, 1373, 1186, 1112, 1050, 1010, 915, 725 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.88 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), ), 4.11-3.97 (m, 4H), 3.29-3.09 (m, 4H), 2.76-2.59 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 4H), 3.21 2.16-2.09 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 5H), 1.90-1.70 (m, 11H), 1.68-1.56 (m, 7H), 1.54-1.31 (m, 27), 1.29-1.10, (m, 25H), 0.96-0.80 (m, 27H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.5, 103.3, 103.3, 88.5, 88.3, 81.2, 81.0, 74.0, 52.5, 52.4, 44.7, 44.5, 44.4, 39.8, 37.4, 37.2, 36.5, 34.5, 32.9, 32.7, 30.2, 30.2, 29.9, 29.6, 29.4, 29.3, 27.1, 26.1, 26.1, 24.8, 24.7, 24.6, 24.5, 20.2, 13.5, 13.0; HRMS(FAB) m/z C80H129N2O18 (M+H+)の計算値 1405.9240, 実測値 1405.9091。
ASR-isobu-C(O)NHSO2PhNH2の合成
ビス-トリオキサン酸(50mg,0.08mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,19mg,0.10mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,13mg,0.10mmol)をDMF(5mL)にアルゴン下で加えて室温で3時間撹拌した。スルファニルアミド(56mg,0.32mmol)をDMF(5mL)に溶かしてNaH(8mg,0.30mmol)を加えた。反応に室温でアミン溶液をカニューレで加えた。これを室温を一晩撹拌した。反応をEtOAc(10mL)で希釈し、0℃にて冷却蒸留水(10mL)でクエンチした。有機層をEtOAcで抽出した(3×10mL)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%のEtOAc)で精製してASR-isobu-C(O)NHSO2PhNH2を黄色固体として得た(26mg,41%)；[α]D 23.3 +60 (c = 0.08, CHCl3); mp = 125〜133℃； IR (薄膜) 3476, 3378, 3246, 2953, 2876, 1714, 1632, 1596, 1504, 1453, 1378, 1343, 1190, 1166, 1089, 1051, 1010, 913, 878, 829, 733, 678 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66-6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 3H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.78-1.12 (m, 25H), 1.00-0.83 (m, 8H), 0.82-0.68 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.6, 151.2, 130.9, 127.1, 113.6, 103.4, 103.0, 100.8, 99.2, 89.6, 88.7, 81.1, 80.9, 73.4, 72.8, 52.2, 52.0, 44.4, 43.8, 43.6, 37.4, 37.3, 36.6, 34.5, 34.3, 32.7, 32.4, 30.3, 29.8, 26.1, 26.0, 24.8, 24.7, 20.1, 20.1, 12.7, 12.4; HRMS (FAB) m/z C40H59N2O11S (M+H)+の計算値 775.3840, 実測値 775.3841。
AU-isobu-C(O)NHCH3の合成
磁気撹拌子とアルゴンバルーンで充填した、オーブン乾燥した10mlの丸底フラスコ内でビス-トリオキサン酸(39mg,0.06mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶かした。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,18mg,0.10mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,13mg,0.10mmol)を加えた。1時間後、TLCはイソ酪酸のHOBtエステルへの完全な変換を示した。この時、THF中のメチルアミン(2.0M,0.096mL,0.19mmol)を添加して反応を3時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、有機物を塩化メチレン(1×10mL)、次いで酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%のEtOAc)で精製してAU-isobu-C(O)NHCH3(28mg,72%)を白色固体として得た：[α]D 21 = +96 (c = 1.4, CHCl3); IR (薄膜) 3353(w), 2947(s), 2880(m), 1654(s), 1529(m), 1461(m), 1413(w), 1365(m), 1278(w), 1258(w), 1201(m), 1201(m), 1181(m), 1114(m), 1094(s), 1046(s), 988(s), 950(w), 940(m), 921(w), 882(m), 834(w), 815(w), 757(s); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.02 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 2.78 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.93-1.74 (m, 5H), 1.66-1.52 (m, 4H), 1.51-1.43 (m, 4H), 1.42-1.36 (m 1.39と1.38の一重線を含む, 6H), 1.35-1.18 (m, 5H), 1.01-0.89 (m, 8H), 0.87-0.79 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 176.4, 103.5, 103.3, 88.9, 88.3, 81.2, 81.1, 76.3, 73.2, 52.6, 52.3, 44.7, 44.4, 44.0, 37.5, 37.2, 36.6, 36.5, 34.5, 34.4, 33.0, 32.7, 30.2, 30.0, 26.5, 26.1, 26.0, 24.9, 24.7, 24.6, 24.5, 20.2, 20.1, 13.5, 13.0; HRMS (FAB) m/z C35H56NO9 (M+H)+の計算値 634.3955, 実測値 634.3921。
WC-isobuC(O)NH-AQの合成
CH2Cl2(2mL)中のビス-トリオキサン酸(66mg,0.11mmol)の溶液にN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,25 mg,0.13mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,17mg,0.13mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。反応にN-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-プロパン-1,3-ジアミン(38mg,0.16mmol)とトリエチルアミン(30μL,0.22mmol)を加え、溶液を16時間撹拌した。これを水(2mL)でクエンチした。層を分け、水層をEtOAcで抽出した(3×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAcのみで溶出)で精製してWC-isobuC(O)NH-AQ(85mg,95%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +85 (c 0.81, CHCl3); mp 129〜133℃；IR (薄膜) 2923, 1651, 1581, 1453, 1376, 1047, 754 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.39-3.23 (m, 2H), 2.78 (dq, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 2.65 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 3H), 2.02-1.16 (m, 28H 1.36と1.24のsを含む), 0.97-0.80 (m, 14H 0.95(J = 6.0 Hz)、0.91(J = 6.0 Hz)、0.87(J = 7.6 Hz)及び0.82(J = 7.2 Hz)のdを含む)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.7, 151.7, 150.4, 149.1, 134.8, 128.1, 125.0, 122.6, 117.7, 103.5, 103.4, 98.4, 88.9, 88.5, 81.2, 81.1, 73.4, 52.5, 52.3, 44.9, 44.7, 44.3, 40.3, 37.5, 37.3, 37.2, 36.5, 36.4, 34.5, 34.4, 34.0, 32.6, 30.6, 30.3, 30.0, 27.8, 26.2, 25.8, 24.9, 24.8, 24.6, 24.4, 20.2, 13.6, 13.0；HRMS (FAB) C46H65ClN3O9 [(M+H)+]の計算値 838.4409, 実測値 838.4430(報告された手順で市販の4,7-ジクロロキノリンと1,3-ジアミノプロパンから調製した：Madrid, P. B.; Wilson, N. T.; DeRisi, J. L.; Guy, R. K. J. Comb. Chem. 2004, 6, 437)。
WC-1,3-ジアミンの合成
4,7-ジクロロキノリン(500mg,2.52mmol)とN-イソプロピル-1,3-プロパンジアミン(1.00g,8.61mmol)の混合物を室温から165℃にゆっくり加熱した。これを還流条件下で6時間撹拌した。次に反応を室温に冷まして揮発性成分を減圧下(約0.1mmHg)50℃で除去した。残留物を10%のNaOH水溶液(40mL)に懸濁させ、これをCH2Cl2で抽出した(5×30mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗製固体をEtOAcに溶かし、ヘキサンを添加して沈殿させてWC-1,3-ジアミン(475mg,68%)を白色固体として得た：IR (薄膜) 3227, 2964, 1583, 1366, 1138, 805 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84 (七重線, J = 6.0 Hz, 1H), 1.91 (五重線, J = 5.6 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.2, 150.6, 149.2, 134.6, 128.5, 124.6, 122.3, 117.6, 98.2, 49.2, 47.1, 44.3, 27.9, 23.1; HRMS (FAB) C15H21ClN3 [(M + H)+]の計算値 278.1419, 実測値 278.1421。
WC-isobuC(O)NIP-AQの合成
DMF(1mL)中のビス-トリオキサン酸(79mg,0.13mmol)の溶液に0℃でN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,29mg,0.15mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,21mg,0.15mmol)を加え、これを30分室温で撹拌した。この溶液にWC-1,3-ジアミン(53mg,0.19mmol)とトリエチルアミン(36μL,0.26mmol)を加えた。反応を50℃で72時間撹拌した。これをエーテル(3mL)と水(3mL)で希釈した。層を分けて水層をエーテルで抽出した(3×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAcのみで溶出)で精製してWC-isobuC(O)NIP-AQ(46mg,41%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +72 (c 0.50, CHCl3); mp 116℃；IR (薄膜) 3250, 2923, 1612, 1580, 1450, 1093, 1051, 878 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.38-3.21 (m, 2H), 2.78 (dq, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 2.63 (dq, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 3H), 2.02-1.16 (m, 34H 1.35と1.24のs、及び1.28(J = 6.0 Hz)のdを含む), 0.97-0.80 (m, 14H 0.96(J = 6.0 Hz)、0.90(J = 6.0 Hz)、0.87(J = 7.2 Hz)及び0.85(J = 7.6 Hz)のdを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.8, 151.8, 151.2, 151.0, 134.8, 128.3, 124.8, 123.2, 117.7, 103.6, 103.3, 97.9, 88.1, 87.7, 81.1, 81.0, 75.2, 72.3, 52.6, 52.5, 48.5, 44.9, 44.7, 41.6, 39.3, 38.3, 37.5, 37.4, 36.4, 36.3, 34.5, 33.8, 33.3, 31.4, 30.1, 29.9, 29.6, 26.1, 25.9, 25.0, 24.9, 24.7, 24.3, 21.9, 21.5, 20.3, 20.1, 13.9, 13.6; HRMS (FAB) C49H71ClN3O9 [(M + H)+]の計算値 880.4879, 実測値 880.4901。
SS-isobu-C(O)NH-イソプロピルの合成
磁気撹拌子、Arバルーンの伴ったセプタムを備えた、火炎乾燥した20mLの回収フラスコをビス-トリオキサン酸(50mg,0.10mmol)で充填し、2.0mLの蒸留したてのCH2Cl2に該ビス-トリオキサン酸を溶かした。次にフラスコを0℃に冷却し、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,23mg,0.12mmol,1.5当量)とヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,16mg,0.12mmol,1.5当量)をそれぞれ加えた。混合物を2時間撹拌した。次にイソプロピルアミン(0.039mL,0.49mmol,5.0当量)を反応に0℃で加え、反応を室温に戻しながら一晩撹拌した。10mLの蒸留水を添加して反応をクエンチしてから分液ロートに塩化メチレン(5mL)で流し入れた。混合物を塩化メチレンで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた抽出液を水(5mL)と食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中5%のメタノールで溶出)で精製してSS-isobu-C(O)NH-イソプロピル(49mg,76%)を非晶質固体として得た：[α]25 D +100 (c 0.45, CHCl3); IR (薄膜) 3313, 2943, 2875, 1647, 1524, 1449, 1373, 1209, 1119, 1092, 1044, 1003, 934.4, 872.7, 827.0 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 3H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.41-2.23 (m, 3H), 2.20-1.58 (m, 12H), 1.51-1.11 (m, 22H, 1.36と1.35の2本の一重線を含む), 0.94-0.90 (m, 8H), 0.83 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.6, 103.4, 88.42, 88.21, 81.19, 81.07, 77.21, 76.78, 74.41, 52.60, 52.44, 44.96, 44.78, 44.60, 41.53, 37.39, 37.15, 36.49, 36.44, 34.50, 34.45, 33.20, 32.54, 30.14, 29.97, 26.23, 26.13, 24.76, 24.70, 24.61, 24.48, 22.80, 22.23, 20.18, 13.63, 13.07; LRMS(FAB) C37H59NO9H+ [M+H]の計算値 662.42, 実測値 662.42。
SS-isobu-C(O)NH-Neopの合成
