MX2008007358A

MX2008007358A - Dimeros de trioxano que tienen altas actividades anticancer y antimalaricas de la larga duracion.

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Publication number: MX2008007358A
Application number: MX2008007358A
Authority: MX
Inventors: Kristina Borstnik; Wonsuk Chang; Ikhyeon Paik; Sandra Sinishtaj; William Anthony Maio; John Gaetano D Angelo; Lauren Elaine Woodard; Alvin Soloman Kalinda; Aimee R Usera; Lindsey Catherine Hess; Andrew Scott Rosenthal; Seongho Oh; Astrid C Baege
Original assignee: Johns Hopkins Universty
Priority date: 2005-12-08
Filing date: 2006-11-17
Publication date: 2008-11-10
Also published as: IL191597A0; KR20080081310A; US20090291923A1; AU2006323040A1; BRPI0619759A2; WO2007067333A2; EP1962596A2; EP1962596A4; WO2007067333A3; CA2632200A1; JP2009518397A

Abstract

La invención proporciona dímeros de trioxano novedosos que tienen las fórmulas III, IV o V: métodos para su preparación, composiciones farmacéuticos que contienen estos compuestos y métodos para tratar cáncer y/o malaria utilizando estos compuestos y composiciones.

Description

DÍMEROS DE TRIOXANO QUE TIENEN ALTAS ACTIVIDADES ANTICÁNCER Y ANTIMALÁRICAS DE LARGA DURACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona dimeros de trioxano novedosos, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para tratar cáncer y/o malaria utilizando estos compuestos y composiciones . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer cervical es la segunda causa de muerte relacionada con malignidad mucho más común en mujeres mundialmente . Aunque la amplia clasificación de la población en la mayoría de los países occidentales ha conducido a una reducción remarcable en incidencia y mortalidad, con aproximadamente 470,000 nuevos casos diagnosticados cada año, el cáncer cervical permanece como un problema de salud pública global y una carga económica significante a los sistemas de cuidado de la salud (Parkin, D. M. y colaboradores, Int. J. Cáncer 94:153-356 (2001) ) . Casi todos los cánceres cervicales son etiológicamente atribuibles a la infección del virus de papiloma humano (HPV) de alto riesgo persitente (Zur Hausen, H. Acta Biochem . Biophys. 1288 : F55-F78 (1996) ) . Agentes antivirales potentes para tratar estas infecciones no han sido desarrollados. La vacunas de HPV profilácticas están en experimentos clínicos, pero, cuando se aprueban, serán costosas y previenen la infección con solo un número muy limitado de tipos de HPV en mujeres quienes no han sido infectadas previamente (Schiller, J. T . y colaboradores, Nature Rev. 2:343-347 (2004)). La intervención quirúrgica es actualmente el estándar de cuidado para lesiones cervicales pre-invasivas y el sobretratamiento fuera del problema para la progresión o que implica lesiones de alto grado se encuentra frecuentemente. La terapia exitosa del cáncer cervical, utilizando los procedimientos disponibles, tales como la terapia de radiación, cirugía y la quimioterapia, aun representan un reto (Waggoner, S. E. Lancet 361:2217-2225 (2003) ) . La quimioterapia de cáncer está limitada por el desarrollo de resistencia al fármaco en tumores y efectos secundarios adversos en pacientes. Se ha reportado que la artemisinina de trioxano natural, el principio activo de la hierba medicinal China Artemisia annua y sus derivados monoméricos tales como artesunato (ART) y dihidroar temisinina (DHA) se distinguen por sí mismos como una nueva generación de antimaláricos esquí zontocida les de la sangre muy efectivos con menos efectos secundarios tóxicos que cualquier otro antimalárico (Hien, T. T. y colaboradores, Lancet 341:603-608 (1993)) . Recientemente, estos derivados de artemisinina también fueron mostrados que son activos contra las líneas celulares de cáncer humano, que incluyen células de cáncer resistentes al fármaco (Efferth, T . y colaboradores, Int. J. Oncol. 18, 767-773 (2001); Singh, N. P. y colaboradores, Life Sci 70:49-56 (2001); Singh, N. P. y colaboradores, Anticancer Res. 24:2277-2280 (2004); Disbrow, G. L. y colaboradores, Cáncer Res. 65:10854-10861 (2005)) . Por otra parte, los 1 , 2 , 4 -trioxanos en la familia artemisinina de endoperóxidos son antimaláricos que actúan rápidamente los cuales desafortunadamente, no tienen actividad antimalárica de larga duración. Esta característica se reconoce mundialmente como indicada por el uso internacional de la terapia de combinación de artimisinina (ACT). Tal ACT efectivamente combina un trioxano antimalárico que actúa rápidamente con un antimalárico alcaloidal de larga duración para evitar el recrudecimiento del parásito de malaria lo cual usualmente ocurre cuando un trioxano solo se utiliza para la quimioterapia de malaria. Por lo tanto, hay una continua necesidad por nuevas terapias para tratar cáncer y malaria que sean más seguras, más efectivas, de larga duración y menos costosas que los regímenes de cáncer y ACT actualmente utilizados de la quimioterapia . La cita de los documentos anteriores no es propuesta como una admisión de que cualquiera de lo anterior es la técnica previa pertinente. Todas las declaraciones en cuanto a la fecha o la representación en cuanto a los contenidos de estos documentos están basadas sobre la información disponible al solicitante y no constituye ninguna admisión en cuanto a la exactitud de las fechas o contenidos de estos documentos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona dimeros de trioxano novedosos, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar cáncer, asi como otras enfermedades y condiciones causadas por la hiperproliferación anormal de las células, y/o malaria, asi como otras enfermedades infecciosas y/o enfermedades parasíticas, utilizando estos compuestos y composiciones . En una modalidad, la invención se relaciona a dimeros de trioxano novedosos que tienen la fórmula I: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente H, o alquilo sustituido o no sustituido, o R1 y R2 juntos forman un arilo sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona dimeros de trioxano que tienen la fórmula I, en donde R1 y R2 son hidrógeno . En otro aspecto, la invención proporciona dimeros de trioxano que tienen la fórmula I, en donde R* y R" forman un grupo fenilo sustituido o no sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona dimeros de trioxano que tienen la fórmula I, en donde R1 y R2 forman un grupo fenilo sustituido, en donde el grupo fenilo es sustituido con 1 o 2 grupos R3; cada grupo R3 es independientemente seleccionado de con untamente cada grupo R3 forma un anillo cíclico con -0P ( =0 ) 0 ( R4 ) 0- ; R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona dimeros de trioxano que tienen la fórmula I, en donde el R1 y R2 forman un grupo fenilo sustituido o no sustituido que es disustituido con el mismo grupo R3; y cada grupo R3 es C(=0)OH, -C(=0)OCH3, -CH2OH, -0P ( =0 ) 0 ( C2H5 ) 2 o conjuntamente cada grupo R3 forma un anillo cíclico con -0P ( =0 ) 0 ( Ph ) 0- . En otro aspecto, la invención proporciona dimeros de trioxano de la fórmula I, que tienen la fórmula II: En otro aspecto, la invención proporciona dimeros trioxano de la fórmula I, que tienen la fórmula III: en donde cada grupo R3 es -C(0)0H, -C(=0)0CH3, -CH2OH, -0P (=0) 0 (C2H5) 2, o conjuntamente cada grupo R3 forma un anillo cíclico con -0P (=0) 0 ( Ph ) 0- .

En otro aspecto, la invención proporciona dimeros trioxano de la fórmula I, que tienen la fórmula: (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable mismos, en donde: X es (CH2)m-Y o es un enlace directo, Y es O, (CH2)mO, C(=0), C (=0) (CH2) mO, C(=0)0, 0C(=0)0, OC(=0)NR13, NR13C(=0)NR13, C(=S), C(=0)S, C(=S)0, OC(=S)0, C(=0) (NR13)n, C(=0)0(NR13)n, C ( =0 ) O ( NR13 ) nC ( =0 ) , C(=0) (NR13)n(C=0) , C(=0) (NR13)n(CH2)mC(=0) , C (=0) ( NR13 ) n ( CH2 ) mC-(=0) (NR13)n, (NR13)n, (NR13)nO, C (=0) (NR13) n0, C ( =0 ) ( NR13 ) nS (O) p, C (=0) O (NR13) nS (O) p, OC (=0) (NR13) nS (O) p; OP ( =0 ) ( OR13 ) 2 , OP(=S) (OR13)2, 0P(=0) (NR13)2, OP(=S) (NR13)2, 0S(0)P, S(0)PNR13, (NR13) nCH2C (=0) (NR13)n o Y es un enlace directo; m es un número entero de O, 1, 2 o 3; n es un número entero de 1 o 2; p es un número entero de O, 1 o 2; R11 es H, OH o R11 junto con R12 forma un anillo cíclico sustituido o no sustituido; R12 es opcionalmente H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, o R1" junto con R11 forma un anillo cíclico sustituido o no sustituido; o R11 y R12 forma un enlace doble sustituido o no sustituido o un grupo oxima sustituido o no sustituido; y R13 es H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, fosfonato sustituido o no sustituido, sulfonato sustituido o no sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde X es CH2-Y; y R11 es H. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es 0; y R12 es H, CH2CH=CH2, CH2 ( C6H4 ) CH3 , CH2(C5H4N), CH2 (C6H4) CH (CH3) 2, CH2 (C6H4) CF3. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es 0; y R12 es P ( =S ) (OCH2CH3 ) 2 , P (=0) (OC6H5) 2, P(=0) (NCH2CH3)2 o P(=S) (OCH3)2. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es 0C(=0)0 u 0C( =S)0; y R12 es C6H5. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es 0(C=0); y R12 es (CH2 ) 20C ( =0) OH , C6H„0C (C=0) CH3, En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es NR13; y R13 es -C5H10-. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es OS02; y R12 es En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde X es Y; y R11 es H. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es C(=0)0; y R12 es H,, (C6H5), CH2(C6H5), En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es (C=0) O (NR13) nS (O) p, en donde R12 es (C6H5) o como es descrito anteriormente para la fórmula IV. En otras modalidades, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es C (=0) O (NR13) nC (=0) , en donde R12 es (C6H5) o como es descrito anteriormente para la fórmula IV.