磁気撹拌子、Arバルーンに伴ったセプタムを備えた、火炎乾燥した20mLの回収フラスコをビス-トリオキサン酸(50mg,0.10mmol)で充填し、2.0mLの蒸留したてのCH2Cl2に該ビス-トリオキサン酸を溶かした。次にフラスコを0℃に冷却し、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,23mg,0.12mmol,1.5当量)とヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,16mg,0.12mmol,1.5当量)をそれぞれ加えた。混合物を2時間撹拌した。次にネオペンチルアミン(0.041mL,0.49mmol,5.0当量)を反応に0℃で加えて反応を室温に戻しながら一晩撹拌した。10mLの蒸留水を添加して反応をクエンチしてから分液ロートに塩化メチレン(5mL)で流し入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた抽出液を水(5mL)と食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%の酢酸エチル)で精製してSS-isobu-C(O)NH-Neop(52mg,77%)を白色固体として得た：[α]25 D +110 (c 0.50, CHCl3); IR (薄膜) 3338, 2953, 2870, 1664, 1447, 1380, 1212, 1094, 1011, 935.8, 877.2, 751.6 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.11-6.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.07-4.04 (m,1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.93-2.95 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 6H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.55-1.18 (m, 17H, 1.39と1.36の2本の一重線を含む), 0.96-0.90 (m, 17H, 0.91の一重線を含む), 0.85 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 0.82 (d, J = 7.6 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.7, 103.5, 103.4, 88.4, 88.2, 81.19, 81.02, 76.00, 74.53, 52.58, 52.53, 50.80, 44.83, 44.67, 44.19, 37.35, 37.26, 36.52, 36.49, 34.54, 34.49, 32.43, 31.51, 30.23, 29.77, 27.40, 26.16, 26.10, 24.89, 24.74, 24.60, 24.54, 20.23, 20.19, 13.46, 13.25; HRMS(FAB) C39H63NO9H+ [M+H]の計算値 690.4581,実測値 690.4595。
AU-isobu-C(O)NHCH2CH3の合成
磁気撹拌子とアルゴンバルーンで充填した、オーブン乾燥した10mlの丸底フラスコ内でビス-トリオキサン酸(35mg,0.06mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶かした。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,13mg,0.07mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,10mg,0.07mmol)を加えた。1時間後、TLCはビス-トリオキサン酸のHOBtエステルへの完全な変換を示した。この時、エチルアミン(THF中2.0M,87mL,0.17mmol)を加えて反応を3時間撹拌した。この時点でTLCはHOBtエステルの完全な消費を示した。反応を濃塩化アンモニウムでクエンチし、有機物を塩化メチレン(1×10mL)、次いで酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%のEtOAc)で精製してAU-isobu-C(O)NHCH2CH3(31mg,85%)を非晶質固体として得た：[α]D 22 = +87 (c = 0.68, CHCl3); IR (薄膜) 2936(s), 2880(m), 1645(s), 1558(m), 1538(s), 1521(m), 1509(m), 1442(s), 1365(s), 1278(w), 1249(w), 1210(m), 1181(m), 1133(m), 1094(m), 1046(s), 1008(s), 940(m), 872(m), 815(w), 737(s); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.88 (t, J = 5.6Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 5H), 1.65-1.59 (m, 3H), 1.56-1.40 (m, 5H), 1.38-1.37 (m, 1.38と1.37の一重線を含む, 6H), 1.35-1.18 (m, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.90 (m, 7H), 0.86-0.80 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 175.5, 103.5, 103.4, 88.7, 88.3, 81.3, 81.1, 76.6, 73.8, 52.6, 52.4, 44.8, 44.5, 44.5, 37.5, 37.2, 36.5, 34.6, 34.5, 33.8, 33.2, 32.7, 30.2, 30.0, 28.9, 26.2, 25.3, 24.9, 24.8, 24.7, 24.6, 20.2, 20.2, 14.5, 13.6, 13.0; HRMS (FAB) C36H58NO9の計算値 648.4112, 実測値 648.4123。
AU-isobu-C(O)NHCH2Cyc-Hexの合成
磁気撹拌子とアルゴンバルーンで充填した、オーブン乾燥した10mlの丸底フラスコ内でビス-トリオキサン酸(35mg,0.06mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶かした。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,13mg,0.07mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,10mg,0.07mmol)を加えた。1時間後、TLCはビス-トリオキサン酸のHOBtエステルへの完全な変換を示した。この時、シクロヘキサンメチルアミン(23mg,0.17mmol)を加えて反応を3時間撹拌した。この時点でTLCはHOBtエステルの完全な消費を示した。反応を濃塩化アンモニウムでクエンチし、有機物を塩化メチレン(1×10mL)、次いで酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%のEtOAc)で精製してAU-isobu-C(O)NHCH2Cyc-Hex(39mg,93%)を非晶質固体として得た：[α]D 22 = 102 (c = 1.25, CHCl3); IR (薄膜) 2872(s), 2880(m), 2861(m), 1654(m), 1529(m), 1452(m), 1355(m), 1268(w), 1258(w), 1230(m), 1201(m), 1191(m), 1094(m), 1075(m), 1056(s), 1017(s), 959(w), 930(m), 863(m), 824(w), 815(m), 757(s); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.09-3.99 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.90-1.78 (m, 3H), 1.77-1.59 (m, 11H), 1.54-1.41 (m 1.38と1.36の一重線を含む, 6H), 1.31-1.14 (m, 8H), 0.96-0.90 (m, 9H), 0.85-0.79 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 175.7, 103.44, 88.5, 88.4, 81.2, 81.1, 76.1, 74.3, 52.6, 52.5, 46.0, 45.0, 44.7, 44.1, 37.7, 37.4, 37.3, 36.5, 34.7, 34.5, 32.8, 32.6, 31.6, 31.1, 31.0, 30.2, 29.9, 26.5, 26.3, 26.2, 25.9, 25.9, 25.3, 24.9, 24.8, 24.7, 24.6, 20.2, 14.3, 13.5, 13.2; HRMS (FAB) C41H65NO9の計算値 716.4638, 実測値 716.4745。
LW-isobu-C(O)NHCH2-アダマンタンの合成
10mLの丸底フラスコをCH2Cl2(4mL)中のビス-トリオキサン酸(50mg,0.08mmol)、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,62mg,0.32mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,12mg,0.09mmol)で充填した。次に、混合物を室温で1時間撹拌した。この時点でTLCは該ダイマー酸が消費されてHOBTエステルを形成したことを確証した。反応混合物にプラスチックシリンジで1-アダマンタン-メチルアミン(0.056mL,0.32mmol)を添加して溶液をさらに3時間撹拌した。次に、溶液を0.1Nのクエン酸(10mL)で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し(3×10mL)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中28%のEtOAc)で精製してLW-isobu-C(O)NHCH2-アダマンタンを白色固体(0.043g,70%)として得た：mp = 98〜100℃；IR (薄膜) 3424, 2907, 2848, 2355, 2237, 2096, 1654, 1537, 1448, 1372 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.16 (t, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 3H), 2.15-1.18 (m, 40H, 1.40と1.36の一重線を含む), 0.96-0.82 (m, 16H, 0.94のdを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.85, 103.43, 103.41, 88.36, 88.25, 81.14, 81.00, 75.79, 74.45, 52.50, 52.46, 51.05, 44.74, 44.61, 43.64, 40.20, 37.30, 37.28, 36.89, 36.45, 34.47, 34.44, 33.39, 32.75, 32.09, 30.13, 29.77, 28.21, 26.13, 26.03, 24.87, 24.75, 24.56, 24.52, 20.19, 20.13, 13.43, 13.20; HRMS (FAB) m/z C45H70NO9 (M+H)+の計算値 768.5051, 実測値 768.4960。
AU-isobu-[C(O)NHCH2]2Cyclohexの合成
磁気撹拌子とアルゴンバルーンで充填した、オーブン乾燥した10mlの丸底フラスコ内でビス-トリオキサン酸(40mg,0.07mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶かした。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,19mg,0.10mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,13mg,0.10mmol)を加えた。1時間後、TLCはビス-トリオキサン酸のHOBtエステルへの完全な変換を示した。この時、オーブン乾燥した10mLの梨型フラスコ内でグリシンエチルエステル塩酸塩(14mg,0.10mmol)とトリエチルアミン(20mg,0.02mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かした。30分撹拌後、この溶液を前記反応混合物にカニューレで添加した。16時間後、反応を濃塩化アンモニウムでクエンチし、有機物を塩化メチレン(1×10mL)、次いで酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%のEtOAc)で精製して粗製アミドエステルを得た。
磁気撹拌子とアルゴンバルーンで充填した25mlの丸底フラスコ内で粗製アミドエステルをH2O(4.3mL)とTHF(2mL)に溶かした。水酸化リチウム(LiOH.H2O,55mg,1.30mmol)を加えて反応を16時間撹拌した。この時、出発原料が残っていなかった反応を濃塩化アンモニウムでクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中80%のEtOAc)で精製して粗製アミド酸(43mg,0.06mmol)を清澄油として得た(2工程で収率87%)。
磁気撹拌子とアルゴンバルーンで充填した、オーブン乾燥した10mlの丸底フラスコ内で前記酸(36mg,0.05mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶かした。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,12mg,0.06mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,9mg,0.06mmol)を加えた。1時間後、TLCは前記酸のHOBtエステルへの完全な変換を示した。この時、シクロヘキサンメチルアミン(18mg,0.16mmol)を加えて反応を3時間撹拌すると、TLCがHOBtエステルの完全な消費を示した。反応を濃塩化アンモニウムでクエンチし、有機物を塩化メチレン(1×10mL)、次いで酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70%のEtOAc)で精製してAU-isobu-[C(O)NHCH2]2Cyclohex(22mg,0.030mmol,52%)を白色の非晶質固体として得た：[α]D 21 = 84.7 (c = 1.25, CHCl3); IR (薄膜) 3517(w), 3401(m), 3305(m), 3102(w), 2919(s), 2880(m), 2851(m), 1645(s), 1529(m), 1452(m), 1384(m), 1345(w), 1268(w), 1278(w), 1239(m), 1210(m), 1191(m), 1123(m), 1094(m), 1046(s), 1008(s), 950(w), 930(w), 872(m), 843(w), 824(w), 737(s), 660(m); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.97-6.94 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.23-4.03 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.60-2.76 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 4H), 1.91-1.76 (m, 5H), 1.74-1.67 (m, 5H), 1.63-1.55 (m, 5H), 1.52-1.43 (m, 3H), 1.43-1.33 (m 1.40と1.36の一重線を含む, 8H), 1.31-1.12 (m, 7H), 0.99-0.95 (m, 8H), 0.89-0.84 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.6, 169.9, 103.5, 103.3, 88.8, 88.7, 81.2, 81.1, 76.0, 73.1, 52.4, 52.3, 45.6, 44.5, 44.4, 44.1, 44.0, 37.7, 37.5, 37.3, 36.5, 34.4, 33.5, 33.1, 31.6, 30.8, 30.7, 30.3, 29.8, 26.5, 26.1, 26.0, 25.9, 25.9, 25.0, 24.8, 24.7, 24.6, 22.7, 20.2, 20.1, 13.2, 12.9; HRMS (FAB) C43H69N2O10の計算値 773.4952, 実測値 773.4956。
磁気撹拌子とアルゴンバルーンで充填した25mlの丸底フラスコ内で粗製アミドエステルをH2O(4.3mL)とTHF(2mL)に溶かした。水酸化リチウム(LiOH.H2O,55mg,1.30mmol)を加えて反応を16時間撹拌した。この時、出発原料が残っていなかった反応を濃塩化アンモニウムでクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中80%のEtOAc)で精製して粗製アミド酸(43mg,0.06mmol)を清澄油として得た(2工程で収率87%)。
磁気撹拌子とアルゴンバルーンで充填した、オーブン乾燥した10mlの丸底フラスコ内で前記酸(36mg,0.05mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶かした。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,12mg,0.06mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,9mg,0.06mmol)を加えた。1時間後、TLCは前記酸のHOBtエステルへの完全な変換を示した。この時、シクロヘキサンメチルアミン(18mg,0.16mmol)を加えて反応を3時間撹拌すると、TLCがHOBtエステルの完全な消費を示した。反応を濃塩化アンモニウムでクエンチし、有機物を塩化メチレン(1×10mL)、次いで酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70%のEtOAc)で精製してAU-isobu-[C(O)NHCH2]2Cyclohex(22mg,0.030mmol,52%)を白色の非晶質固体として得た：[α]D 21 = 84.7 (c = 1.25, CHCl3); IR (薄膜) 3517(w), 3401(m), 3305(m), 3102(w), 2919(s), 2880(m), 2851(m), 1645(s), 1529(m), 1452(m), 1384(m), 1345(w), 1268(w), 1278(w), 1239(m), 1210(m), 1191(m), 1123(m), 1094(m), 1046(s), 1008(s), 950(w), 930(w), 872(m), 843(w), 824(w), 737(s), 660(m); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.97-6.94 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.23-4.03 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.60-2.76 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 4H), 1.91-1.76 (m, 5H), 1.74-1.67 (m, 5H), 1.63-1.55 (m, 5H), 1.52-1.43 (m, 3H), 1.43-1.33 (m 1.40と1.36の一重線を含む, 8H), 1.31-1.12 (m, 7H), 0.99-0.95 (m, 8H), 0.89-0.84 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.6, 169.9, 103.5, 103.3, 88.8, 88.7, 81.2, 81.1, 76.0, 73.1, 52.4, 52.3, 45.6, 44.5, 44.4, 44.1, 44.0, 37.7, 37.5, 37.3, 36.5, 34.4, 33.5, 33.1, 31.6, 30.8, 30.7, 30.3, 29.8, 26.5, 26.1, 26.0, 25.9, 25.9, 25.0, 24.8, 24.7, 24.6, 22.7, 20.2, 20.1, 13.2, 12.9; HRMS (FAB) C43H69N2O10の計算値 773.4952, 実測値 773.4956。
JGDisobuC(O)NHCH2CMe2NH2の合成
撹拌子を備え、セプタムでシールし、かつアルゴンを満たした、火炎乾燥した25mLの丸底フラスコにビス-トリオキサン酸(100mg,0.16mmol)を入れた。フラスコにジクロロメタン(10mL)を添加後、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'エチレンカルボジイミド塩酸塩(EDC,128mg,0.64mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt,29mg,0.18mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間撹拌した。次に、1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン(0.70mL,0.64mmol)を加えると、反応が急速に曇った。反応を一晩撹拌した。次に、0.1Nのクエン酸(10mL)を添加して反応クエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,92:1.4:7.6=ジクロロメタン:NH4OH:メタノール)で精製してJGDisobuC(O)NHCH2CMe2NH2を非晶質固体として得た(100mg,90%)：IR(薄膜) 3583, 2955, 1673, 1656, 1055 cm-1; 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 7.75 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.83-3.79 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 2.98-2.96 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56-2.45 (m, 3H), 2.19-1.49 (m, 15H), 1.46-1.02 (m, 18H), 0.97-0.74 (m, 20H); 13C NMR (DMSO, 75 MHz): 178.9, 105.0, 104.7, 89.9, 89.8, 77.1, 76.2, 54.1, 54.0, 52.4, 51.4, 46.2, 45.1, 38.5, 38.3, 37.5, 35.8, 33.7, 33.0, 31.6, 31.3, 30.7, 30.5, 30.2, 27.8, 27.5, 26.4, 26.3, 25.9, 25.8, 20.7, 13.8; HRMS C38H63N2O9 +の計算値 691.4534, 実測値 691.4558。
JGDisobuC(O)NHCH2CMe2NHC(O)Phの合成
撹拌子を備えた50mLの丸底フラスコにJGDisobuC(O)NHCH2CMe2NH2(21mg,0.03mmol)を装填した。ジクロロメタン(10mL)をフラスコに添加後、トリエチルアミン(30μL,0.20mmol)と塩化ベンゾイル(15μL,0.10mmol)を加えた。20時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。混ぜ合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。残留物を勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:1→5:1のエーテル:石油エーテル)で精製してJGDisobuC(O)NHCH2CMe2NHC(O)Phを非晶質固体として得た(22mg,100%)：IR (薄膜) 2923, 1666, 1644, 1380, 1094 cm-1; 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.73-6.69 (t, J = 6 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.39-0.62 (m, 51H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 178.6, 166.6, 135.2, 130.8, 128.3, 127.1, 103.5, 103.3, 88.6, 81.1, 81.0, 76.6, 75.9, 73.9, 55.9, 52.4, 52.3, 52.3, 44.5, 44.4, 37.4, 37.1, 36.5, 34.5, 33.3, 32.9, 30.3, 30.2, 29.8, 29.7, 26.2, 26.1, 24.6, 24.3, 24.0, 23.4, 20.2, 20.2, 13.3; HRMS (FAB) C45H67N2O10 +の計算値 795.4796, 実測値 795.4814。
WM-isobu-C(O)NHCH2Ph-Octの合成
オーブン乾燥した15mLの丸底フラスコをビス-トリオキサン酸(0.050g,0.08mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(EDC,0.062g,0.32mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,0.012g,0.09mmol)で充填して6mLの無水CH2Cl2に溶かした。この溶液を2時間撹拌後、1mLのTHF中のp-オクチルベンジルアミン(0.071g,0.32mmol)を約2分かけて滴加した。18時間撹拌後、H2O(5mL)をゆっくり加えて反応をクエンチした。フラスコの中身をエーテル(2×25mL)で抽出し、NaHCO3飽和水溶液とH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)で精製してC(O)NHCH2Ph-Octを非晶質固体として得た(0.065g,98%)：[α]D 23 = 108 (c = 1.65, CHCl3); IR (薄膜) 2925, 2854, 1655, 1514, 1452, 1376, 1052, 754 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.22 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.22 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 3H), 2.35-1.15 (m, 38H), 0.96-0.81 (m, 21H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.6, 141.8, 135.5, 128.4, 128.1, 103.4, 103.3, 88.5, 88.3, 81.1, 80.9, 76.3, 73.9, 52.5, 52.3, 44.7, 44.5, 44.3, 43.8, 37.4, 37.1, 36.5, 35.6, 34.6, 34.5, 34.4, 32.9, 32.8, 31.8, 31.5, 30.1, 29.9, 29.4, 29.23, 29.20, 26.2, 25.9, 25.2, 24.8, 24.7, 24.6, 24.5, 22.6, 20.6, 20.18, 20.16, 14.1; HRMS (FAB) C49H76NO9 +の計算値 822.5520, 実測値 822.5512。
WM-isobu-C(O)NHDecの合成
オーブン乾燥した15mLの丸底フラスコをビス-トリオキサン酸(0.080g,0.13mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(EDC,0.099g,0.52mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,0.019g,0.14mmol)で充填して6mLの無水CH2Cl2に溶かした。この溶液を2時間撹拌後、デシルアミン(0.081g,0.52mmol)を約2分かけて滴加した。18時間撹拌後、H2O(5mL)をゆっくり添加して反応をクエンチした。フラスコの中身をエーテルで抽出し(2×25mL)、NaHCO3飽和水溶液とH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)で精製してWM-isobu-C(O)NHDecを非晶質固体として得た(0.096g,98%)：[α]D 23 = 88 (c = 4.8, CHCl3); IR (薄膜) 2925, 2854, 1727, 1658, 1532, 1454, 1376 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.34-1.16 (m, 45H), 0.94-0.79 (m, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.5, 103.3, 103.2, 88.5, 88.2, 81.1, 80.9, 76.3, 73.9, 65.7, 52.5, 52.3, 44.6, 44.5, 44.4, 39.7, 37.3, 37.1, 36.4, 34.4, 32.8, 32.6, 31.8, 30.1, 29.9, 29.5, 29.24, 29.20, 29.16, 27.0, 26.1, 24.8, 24.6, 24.6, 24.4, 22.6, 20.1, 15.2, 14.0, 13.5, 12.9; HRMS (FAB, M+1) C44H74NO9の計算値 760.53636 実測値 760.53845。
WC-isobudiol-OCH2Pyrの合成
DMF(3mL)中4-ピコリルクロリド塩酸塩(85mg,0.52mmol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散系,104mg,2.60mmol)を加え、この不均一混合物を室温で30分撹拌した。この混合物にDMF(2mL)中のビス-トリオキサンジオール(162mg,0.26mmol)の溶液を滴加した。これを室温に戻して5時間撹拌した。反応を0℃に冷却し、水(0.5mL)とNH4Cl飽和水溶液(2mL)でクエンチした。エーテル(3mL)を加えて層を分けた。水層をエーテルで抽出した(5×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液をCuSO4飽和水溶液(1×1mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。使用前にヘキサン中のEt3N(100mLのゲル当たり1mL)で処理したシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=2:1で溶出)で粗製油を精製した。WC-isobudiol-OCH2Pyr(135mg,73%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +37 (c 0.34, CHCl3); mp 85〜86℃；IR (薄膜) 3500, 2924, 1716, 1102, 1053, 1011; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.67 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.02 (bs, 1H), 3.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.66 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.58 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.03-1.73 (m, 9H), 1.68-1.53 (m, 5H), 1.40-1.18 (m, 14H 1.38と1.32のsを含む), 0.97-0.82 (m, 14H 0.94(J = 5.2 Hz)のd、及び0.87(J = 7.6 Hz)と0.85(J = 7.6 Hz)のdを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.1, 148.8, 122.2, 103.1, 102.9, 89.4, 88.7, 81.1, 74.3, 73.9, 71.4, 71.1, 70.9, 52.3, 52.0, 44.3, 43.8, 37.4, 37.4, 36.5, 36.5, 36.2, 35.1, 34.4, 34.3, 30.8, 30.7, 26.1, 26.0, 24.8, 24.7, 24.7, 24.7, 20.1, 20.0, 13.1, 12,7; HRMS (FAB) C40H60NO10 [(M + H)+]の計算値 714.4217, 実測値 714.4199；C40H59NO10の分析計算値 C, 67.30, H, 8.33, N, 1.96, 実測値 C, 67.16, H 8.42, N, 1.92。
WC-isobudiol-OCH2Tolの合成
THF(1mL)中のビス-トリオキサンジオール(98mg,0.16mmol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(鉱油60%の分散系,16mg,0.40mmol)を加えた。30分後、この不均一混合物に0℃でTHF(1mL)中の臭化4-メチルベンジル(35mg,0.19mmol)を滴加した。反応を室温に戻して16時間撹拌した。これを水(1mL)でクエンチして層を分けた。水層をEtOAcで抽出した(3×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:5で溶出)で精製してWC-isobudiol-OCH2Tol(107mg,93%)を無色油として得た：[α]D 24 = +67 (c 0.34, CHCl3), IR (neat) 3504, 2953, 2848, 1740, 1129 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.70 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 2.62 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.38-2.28 (m, 5H 2.33のｓを含む), 2.04-1.84 (m, 6H), 1.81-1.73 (m, 3H), 1.65-1.52 (m, 5H), 1.48-1.17 (m, 15H 1.41と1.37のsを含む), 0.98-0.82 (m, 14H 0.93(J = 4.0, 6.0 Hz)のdd、及び0.86(J = 7.6 Hz)のdを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 136.9, 135.9, 128.8, 128.1, 103.2, 103.1, 99.1, 89.1, 88.6, 81.2, 81.1, 74.0, 73.9, 73.0, 71.7, 71.4, 52.4, 52.2, 44.6, 44.2, 37.3, 36.6, 35.9, 35.0, 34.5, 34.4, 30.7, 30.7, 26.2, 26.0, 24.8, 24.7, 21.2, 21.0, 20.2, 20.1, 14.2, 13.3, 13.0; HRMS (FAB) C42H63O10 [(M + H)+]の計算値 727.4421, 実測値 727.4412。
WC-isobudiol-OPrenylの合成
THF(1mL)中のビス-トリオキサンジオール(92mg,0.15mmol)の溶液に-5℃で水素化ナトリウム(鉱油60%の分散系,30mg,0.74mmol)を加えた。30分後、この不均一混合物に0℃で臭化3,3-ジメチルアリル(26μL,0.22mmol)とDMSO(0.5mL)を加えた。反応を室温に戻して1時間撹拌した。これをエーテル(3mL)で希釈し、水(2mL)でクエンチした。層を分けて水層をエーテルで抽出した(3×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:5で溶出)で精製してWC-isobudiol-OPrenyl(98mg,96%)を無色油として得た：[α]D 24 = +64.9 (c 1.14, CHCl3), IR (neat) 3505, 2922, 1452, 1377, 1091, 1052, 1010, 754 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38 (s, 1H), 5.36 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.69 (dq, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.62 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.04-1.18 (m, 37H 1.72、1.66、1.40及び1.39のsを含む), 0.98-0.84 (m, 14H 0.95と0.94のs、及び0.86(J = 7.2 Hz)と0.84(J = 7.6 Hz)のdを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 135.9, 121.9, 103.1, 103.0, 98.2, 89.1, 88.6, 81.2, 81.1, 73.9, 71.6, 71.4, 67.6, 52.5, 52.2, 44.6, 44.2, 37.4, 37.4, 36.6, 35.8, 35.1, 34.5, 34.5, 30.8, 30.7, 26.1, 26.0, 25.8, 24.8, 24.7, 24.7, 24.7, 20.2, 20.2, 18.0, 13.2, 13.0; HRMS (FAB) C39H63O10 [(M + H)+]の計算値 691.4421, 実測値 691.4441。
WC-isobudiol-OCH2-Me2Isoxazの合成
THF(1mL)中のビス-トリオキサンジオール(88mg,0.14mmol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散系,28mg,0.70mmol)を加えた。30分後、この不均一混合物に0℃でヨウ化テトラブチルアンモニウム(5.2 mg, 0.014mmol)、4-クロロメチル-3,5-ジメチルイソオキサゾール(21μL,0.17mmol)及びDMSO(0.5mL)を加えた。反応を室温に戻して30分撹拌した。これをエーテル(3mL)で希釈し、水(2mL)でクエンチした。層を分けて水層をエーテルで抽出した(3×2mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:3で溶出)で精製してWC-isobudiol-OCH2-Me2Isoxaz(101mg,98%)を無色油として得た：[α]D 24 = +46 (c 0.91, CHCl3), IR (neat) 3504, 2923, 1454, 1377, 1094, 1010, 754 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.70 (dq, J = 14.4, 7.2, Hz, 1H), 2.62 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.03-1.18 (m, 29H 1.39と1.34のsを含む), 0.98-0.82 (m, 14H 0.86と0.84のsを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.2, 160.2, 111.6, 103.2, 102.7, 100.8, 98.2, 89.7, 88.6, 81.1, 73.4, 71.1, 70.3, 61.5, 52.4, 51.9, 44.6, 43.6, 37.5, 37.4, 36.9, 36.6, 36.6, 35.2, 34.5, 34.3, 30.9, 30.6, 26.1, 25.9, 24.8, 24.7, 24.6, 20.2, 20.0, 13.3, 12.4, 10.9, 10.0; HRMS (FAB) C40H62NO11 [(M + H)+]の計算値 732.4323, 実測値 732.4332。