En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dímero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es C(=0) (NR13)n; R13 es H o alquilo sustituido o no sustituido; y R12 es (C6H5) , CH2(C6H5), CH (C02H ) CH2 (C6H5) , (C6H4N), CH2(C6H4N), CH (C02CH3) (C6H5) , CH2 ( C6H4 ) C02CH3 , CH2 (C6H4) C (=0) OH, CH2 (C6H4) N02, CH2 ( C6H4 ) CF3 , CH2(C6H4)F, (CH2)2S03H, C(CH3)3, C (CH3) 2 (C6H5) , C ( CH3 ) 2CH2C ( CH3 ) 3 , CH2C (CH3) 2NHC (=0) (C5H5) , CH2CH3, CH2 ( C6H4 ) ( CH2 ) 7CH3 , CH3, CH(CH3)2, CH2C (CH3) 2NH2, (CH2)9CH3, CH2C(CH3)3, ( CH2 ) 3NHCH ( CH3 ) 2 , En otras modalidades, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV en donde Y es C(=0) (NR13)nC(=0) y en donde n es 1, R13 es H y R12 En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es C(=0) (NR13)nO; R13 es H o alquilo sustituido o no sustituido; y R1' es (C6H5) . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es C (=0) (NR13) nS (0) p; R13 es H; y R12 es (C6H5) o (C6H4) NH2. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es C(=0) (NRi3)n; y R12 y R13 juntos forman un anillo cíclico sustituido o no sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es C(=0) (NR13)n; y R12 y R13 juntos forman un anillo cíclico sustituido o no sustituido, en donde el anillo En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es (NR13) nC (=0) (NR13) n o (NR13) nCH2C (=0) (NR13) n; cada R13 es H o alquilo sustituido o no sustituido; y R12 es En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde X es CH2-Y;' y R11 es OH.

En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es 0; y R12 es H, (CH2) (C6H4 ) CH3, CH2CH=CH2, CH2CH=C (CH3) 2 , CH2(C6H N) , CH2C ( =0 ) NH ( C6H4 ) OH o En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es C(=0) ; y R12 es (C6H4) C (=0) 0CH3. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es C(=0) (NR13)n; y R12 es (CH3) . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es C(=0)0 u 0C(=0) ; y R12 es (C6H5) , (C6H4) C (=0) N (CH2CH3) 2, (C6H4)F o (C6H4N) . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde Y es 0C (=0) (NR13) nS (0) p; R13 es H o alquilo sustituido o no sustituido; y R12 es (CeH5) . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula IV, en donde X es un enlace directo; y R11 y R1" juntos forman un anillo cíclico sustituido o no sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano de la fórmula IV, que tienen la fórmula V: (V) en donde: R21 y R22 son cada uno independientemente H, OH, OR13, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido o R21 y R22 juntos forman =0, o R"1 y R22 juntos forman un anillo cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula V, en donde R'1 y Ri2 juntos forman un anillo ciclobutilo sustituido o no sustituido, anillo ciclohexilo sustituido o no sustituido, anillo piperidinilo sustituido o no sustituido, anillo tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido; anillo sulfonilciclohexilo sustituido o no sustituido, anillo 1,3- dioxanilo sustituido o no sustituido o un anillo 1,3- dioxepanilo sustituido o no sustituido. Una representación de un anillo sulfonilciclohexilo es Art Art QX. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula V, en donde R21 y R22 juntos forman un anillo ciclohexilo sustituido o no sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano que tienen la fórmula V, en donde el anillo de ciclohexilo es sustituido con 1 a 2 grupos cada uno independientemente seleccionado de F, OH, =0, C(=0)0CH3, C (=0) OCH2CH3, C(=0)CH3, C ( =0 ) 0CH2 ( C6H5 ) , C (=0) NHCH2CH3, C(CH3)3, CH2(C6Hn), S02N ( CH3 ) 2 , S02 ( C5H4 ) CH3 , P(=0) (CH3)2, P (=0) (OCH3) 2, P (=0) (OCH2CH3) 2 y P ( =0) (OC6H5) 2 · En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano de la fórmula V, en donde R21 y R22 forman un anillo piperidinilo sustituido o no sustituido . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano de la fórmula V, en donde el anillo piperidinilo es sustituido con 1 a 2 grupos cada uno independientemente seleccionado de F, OH, =0, C(=0)0CH3, C (=0) 0CH2CH3, C (=0) 0CH2 (C6H5) , C(=0)CH3, C ( 0 ) CH3 ( C6H5 ) , C (=0) NHCH2CH3, C(CH3)3, CH2(C6Hn), S02N(CH3)2, S02 ( C6H4 ) CH3 , P(=0) (CH3)2, P(=0) (0CH3)2, P(=0) (OCH2CH3)2 y P ( =0) (OC6H5) 2. En algunas modalidades, el sustituyente no es C (=0) CH3 (CeHs) . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano de la fórmula IV, en donde X es un enlace directo; y R11 y R12 juntos forman un enlace doble sustituido o no sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano de la fórmula IV, en donde el enlace doble es sustituido con un grupo fenilo sustituido o no sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano de la fórmula IV, en donde el enlace doble es un grupo oxima sustituido o no sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de dimero de trioxano de la fórmula IV, en donde el grupo oxima es sustituido con CH3 o NHC(=0) (CeHs) . En otro aspecto, la invención se relaciona a composiciones farmacéuticas, que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. En otro aspecto, la invención se relaciona a métodos para tratar cáncer, u otra enfermedad o condición no deseada causada por hiperproliferación anormal de células, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En breve, una enfermedad o condición no deseada causada por hiperproliferación anormal de células se refiere a cáncer y otras condiciones donde las células han perdido la habilidad para ser controladas mediante señales de células normales que regulan la proliferación. Ejemplos no limitativos incluyen carcinomas, sarcomas, leucemias/linfornas y psoriasis. Asi las células que se someten a la hiperproliferación anormal incluyen aquellas del tejido epitelial, tales como aquellas de una glándula o el revestimiento interior de un órgano; el tejido conectivo, tal como aquel de hueso o músculo; o células inmunes o hematopoyéticas . En otro aspecto, la invención se relaciona a métodos para tratar cáncer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en donde el cáncer es cáncer cervical, cáncer de seno, cáncer de próstata, leucemia o linfoma. En una modalidad alternativa, el cáncer es uno caracterizado por un tumor sólido o cáncer diseminado dispersado por todo el sistema vascular. En otro aspecto, la invención se relaciona a métodos para tratar malaria, u otra enfermedad infecciosa, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. La invención de esta manera incluye el tratamiento de una enfermedad o condición causada por infección por un parásito o patógeno. Los patógenos representativos incluyen bacterias, hongos, virus y protozoarios . Ejemplos no limitativos incluyen el tratamiento de malaria y otras enfermedades protozoicas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Las abreviaciones utilizadas en la presente tienen su significado convencional dentro de las técnicas químicas y biológicas . Donde los grupos sustituyentes , por ejemplo, grupos de enlace, son especificados por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, igualmente abarcan los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de la escritura de la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH20- es equivalente a -OCH2-; -C(=0)0- es equivalente a -0C(=0)-; -OC(=0)NR- es equivalente a -NRC(=0)0- y los similares. El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos ele que de otra manera sea establecido, una cadena lineal (es decir no ramificada) o ramificada, o radical de hidrocarburo cíclico o combinación de los mismos, que puede ser completamente saturado, mono- o poliinsaturado y puede incluir radicales di- y mu.l t iva lentes , que tienen el número de átomos de carbono designados (es decir C1-C10 significa de uno a diez carbonos) . Ejemplos de radicales de hidrocarburo saturados incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, ( ciclohexil ) metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y los similares. También incluidos en la definición de alquilo y cicloalquilo están las estructuras de anillo biciclico tales como norbornilo y adamantilo y los similares, y sistemas de anillo fusionados tales como dihidro- y tetrahidronaftaleno y los similares. Un grupo alquilo no saturado es uno que tiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples. Ejemplos de grupos alquilo no saturados incluyen, pero no están limitados a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2 , 4-pentadienilo, 3- (1,4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros más altos. Los grupos alquilo que están limitados a grupos hidrocarburo son llamados "homoalquilo" . El término "alquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de alquilo, como es ejemplificado, pero no limitado, por -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C=CCH2-, -CH2CH2CH (CH2CH2CH3) CH2- . Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, con aquellos grupos que tienen 10 o más pocos átomos de carbono que son algunas modalidades de la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, generalmente que tiene ocho o más pocos átomos de carbono. El término "heteroalquilo" , por si mismo o en combinación con otro término, significa, a menos de que sea establecido de otra manera, una cadena recta o ramificada estable, o radical de hidrocarburo cíclico o combinaciones de los mismos, que consiste de por lo menos un átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N, P, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno, fósforo y azufre pueden ser opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado. El (los) heteroátomo ( s ) O, N, P y S y Si se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición a la cual el grupo alquilo se une al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(0)-CH3, -CH?-CH2-S (O) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N (CH3) -CH3, O-CH3, -0-CH2-CH3 y -CN . Hasta dos o tres heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-Si ( CH3 ) 3. De manera similar, el término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, como es e emplificado, pero no limitado por, - CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Por grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar ya sea o ambos del limite de cadena (por ejemplo, alquilenoxo, alquilendioxo , alquilenamino, alquilendiamino y los similares) . Aun además, por grupos de enlace alquileno y heteroalquileno, ninguna orientación del grupo de enlace se implica por la dirección en la cual la fórmula del grupo del enlace es escrita. Por ejemplo, la fórmula —C(0)OR'-representa tanto -C(0)OR'- y -R'OC(O)-. Como es descrito anteriormente, los grupos heteroalquilo , como se utilizan en la presente, incluyen aquellos grupos que se unen al resto de la molécula a través de un heteroátomo, tales como -C(0)R', -C(0)NR', -NR'R", -OR' , -SR y/o -S02R' . Donde "heteroalquilo" se menciona, después de los mencionados de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o los similares, será entendido que los términos heteroalquilo u - NR'R" no son redundantes o mutuamente exclusivos. Más bien, los grupos heteroalquilo específicos se mencionan para adicionar claridad. Así, el término "heteroalquilo" no será interpretado en la presente como que excluye grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o los similares. Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" , por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos de que sea establecido de otra manera, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente , para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición a la cual el heterociclo se une al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y los similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, 1- ( 1 , 2 , 5 , 6- te trahidropiridilo ) , 1-piperidinilo , 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4 -morfolinilo, 3 -morfol i ni lo, tetrahidrofuran-2-ilo , tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, te rahidrotien-3-ilo, 1—pipera zinilo, 2-pipera zinilo y los similares. Los términos "cicloalquileno" y "heterocicloalquileno" se refieren a los derivados divalentes de cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente . Los términos "halo" o "halógeno", por si mismos o como parte de otro sustituyente , significa, a menos de que sea establecido de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "haloalquilo" , se proponen para incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo . Por ejemplo, el término "halo-alquilo de (Ci-C4)" se propone para incluir, pero no está limitado a, trifluorometilo, 2, 2, 2-trif luoroetilo, 4 -clorobutilo , 3-bromopropilo y los similares. El término "arilo" significa, a menos de que sea establecido de otra manera, un sustituyente de hidrocarburo, aromático poliinsaturado, que puede ser un anillo individual o anillos múltiples (tales como de 1 a 3 anillos) que se fusionan juntos o covalentemente se enlazan. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos (en cada anillo separado en el caso de anillo múltiples) seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre son opcionalmen te oxidados y el (os) átomo (s) de nitrógeno son opcionalmente cuaterni zados . Un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Ejemplos no limitativos de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furiio, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidio, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo anteriormente notados se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos enseguida. Los términos "arileno" y "heteroarileno" se refieren a los radicales divalentes de arilo y heteroarilo, respectivamente. Por brevedad, el término "arilo" cuando se utiliza en combinación con otros términos {por ejemplo, ariloxo, ariltioxo, arilalquilo) incluyen tanto anillos arilo como heteroarilo como se definieron en lo anterior. Asi, los términos "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se proponen para incluir aquellos radicales en los cuales un grupo arilo o heteroarilo se une a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, furilmetilo y los similares) que incluyen aquellos grupos alquilo en los cuales un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metiieno) se ha reemplazado mediante, por ejemplo, un átomo de oxigeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3- ( 1-naftiloxi ) propilo y los similares) . Sin embargo, el término "haloarilo", como se utiliza en la presente se propone para cubrir solamente arilos sustituidos con uno o más halógenos. Donde un heteroalquilo, heterocicioalquilo o heteroarilo incluye un número especifico de miembros (por ejemplo "3 a 7 miembros"), el término "miembro" se refiere a un carbono o heteroátomo. El término "oxo" como se utiliza en la presente significa un oxigeno que es enlace doble a un átomo de carbono . Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "cicloalquilo y "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "fosfonato" y "sulfonato" asi como sus derivados radicales divalentes) se proponen para incluir tanto la forma sustituida como no sustituida del radical indicado. Los susti tuyentes opcionales para cada tipo de radical se proporcionan enseguida. Los sustituyentes para radicales derivados monovalentes y divalentes de alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo (que incluyen aquellos grupos de diez referidos como alquileno, alquenilo, heteroalquileno , heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados de, pero no limitados a: -OR' , =0, =NR' , =N-0R' , -NR'R", -SR' , -halógeno, -SiR'R"R"', -0C(0)R' , -C (0) R' , -C02R' . C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C (0) R' , -NR' -C (0) NR"R" ' , NR"C(0)0R' , -NR-C (NR' R" ) =NR"' , -S(0)R' , -S(0)2R' , -S(0)2NR'R", -NRSO2R' , -CN y -N02 en un número que varia de cero a (2m'+l), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical. R' , R", R'" y R"" cada uno puede independientemente referirse a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos) , alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi o grupos tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Como se utiliza en la presente, un grupo "alcoxi" es un alquilo unido al resto de la molécula a través de un radical de oxigeno divalente. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R es independientemente seleccionado como son cada uno de los grupos R' , R", R' " y R"" cuando más de uno de estos grupos se presenta. Cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros. Por ejemplo, -NR' R" se propone para incluir, pero no está limitado a, 1-pirrolidinilo y -morfolinilo . De la discusión anterior de sustituyentes, uno de habilidad en la técnica entenderá que el término "alquilo" se propone para incluir grupos que incluyen átomos de carbono enlazados a grupos diferentes a grupos hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3 y los similares). Similar a los sustituyentes descritos para radicales alquilo anteriores, ejemplarmente los sustituyentes para arilo y grupos heteroariio (asi como sus derivados divalentes) son variados y se seleccionan de, por ejemplo: halógeno, -0R' , -NR'R", -SR' , -halógeno, -SiR'R"R"', OC(0)R', -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", NR"C(0)R', -NR' -C (O) NR"R"' , -NR"C(0)OR', -NR-C ( NR ' R" R" ) = R" " , -NR-C (NR' R") =NR"' , -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NRS02R' , - CN y -NO2, -R' , -N3/ -CH(Ph)2, fluoro-alcoxo de (Ci-C4) y fluoro-alquilo de (C1-C4) , en un número que varia de cero al número total de balances abiertos sobre el sistema de anillo aromático; y donde R' , R", R"' y R"" pueden ser independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R es independientemente seleccionado como son cada uno de los grupos R' , R", R"' y R"" cuando más de uno de estos grupos se representa .· Dos de los sustituyentes sobre los átomos adyacentes de anillo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente formar un anillo de la fórmula -T-C (0) - (CRR' ) q-U- , en donde T y U son independientemente -NR-, -0-, -CRR'- o un enlace individual, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobres los átomos adyacentes de anillo arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula -A-(CH2)rB-, en donde A y B son independien emente -CRR'-, -0-, -NR-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o un enlace individual y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los enlaces individuales del nuevo anillo asi formado puede ser opcionalmente reemplazado con un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre los átomos adyacentes de anillo arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula - (CRR' ) S-X' - (C"R"' ) d-, donde s y d son independientemente números enteros de 0 a 3, y X' es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- o -S(0)2NR'-. Los sustituyentes R, R' , R" y R'" pueden ser independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Como se utiliza en la presente, el término "heteroá tomo" o "heteroátorao en el anillo" se propone para incluir oxigeno (0), nitrógeno (N) , azufre (S), fósforo (P) y silicio ( Si ) . Un "aminoalquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo amino covalentemente enlazado a un enlazador alquileno. El grupo amino es -NR'R", en donde R' y R" son típicamente seleccionados de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido . Un "grupo sustituyente" , como se utiliza en la presente, significa un grupo seleccionado de las siguientes porciones : (A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -N02, oxo, halógeno, alquilo no sustituido, heteroa Iquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y (B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de: (i) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -N02, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y (ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de: (a) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -N02, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y (b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, - NO2, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido y heteroarilo no sustituido. Un " sust ituyente limitado en tamaño" o "grupo sustituyente limitado en tamaño", como se utiliza en la presente significa un grupo seleccionado de todos de los sustituyentes descritos anteriormen e para un "grupo sustituyente", en donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo de C1-C20 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo de C^-Ca sustituido o no sustituido, y cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no s stituido. Un "sustituyente inferior" o "grupo sustituyente inferior", como se utiliza en la presente significa un grupo seleccionado de todos de los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo de Ci-Cg sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo de C5-C7 sustituido o no sustituido, y cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido. Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales. La presente invención incluye tales sales. Ejemplos de formas de sal aplicables incluyen clorhidra os, bromhidratos , sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo (+) -tartratos , (-) -tartratos o mezclas de los mismos que incluyen mezclas racémicas, succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales se pueden preparar por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. También incluidas están las sales de adición de base tales como sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen relativamente funcionalidades básicas, las sales de adición de ácido se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido acceptables incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos similar a ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, yodhidrico o fósforo y los similares, asi como las sales derivadas de ácidos orgánicos similar a acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succinico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosul fónico y los similares. También incluidas están las sales de aminoácidos tales como arginato y los similares, y sales de ácidos orgánicos similar a ácidos glucurónico o galactunórico y los similares. Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como acídicas que permiten los compuestos a ser convertidos en sus sales de adición de base o ácido. Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar al poner en contacto la sal con una base o ácido y aislar el compuesto de origen de la manera convencional. La forma de origen del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y son abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalina o amorfa. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se proponen para estar dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o enlaces dobles; los enantiómeros , racematos, diastereómeros , tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisométricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L) - para aminoácidos e isómeros individuales se abarcan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen aquellos que se conocen en la técnica a ser también inestables para sintetizar y/o aislar. La presente invención se propone para incluir compuestos en formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R)- y (S)-, o (D)- y (L) - ópticamente activos se pueden preparar utilizando reactivos sintónicos quirales o quirales, o resueltos utilizando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos de que sea especificado de otra manera, se propone que los compuestos incluyen tanto isómeros geométricos E como Z. El término "tautómero", como se utiliza en la presente, se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que son fácilmente convertidos de una forma isométrica a otra. Será aparente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas , todas de tales formas tautoméricas de los compuestos que están dentro del alcance de la invención. A menos de que sea establecido de otra manera, las estructuras representadas en la presente también se proponen para incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos de que sea establecido de otra manera, las estructuras representas en la presente también se proponen para incluir compuestos que difieren solamente en la presente de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido de 13C- o 14C- están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden radioet iquetar con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (1251) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivo o no, se abarcan dentro del alcance de la presente invención. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se propone para incluir sales de compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de las porciones de sustituyente particular encontradas en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acidicas, las sales de adición de base se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos similar a ácidos clorhídrico, bromhidrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico," yodhídrico, o fósforo y los similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos asimilar a acético, propiónico, isobutírico, maleico, masónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, itálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y los similares. También incluidas están las sales de aminoácidos tales como arginato y los similares, y las sales de ácidos orgánicos similar a ácidos glucurónico o galactunórico y los similares (ver, por ejemplo, Berge y colaboradores, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como acídicas que permiten que los compuestos a ser convertidos en ya sea sales de adición de base o ácido. Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos, que están en una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que fácilmente se someten a cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente , los profármacos se pueden convertir a los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente a los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un parche transdérmico depositado con una enzima adecuada o reactivo químico. Los términos "un", "una" o "uno", cuando se utilizan en referencia a un grupo de susti tuyentes en la presente, significa por lo menos uno. Por ejemplo, donde un compuesto es sustituido con "un" alquilo o arilo, el compuesto es opcionalmente sustituido con por lo menos un alquilo y/o por lo menos un arilo. Por otra parte, donde una porción es sustituida con un sustituyente R, el grupo se puede referir como "R-sustituido" . Donde una porción es R-sustituido, la porción es sustituida con por lo menos un sustituyente R y cada sustituyente R es opcionalmente diferente . La descripción de los compuestos de la presente invención está limitados por los principios del enlace químico conocido por aquellos expertos en la técnica. Por consiguiente, donde un grupo puede ser sustituido por uno o más de un número de sustituyentes , tales sustituciones se seleccionan para cumplir con los principios de enlace químico y a los compuestos dados que no son inherentemente inadecuados y/o serian conocidos para uno de habilidad ordinaria en la técnica como probable a ser inestable bajo condiciones ambientales, tales como acuoso, neutro y varios condiciones fisiolócjicas conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o heteroarilo se une al resto de la molécula por la vía de un heteroátomo en el anillo en acatamiento con los principios del enlace químico conocido para aquellos expertos en la técnica para de esta manera evitar los compuestos inherentemente inestables. Los términos "tratar" o "tratamiento" en referencia con una enfermedad particular incluyen la prevención de la enfermedad . El símbolo ~~~ representa el punto de unión de una porción al resto de la molécula. Dimeros de Trioxano Los inventores proporcionan en la presente el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de una nueva serie de dimeros de trioxano enlazados al 3- y 4-átomo de carbono, C-10 no acetal, hidrolí ticamente estables. Los 1 , 2 , 4 -trioxanos monoméricos tales como artemisinina 1 natural, han mostrado tanto actividad antimalárica así como actividad anticánce.r Por ejemplo, los 1 , 2 , -trioxanos monoméricos tales como dihidroartemisinina (DHA) han mostrado actividad anticáncer contra células de cáncer cervical HeLa de humano in vitro (IC50 = También proporcionados en la presente, están dimeros de 1 , 2 , 4 - trioxano que tienen alta actividad antimalárica, antiproliferativa y antitumor in vitro asi como actividad anticáncer in vivo. Esta nueva artemisinina estable derivada de dimeros de trioxano tiene actividad antimalárica de larga duración y considerablemente más alta actividad anticáncer selectiva in vitro que la artemisinina monomérica y sus derivados. Los compuestos inventivos de los inventores también expresan una actividad citotóxica dependiente de la dosis, rápida y más de 500 veces más alta hacia células de cáncer cervical humano que ART y DHA, mientras que las células cervicales normales son virtualmente inafectadas. Estos descubrimientos sugieren que los dimeros de trioxano inventivos novedosos de los inventores son clínicamente útiles como agentes quimioterapéuticos potentes para el tratamiento de cáncer cervical, sus precursores y potencialmente otros tumores mucosos y epidérmicos. La estabilidad e hidrofobicidad de los dimeros inventivos de los inventores los hacen excelentes candidatos para no solamente la aplicación sistémica sino también tópica (por ejemplo intravaginal ) , una ruta de administración que permitiría también alta dosificación sin el riesgo de efectos secundarios sistémicos. La síntesis de estos análogos de dimero de trioxano 5 enlazados en el 4-átomo de carbono novedosos de la presente invención se resume enseguida en el Esquema I . Esquema I 1¡H3C02C—==—C02CH3 En el Esquema 1, el dimero de dieno de trioxano conjugado 4 procede en producir 63% total de artemisinina 1 por la vía de la formación de dos nuevos enlaces de carbono-carbono, utilizando el enlazador 2, 3-bis (trimetilsililmetil) -1 , 3-butadieno . El dimero de dieno conjugado 4 se somete a una cicloadición de Diels-Alder con acetilendicarboxilato de dimetilo seguido por la oxidación de diclorodicianoquinona (DDQ) para proporcionar el dimero de ftalato 5. Bis-éster 5 se hidroliza en ácido ftálico 6, que puede ser separadamente reducido a alcohol bis-bencílico 7. El alcohol bis-bencilico 7 se puede fosforilar a bis-fosfato 8 o en fosfato cíclico 9. Ninguna de las reacciones destruye el farmacóforo de peróxido crucial en estos dímeros de trioxano. Todos los dímeros enlazados al 4-carbono aromático son térmicamente estables aun en el envejecimiento acelerado en la ausencia de solvente a 60°C durante 24 horas en donde menos de 5% de descomposición se observó mediante la espectroscopia XH NMR. De estos nuevos dímeros de trioxano, el ácido ftálico 6 es el mucho más soluble en solución reguladora de pi-1 7.4 acuosa ( =» 14 mg/mL) a 25°C. Como análogos no de acetal de C-10 de artemisinina 1, los inventores han encontrado que todos de estos dímeros de trioxano son hidrolíticamente estables durante por lo menos 4 días en solución reguladora de pH 7.4 a 25°C. En el Esquema II, la cristalografía de rayos X del diéster de ftalato cristalino 5 muestra que las dos unidades de peróxido en este dimero de trioxano se orientan en direcciones opuestas. Si este aspecto estructural afecta el mecanismo de acción de este dimero esto permanece para ser determinado . Esquema II (Apoyando la Información Disponible: los datos cristalográficos de rayos X para el compuesto 5 y un archivo cristaloqráfico en formato CIF. Los espectros 1H y 13C NMR de los compuestos 5 y 7. Este material está disponible libre de carga por la vía del Internet en http://pubs. acs.org). Utilizando el ensayo estándar de los inventores (Posner, G. H. y colaboradores, Tetrahedron 53:37-50 (1997)), los inventores determinaron las potencias antimaláricas de estos dimeros in vitro contra parásitos de Plasmodium falciparum (NF 54) sensibles a cloroquina (Tabla 1) . Excepto para el dlmero de ácido itálico soluble en agua 6, todos de los otros dimeros en la Tabla 1 son considerablemente antimaláricos más potentes que la artemisinina natural (1, IC50 = 6.6 ± 0.76 nM) . El dimero de alcohol bis-bencilico 7 se establece como el más potente, que es aproximadamente 10 veces más antimaláricamente activo que artemisinina (1) . Tabla 1. Actividades Antimaláricas in vitro8 8 ' La desviación estándar para cada conjunto de cuadruplicados fue un promedio de 7.8% (< 18%) de la media. Los valores R2 para las curvas ajustadas fueron > 0.967. La actividad de artemisinina es la media ± desviación estándar del control concurrente (n = 6) . Como es medido en ratones de acuerdo con un protocolo publicado que involucra la administración individual a dosis de 3, 10, o 30 mg/kg, ya sea subcutáneamente (SC) u oralmente (PO) (Fidock, D. A. y colaboradores, Nat. Rev . Drug Discov. 3:509-520 (2004)) , el dímero de bis-éster 5 tiene SC ED50 = 0.71 mg/kg y el dimero de diol 7 tiene SC ED50 = 0.06 mg/kg y PO ED50 = 2.6 mg/kg. Bajo estas condiciones de prueba, el artesunato de sodio de trioxano monomérico clínicamente utilizado tiene SC ED50 = 2.2 mg/kg y PO ED50 = 4.0 mg/kg. Así, estos dos dímeros 5 y 7 son aproximadamente 3-37 veces, más eficaces que el artesunato de sodio de fármaco antimalárico administrado SC y el dímero de diol 7 es aproximadamente 1.5 veces más eficaz que artesunato de sodio administrado PO . Ni sobretoxicidad ni modificación del comportamiento se observó en los ratones debido a la administración del fármaco. Las actividades inhibidoras de crecimiento preliminares a concentraciones nanomolares a micromolares ; medidas in vítro como es descrito previamente utilizando un panel diverso de 60 líneas de célula de cáncer humano en el Desarrollo y Programa Terapéutico del Instituto de Cáncer Nacional (NCI's) (Boyd, M. R. y colaboradores, DrugDev. Rev. 34:91-109 (1995)) mostró el dímero de ftalato 5 que es extremadamente selectivo y altamente potente al inhibir el crecimiento de solamente las células de carcinoma de pulmón de célula no pequeña HOP-92, las células de melanoma SK-MEL-5 y células de cáncer de seno BT-549. Empleando un ensayo de proliferación calorimétrica basado en sal de tetrazolio (XTT) (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania) y utilizando una versión modificada de un protocolo recientemente reportado para la evaluación in vitro de la actividad inhibitoria del crecimiento de DHA hacia la linea de células de cáncer cervical humano HeLa (IC50 = 5-10 micromolar) (Disbrow, G. L. y colaboradores, Cáncer Res. 65:10854-10861 (2005)), los inventores han encontrado inesperadamente pero importantemente que el dimero de ftalato de trioxano 5 (IC50 = 500 nM) es aproximadamente 10-20 veces más potente que el monómero de trioxano de DHA y que el dimero de diol de trioxano 7 (IC50 = 46.5 nM) es aproximadamente 110-220 veces más potente que DHA, sin que sea tóxico a las células cervicales normales primarias. El crecimiento celular se inhibió de una manera dependiente de dosis. La síntesis de los análoqos de dimero de trioxano enlazado al 3-átomo de carbono de la presente invención se resume en el Esquema III. Esquema III Partiendo de la artemisinina de trioxano natural, el alcohol primario de dimero de trioxano de C-10-carba hidroliticamente estable sobre la parte superior del Esquema 1 se prepara en muy buen