WC-isobudiol-OCH2-3-Pyrの合成
THF(2mL)中の3-ピコリルクロリド塩酸塩(55mg,0.33mmol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(鉱油60%の分散系,67mg,1.7mmol)を加え、この不均一混合物を室温で10分撹拌した。該混合物にTHF(1mL)中のビス-トリオキサンジオール(104mg,0.17mmol)の溶液を滴加した。 これを室温に温めて12時間撹拌した。反応を0℃に冷却し、エーテル(3mL)で希釈し、水(0.5mL)とNH4Cl飽和水溶液(3mL)でクエンチした。EtOAc(3mL)を加えて層を分けた。水層をEtOAcで抽出した(5×3mL)。混ぜ合わせた有機溶液をCuSO4飽和水溶液(1×1mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。使用前にヘキサン中のEt3N(100mLのゲル当たり1mL)で処理したシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1で溶出)で精製した。WC-isobudiol-OCH2-3-Pyr(107mg,90%)を無色油として得た：[α]D 24 = +41 (c 1.0, CHCl3); IR (neat) 2922, 1377, 1093, 1010, 753; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.70 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 2.58 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.95-1.16 (m, 26H 1.40と1.36のsを含む), 0.98-0.83 (m, 14H 0.94と0.92のs、及び0.87(J = 3.6 Hz)と0.85(J = 4.0 Hz)のdを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.0, 147.3, 136.9, 135.2, 123.7, 103.2, 103.0, 101.8, 89.4, 88.7, 81.1, 74.1, 73.8, 71.2, 71.0, 70.3, 52.3, 52.1, 44.4, 43.9, 37.4, 37.4, 36.6, 36.6, 36.2, 35.1, 34.4, 34.3, 30.8, 30.7, 26.1, 26.0, 24.8, 24.7, 24.7, 20.2, 20.1, 13.1, 12.8; HRMS (FAB) C40H60NO10 [(M + H)+]の計算値 714.4217, 実測値 714.4231。
LW-isobudiol-ケタール-シクロhexの合成
ジクロロメタン(2mL)中のビス-トリオキサンジオール(50mg,0.08mmol)とシクロヘキサノン(0.020mL,0.16mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(3mg,0.02mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、進行をTLCでモニターした。溶液をNaHCO3飽和水溶液(5mL)、水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中14%のEtOAc)で精製してLW-isobudiol-ケタール-シクロhexを白色固体として得た(0.039g,70%)：mp = 113〜115℃；IR (薄膜) 2937, 2874, 1449, 1376, 1103, 1054 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 3H), 2.09-1.17 (m, 35H, 1.38と1.35の一重線を含む), 0.94-0.82 (m, 16H, 0.92の二重線を含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 109.52, 103.44, 103.18, 88.05, 82.41, 81.14, 81.11, 77.23, 73.41, 72.94, 72.17, 52.61, 52.55, 44.96, 44.90, 37.55, 37.18, 37.07, 36.71, 36.47, 36.00, 35.04, 34.59, 34.50, 30.91, 30.65, 29.71, 26.21, 26.18, 25.21, 24.58, 24.51, 24.34, 24.00, 23.80, 20.29, 20.27, 13.91, 13.85; HRMS (FAB) m/z C40H63O10 (M+H)+の計算値 703.4421, 実測値 703.4415。
LW-isobudiol-ケタール-4THPの合成
ジクロロメタン(2mL)中のビス-トリオキサンジオール(50mg,0.08mmol)とテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.015mL,0.16mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(3mg,0.2mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、進行をTLCでモニターした。溶液をNaHCO3飽和水溶液(5mL)、水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中33%のEtOAc)で精製してLW-isobudiol-ケタール-4THPを白色固体として得た(0.030g,54%)：mp = 87〜89℃；IR (薄膜) 2953, 2873, 1712, 1453, 1376 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (m, 4H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 3H), 2.04-1.16 (m, 29H, 1.38と1.36の一重線を含む), 0.94-0.81 (m, 16H, 0.93の二重線を含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 106.18, 103.14, 102.82, 88.21, 87.93, 82.72, 80.86, 80.84, 72.63, 72.53, 71.16, 65.76, 65.71, 52.25, 52.13, 44.58, 44.31, 37.93, 37.03, 36.94, 36.72, 36.68, 36.44, 36.40, 34.56, 34.28, 34.19, 30.65, 30.42, 25.90, 25.86, 24.35, 24.14, 20.01, 19.95, 13.49, 13.28; HRMS (FAB) m/z C39H61O11 (M+H)+の計算値 705.4214, 実測値 705.4214; HPLC [phenomenex分取用シリカゲルカラム(1×25cm),ヘキサン中30%のEtOAc, 2mL/分, 270nm, tR = 20.5分]。
LH-isobudiol-アセタール-形の合成
CH2Cl2(2mL)中のビス-トリオザンジオール(50mg,0.08mmol)の溶液にパラホルムアルデヒド(5mg,0.16mmol)とp-トルエンスルホン酸一水和物(TsOH-H2O,3mg,0.02mmol)を加えた。反応を室温で12時間撹拌した。反応をNaHCO3飽和水溶液(5mL)でクエンチして層を分けた。水層をEtOAcで抽出した(3×10mL)。混ぜ合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%のEtOAcで溶出)で精製してLH-isobudiol-アセタール-形(38mg,72%)を非晶質固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 (s, 1H), 5.34 (s, 1H) 4.99 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.47 (q, J = 6.0, 8.0, 15.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.0, 8.0, 15.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 1 H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.02-1.96 (m, 3 H), 1.90-1.71 (m, 7H), 1.65-1.17 (m, 21H 1.35(J = 5.2 Hz)のd及び1.23のsを含む), 0.97-0.83 (m, 14H 0.91(J = 1.6, 6.0 Hz)のddを含む); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 103.2, 103.1, 94.6, 88.5, 82.2, 81.09, 81.07, 73.4, 72.2, 71.3, 52.4, 52.3, 44.6, 44.5, 37.3, 37.2, 36.7, 36.6, 35.4, 34.5, 34.4, 33.8, 30.7, 30.6, 26.1, 26.09, 24.6, 24.56, 24.53, 24.4, 20.2, 20.1, 13.4, 13.2; HRMS (FAB) C35H54O10 [(M+H)+]の計算値 634.3795, 実測値 634.3765。
LH-isobudiol-ケタール-4-オンの合成
CH2Cl2(3mL)中のビス-トリオキサンジオール(50mg,0.08mmol)の溶液に1,4-シクロペンタンジオン(90mg,0.80mmol)とp-トルエンスルホン酸一水和物(TsOH-H2O,3mg,0.02mmol)を加えた。反応を室温で12時間撹拌した。反応をNaHCO3飽和水溶液(5mL)でクエンチして層を分けた。水層をEtOAcで抽出した(3×10mL)。混ぜ合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%のEtOAcで溶出)で精製してLH-isobudiol-ケタール-4-オン(45mg,78%)を白色固体として得た：[α]D 21 = + 70 (c = 0.75, CHCl3); mp 104〜106℃；IR (薄膜) 2938,2880, 2359, 2320, 1712, 1635, 1587, 1558, 1442, 1374, 1316, 1249, 1220, 1181, 1114, 1046, 1008, 959, 921, 872, 834, 747; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.60 (q, J = 6.0, 8.2, 16.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) 4.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.75 (sextet, J = 7.2 Hz, 1 H) 2.68-2.55 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 2 H), 2.36-2.22 (m, 3H), 2.11-1.69 (m, 15 H), 1.70-1.16 (m, 22H 1.41のs及び1.35(J = 10.0 Hz)のdを含む), 0.92-0.80 (m, 14 H 0.93(J = 6.0 Hz)のdを含む); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 210.8, 107.2, 103.3, 102.8, 88.8, 88.21, 83.4, 81.1, 81.0, 73.3, 72.6, 70.8, 52.4, 52.2, 44.7, 44.2, 38.22, 38.2, 37.3, 37.2, 37.1, 36.59, 36.55, 35.9, 34.7, 34.5, 34.4, 34.3, 30.9, 30.7, 30.3, 26.1, 26.0, 24.6, 24.59, 24.4, 20.2, 13.4, 13.2, 11.1; HRMS (FAB) C40H61O11 [(M+H)+]の計算値 717.4214, 実測値 717.4181。
LH-isobudiol-ケタール-4-SO2-ピランの合成
CH2Cl2(1mL)中のビストリオキサンジオール(50mg,0.08mmol)の溶液にテトラヒドロチオピラン-4-オン(18mg,0.16mmol)とp-トルエンスルホン酸一水和物(TsOH-H2O,3mg,0.02mmol)を加えた。反応を室温で12時間撹拌した。反応をNaHCO3飽和水溶液(3mL)でクエンチして層を分けた。水層をEtOAcで抽出した(3×5mL)。混ぜ合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%のEtOAcで溶出)で精製して中間体を得た。H2O(2mL)中のオキソン(410mg,0.69mmol)の混合物にMeOH(4mL)中の前記中間体(49mg,0.07mmol)をカニューレで加えた。反応を室温で1.5時間撹拌した。反応をろ過し、水溶液をEtOAcで抽出した(3×5mL)。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%のEtOAc)で精製してLH-isobudiol-ケタール-4-SO2-ピラン(46mg,88%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +62 (c = 0.34, CHCl3); m.p. 138〜140℃；IR (薄膜) 2938, 2880, 2851, 2465, 2224, 1712, 1587, 1558, 1452, 1374. 1326, 1287, 1249, 1220, 1191, 1104, 1056, 1017, 940, 901, 882, 747, 660 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.28 (t, J = 6.4, 13 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.73 (六重線, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.48 (六重線, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.36-2.24 (m, 5 H), 2.08-1.95 (m, 5 H 2.05のsを含む), 1.91-1.69 (m, 7 H), 1.65-1.09 (m, 18H 1.32(J = 6.4 Hz)のdを含む), 0.92-0.80 (m, 14 H 0.82(J = 7.6, 11.6 Hz)のddを含む); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 104.8, 103.1, 102.3, 89.3, 88.0, 83.7, 80.8, 80.7, 73.3, 71.9, 68.9, 51.9, 51.6, 49.0, 48.7, 44.3, 43.3, 37.2, 37.14, 37.10, 36.2, 36.1, 34.2, 34.1, 33.9, 33.8, 33.6,30.6, 30.4, 25.7, 25.6, 24.5, 24.4, 24.3, 24.1, 19.9, 19.7, 13.1, 12.2; HRMS (FAB) C39H61O12S [(M+H)+]の計算値 753.3883, 実測値 753.3875。
Synthesis of WC-isobudiol-ケタール-CB
CH2Cl2(1mL)中のビストリオキサンジオール(70mg,0.11mmol)の溶液にシクロブタノン(100μL,1.30mmol)とp-トルエンスルホン酸一水和物(TsOH,2mg)を加えた。反応を室温で48時間撹拌した。これを濃縮してシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:10で溶出)で精製してWC-isobudiol-ケタール-CB(73mg,96%)を非晶質固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.52 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.63-2.27 (m, 6H), 2.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.85-0.55 (m, 42H 1.40と0.75のsを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 109.7, 103.2, 102.9, 101.1, 89.2, 89.2, 83.6, 81.0, 80.9, 73.0, 72.0, 71.3, 52.7, 52.6, 45.1, 44.8, 38.0, 37.9, 37.5, 37.4, 37.3, 37.1, 35.5, 34.8, 34.7, 31.2, 26.3, 25.2, 24.8, 24.8, 20.3, 20.2, 13.5, 13.2, 12.1; HRMS (FAB) C38H59O10 [(M+H)+]の計算値 675.4108, 実測値 675.4084。
LW-isobudiol-ケタール-adamの合成
ジクロロメタン(1mL)中のビス-トリオキサンジオール(20mg,0.03mmol)と2-アダマンタノン(20mg,0.13mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(1mg)を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、進行をTLCでモニターした。溶液をNaHCO3飽和水溶液(5mL)、水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中13%のEtOAc)で精製してLW-isobudiol-ケタール-adamを白色固体として得た(11mg,44%)：mp = 160〜162℃；IR (薄膜) 2934, 2855, 1451, 1376, 1222, 1122, 1054, 1012 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 3H), 2.09-1.18 (m, 39H, 1.39と1.37の一重線を含む), 0.95-0.83 (m, 16H, 0.94の二重線を含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 111.82, 103.32, 103.12, 88.02, 82.40, 81.07, 81.05, 73.31, 72.66, 72.31, 52.58, 52.52, 44.94, 44.91, 38.96, 37.19, 37.11, 36.74, 36.69, 34.93, 34.86, 34.60, 34.46, 34.28, 31.51, 30.95, 30.62, 27.03, 26.75, 26.14, 26.12, 25.21, 24.52, 24.46, 24.23, 22.57, 20.22, 20.16, 14.03, 13.81, 13.73; HRMS (FAB) m/z C44H67O10 (M+H)+の計算値 755.4734, 実測値 755.4718。
LW-isobudiol-ケタール-pipSO2Tolの合成
ジクロロメタン(2mL)中のビス-トリオキサンジオール(30mg,0.05mmol)と1-(トルエン-4-スルホニル)-ピペリジン-4-オン(24mg,0.10mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(2mg,0.01mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、進行をTLCでモニターした。溶液をNaHCO3飽和水溶液(5mL)、水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中33%のEtOAc)で精製してLW-isobudiol-ケタール-pipSO2Tolを白色固体として得た(35mg,83%)：mp = 122〜124℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 3H), 1.97-1.07 (m, 29H, 1.35と1.28の一重線を含む), 0.93-0.78 (m, 16H, 0.92の二重線を含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.34, 133.36, 129.68, 127.47, 106.14, 103.23, 102.89, 88.37, 88.08, 83.22, 80.98, 80.92, 72.80, 72.47, 71.09, 52.29, 52.20, 44.59, 44.33, 37.17, 37.08, 36.51, 36.39, 35.23, 34.58, 34.36, 34.27, 30.74, 30.54, 25.98, 25.88, 24.47, 24.28, 22.22, 21.45, 20.11, 20.05, 13.95, 13.47, 13.34; HRMS (FAB) m/z C46H68NO12S (M+H)+の計算値 858.4462, 実測値 858.4428。
LW-isobudiol-ケタール-pipC(O)OEtの合成
ジクロロメタン(1mL)中のビス-トリオキサンジオール(20mg,0.03mmol)と1-カルボエトキシ-4-ピペリドン(10μL,0.06mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(1mg)を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、進行をTLCでモニターした。溶液をNaHCO3飽和水溶液(5mL)、水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中29%のEtOAc)で精製してLW-isobudiol-ケタール-pipC(O)OEtを白色固体(17mg,67%)として得た：mp = 83〜85℃；IR (薄膜) 2927, 2875, 1697, 1435, 1378, 1350, 1279, 1240, 1112, 1055, 1011 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.61-3.47 (m, 4H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.37-2.23 (m, 3H), 2.04-1.14 (m, 34H, 1.39と1.36の一重線を含む), 0.95-0.84 (m, 16H, 0.94の二重線を含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.40, 107.22, 103.36, 103.01, 88.52, 88.21, 83.09, 81.08, 81.05, 77.20, 72.75, 71.26, 61.25, 52.46, 52.31, 44.78, 44.47, 41.79, 37.28, 37.20, 36.97, 36.65, 36.62, 35.68, 34.50, 34.39, 30.89, 30.65, 29.67, 26.12, 26.08, 24.60, 24.38, 20.24, 20.16, 14.66, 14.17, 13.68, 13.44; HRMS (FAB) m/z C42H66NO12 (M+H)+の計算値 776.4585, 実測値 776.4597。
LW-isobudiol-ケタール-pipC(O)Meの合成
ジクロロメタン(1mL)中のビス-トリオキサンジオール(20mg,0.03mmol)と1-アセチル-4-ピペリドン(8μL,0.06mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(1mg)を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、進行をTLCでモニターした。溶液をNaHCO3飽和水溶液(5mL)、水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中75%のEtOAc)で精製してLW-isobudiol-ケタール-pipC(O)Meを白色固体として得た(9mg,39%)：mp = 109〜111℃；IR (薄膜) 2938, 2875, 1640, 1446, 1376, 1358, 1267, 1112, 1054, 1008 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.62-3.47 (m, 3H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.34-1.20 (m, 35H, 1.39と1.35の一重線を含む), 0.95-0.84 (m, 16H, 0.94の二重線を含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.79, 106.97, 103.37, 102.96, 88.26, 81.09, 81.06, 77.21, 52.43, 52.26, 44.75, 44.34, 37.33, 37.25, 36.63, 34.49, 34.38, 30.91, 30.68, 26.12, 26.06, 24.63, 24.40, 21.38, 20.24, 20.15, 13.30; HRMS (FAB) m/z C41H64NO11 (M+H)+の計算値 746.4479, 実測値 746.4495。
LW-isobudiol-ケタール-pipC(O)OCH2Phの合成
ジクロロメタン(2.5mL)中のビス-トリオキサン隣位ジオール(40mg,0.06mmol)と4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル(60mg,0.26mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(2mg,0.01mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、進行をTLCでモニターした。溶液をNaHCO3飽和水溶液(5mL)、水(5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中29%のEtOAc)で精製してLW-isobudiol-ケタール-pipC(O)OCH2Phを白色固体として得た(44mg,0.052mmol,81%)：mp = 69〜71℃；IR (薄膜) 2936, 2875, 1702, 1498, 1433, 1376, 1359, 1278, 1228, 1189, 1111, 1055, 1009 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 5H), 5.35 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.69-3.49 (m, 4H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 3H), 2.03-1.20 (m, 29H, 1.38と1.35の一重線を含む), 0.94-0.83 (m, 16H, 0.93の二重線を含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.12, 136.86, 128.43, 127.88, 127.77, 107.11, 103.32, 102.96, 88.61, 88.28, 83.14, 81.06, 81.04, 71.13, 67.03, 52.46, 52.32, 44.77, 44.44, 41.99, 37.30, 37.22, 36.66, 34.52, 34.41, 30.89, 30.67, 26.09, 26.05, 24.62, 24.40, 20.20, 20.13, 13.60, 13.34; HRMS (FAB) m/z C47H68NO12 (M+H)+の計算値 838.4742, 実測値 838.4759。
ASK-isobudiol-C(O)MePhthの合成
無水ジクロロメタン(5mL)中のビス-トリオキサンジオール(86mg,0.14mmol)の溶液にN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP,6mg,0.05mmol,0.35当量)とモノ-メチルフタレート(40mg,0.21mmol,1.5当量)を加えた。溶液を室温5分撹拌した。乾燥梨型フラスコにジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,45mg,0.21mmol,1.5当量)と無水ジクロロメタン(3mL)を加えた。DCC溶液をカニューレでビス-トリオキサンジオール混合物に室温で加えて一晩撹拌した。TLC分析は出発原料の完全な消費を示した。曇った溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%のEtOAcで溶出)で精製してASK-isobudiol-C(O)MePhthを白色固体として得た(85mg,0.11mmol,78%)：[α]D 22.6 = + 82 (CHCl3, c = 1.7); mp = 81〜83℃；IR (薄膜) 2944, 2871, 1724, 1452, 1431, 1373, 1269, 1107, 1010, 730 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13-8.06 (m, 4H), 5.33(s, 1H), 5.31 (s, 1H) 4.74-4.49 (m, 4H), 4.28 (s, 1H), 3.94 (s, 3H ), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.11-1.76 (m, 13H), 1.74-1.57 (m, 5H), 1.49-0.89 (m, 24H, 1.40と1.37の2本の一重線を含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.3, 165.4, 134.6, 133.5, 129.3, 102.9, 89.5, 89.2, 88.4, 87.3, 86.6, 85.6, 85.5, 84.7, 81.0, 80.9, 73.8, 70.3, 70.2, 69.7, 52.3, 52.0, 51.9, 47.4, 43.8, 43.7, 37.5, 37.4, 36.5, 36.5, 35.1, 34.3, 30.8, 30.3, 25.9, 25.8, 24.8, 24.7, 20.0, 20.0, 12.6, 12.5; HRMS (FAB) m/z C43H60NO13 Na (M+H+)の計算値 785.4112, 実測値 785.4118；HPLC [Phenomenex分取用シリカカラム(1×25cm)] ヘキサン中30%のEtOAc, 2mL/分, 264nm, tR = 28.3分。
ASK-isobudiol-C(O)Phの合成
25mLの丸底フラスコをビス-トリオキサンジオール(70mg,0.11mmol,1.0等量)、CH2Cl2(5mL)、無水ピリジン(22μL,0.56mmol,5.0等量)及び塩化ベンゾイル(0.33μL,0.56mmol,5.0当量)で充填した。反応を室温で2時間撹拌した。淡黄色反応混合物を氷冷水(5mL)でクエンチして30分撹拌した。Et2Oを含有する分液ロートに混合物を注いだ。水層をEt2O(3×30mL)で抽出し、クエン酸水溶液(5×50mL)で中和した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%のEtOAc)で精製して64mg(80%)のASK-isobudiol-C(O)Phを白色固体として得た；[α]D 22.6 = + 70 (CHCl3, c = 1.0); mp = 112〜114℃；IR (薄膜) 3498, 2943, 2870, 1718, 1446, 1372, 1310, 1274, 1112, 907, 730, 710 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.02 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H ), 4.24 (bs, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.15-1.75 (m, 11H), 1.68-1.62 (m, 5H), 1.42-1.18 (m, 16H, 1.40と1.37の2本の一重線を含む), 0.96-0.86 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 132.5, 130.7, 129.5, 128.1, 103.6, 102.9, 89.4, 89.1, 80.9, 80.9, 73.8, 70.5, 70.4, 52.1, 51.9, 43.9, 43.8, 37.4, 37.4, 36.5, 36.5, 36.3, 35.0, 34.3, 34.3, 30.8, 30.7, 30.2, 25.9, 25.8, 24.8, 24.8, 24.6, 24.6, 20.0, 20.0, 12.7, 12.6; HRMS(FAB) m/z C41H59O11 (M+H+)の計算値 727.4057, 実測値 727.4031；HPLC Phenomenex分取用シリカカラム(1×25cm),30% EtOAc:70% ヘキサン, 2mL/分, 264nm, tR = 15.9分。
ASK-isobudiol-C(O)N,N-Et2Phthの合成
無水ジクロロメタン(5.0mL)中のビス-トリオキサンジオール(117mg,0.19mmol)の溶液にN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP,34mg,0.28mmol,1.5当量)とp-N,N-ジエチルアミドフタル酸(62mg,0.28mmol,1.5当量)を加えた。溶液を室温で5分撹拌した。乾燥梨型フラスコにジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,58mg,0.28mmol,1.5当量)と追加の無水ジクロロメタン(4mL)を加えた。DCC溶液をカニューレでビス-トリオキサンジオール混合物に室温で入れて一晩撹拌した。TLC分析は出発原料の完全な消費を示した。曇った溶液を真空下で濃縮し、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%のEtOAcで溶出)で精製してASK-isobudiol-C(O)N,N-Et2Phthを白色固体として得た(115mg,74%)；[α]D 23 = +66 (CHCl3, c = 1.0); mp = 78〜80℃；IR (薄膜) 3492, 3010, 2989, 2811, 1751, 1668, 1510, 1492, 1322, 1109, 988 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), ), 4.72 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.21 (bs, 1H), 3.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 7H), 1.82-1.75 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 5H), 1.42-0.75 (m, 33H, 1.41と1.37の2本の一重線を含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.3, 141.2, 131.3, 129.8, 126.1, 102.9, 102.8, 89.9, 89.5, 89.2, 89.2, 86.4, 86.2, 85.5, 84.6, 81.0, 80.9, 73.8, 70.3, 69.4, 52.0, 51.9, 45.6, 45.4, 44.4, 44.3, 43.8, 43.7, 37.5, 37.4, 36.5, 36.5, 35.2, 34.3, 34.3, 30.8, 29.8, 25.9, 25.8, 24.8, 24.7, 20.1, 20.0, 12.6, 12.5; HRMS (FAB) m/z C46H68NO12 (M+H+)の計算値 826.4741, 実測値 826.4768; HPLC [Phenomenex分取用シリカカラム(1×25cm)] ヘキサン中50%のEtOAc, 2mL/分, 264nm, tR = 18.7分。
ASK-isobudiol-C(O)NHSO2Phの合成