rendimiento total. La oxidación completa de este alcohol primario proporcionó el ácido carboxilico correspondiente y la oxidación parcial utilizando el dicromato de piridinio (PDC) forma el aldehido correspondiente. La conversión del ácido carboxilico en la amida de dimero de trioxano objetivo 1 se logró en alto rendimiento utilizando bencilamina en la presencia de l-[3-(dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) . La conversión del aldehido en la amina de dimero de trioxano objetivo 2 se logró en buen rendimiento por la vía de la aminación reductiva utilizando anilina en la presencia de triacetoxiborohidruro de sodio. La funcionalidad de peróxido importante en estos dimeros de trioxano sobrevivió a tanto la formación de amida como amina. Los dimeros de trioxano derivados de artemisinina inventivos descritos y evaluados en la presente muestran mayor promesa como candidatos novedosos para el tratamiento de lesiones pre-malignas y malignas cervicales y potencialmente otros tumores mucosos y epidérmicos. La administración tópica y/o sistémica de estos dimeros de artemisinina excepcionalmente potentes pueden ser una adición muy efectiva y económica o aun alternativa para las opciones de tratamiento tradicionales para estas neoplasias. Utilizando un protocolo estándar en ratones infectados con Plasmodium berghei , los dímeros de trioxano IP-IV-22y y KB-06 se administraron subcutáneamente solo una vez a una dosis de 3, 10 o 30 mg/kg de peso del cuerpo. Ambos dímeros a la dosis individual de dosis de 30 mg/kg rápidamente exterminaron más de 98% de los parásitos de malaria. El fármaco antimalárico actualmente utilizado artesunato de sodio a 30 mg/kg fue de manera similar eficaz. El artesunato de sodio a 30 mg/kg prolongó la vida de los ratones de 7 días (nada de fármaco) a solamente 14 días. Inesperadamente pero de gran importancia médica, ambos dímeros a 30 mg/kg prolongaron la vida de los ratones a por lo menos 30 días, tiempo en el cual los ratones se consideraron curados (es decir nada de parásitos detectados en embarraduras de sangre) . Ni sobretoxicidad ni modificación del comportamiento se observó en los ratones debido a la administración del fármaco. Los querat inocitos ectocervica les de humano primarios se derivaron del tejido cervical fresco obtenido de la Red de Tejido Humano Cooperativa (CHTN) dentro de 24 horas después de la remoción de los pacientes que se someten a hi sterectomías para enfermedades uterinas no cervicales benignas. El tratamiento disfase durante la noche estándar y procedimientos de tripsinización subsecuentes se utilizaron para aislar las células epiteliales ectocervicales , que se cultivaron en medio de queratinocito libre de suero (KSFM) suplementado con extracto de pituitaria bovina y el factor de crecimiento epidérmico de acuerdo con los protocolos del fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Las lineas de células de cáncer cervical HeLa y C33A se obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) y se mantuvieron en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) (Invitrogen) . La viabilidad de las células se determinó utilizando 2.5 x 103 células que se colocaron en triplicado en microplacas de cultivo de tejido de 96 cavidades en el medio de cultivo apropiado y se incubaron durante 24 horas en una atmósfera humidificada a 37°C, C02 al 5%. El medio se reemplazó subsecuentemente por 100_1 del medio que contiene ya sea el etanol de control de solvente o varias concentraciones de dimeros disueltos en etanol. Después de un periodo de tratamiento de 96 horas, 50_1 de la mezcla de marcación XTT, se preparó de acuerdo con el protocolo del fabricante (Roche Diagnostics GmbH, Penzberg, Alemania) , se adicionó a cada cavidad, seguido por un periodo de incubación de 16 horas adicionales. La viabilidad de las células (absorbencia) se midió utilizando un lector ELISA a 450 nm con una longitud de onda de referencia a 650 nm. Los resultados se calcularon como el porcentaje de cultivos expuestos al control de solvente solamente. El ensayo se repitió dos veces con resultados similares. Para evaluar los efectos citotóxicos de los dímeros de trioxano recientemente sintetizados de los inventores, las lineas de células de cáncer cervical HeLa y C33A se expusieron a varias concentraciones de estos compuestos, y la viabilidad de las células se cuantificó después de un periodo de tratamiento de tres días utilizando un ensayo basado en XTT colorimétrico como es descrito en los Materiales y Métodos. Los dimeros 1 y 2 fueron casi igualmente potentes, induciendo el exterminio de la célula dependiente de dosis rápida en ambas lineas de células de cáncer cervical. Como se muestra en el Esquema IV, a una concentración de fármaco de 100 nM un 90% de pérdida de viabilidad aproximado se determinó después del tratamiento con cualquier dimero. Esquema IV [nm) Figura 1 Basado en los datos en la figura 1, los valores IC50 para el dimero 1 y 2 de aproximadamente 7.5 nM y 8.6 nM para células C3 3? y aproximadamente 8.4 nM y 9 nM para células HeLa se determinaron. En contraste, las células ectocervicales normales HCX fueron, aun a una concentración de dimero de 100 nM, virtualmente inafectadas. La muerte celular en células de cáncer tratadas también se observó fácilmente con un microscopio de contraste de fase mientras que las células normales no mostraron cambios morfológicos significantes (datos no mostrados) . Los compuestos de la invención dieron actividad antimalárica in vivo oral inesperadamente alta y de larga duración en estudios de modelo de ratón, más alta y más larga que aquellos de la técnica previa: Por ejemplo, la cura completa (supervivencia sin parasitemia detectadle a 30 días de la postinfección) de ratones infectados con malaria con solo dosis de 30 mg/kg durante tres días se logró con cada uno de los siguientes nuevos dimeros inventivos. Otros compuestos de la invención se proporcionan en la sección de Ej emplos .

WC-isobu-0-CH2Tol WC-isobudiol-OCH2P¡r WM-isobu-0-P(S)(OMe)2 AU-isobu-C(0)NHCH2Cy LEW-¡sobudiol- cetal -4-THP LW-isobudiol- cetal -pipC(0)OEt LH-isobudiol-acetal-forma LH-isobudiol- cetal -4-ona LH-isobudiol-cetal -S02-p¡ran WC-isobudiol- cetal -CB El término "grupo protector" se refiere a porciones químicas que bloquean algo o todas las porciones reactivas de un compuesto y previenen a tales porciones de participar en las reacciones químicas hasta que el grupo protector se remueve, por ejemplo, aquellas porciones listadas y descritas en T.W. Greene, P.G.M. uts, Protective Groups in Organic Síntesis, 3- edición. John iley & Sons (1999) . Esto puede ser ventajoso, donde diferentes grupos protectores se emplean, que cada grupo protector (diferente) sea removible por un medio diferente. Los grupos protectores que son segmentados bajo condiciones de reacción totalmente distintas permiten la remoción diferencial de tales grupos protectores. Por ejemplo, los grupos protectores se pueden remover por ácido, base e hidrogenólisis . Los grupos tales como trifilo, dimetoxitritilo, acetal y ter-butildimetilsililo son inestables en ácido y se pueden utilizar para proteger porciones reactivas carboxi e hidroxi en la presencia de grupos araino protegidos con grupos Cbz, que son removibles por hidrogenólisis , y grupos Fmoc, que son inestables en base. Las porciones reactivas de ácido carboxilico y hidroxi se pueden bloquear con grupos inestables en base tales como, sin limitación, metilo, etilo y acetilo en la presencia de aminas bloqueadas con grupos inestables en ácido tales como carbamato de ter-butilo o con carbamatos que son tanto estables en ácido como en base pero hidroliticamente removibles . Las porciones reactivas de ácido carboxilico e hidroxi también se pueden bloquear con grupos protectores hidroliticamente removibles tal como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de enlazar hidrógeno con ácidos se pueden bloquear con grupos inestables en base tal como Fmoc. Las porciones reactivas de ácido carboxilico se pueden bloquear con grupos protectores oxidativamente removibles tal como 2 , 4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino co-existentes se pueden bloquear con carbamatos de sililo inestables en fluoruro. Los grupos bloqueadores de alilo son útiles en la presencia de los grupos protectores de ácido y base puesto que los primeros son estables y se pueden remover subsecuentemente por catalizadores de metal o pi-ácido. Por ejemplo, un ácido carboxilico bloqueado con alilo se puede desproteger con una reacción catalizada con paladio (0) en la presencia de grupos protectores de carbamato de t-butilo inestables en ácido o amina de acetato inestable en base. Todavía otra forma del grupo protector es una resina a la cual un compuesto o intermediario se puede unir. Ya que el residuo se une a la resina, ese grupo funcional se bloquea y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar. Los grupos bloqueadores/protectores típicos incluyen, pero no están limitados a las siguientes porciones: Composiciones Farmacéuticas y Adminis ración En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un modulador de quinasa de pirimidinilo-tiofeno en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Uno de habilidad en la técnica reconocerá que las composiciones farmacéuticas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los moduladores de quinasa de pirimidinilo-tiofeno descritos anteriormente. En aplicaciones terapéuticas y/o de diagnóstico, los compuestos de la invención se pueden formular para una variedad de modos de administración, que incluyen la administración sistémica y tópica o localizada. Las técnicas y las formulaciones generalmente se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20- edición) Lippincott, Williams & Wilkins (2000) . Los compuestos de acuerdo con la invención son efectivos sobre un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de humano adultos, las dosificaciones de 0.01 a 1000 mg, de 0.5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por día y de 5 a 40 mg por dia son ejemplos de dosificaciones que se pueden utilizar. Una dosificación no limitativa es 10 a 30 mg por dia. La dosificación exacta dependerá de la ruta de administración, la forma la cual el compuesto es administrado, el sujeto a ser tratado, el peso del cuerpo del sujeto a ser tratado y la preferencia y experiencia del médico que atiende. Las sales farmacéuticamente aceptables son generalmente bien conocidas para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica, y pueden incluir, a manera de ejemplo pero no de limitación, acetato, bencensulfonato, besilato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, carnsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina , bromhidrato , clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato , malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato) , pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato o teoclato. Otras sales farmacéuticamente aceptables se puede encontrar en, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20-edición) Lippincott, Williams & Wilkins (2000) . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, acetato, benzoato, bromuro, carbonato, citrato, gluconato, bromhidrato, clorhidrato, maleato, mesilato, napsilato, pamoato (embonato) , fosfato, salicilato, succinato, sulfato o tartrato . Dependiendo de las condiciones especificas que son tratadas, tales agentes se pueden formular en formas de dosificación liquida o sólida y administrar sistémicamente o localizada. Los agentes se pueden suministrar, por ejemplo, en una forma de liberación baja de duración determinada o sostenida como se conoce para aquellos expertos en la técnica. Las técnicas para la formulación y administración se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20- edición) Lippincott, Williams & Wilkins (2000) .