無水ジクロロメタン(5mL)中のベンゼンスルホニルイソシアネート(22μL,0.16mmol,1.1当量)の溶液に0℃で無水ジクロロメタン(5mL)中のビス-トリオキサンジオール(92mg,0.15mmol)の溶液をゆっくり加えた。30分撹拌後、反応を蒸留水(1mL)でクエンチし、反応混合物をジクロロメタン(15mL)と食塩水(15mL)の混合物に注いだ。次に、有機層を分けて乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。ヘキサン中30%の酢酸エチルと1%の酢酸で溶出するシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーがASK-isobudiol-C(O)NHSO2Phを白色固体として単離した(115mg, 97%)：mp = 85〜86℃；IR (薄膜) 3240, 2949, 2874, 1755, 1444, 1356, 1146, 1091, 989, 861 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.02 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), ), 4.85 (bs, 1H) 4.37-4.32 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 2H), 2.15-1.82 (m, 6H), 1.81-1.19 (m, 27H, 1.43と1.32の2本の一重線を含む), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.6 Hz 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.5, 138.8, 133.6, 128.9,128.1, 103.6, 102.7, 89.6, 88.6, 81.2, 81.1, 74.6, 70.6, 70.5, 52.3, 51.9, 44.3, 43.9, 37.4, 37.3, 36.6, 36.5, 34.5, 34.3, 34.3, 31.3, 31.0, 30.5, 26.0, 25.8, 24.9, 24.8, 24.7, 24.7, 20.2, 20.0,13.1, 12.4; HRMS(FAB) m/z C41H59NO13S (M+H)+の計算値 805.3707, 実測値 835.3710。
ASK-isobudiol-C(O)3-FPhの合成
無水ジクロロメタン(5.0mL)中のビス-トリオキサンジオール(56mg,0.09mmol)の溶液に N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP,30mg,0.14mmol,1.5当量)とm-安息香酸(20mg,0.14mmol,1.5当量)を加えた。溶液を室温で5分撹拌した。乾燥梨型フラスコにジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,30mg,0.14mmol,1.5当量)と追加の無水ジクロロメタン(5mL)を加えた。DCC溶液をカニューレでビス-トリオキサンジオール混合物に室温で加えて一晩撹拌した。TLC分析は出発原料の完全な消費を示した。曇った溶液を真空下で濃縮し、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%のEtOAcで溶出)で精製してASK-isobudiol-C(O)3-FPhを白色固体として得た(57mg,85%)；[α]D 23 = + 74 (CHCl3, c = 1.0); mp = 75〜77℃；IR (薄膜) 3495, 2951, 2875, 1724, 1592, 1485, 1448, 1377, 1281, 1269, 1202, 1094, 1054, 1008, 910, 755, 732 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H) 7.25-7.20 (m, 1H) 5.33 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), ), 4.71 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 6H), 1.80-1.73 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.45-1.15 (m, 16H, 1.40と1.37の2本の一重線を含む), 1.00-0.80 (m, 16H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.1, 165.0, 163.7, 161.2, 133.0, 132.9, 129.7, 125.4, 125.3, 119.7, 119.5, 116.5, 116.3, 102.9, 89.5, 89.2, 81.0, 80.9, 77.2, 73.7, 70.5, 70.3, 69.6, 52.1, 51.9, 43.8, 43.7, 37.5, 37.4, 36.5, 36.3, 34.9, 34.3, 30.8, 29.8, 25.9, 24.7, 20.0, 12.5; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -112.8; HRMS(FAB) m/z C41H58FO11 (M+H)の計算値 745.3963, 実測値 745.4014。
ASK-isobudiol-C(O)4-FPhの合成
無水ジクロロメタン(5.0mL)中のビス-トリオキサンジオール(62mg,0.10mmol)の溶液に N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP,0.21g,1.71mmol,1.5当量)及びp-安息香酸(24mg,1.71mmol,1.5当量)を加えた。溶液を室温で5分撹拌した。乾燥梨型フラスコにジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,40mg,1.71mmol,1.5当量)と追加の無水ジクロロメタン(5mL)を加えた。DCC溶液をカニューレでビス-トリオキサンジオール混合物に室温で入れ、一晩撹拌した。TLC分析は出発原料の完全な消費を示した。曇った溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン中80%のEtOAcで溶出するシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してASK-isobudiol-C(O)4-FPhを白色固体として得た(50mg,70%)；[α]D 22.6 = + 75 (CHCl3, c = 1.0); mp = 82〜84℃；IR (薄膜) 3492, 2945, 2873, 1726, 1589, 1485, 1448, 1372, 1285, 1266, 1202, 1096, 1055, 1008, 910, 755, 732 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.03 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H) 4.52 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.09-1.80 (m, 7H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.45-1.15 (m, 16H, 1.40と1.37の2本の一重線を含む), 1.00-0.80 (m, 16H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.1, 165.0, 163.7, 161.2, 133.0, 132.9, 129.7, 125.4, 125.3, 119.7, 119.5, 116.5, 116.3, 102.9, 89.5, 89.2, 81.0, 80.9, 77.2, 73.7, 70.5, 70.3, 69.6, 52.1, 51.9, 43.8, 43.7, 37.5, 37.4, 36.5, 36.3, 34.9, 34.3, 30.8, 29.8, 25.9, 24.7, 20.0, 12.5; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -106.4; HRMS(FAB) m/z C41H58FO11 (M+H)の計算値 745.3963, 実測値 745.3983。
WM-isobu-C(O)Phの合成
オーブン乾燥した25mLの丸底フラスコをビス-トリオキサンアルデヒド(0.91g,0.15mmol)で充填して2mLの無水エーテルで溶かした。この溶液に0℃で臭化フェニルマグネシウム(THF中1.0M,0.26mL,0.26mmol)を加えた。反応混合物を室温に戻して2時間撹拌した。H2O(5mL)をゆっくり加えて反応をクエンチした。フラスコの中身をCH2Cl2で抽出し(2×25mL)、NaHCO3飽和水溶液とH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル クロマトグラフィー(20%の酢酸エチル,80%のヘキサン)で精製して粗生成物を得(0.069g,99%)、さらに特徴づけせずに利用した。
粗生成物を25mLの丸底フラスコに入れて6mLの無水CH2Cl2に溶かした。この溶液に二クロム酸ピリジニウム(PDC,69mg,0.18mmol)を一度に加えた。一晩撹拌後、反応混合物をセライト上でろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル,80%のヘキサン)で精製してWM-isobu-C(O)Ph(39mg,56%)を非晶質固体として得た：[α]D 23= 55 (c = 0.48, CHCl3); IR (薄膜) 2937, 1679, 1448, 1376, 1219, 1010 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11-9.08 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.74-2.21 (m, 3H), 1.99-1.15 (m, 19H), 1.059 (s, 3H), 0.97-0.80 (m, 17H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204.9, 138.0, 132.4, 129.0, 128.2, 103.2, 102.9, 89.0, 88.0, 81.2, 80.9, 75.1, 73.2, 52.4, 52.1, 44.5, 44.3, 42.9, 37.5, 37.3, 36.54, 36.46, 34.6, 34.5, 34.4, 33.6, 32.7, 30.3, 30.2, 25.8, 25.5, 24.78, 24.75, 24.72, 24.6, 22.6, 20.7, 20.2, 20.1, 14.1, 13.3, 12.8; HRMS (FAB) C40H57O9 [(M + H)+]の計算値 681.4003, 実測値 681.3955(ビス-トリオキサン一級アルコールから既知手順で調製：Posner, G. H.; Shapiro, T. A.; Sur, S.; Labonte, T.; Borstnik, K.; Paik, I.-H.; McRiner, A. J. WO 2004028476)。
粗生成物を25mLの丸底フラスコに入れて6mLの無水CH2Cl2に溶かした。この溶液に二クロム酸ピリジニウム(PDC,69mg,0.18mmol)を一度に加えた。一晩撹拌後、反応混合物をセライト上でろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル,80%のヘキサン)で精製してWM-isobu-C(O)Ph(39mg,56%)を非晶質固体として得た：[α]D 23= 55 (c = 0.48, CHCl3); IR (薄膜) 2937, 1679, 1448, 1376, 1219, 1010 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11-9.08 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.74-2.21 (m, 3H), 1.99-1.15 (m, 19H), 1.059 (s, 3H), 0.97-0.80 (m, 17H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204.9, 138.0, 132.4, 129.0, 128.2, 103.2, 102.9, 89.0, 88.0, 81.2, 80.9, 75.1, 73.2, 52.4, 52.1, 44.5, 44.3, 42.9, 37.5, 37.3, 36.54, 36.46, 34.6, 34.5, 34.4, 33.6, 32.7, 30.3, 30.2, 25.8, 25.5, 24.78, 24.75, 24.72, 24.6, 22.6, 20.7, 20.2, 20.1, 14.1, 13.3, 12.8; HRMS (FAB) C40H57O9 [(M + H)+]の計算値 681.4003, 実測値 681.3955(ビス-トリオキサン一級アルコールから既知手順で調製：Posner, G. H.; Shapiro, T. A.; Sur, S.; Labonte, T.; Borstnik, K.; Paik, I.-H.; McRiner, A. J. WO 2004028476)。
WM-isobu-OC(S)OPhの合成
オーブン乾燥した15mLの丸底フラスコをビス-トリオキサンアルコール(0.048g,0.08mmol)で充填して1mLの無水ピリジンに溶かした。この溶液に0℃で5分かけてクロロチオギ酸フェニル(53mL,0.40mmol)を滴加した。即座に溶液から白色固体が沈殿した。反応混合物を室温に温めて16時間撹拌後、0.1Nのクエン酸(5mL)をゆっくり加えてクエンチした。フラスコの中身をCH2Cl2で抽出し(2×25mL)、NaHCO3飽和水溶液とH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)で精製してWM-isobu-OC(S)OPhを非晶質固体として得た(25mg,42%)：[α]D 23 = 53.0, (c = 1.02, CHCl3); IR (薄膜) 2939, 2875, 1592, 1490, 1454, 1377, 1280, 1201, 1105, 1009, 754 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.43-4.24 (m, 1H), 4.29-4.28 (m, 1H), 2.71-2.69 (m, 1H), 2.61-2.59 (m 1H), 2.37-2.28 (m, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.91-1.25 (m, 24H), 0.98-0.94 (m, 8H), 0.88-0.83 (m, 8H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 194.8, 153.5, 129.3, 126.3, 122.1, 103.2, 102.9, 89.5, 88.8, 81.14, 81.11, 77.3, 76.4, 73.6, 70.9, 52.4, 52.1, 44.5, 44.1, 37.42, 37.40, 36.68, 36.62, 34.5, 34.4, 34.2, 30.5, 30.4, 29.9, 26.11, 26.10, 25.3, 24.82, 24.77, 24.7, 20.19, 20.09, 13.2, 12.7。
WM-isobu-OC(O)OPhの合成
オーブン乾燥した15mLの丸底フラスコをビス-トリオキサンアルコール(0.080g,0.13mmol)で充填して3mLの無水ピリジンに溶かした。この溶液に0℃でクロロギ酸フェニル(82mL,0.66mmol)を5分かけて滴加した。即座に溶液から白色固体が沈殿した。反応混合物を室温に温めて16時間撹拌後、0.1Nのクエン酸(5mL)をゆっくり加えてクエンチした、フラスコの中身をCH2Cl2で抽出し(2×25mL)、NaHCO3飽和水溶液とH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)で精製してWM-isobu-OC(O)OPhを白色固体として得た(92mg,96%)：[α]D 23= 64.0 (c = 1.9, CHCl3); mp = 82〜84℃； IR (薄膜) 2924, 1762, 1494, 1456, 1377, 1256, 1211, 1106, 1054, 1008 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 5.33 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.47-4.41 (m, 3H), 4.29-4.26 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.91-1.21(m, 24H), 0.97-0.93 (m, 8H), 0.88-0.82 (m, 8H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.5, 151.3, 129.2, 125.7, 121.1, 103.1, 102.8, 89.5, 88.8, 81.08, 81.07, 73.7, 70.8, 70.6, 52.3, 52.1, 44.4, 44.1, 37.38, 37.35, 36.63, 36.57, 34.6, 34.44, 34.37, 34.3, 31.5, 30.5, 30.3, 29.8, 26.0, 25.95, 25.2, 24.8, 24.73, 24.67, 22.58, 20.64, 20.2, 20.1, 14.1, 13.1, 12.6; HRMS (FAB) C41H59O11 [(M + H)+]の計算値 727.4057, 実測値 727.4058。
WC-isobuOC(O)(CH2)2C(O)NH-AQの合成
CH2Cl2(1mL)中のビス-トリオキサンエステル酸(54mg,0.08mmol)の溶液に0℃でN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,18mg,0.09mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,12mg,0.09mmol)を加え、これを20分室温で撹拌した。反応に0℃でCH2Cl2(1mL)中のN-(7-クロロ-キノリン-4-イル)-プロパン-1,3-ジアミン(27mg,0.11mmol)とトリエチルアミン(21μL,0.15mmol)の溶液を滴加した。溶液を室温に温めて30分撹拌した。これをエーテル(5mL)で希釈して水(2mL)でクエンチした。層を分けて水層をエーテルで抽出した(4×3mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)て濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAcのみで溶出)で精製してWC-isobuOC(O)(CH2)2C(O)NH-AQ(56mg,79%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +57 (c 0.79, CHCl3); mp 120〜125℃；IR (薄膜) 3277, 2923, 1733, 1654, 1581, 1375, 1010, 755 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 6.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 3H), 3.44-3.30 (m, 4H), 2.83-2.62 (m, 3H), 2.58-2.46 (m, 3H), 2.36-1.54 (m, 17H), 1.45-1.15 (m, 16H 1.37と1.34のsを含む), 0.95-0.78 (m, 14H 0.85(J = 7.6 Hz)と0.80(J = 7.6 Hz)のdを含む); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.2, 172.8, 151.8, 150.0, 149.3, 134.8, 128.4, 125.2, 122.1, 117.6, 103.3, 102.9, 98.4, 89.4, 89.0, 81.1, 81.1, 73.6, 71.0, 67.6, 52.3, 52.1, 44.3, 44.1, 39.0, 37.5, 37.4, 36.6, 36.5, 36.3, 34.4, 34.4, 33.8, 31.5, 31.2, 30.7, 30.5, 30.1, 28.2, 26.0, 25.9, 24.8, 24.7, 20.2, 20.1, 19.1, 14.1, 13.7, 13.1, 12.7; HRMS (FAB) C50H71ClN3O11 [(M + H)+]の計算値 924.4777, 実測値 924.4813 (ビス-トリオキサン一級アルコールから以前に報告された手順で調製した：Posner, G. H.; Paik, I.-H.; Sur, S.; McRiner, A. J.; Borstnik, K.; Xie, S.; Shapiro, T. A. J. Med. Chem. 2003, 46, 1060)。
WC-isobuOC(O)(CH2)2C(O)NIP-AQの合成
CH2Cl2(1mL)中のビス-トリオキサンエステル酸4(72mg,0.10mmol)の溶液に0℃でN-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,23mg,0.12mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,17mg,0.12mmol)を加えて室温で20分撹拌した。この反応に0℃でCH2Cl2(1mL)中のWC-1,3-ジアミン(57mg,0.20mmol)とトリエチルアミン(28μL,0.20mmol)の溶液を滴加した。溶液を室温に温めて2時間撹拌した。これをエーテル(5mL)で希釈して水(2mL)でクエンチした。層を分けて水層をエーテルで抽出した(4×3mL)。混ぜ合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)て濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAcのみで溶出)で精製してWC-isobuOC(O)(CH2)2C(O)NIP-AQ(74mg,75%)を白色固体として得た：[α]D 24 = +45 (c 0.60, CHCl3); mp 89〜91℃；IR (薄膜) 2923, 1733, 1581, 1451, 1374, 1009, 755 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 3H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80-2.46 (m, 9H), 2.33-2.16 (m, 3H), 2.03-1.15 (m, 34H 1.37と1.35のsを含む), 0.97-0.78 (m, 14H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.0, 171.6, 151.8, 150.0, 149.3, 134.8, 128.4, 125.3, 122.7, 117.6, 103.0, 102.8, 98.0, 89.5, 89.0, 81.1, 81.1, 73.1, 71.2, 67.1, 52.3, 52.1, 48.3, 44.3, 44.1, 40.6, 37.7, 37.5, 37.4, 36.7, 36.6, 34.4, 34.1, 31.6, 31.0, 30.6, 30.1, 29.7, 29.6, 29.3, 28.4, 26.1, 26.0, 25.3, 24.8, 24.7, 21.4, 20.2, 20.1, 14.1, 13.0, 12.6; HRMS (FAB) C53H77ClN3O11 [(M + H)+]の計算値 966.5247, 実測値 966.5282。
ASR-isobu-CH2O-クマリンの合成
ビス-トリオキサン一級アルコール(98mg,0.16mmol)、7-ジメチルアミノクマリン-4-酢酸(20mg,0.08mmol)及びDMAP(10mg,0.08mmol)をジクロロメタン(7mL)にアルゴン下で加えた。N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,16.7mg,0.081mmol)を反応に加えて室温で18時間撹拌した。橙色溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%→30%のEtOAc)で精製してASR-isobu-CH2O-クマリンを淡黄色の非晶質固体として得た(28mg,41%)：[α]D 22.3 +52°(c = 0.18, CHCl3); IR (薄膜) 3057, 2951, 2876, 1719, 1619, 1532, 1453, 1403, 1375, 1268, 1145, 1105, 1053, 1008, 735, 702 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.51-6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.33-4.16 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.39-2.38 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.11-1.87 (m, 6H), 1.73-1.55 (m, 9H), 1.42-1.13 (m, 17H 1.37と1.36の一重線を含む), 0.95-0.85 (m, 9H), 0.78-0.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.71-0.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.9, 161.6, 155.9, 152.7, 148.9, 125.6, 110.8, 109.2, 108.9, 103.2, 102.8, 98.4, 89.6, 88.9, 81.2, 81.1, 73.6, 70.5, 67.1, 52.3, 52.1, 44.4, 44.1, 40.2, 38.6, 37.5, 36.7, 36.6, 34.5, 34.4, 34.0, 30.1, 30.6, 30.4, 30.2, 26.1, 26.0, 24.8, 20.3, 20.1, 13.0, 12.5; HRMS (FAB) m/z C47H65NO12 (M+H)+の計算値 836.4585, 実測値 836.4578; HPLC [分取用シリカゲルカラム(1×25cm)], ヘキサン中30%のEtOAc, 2mL/分, 270nm, tR = 43.6分。
SS-isobu-O-C(O)-2-(OAc)Phの合成
磁気撹拌子、Arバルーンに伴ったセプタムを備えた、火炎乾燥した20mLの丸底フラスコをビス-トリオキサン一級アルコール(25mg,0.04mmol)で充填して2mLの蒸留したてのベンゼンに溶かした。室温で、この一級アルコールの溶液にトリエチルアミン(0.019mL,2.10mmol,5.0当量)及び塩化アセチルサリチロイル(15mg,0.03mmol)をそれぞれ加えた。混合物を45℃に加熱して24時間撹拌した。10mLの冷却蒸留水を添加して反応をクエンチしてからエチルエーテル(10mL)で分液ロートに流し入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた抽出液を水(5mL)、及び水(5mL)中5%の炭酸ナトリウムで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)で精製してSS-isobu-O-C(O)-2-(OAc)Ph(27mg,87%)を非晶質固体として得た：[α]25 D +69.4 (c 1.00, CHCl3); IR (薄膜) 2954, 2880, 1766, 1716, 1452, 1370, 1290, 1187, 1105, 1072, 1031, 1006, 924, 743 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.99 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.10-7.08 (dd, J = 8.0, 0.80 Hz, 1H), 5.31 (d, J =2.8 Hz, 2H), 4.48-4.39 (m, 3H), 4.30-4.27 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 6H, 2.35の一重線を含む), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.89-1.51 (m, 12H), 1.46-1.20 (m, 13H, 1.40と1.39の2本の一重線を含む), 0.97-0.83 (m, 14H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.7, 164.24, 150.75, 133.47, 131.50, 125.8, 123.8, 103.2, 102.9, 89.34, 88.64, 81.15, 81.10, 77.20, 73.39, 71.28, 67.54, 52.41, 52.15, 44.49, 44.17, 37.37, 37.30, 36.65, 36.58, 34.45, 33.93, 30.56, 30.41, 30.30, 29.74, 26.11, 26.03, 24.91, 24.85, 24.71, 24.63, 21.04, 20.19, 20.11, 14.11, 13.21, 12.77。
AU-isobu-OC(O)NEt2の合成
磁気撹拌子とアルゴンバルーンを充填した、オーブン乾燥した10mlの丸底フラスコ内でビス-トリオキサン一級アルコール(40mg,0.07mmol)をCH2Cl2(0.8mL)に溶かした。水素化ナトリウム(鉱油中60%,4mg,0.10mmol)を添加すると、シューシューと音を立てて曇った白色溶液となった。1時間後、塩化ジエチルカルバミル(9mg,0.07mmol)を加えた。反応を室温で16時間撹拌した。出発原料が消費された。水素化ナトリウム(鉱油中60%,4mg,0.10mmol)を加えて反応をさらに16時間撹拌すると、この時点でTLCが出発原料のほぼ完全な消費を示した。反応をH2O(10mL)でクエンチし、有機物を塩化メチレン(1×10mL)、次いで酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%のEtOAc)で精製してAU-isobu-OC(O)NEt2(32mg,70%)を非晶質固体として得た：[α]D 21= 49.3 (c = 2.43, CHCl3); IR (薄膜) 2928(s), 2870(m), 1693(s), 1480(m), 1423(m), 1374(m), 1268(m), 1230(w), 1191(m), 1114(m), 1056(m), 998(s), 958(w), 950(w), 872(w), 766(m); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.26 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 3H), 3.21 (s, br, 4H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 3H), 1.61-1.37 (m, 7H), 1.36-1.30 (m 1.35と1.34の一重線を含む, 7H), 1.31-1.11 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.92-0.89(m, 8H), 0.83-0.79(m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.0, 103.2, 103.0, 100.8, 88.2, 88.6, 81.2, 81.1, 73.6, 72.1, 67.4, 60.4, 52.5, 52.3, 44.6, 44.4, 37.4, 37.3, 36.7, 36.6, 34.5, 34.4, 34.3, 30.8, 30.5, 30.4, 29.8, 26.1, 26.0, 24.8, 24.7, 24.6, 20.3, 20.2, 14.2, 13.3, 12.9; HRMS (FAB) C39H64NO10 [(M + H)+]の計算値 706.4530, 実測値 706.4540。
新規な骨格と官能性を有するを調製し(新規トリオキサンダイマー参照)、その多くは優れた抗マラリア活性を示した。例えば、下記WM-isobu-O-P(S)(OMe)2は新規なホスホロチオエート成分を有し、これはマラリア感染マウスを3×30mg/kgの経口用量で治療した。
AU-isobu-C(O)NHCH2Cyc-hexはアミドとシクロヘキシル鎖を有し、我々が以前に調製したアミドと異なり、マラリア感染マウスを3×30mg/kgの経口用量で治療した。
下記LH-isobudiol-ケタール-4-オンは新規なケタール成分を有する。3×30mg/kgの経口用量で、マラリア感染マウスを治療した。より少ない用量でさえ(3×10mg/kg)、マラリア感染マウスを16.3日まで延命した。
下記LH-isobudiol-ケタール-4-オンは新規なケタール成分を有する。3×30mg/kgの経口用量で、マラリア感染マウスを治療した。より少ない用量でさえ(3×10mg/kg)、マラリア感染マウスを16.3日まで延命した。
新規に調製した官能性として、以下に示すように、カーボネート、カルバメート、ケトン及びホスホロジアミデートが挙げられる。
本明細書で述べるトリオキサンダイマーは、強化された経口in vivo抗マラリア活性を示す。マラリアの治療となると、経口投与の可能性は治療薬の有用性を決めるための決定的要因である。
特許請求した発明の化合物は、先行技術より予想外に高い経口in vivo抗マラリア活性を与えた：例えば、
1) 以下の各新規ダイマーで第3日間にわたるちょうど3回の3×30mg/kg用量でマラリア感染マウスの治癒(感染の30日後生存)を達成した。
特許請求した発明の化合物は、先行技術より予想外に高い経口in vivo抗マラリア活性を与えた：例えば、
1) 以下の各新規ダイマーで第3日間にわたるちょうど3回の3×30mg/kg用量でマラリア感染マウスの治癒(感染の30日後生存)を達成した。
より少ない経口用量(3×10mg/kg)でさえマラリア感染マウスの2週間を超える延命が達成された:
〔アッセイ〕
我々の標準的アッセイ(Posner, G. H. et al., Tetrahedron 53:37-50 (1997))を用いて、我々はクロロキン感受性Plasmodium falciparum(NF 54)寄生虫(表1)に対するこれらのダイマーの抗マラリアin vitro効力を決定した。水溶性フタル酸ダイマー6を除き、表1中の他のすべてのダイマーは天然アルテミシニン(1,IC50=6.6±0.76nM)よりかなり強力である。ビス-ベンジルアルコールダイマー7は最高に強力として際立ち、アルテミシニン(1)より約10倍高い抗マラリア活性である。
我々の標準的アッセイ(Posner, G. H. et al., Tetrahedron 53:37-50 (1997))を用いて、我々はクロロキン感受性Plasmodium falciparum(NF 54)寄生虫(表1)に対するこれらのダイマーの抗マラリアin vitro効力を決定した。水溶性フタル酸ダイマー6を除き、表1中の他のすべてのダイマーは天然アルテミシニン(1,IC50=6.6±0.76nM)よりかなり強力である。ビス-ベンジルアルコールダイマー7は最高に強力として際立ち、アルテミシニン(1)より約10倍高い抗マラリア活性である。
3、10、又は30mg/kgの用量の単一投与を含む公開プロトコルに従ってマウスで測定した場合、皮下(SC)又は経口(PO)で(Fidock, D. A. et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3:509-520 (2004))、ビス-エステルダイマー5はSC ED50=0.71mg/kgを有し、ジオールダイマー7はSC ED50=0.06mg/kg及びPO ED50=2.6mg/kgを有する。これらの試験条件下、臨床的に用いたモノマートリオキサンナトリウムアーテスネートはSC ED50=2.2mg/kg及びPO ED50=4.0mg/kgを有する。従って、これらの2つのダイマー5及び7はSC投与される抗マラリア薬ナトリウムアーテスネートより約3〜37倍効力が高く、ジオールダイマー7はPO投与されるナトリウムアーテスネートより約1.5倍効力が高い。マウスにおいて、薬物投与による毒性も挙動の変化も観察されなかった。
表1. in vitro8抗マラリア活性
8それぞれ四通りの標準偏差は平均値の平均7.8%(≦18%)だった。適合曲線のR2値は0.967以上だった。アルテミシニン活性は、同時コントロール(n=6)の平均値±標準偏差である。
国立癌研究所(NCI)の開発及び治療プログラムにおいて60種のヒト癌細胞系の多種多様なパネルを用いて以前に開示されているように(Boyd, M. R. et al., Drug Dev. Rev. 34:91-109 (1995))in vitroで測定された、ナノモル乃至マイクロモル濃度における予備的な成長抑制活性は、フタレートダイマー5が非小分子肺癌HOP-92細胞、メラノーマSK-MEL-5細胞、及び乳癌BT-549細胞のみの成長の抑制で極端に選択的かつ高度に強力であることを示した。テトラゾリウム塩(XTT)ベース熱量測定増殖アッセイを利用し(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)、かつヒト子宮頚癌細胞系HeLaに対するDHAの成長抑制活性のin vitro評価(IC50=5〜10マイクロモル)について最近報告されたプロトコルの改良形を用いて(Disbrow, G. L. et al., Cancer Res. 65:10854-10861 (2005))、我々は、予想外であるが重要なことに、本来の正常な頚部細胞に毒性でなく、トリオキサンフタレートダイマー5(IC50=500nM)がトリオキサンモノマーDHAより約10〜20倍強力であり、トリオキサンジオールダイマー7(IC50=46.5nM)がDHAより約110〜220倍強力であることを見出した。
Plasmodium berghei感染マウスの標準的プロトコルを用いて、トリオキサンダイマーIP-IV-22y及びKB-06を3、10、又は30mg/kg(体重)の用量で1回だけ皮下投与した。30mg/kg用量の単一投与で両ダイマーは98%より多くのマラリア寄生虫を迅速に殺した。同時に用いた30mg/kgの抗マラリア薬ナトリウムアーテスネートは同様に有効だった。30mg/kgのナトリウムアーテスネートはマウスの命を7日(薬物なし)から14日に延長するだけだった。予想外であるが医学的に非常に重要なことに30mg/kgの両ダイマーはマウスの命を少なくとも30日まで延長し、この時マウスは治癒したとみなされる(すなわち血液塗抹標本に寄生虫が検出されなかった)！薬物投与による過剰な毒性も挙動の変化も観察されなかった。