Las rutas adecuadas pueden incluir administración, bucal, mediante roció por inhalación, sublingual, rectal, transdérmica , vaginal, transmucosal , nasal o intestinal; el suministro parenteral, que incluye inyecciones intramuscular, subcutánea, intramedularmente , asi como inyecciones intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intra-articular, intra-esternal , intra-sinovial , intra-hepática, intralesional , intracranial , intraperitoneal , intranasal o intraocular u otros modos de suministro. Para la inyección, los agentes de la invención se pueden formular y diluir en soluciones acuosas, tales como en soluciones reguladoras fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer o solución reguladora fisiológicamente salina. Para tal administración transmucosal, los penetrantes apropiados a la barrera que es permeada se utilizan en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. El uso de portadores inertes farmacéuticamente aceptables para formular los compuestos en la presente divulgados por la práctica de la invención en dosificaciones adecuadas para la administración sistémica está dentro del alcance de la invención. Con la elección apropiada del portador y la práctica de manufacturación adecuada, las composiciones de la presente invención, en particular, aquellas formuladas como soluciones, se pueden administrar parenteralmente , tales como mediante inyección intravenosa. Los compuestos se pueden formular fácilmente utilizando portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosificaciones adecuadas para la administración oral. Tales portadores habilitan los compuestos de la invención para ser formulados como tabletas, pildoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y los similares, para la ingestión oral por un sujeto (por ejemplo paciente) a ser tratado. Para el suministro nasal o inhalación, los agentes de la invención también se pueden formular por métodos conocidos para aquellos de habilidad en la técnica, y pueden incluir, por ejemplo, pero no limitados a, ejemplos de sustancias de solubilización, dilución o dispersión tales como, sustancia salina, conservadores, tales como alcohol bencílico, promotores de absorción y fluorocarbonos . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito propuesto. La determinación de las cantidades efectivas está bien dentro de la capacidad de aquellos expertos en la técnica, especialmente en vista de la descripción detallada proporcionada en la presente. Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para la administración oral pueden estar en la forma de tabletas, grageas, cápsulas o soluciones. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral se pueden obtener al combinar los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de adicionar auxiliares adecuados, si es deseado, para obtener núcleos de tableta o gragea. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa , carboximetil-celulosa de sodio (CMC) y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona) . Si se desea, se pueden adicionar agentes desintegrantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido alginico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden utilizar las soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona , gel de carbopol, polietilenglicol (PEG) y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente. Se pueden adicionar materias colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de gragea para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar oralmente incluyen cápsulas de ajuste por empuje hechas de gelatina, asi como cápsulas selladas, blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por empuje pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos (PEGs). Además, se pueden adicionar estabilizadores. Dependiendo de la condición particular, o estado de enfermedad, a ser tratada o prevenir, agentes terapéuticos adicionales, que son normalmente administrados para tratar o prevenir esa condición, se pueden administrar junto con los inhibidores de esta invención. Por ejemplo, agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con los inhibidores de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero no están limitados a, adriamicina, dexametasona , vincristina, ciclofosfamida , fluorouracilo , topotecan, taxol, interferonas derivados de platino. Otros ejemplos de agentes con los cuales los inhibidores de esta invención también se pueden combinar incluyen, sin limitación, agentes anti-inflamatorios tales como cort icosteroides , bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresivos tales como ciclosporina , tacrolimus, rapamicina, mofetilo de micofenolato, interferonas, corticosteroides , ciclofofamida , azatioprina y sulfasalazina ; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesteras , inhibidores de MAO, interferonas, anti-convulsionantes , bloqueadores del canal de ión, riluzol y anti-agentes Parquinsonianos ; agentes para tratar enfermedad cardiovascular tales como bloqueadores beta, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio y estatinas; agentes para tratar enfermedad del hígado tales como corticosteroides, colestiramina, interferonas y agentes anti-virales ; agentes para tratar desórdenes de la sangre tales como corticosteroides, agentes anti-leucémicos y factores de crecimiento; agentes para tratar diabetes tales como insulina, análogos de insulina, inhibidores de alfa glucosidasa, biguanidas y sintetizadores insulina; y agentes para tratar desórdenes de inmunodeficiencia tales como gamma globulina. Estos agentes adicionales se pueden administrar separadamente, como parte de un régimen de dosificación múltiple, de la composición que contiene inhibidor. Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación individual, mezclados junto con el inhibidor en una composición individual. La presente invención no va a ser limitada en alcance por las modalidades e emplificadas, que son propuestas como ilustraciones de aspectos individuales de la invención. En realidad, varias modificaciones de la invención además de aquellas descritas en la presente llegarán a ser aparentes para aquellos que tienen habilidad en la técnica a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones se proponen que caen dentro del alcance de la invención. Por otra parte, cualquiera de una o más características de cualquier modalidad de la invención se puede combinar con cualquiera de una o más de otras características de cualquier otra modalidad de la invención, sin apartarse del alcance de la invención. Por ejemplo, los moduladores de quinasa de pirimidinilo-tiofeno descritos en la sección de Moduladores de Quinasa de Pirimidinilo-tiofeno son igualmente aplicables a los métodos de tratamiento y métodos de inhibición de quinasas descritos en la presente. Las referencias citadas por toda esta solicitud son ejemplos del nivel de habilidad en la técnica y son incorporadas por la presente por referencia en la presente en su totalidad para todos los propósitos, ya sea previamente incorporadas específicamente o no incorporadas. Es entendido que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente y que varias modificaciones o cambios en vista de los mismos serán sugeridos por personas expertas en la técnica y van a ser incluidos dentro del espíritu y campo de visión de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar la invención reclamada. Todas las reacciones sensibles al aire y a la humedad se realizaron bajo argón en cristalería secada en horno o secada con flama. Tetrahidrofurano (THF) y éter dietílico (éter) se destilaron de cetil benzofenona de sodio y diclorometano se destiló de hidruro de calcio bajo nitrógeno. Sulfóxido de dimetilo y triamida de hexametilfosfórico se destilaron de hidruro de calcio sobre tamices moleculares de 4Á bajo presión reducida. Los solventes y las soluciones para reacciones sensibles al aire y a la humedad se trasfirieron por la vía de jeringa o cánula. Todos los experimentos se monitorearon mediante la cromatografía de capa delgada (tic) realizada sobre placas soportadas de vidrio 60 F-254 de gel de sílice prerecubiertas de E Science con 0.25 mm de espesor. La cromatografía con evaporación instantánea se realizó con gel de sílice EMD (40-63 µp?) . Los rendimientos no son optimizados. La pureza de los productos finales se confirmó mediante dos diferentes análisis de rastreo de cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) . La HPLC se realizó con un sistema de gradiente Rainin HPLX equipado con dos cabezas de bomba preparativa de 25 mL/min utilizando la columna Phenomenex 10 mm x 250 mm ( semi-preparat iva ) empacada con gel de sílice de 60Á. Los puntos de fusión se midieron utilizando un aparato de metal-bloque Mel-Temp y son no corregidos. Los espectros infrarrojos (IR) se registraron sobre un espectrofotómetro Bruker Vector 33 FT-IR o un espectrómetro Perkin Elmer 1600 FT-IR. Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se registraron sobre un espectrómetro Bruker Avance 400 MHz FT-NMR (400 MHz para 1H, 100 MHz para 13C) o espectrómetro Bruker Avance 300 MHz FT-NMR (300 MHz para 1H, 282 MHz para 19F, 75 MHz para 13C) . Las señales residuales ^ : 7.26 ppm, 13C: 77.0 ppm para CDC13; :?: 2.50 ppm, 13C: 39.52 ppm para (CD3)2SO; XH: 3.31 ppm, 13C: 49.0 ppm para CD3OD; 1ti : 2.05 ppm, 13C: 29.84 ppm para (CD3)2CO] se utilizaron como estándares internos. Las siguientes abreviaciones se utilizan en la sección experimental para la descripción de espectros de 1H NMR: singulete (s), doblete (d) , triplete (t), cuarteto (g) , multiplete (m) , singulete amplio (bs), doblete de dobletes (dd) , doblete de tripletes (dt) y doblete de cuartetos (dg) . Los espectros de masas de baja y alta resolución (LRMS y HRMS) se obtuvieron sobre un espectrómetro de masa de sector magnético VG70S en Johns Hopkins University con ionización de bombardeo de átomos rápido (FAB) o un espectrómetro de masas 3-Tesla Finnigan FTMS-2000 Fourier Transform en Ohio State University con ionización de electrorrocio (ESI). Los análisis de combustión se condujeron por Atlantic Microlab (Norcross, GA) . Los reactivos se adguirieron de Aldrich Chemical Company a menos de gue sea mencionado de otra manera. Varios métodos para purificar los productos de la presente invención conocidos y entendidos por aguellos expertos en la técnica y los métodos de purificación presentados son solamente listados a manera de ejemplo y no se proponen para limitar la invención. Síntesis de dímero de butadieno de trioxano Una solución de acetato de dihidroartemisinina (acetato de DHA, 3) (835 mg, 2.56 mmol) y el enlazador de bissilano butadieno (346 mg, 1.53 mmol, 0.6 equiv) en diclorometano (45 mL) se enfrió a -78°C. Tetracloruro de estaño (IV) (solución 1M en CH2C12, 1.53 mmol, 0.6 equiv diluido en 4 mL de diclorometano y pre-enfriado a -78°C) se adicionó rápidamente a la mezcla de reacción. La reacción se agitó nt . -78°C durante 45 minutos adicionales, tiempo en el cual el análisis de TLC confirmó el consumo completo del material de partida. Luego se adicionó agua destilada (3 mL) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se adicionaron agua destilada (10 mL) y diclorometano (30 mL) y los productos orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 x 20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar un sólido amarillo. La cromatografía en columna de gradiente sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 5 -10%/hexanos aisló el dímero de butadieno de trioxano 4 como un sólido blanco (541 mg, 0.88 mmol, 69%) . Mp = 68 - 72°C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 5.35 (s, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 4.48 (ddd, J = 9.6, 6.0, 3.2 Hz, 2H) , 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.5.5 - 2.26 (m, 6H) , 2.06 - 1.96 (m, 2H) , 1.95 - 1:86 (m, 2H) , 1.86 - 1.77 (m, 2H) , 1.69 - 1.58 (m, 4H) , 1.52-1.20 (m, 14H que incluye singulete a 1.39), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 61-1) , 0.98 - 0.86 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 145.07, 113.58, 103.00, 89.16, 81.05, 5 72.74, 52.23, 44.36, 37.45, 36.64, 34.44, 33.79, 30.46, 25.98, 24.85, 24.73, 20.15, 13.00; IR (película, cm"1) 2991, 2950, 2909, 2854, 1366, 1085, 1044, 872, 729; HR S(ES) m/z calculado para C36H5408Na (M+Na) 637.3711, encontrado 637.3683; [a] 023·6 65.9 (CHC13, c = 0.28) . 10 Síntesis de dímero de ftalato A una solución de dímero de butadieno de trioxano 4 (235 mg, 0.382 mmol) en benceno anhidro (12.0 mL) se adicionó dicarboxilato de dimetilacetileno (0.094 mL, 0.764 mmol, 2.0 equiv) . Luego, la mezcla de reacción se calentó a 80 - 85°C 20 durante 18 horas, tiempo en el cual el análisis de TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con dicianoquinona de dicloro (DDQ) (43.4 mg, 0.191 mmol, 0.5 equiv) y se calentó a 80 - 85°C durante 20 mins. Se 25 adicionaron salmuera (15 mL) y éter etílico (30 mL) y los productos orgánicos se extrajeron con éter etílico (3 x 30 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar un sólido pegajoso amarillo. La cromatografía en columna de gradiente sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20 - 30%/hexanos aisló el bis-trioxano 5 como un sólido blanco (157 mg, 0.208 mmol, 54%) . Mp = 108 - 111°C; XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.62 (s, 2H) , 5.40 (s, 2H), 4.56 - 4.49. (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.10 (dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 2H) , 2.82 - 2.70 (m, 4H) , 2.35 - 2.25 (m, 2H) , 2.05 - 1.82 (m, 6H) , 1.74 - 1.62 (m, 5H) , 1.45 - 1.21 (m, 13H, que incluye singulete a 1.29) , 1.00 - 0.81 (m, 14H, que incluye dos dobletes a 1.00 (J = 7.6 Hz) y 0.97 (J = 6.4 Hz) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) d 168.39, 142.99, 129.95, 129.48, 103.10, 89.17, 81.01, 75.47, 52.41, 52.16, 44.30, 37.45, 36.57, 34.46, 32.83, 30.81, 25.78, 24.75, 20.16, 13.16; HRMS (El, m/z) para C42H580i2Na calculado 777.3820, encontrado 777.3824; IR (película, cm"1) 2932, 2866, 1726, 1443, 1389, 1284, 1238, 1120, 1054, 988 ; [a]D24-5 = 112.8 (CHCI3, c = 0.51) . Síntesis de bisácido Bis-éster de ftalato de Bis-trioxano 5 (53 mg, 7.0 µ????) se disolvió en tetrahidrofurano (0.7 mL) y se destiló agua (0.3 mL) y se trató con monohidrato de hidróxido de litio (5.9 mg, 0.14 mmol, 20 equiv) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, tiempo en el cual el análisis de TLC mostró el consumo completo del material de partida. Se adicionaron ácido clorhídrico al 0.3% (10 mL) y éter etílico (10 mL) . Luego, la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico al 10% (en la adición se mostraron con precipitados) y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. La cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexanos (ácido acético al .2%) para aislar el ácido itálico de bis-trioxano 6 como un sólido blanco (3.8 mg, 5.2 mol, 74%) . mp = 139 -140°C; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.81 (s, 2H) , 5.45 (s, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 2H) , 3.20 - 3.02 (m, 2H) , 2.82 - 2.70 (m, 4H) , 2.35 - 2.25 (m, 2H) , 2.05 - 1.82 (m, 6H) , 1.74 - 1.62 (m, 5H) , 1.45 - 1.21 (m, 14H, que incluye singulete a 1.43) , 1.00 - 0.81 (m, 14H, que incluye dos dobletes a 1.00 (J = 6.8 Hz) y 0.95 (J = 6.0 Hz) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) d 171.66, 143.13, 131.85, 129.48, 103.42, 89.08, 80.91, 75.81, 52.22, 44.40, 37.32, 36.51, 34.47, 30.71, 29.68, 25.68, 24.70, 20.17, 13.30; HRNMS (El, m/z) para C oH540i2 a calculado 7749.3507, encontrado 749.3527; IR (película, cm"1 3200 (br) , 2952, 291% 2879, 1712, 1462, 1383, 1277, 1146, 1047, 994 ; [a]D24-4 = 79.2 (CHC13, c = 0.11) .

Una solución de bis-éster de ftalato de bis-trioxano 5 (22.3 mg, 0.030 mmol) en diclorometano (2.0 mL) se enfrió a -78°C. Se adicionó hidruro de diisobutil aluminio (solución 1.5 M en CH2C12, 0.2 mL, 0.30 mmol, 10 equiv) lentamente gota a gota a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos adicionales tiempo en el cual el análisis de TLC confirmó el consumo completo del material de partida. Luego se adicionó agua destilada (0.5 mL) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se adicionaron agua destilada (5 mL) y diclorometano (15 mL) y los productos orgánicos se extrajeron con diclorometano (2 x 20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron m vacuo para dar el aceite amarillo. La cromatografía en columna de gradiente sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 70 -80%/hexanos aisló el alcohol bis-bencí lico de bis-trioxano 7 como un sólido blanco (13.2 mg, 0.019 mmol, 64%) . Mp = 128 -130°C; 1H N R (CDC13, 400 MHz) d 7.24 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.64 (s, br, 4H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 3.22 (s, br, 2H) , 2.95 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.05 - 1.61 (m, 11H), 1.45 - 1.21 (m, 13H, que incluye singulete a 1.32) , 1.00 - 0.81 (m, 14H, que incluye aparente triplete a 0.98 (J - 8.4 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 138.68, 137.17, 131.12, 103.24, 89.05, 81.01, 76.12, 63.99, 52.28, 44.47, 37.43, 36.58, 34.48, 31.96, 30.74, 25.89, 24.80, 24.71, 20.20, 13.32; HRMS (El, m/z) para C4oH58OioNa calculado 721.3922, encontrado 721.3917; IR (película, cm"1) 3401, 2949, 2875, 1454, 1377, 1205, 1188, 1124, 1090, 1042, 1013, 941, 877, 825, 735; [a]D23'5 = 63.7 (CHCI3, c = 0.10) . Síntesis de bis-etilfosfato de bis-trioxano A una solución de alcohol bis-bencí lico de bis-trioxano 7 (20.0 mg, 0.029 raraol) en diclorometano anhidro (2.0 mL) se adicionó piridina (0.012 mL, 0.143 mmol, 5.0 equiv) y