〔細胞及び細胞培養〕
スイス熱帯研究所(Swiss Tropical Institute)でin vivo抗マラリア試験を行った。GFP株P. bergheiで日0に感染したNMRIマウスに皮下及び/又は経口投与するための化合物を調製した。感染後24時間、時には48及びに72時間でも動物に投与した。感染後日4に寄生虫血症を測定し、感染後30日まで生存期間を記録した。感染後日30まで動物が生き延びて寄生虫血症が検出されない場合、治効のある化合物とみなした。
良性の非頚部子宮疾患のため子宮摘出術を受けた患者から除去後24時間以内で協同ヒト組織ネットワーク(CHTN)から得た新鮮な頚部組織から元来のヒト子宮膣部ケラチノサイトを誘導した。標準的な終夜ディスパーゼ処理及びその後のトリプシン処理手順を用いて子宮膣部上皮細胞を単離し、ウシ下垂体抽出物と上皮成長因子で補充した血清フリーケラチノサイト培地(KSFM)で製造業者(Invitrogen, Carlsbad, CA)のプロトコルに従って培養した。子宮頚癌細胞系HeLa及びC33Aをアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から得、ダルベッコの変性イーグル培地(DMEM)(Invitrogen)で維持した。
スイス熱帯研究所(Swiss Tropical Institute)でin vivo抗マラリア試験を行った。GFP株P. bergheiで日0に感染したNMRIマウスに皮下及び/又は経口投与するための化合物を調製した。感染後24時間、時には48及びに72時間でも動物に投与した。感染後日4に寄生虫血症を測定し、感染後30日まで生存期間を記録した。感染後日30まで動物が生き延びて寄生虫血症が検出されない場合、治効のある化合物とみなした。
良性の非頚部子宮疾患のため子宮摘出術を受けた患者から除去後24時間以内で協同ヒト組織ネットワーク(CHTN)から得た新鮮な頚部組織から元来のヒト子宮膣部ケラチノサイトを誘導した。標準的な終夜ディスパーゼ処理及びその後のトリプシン処理手順を用いて子宮膣部上皮細胞を単離し、ウシ下垂体抽出物と上皮成長因子で補充した血清フリーケラチノサイト培地(KSFM)で製造業者(Invitrogen, Carlsbad, CA)のプロトコルに従って培養した。子宮頚癌細胞系HeLa及びC33Aをアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から得、ダルベッコの変性イーグル培地(DMEM)(Invitrogen)で維持した。
〔細胞生存度の評価〕
2.5×103個の細胞を96ウェル組織培養マイクロプレートで適切な培地に三通り蒔き、加湿雰囲気内、37℃、5%のCO2で24時間インキュベートした。引き続き培地を、溶媒コントロールエタノール又はエタノールに溶かした種々濃度のダイマーを含有する100μ1の培地と交換した。96時間の処理時間後、製造業者のプロトコル(Roche Diagnostics GmbH, Penzberg, Germany)に従って調製した50μlのXTT標識混合物を各ウェルに添加後、さらに16時間インキュベーションした。ELISAリーダーを用いて450nmで細胞生存度(吸光度)を測定した(標準波長は650nm)。溶媒コントロールのみにさらした培養のパーセンテージとして結果を計算した。同様の結果について2回アッセイを繰り返した。
2.5×103個の細胞を96ウェル組織培養マイクロプレートで適切な培地に三通り蒔き、加湿雰囲気内、37℃、5%のCO2で24時間インキュベートした。引き続き培地を、溶媒コントロールエタノール又はエタノールに溶かした種々濃度のダイマーを含有する100μ1の培地と交換した。96時間の処理時間後、製造業者のプロトコル(Roche Diagnostics GmbH, Penzberg, Germany)に従って調製した50μlのXTT標識混合物を各ウェルに添加後、さらに16時間インキュベーションした。ELISAリーダーを用いて450nmで細胞生存度(吸光度)を測定した(標準波長は650nm)。溶媒コントロールのみにさらした培養のパーセンテージとして結果を計算した。同様の結果について2回アッセイを繰り返した。
〔ダイマーの合成と化学〕
「材料及び方法(スキーム1)」で述べたように、アルテミシニン誘導トリオキサンダイマー1及び2を良い全体収率で合成した。トリオキサンダイマー1(白色固体)及び2(無色油)は両方とも室温では無期限に安定であり、60℃で少なくとも24時間安定である。加水分解安定性とは、4:1のDMSOd6/pH 7.4 D2O中で60℃にて12時間、1H NMRで確認される安定性を意味する。
「材料及び方法(スキーム1)」で述べたように、アルテミシニン誘導トリオキサンダイマー1及び2を良い全体収率で合成した。トリオキサンダイマー1(白色固体)及び2(無色油)は両方とも室温では無期限に安定であり、60℃で少なくとも24時間安定である。加水分解安定性とは、4:1のDMSOd6/pH 7.4 D2O中で60℃にて12時間、1H NMRで確認される安定性を意味する。
〔細胞生存度に及ぼすアルテミシニン誘導トリオキサンダイマーの効果〕
我々の新しく合成したトリオキサンダイマーの細胞毒性効果を評価するため、子宮頚癌細胞系HeLa及びC33Aを種々濃度のこれらの化合物にさらし、「材料及び方法」で述べたような比色分析XTTベースアッセイを用いて処理3日後に細胞生存度を定量した。ダイマー1及び2は、両子宮頚癌細胞系でほぼ等しく効力があり、迅速な用量依存性細胞死滅をもたらした。どちらかのダイマーによる処理後、100nMの薬物濃度で、生存度の約90%の損失が決定された(図1)。図1のデータに基づき、ダイマー1及び2のIC50値をC33A細胞については約7.5nM及び8.6nM、HeLa細胞については約8.4nM及び9nMと決定された。対照的に、正常な子宮頚部細胞HCXは、100nMのダイマー濃度さえ、実質的に影響されなかった。処理した癌細胞における細胞死は位相差顕微鏡でも簡単に検出されたが、正常細胞は有意な形態変化を示さなかった(データ示さず)。
我々の新しく合成したトリオキサンダイマーの細胞毒性効果を評価するため、子宮頚癌細胞系HeLa及びC33Aを種々濃度のこれらの化合物にさらし、「材料及び方法」で述べたような比色分析XTTベースアッセイを用いて処理3日後に細胞生存度を定量した。ダイマー1及び2は、両子宮頚癌細胞系でほぼ等しく効力があり、迅速な用量依存性細胞死滅をもたらした。どちらかのダイマーによる処理後、100nMの薬物濃度で、生存度の約90%の損失が決定された(図1)。図1のデータに基づき、ダイマー1及び2のIC50値をC33A細胞については約7.5nM及び8.6nM、HeLa細胞については約8.4nM及び9nMと決定された。対照的に、正常な子宮頚部細胞HCXは、100nMのダイマー濃度さえ、実質的に影響されなかった。処理した癌細胞における細胞死は位相差顕微鏡でも簡単に検出されたが、正常細胞は有意な形態変化を示さなかった(データ示さず)。
本明細書で述べた実施例及び実施形態は例示目的だけのためであり、かつそれに照らして当業者には種々の変形又は変更が示唆され、それらはこの出願の精神及び理解範囲内並びに添付の特許請求の範囲内に包含されるものであることが分かる。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、すべての目的のためその全体が本明細書で援用される。
Claims (57)
- 下記式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくは溶媒和物。
R1及びR2はそれぞれ独立にH、又は置換若しくは無置換アルキルであり、或いはR1とR2が一緒に置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換シクロアルキル基を形成している。） - R1及びR2が水素である、請求項1記載の化合物。
- R1とR2が置換若しくは無置換フェニル基を形成している、請求項1記載の化合物。
- R1とR2が置換フェニル基を形成し、該フェニル基は1又は2個のR3基で置換され；
各R3基は、-C(=O)OR4、-CH2OR4、-C(=O)NR5R6、及び-OP(=O)(OR4)2から独立に選択され、或いは
各R3基が一緒に-OP(=O)O(R4)O-と環を形成し；
R4は、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり；かつ
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである、請求項3記載の化合物。 - 前記フェニル基が同一のR3基で二置換され；かつ各R3基が-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-CH2OH、-OP(=O)O(C2H5)2であるか又は各R3基が一緒に-OP(=O)O(Ph)O-と環を形成している、請求項4記載の化合物。
- 下記式IIを有する、請求項1記載の化合物。
- 下記式IIIを有する、請求項1記載の化合物。
- 下記式を有する、請求項1記載の化合物。
- 下記式IVの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくは溶媒和物。
Xは(CH2)m-Yであるか又は直接結合であり；
Yは、O、(CH2)mO、C(=O)、C(=O)(CH2)mO、C(=O)O、OC(=O)O、OC(=O)NR13、NR13C(=O)NR13、C(=S)、C(=O)S、C(=S)O、OC(=S)O、C(=O)(NR13)n、C(=O)O(NR13)n、C(=O)O(NR13)nC(=O)、C(=O)O(NR13)nC(=O)、C(=O)(NR13)nC(=O)、C(=O)(NR13)n(CH2)mC(=O)、C(=O)(NR13)n(CH2)mC(=O)(NR13)n、(NR13)n、(NR13)nO、C(=O)(NR13)nO、C(=O)(NR13)nS(O)p、C(=O)O(NR13)nS(O)p、OC(=O)(NR13)nS(O)p、OP(=O)(OR13)2、OP(=S)(OR13)2、OP(=O)(NR13)2、OP(=S)(NR13)2、OS(O)p、S(O)pNR13、(NR13)nCH2C(=O)(NR13)nであるか又はYは直接結合であり；
mは0、1、2又は3の整数であり；
nは1又は2の整数であり；
pは0、1又は2の整数であり；
R11はH、OHであるか、又はR11がR12と一緒に置換若しくは無置換環を形成し；
R12は、任意にH、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、置換若しくは無置換ヘテロアリールアルキルであるか、又はR12がR11と一緒に置換若しくは無置換環を形成し；或いは
R11とR12が置換若しくは無置換二重結合又は置換若しくは無置換オキシム基を形成し；かつ
R13は、H、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、置換若しくは無置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換ホスホネート、置換若しくは無置換スルホネートである。） - XがCH2-Yであり；かつR11がHである、請求項9記載の化合物。
- YがOであり；かつR12がH、CH2CH=CH2、CH2(C6H4)CH3、CH2(C5H4N)、CH2(C6H4)CH(CH3)2、CH2(C6H4)CF3である、請求項10記載の化合物。
- YがOであり；かつR12がP(=S)(OCH2CH3)2、P(=O)(OC6H5)2、P(=O)(NCH2CH3)2又はP(=S)(OCH3)2である、請求項10記載の化合物。
- YがOC(=O)O又はOC(=S)Oであり；かつR12がC6H5である、請求項10記載の化合物。
- YがO(C=O)であり；かつR12がC6H4OC(=O)CH3、N(CH2CH3)2、N(C5H10)、
- YがNR13であり；かつR13が-C5H10-である、請求項10記載の化合物。
- YがOSO2であり；かつR12が下記式の基である、請求項10記載の化合物。
- XがYであり；かつR11がHである、請求項9記載の化合物。
- YがC(=O)あり、かつR12が(C6H5)である、請求項17記載の化合物。
- YがC(=O)Oであり；かつR12がH、(C6H5)、CH2(C6H5)、NHSO2(C6H5)、NHC(=O)(C6H5)、
- YがC(=O)(NR13)nであり；R13がH又は置換若しくは無置換アルキルであり；かつR12が(C6H5)、CH2(C6H5)、CH(CO2H)CH2(C6H5)、(C6H4N)、CH2(C6H4N)、CH(CO2CH3)(C6H5)、CH2(C6H4)CO2CH3、CH2(C6H4)C(=O)OH、CH2(C6H4)NO2、CH2(C6H4)CF3、CH2(C6H4)F、(CH2)2SO3H、C(CH3)3、C(CH3)2(C6H5)、C(CH3)2CH2C(CH3)3、CH2C(CH3)2NHC(=O)(C6H5)、CH2CH3、CH2(C6H4)(CH2)7CH3、CH3、CH(CH3)2、CH2C(CH3)2NH2、(CH2)9CH3、CH2C(CH3)3、(CH2)3NHCH(CH3)2、CH2C(=O)OH、C(CH3)2C(CH3)3、(C6H4)SO2(C6H4)NH2、CH2CH(CH3)2、C(=O)(C5H4N)、(C6H4)C(=O)CH3、
- YがC(=O)(NR13)nC(=O)であり；R13がH又は置換若しくは無置換アルキルであり；かつR12が(C6H5)である、請求項17記載の化合物。
- YがC(=O)(NR13)nS(O)pであり；R13がHであり；かつR12が(C6H5)又は(C6H4)NH2である、請求項17記載の化合物。
- YがC(=O)(NR13)nであり；かつR12とR13が一緒に置換若しくは無置換環を形成している、請求項17記載の化合物。
- 前記環が下記式の環である、請求項22記載の化合物。
- Yが(NR13)nC(=O)(NR13)nであるか又はYが(NR13)nCH2C(=O)(NR13)nであり；各R13がH又は置換若しくは無置換アルキルであり；かつR12が下記式の基である、請求項17記載の化合物。
- XがCH2-Yであり；かつR11がOHである、請求項9記載の化合物。
- YがOであり；かつR12がH、(CH2)(C6H4)CH3、CH2CH=CH2、CH2CH=C(CH3)2、CH2(C6H4N)、CH2C(=O)NH(C6H4)OH又は下記式の基である、請求項26記載の化合物。
- YがC(=O)であり；かつR12が(C6H4)C(=O)OCH3である、請求項26記載の化合物。
- YがC(=O)(NR13)nであり；かつR12が(CH3)である、請求項26記載の化合物。
- YがC(=O)Oであるか又はYがOC(=O)であり；かつR12が(C6H5)、(C6H4)C(=O)N(CH2CH3)2、(C6H4)F、(C6H4N)、又は(C6H4)OC(=O)CH3である、請求項26記載の化合物。
- YがOC(=O)(NR13)nS(O)pであり；R13がH又は置換若しくは無置換アルキルであり；かつR12が(C6H5)である、請求項26記載の化合物。
- Xが直接結合であり；かつR11とR12が一緒に置換若しくは無置換環を形成している、請求項9記載の化合物。
- 下記式Vを有する、請求項32記載の化合物。
R21及びR22は、それぞれ独立にH、OH、OR13、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アリールアルキル、置換若しくは無置換ヘテロアリールアルキルであり、或いはR21とR22が一緒に=Oを形成し、或いはR21とR22が一緒に置換若しくは無置換シクロアルキル又は置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル環を形成している。） - R21とR22が一緒に置換若しくは無置換シクロブチル環、置換若しくは無置換シクロヘキシル環、置換若しくは無置換ピペリジニル環、置換若しくは無置換テトラヒドロピラニル環；置換若しくは無置換スルホニルシクロヘキシル環、置換若しくは無置換1,3-ジオキサニル環又は置換若しくは無置換1,3-ジオキセパニル環を形成している、請求項33記載の化合物。
- R21とR22が一緒に置換若しくは無置換シクロヘキシル環を形成している、請求項34記載の化合物。
- 前記シクロヘキシル環が、F、OH、=O、C(=O)OCH3、C(=O)OCH2CH3、C(=O)OCH2(C6H5)、C(=O)CH3、C(=O)NHCH2CH3、C(CH3)3、CH2(C6H11)、SO2N(CH3)2、SO2(C6H4)CH3、P(=O)(CH3)2、P(=O)(OCH3)2、P(=O)(OCH2CH3)2、及びP(=O)(OC6H5)2からそれぞれ独立に選択される1〜2個の基で置換されている、請求項35記載の化合物。
- R21とR22が一緒にシクロアルキル環を形成している、請求項34記載の化合物。
- 該化合物が下記式である、請求項37記載の化合物。
- R21とR22が一緒にスルホニルシクロヘキシル環を形成している、請求項34記載の化合物。
- 該化合物が下記式である、請求項39記載の化合物。
- R21とR22が置換若しくは無置換ピペリジニル環を形成している、請求項34記載の化合物。
- 前記ピペリジニル環が、F、OH、=O、C(=O)OCH3、C(=O)OCH2CH3、C(=O)OCH2(C6H5)、C(=O)CH3、C(=O)NHCH2CH3、C(CH3)3、CH2(C6H11)、SO2CH3、SO2N(CH3)2、SO2(C6H4)CH3、P(=O)(CH3)2、P(=O)(OCH3)2、P(=O)(OCH2CH3)2及びP(=O)(OC6H5)2からそれぞれ独立に選択される1〜2個の基で置換されている、請求項41記載の化合物。
- 下記式を有する、請求項41記載の化合物。
- 下記式を有する、請求項9記載の化合物。
- Xが直接結合であり；かつR11とR12が一緒に置換若しくは無置換二重結合を形成している、請求項9記載の化合物。
- 前記二重結合が置換若しくは無置換フェニル基で置換されている、請求項45記載の化合物。
- 前記二重結合が置換若しくは無置換オキシム基である、請求項46記載の化合物。
- 前記オキシム基がCH3又はNHC(=O)(C6H5)で置換されている、請求項47記載の化合物。
- 医薬的に許容しうる賦形剤と請求項1記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 医薬的に許容しうる賦形剤と請求項9記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 癌の治療が必要な対象の癌の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記癌が子宮頚癌である、請求項51記載の方法。
- 癌の治療が必要な対象の癌の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項9記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記癌が子宮頚癌である、請求項53記載の方法。
- マラリアの治療が必要な対象のマラリアの治療方法であって、治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
- マラリアの治療が必要な対象のマラリアの治療方法であって、治療的に有効な量の請求項9記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
- YがC(=O)(NR13)nC(=O)であり、かつ
nが1、R13がH、及びR12が下記式の基
nが2、R13がH、及びR12が下記式の基である、請求項17記載の化合物。
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