clorofosfato de dietilo (0.020 mL, 0.143 mmol, 5.0 equiv) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 1 horas, tiempo en el cual el análisis de TLC mostró el consumo completo del material de partida. Se adicionaron salmuera (5 mL) y diclorometano (10 mL) y los productos orgánicos se extrajeron con diclorometano (2 x 20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar un sólido pegajoso. La cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre sílice eluyendo con metanol al 2%/diclorometano aisló bis-fosfato de bis-trioxano 8 como una espuma blanca (14.4 mg, 0.015 mmol, 52%) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.28 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.12 (d, J = 7.6 Hz, 4H) , 4.41 - 4.36 (m, 2H) , 4.12 - 4.00 (m, 8H) , 3.06 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 2H) , 2.81 - 2.70 (m, 4H), 2.38 - 2.25 (m, 2H) ; 2.01 -1.85 (m, 6H) , 1.73 - 1.60 (m, 4H) , 1.53 - 1.19 (m, 26H, que incluye singulete a 1.30), 1.00-0.81 (m, 14H, que incluye doblete a 0.99 (J = 7.6 Hz) y doblete a 0.97 ( J = 6.4 Hz) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) d 140.16, 132.09, 132.02, 131.16, 103.18, 88.84, 80.99, 66.52, 66.47, 63.80, 63.75, 52.32, 44.56, 37.38, 36.58, 34.51, 32.35, 30.72, 25.96, 24.71, 20.20, 16.14, 16.07, 13.45; HRMS (El. m/z) para C48H76016P2Na requiere 993.4501, encontrado 993.45031; IR (película, cm"1) 2965, 2932, 2879, 2860, 1390, 1271, 1027, 974 ; [a]D24-6 = 96.1 (CHCI3, c = 0.04) . Síntesis de fosfato cíclico de bis-trioxano A una solución de alcohol bis-bencilico de bis-trioxano 7 (20.0 mg, 0.029 mraol) en diclorometano anhidro (2.0 mL) se adicionó piridina (0.010 mL, 0.129 mmol, 4.5 equiv) y di clorofosfato de fenilo (0.013 mL, 0.086 mmol, 3.0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, tiempo en el cual el análisis de TLC mostró el consumo completo del material de partida. Se adicionaron salmuera (5 mL) y diclorometano (10 mL) y los productos orgánicos se extrajeron con diclorometano (2 x 20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar un sólido pegajoso. La cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexanos aisló el fosfato cíclico de bis-trioxano 9 como un sólido blanco (11.2 mg, 0.013 mmol, 47%) . Mp = 130 -133°C; ?? NMR ( CDCI3 , 400 Hz) d 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.30 -7.25 (m, 2H) , 7.22 - 7.15 (m, 1H) , 5.42 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 5.22 - 5.11 (m, 2H) , 4.60 - 4.55 (m, 1H) , 4.51 - 4.47 (m, 1H) , 2.98 - 2.91 (m, 2H) , 2.79 -2.69 (m, 411), 2.36 - 2.26 (m, 2H) , 2.05 - 1.81 (m, 6H), 1.71 - 1.60 (m, 6H), 1.45 - 1.20 (m, 13H, que incluye singuletes a 1.31 y 1.30), 1.00 - 0.81 (m, 14H) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) d 140.09, 140.05, 132.61, 132.47, 130.54, 130.12, 129.82, 125.09, 119.80, 119.75, 103.08, 102.99, 89.45; 89.22, 81.01, 75.26, 74.81, 69.16 (d, J = 4.5 Hz), 69.09 (d, J = 4.5Hz), 52.19, 52.10, 44.29, 44.19, 37.45, 36.57, 34.41, 32.23, 32.06, 30.84, 25.91, 24.82, 24.76, 24.73, 20.15, 20.13, 13.10, 12.97; HRMS (El, m/z) para C46H6iOioP a calculado 859.3793, encontrado 859.3793; IR (película, crrf1) 2929, 2881, 1498, 1444, 1389, 1295, 1193, 1125, 1085, 1017, 1010, 935, 738 ; [ jo24'1 = 28.6 (CHC13, c = 0.45) . Síntesis de C-isobu-OCH2Tol A una solución de alcohol primario de bis-trioxano (97 mg, 0.16 mmol) en THF (1 raL) a 0°C se adicionó bis (trimetilsilil) amida de sodio (NaHMDS) en THF (1.0 M, 0.48 mL, 0.48 mmol) y bromuro de 4-metilbencilo (59 mg, 0.32 mmol) en THF (0.5 mL) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se enfrió con NH4C1 acuoso, saturado (1 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (elución con EtOAc: hexanos = 1:5) dio WC-isobu-OCH2Tol (87 mg, 77%) como un sólido blanco: [a]D24 = +77 (c 0.30, CHC13) ; mp 51-52°C; IR (película delgada) 2938, 1451, 1376, 1101, 1008 cm"1; XH N R (400 Hz, CDC13) d 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 5.33 (s, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 4.49 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 4.42 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H), 3.66 (dd, J= 9.2, 5.2 Hz, 1H) , 3.60 (dd, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H) , 2.72 (dq, J= 15.2, 7.6 Hz, 1H) , 2.65 (dq, J= 14.4, 7.2 Hz, 1H) , 2.38-2.26 (m, 5H que incluye s a 2.33) , 2.10 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H) , 1.90-1.20 (m, 26H que incluye s a 1.41 y 1.38) , 0.98-0.82 (m, 14H que incluye d a 0.85 con J= 7.2 Hz y 0.84 con J= 7.6 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 136.8, 136. 0, 128. 8, 127.8, 103.2, 103 .0, 88. .9, 88 .5, 81.2, 81.2, 74.9, 72.8, 72.7, 71.8, 52.5, 52 -4, 44 , • 7, 44 .5, 37.3, 37.3, 36.6, 36.6, 35.6, 34.5, 34.5, 30 .6, 30 .5, 30 .0, 29.6, 26.2, 26.1, 24.8, 24.7, 24.6, 21.1, 20 ¦ 2, 20 .2, 13 ¦ 4, 13.1; HRMS (FAB) calculado para C42H63O9 [ ( + ?G 711. .4472, encontrado 711.4445. Síntesis de WC-isobu-OCH2Pir A una mezcla de bromohidrato de 4- (bromometil) piridina (100 mg, 0.39 mraol) en THF (1 mL) a 0°C se adicionó hidruro de sodio (NaH, 60% de dispersión en aceite mineral, 39 mg, 0.98 mmol) y se agitó durante 30 min. A una solución de alcohol primario de bis-trioxano (120 mg, 0.20 mmol) en THF (1 mL) a 0°C se adicionó bis (trimetilsilil) amida de sodio en THF (1.0 M, 0.20 mL, 0.20 mmol) y la solución resultante se canuló gota a gota a la mezcla 4- (bromometil ) piridina a 0°C. La reacción se agitó durante 48 h a 0°C y se enfrió rápidamente mediante la adición de agua (0.5 mL) y NaHC03 acuoso, saturado (1 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. El aceite crudo se sometió a la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc : hexanos = 1:1) sobre gel de sílice, que se ha tratado con Et3N (1 mL pos 100 mL de gel) en hexanos antes del uso. Se obtuvo WC-isobu-OCH-Pir (79 mg, 57%) como un aceite incoloro: [a]D24 = +64 (c 0.88, CHC13) ; IR (pura) 2937, 1455, 1375, 1103, 1007 cm"1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.55 (d, J= 6.0 Hz, 2H) , 7.33 (d, J= 6.0 Hz, 2H) , 5.31 (s, 1H), 5.28 (s, 1H) , 4.59 (d, J= 14.0 Hz, 1H) , 4.52 (d, J= 14.0 Hz, 1H) , 4.36 (ddd, J= 8.8, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 8.8, 6.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 9.2, 5.2 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H) , 2.69 (dq, J= 14.4, 7.2 Hz, 1H) , 2.61 (dq, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H) , 2.12 (m, 1H) , 2.04-1.18 (m, 28H que incluye s a 1.38 y 1.35), 0.98-0.83 (m, 14H que incluye d a 0.86 con J= 1.6 Hz y 0.85 con J= 1.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 149.3, 148.5, 124.1, 103.2, 102.8, 89.7, 89.1, 81.3, 81.2, 74.5, 72.6, 70.7, 70.32, 52.2, 52.0, 44.4, 44.0, 37.6, 37.6, 36.6, 36.5, 35.8, 34.4, 34.4, 30.8, 30.7, 30.7, 30.5, 26.1, 24.9, 24.8, 24.8, 24.7, 20.2, 20.1, 13.1, 12.7; HRMS (FAB) calculado para C oH6o 09 [ (M + H)+] 698.4268, encontrado 698.4299. Síntesis de WC-isobu-0 ( 4 -I P) Bn A una solución de alcohol primario de bis-trioxano (118 mg, 0.19 mmol) en THF (2 mL) a 0°C se adicionó bis (trimetilsilil) amida de sodio en THF (1.0 M, 0.39 mL, 0.39 mmol) y bromuro de isopropilbencilo (67 µ?^, 0.39 mmol) en THF (0.5 mL) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se enfrió con NH4C1 acuoso, saturado (1 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (elución con EtOAc/hexanos = 1:5) dio C-isobu-0 ( 4-IP) Bn (106 mg, 74%) como un sólido blanco: [ ]D24 = +61 (c 0.77, CHCI3) , mp 56-57°C; IR (película delgada) 2956, 28.73, 1513, 1377, 1093, 1054, 1009, 755 cm"1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.27 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 12.0 Hz, 2H) , 5.33 (s, 1H) , 5.33 (s, 1H) , 4.50 (d, J=11.6 Hz, 1H) , 4.42 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 4.31 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.67 (dd, J= 9.6, 5.2 Hz, 1H) , 3.62 (dd, J= 9.6, 5.2 Hz, 1H) , 2.89 (septeto, J= 7.0 Hz, 1H) , 2.72 (dq, J= 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.65 (dq, J= 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H) , 2.11 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H), 1.99 (m, 1H) , 1.92-1.19 (m, 32H que incluye s a 1.41 y 1.38 y d a 1.24 con J= 7.2 Hz), 0.98-0.82 (m, 14H que incluye dd a 0.85 con J= 6.8, 7.6 Hz); 13C NMR (100 Hz, CDC13) d 147.9, 136.5, 127.9, 126.2, 103.3, 103.0, 100.9, 99.1, 89.0, 88.5, 81.2, 74.9, 72.8, 71.9, 52.6, 52.4, 44.8, 44.5, 37.3, 37.3, 36.7, 36.6, 35.6, 34.6, 34.5, 33.8, 30.6, 30.6, 30.0, 29.6, 26.2, 26.2, 24.8, 24.7, 24.7, 24.0, 24.0, 20.3, 20.2, 13.5, 13.1; HRMS (FAB) calculado para C44H6709 [ (M + H)+] 739.4780, encontrado 739.4805. Síntesis de C-isobu-O- ( -CF3 ) Bn A una solución de alcohol primario de bis-trioxano (62 mg, 0.10 mol) en DMF (1 mL) a -20°C se adicionó bis (trimetilsilil) amida de sodio en THF (1.0 M, 0.21 mL, 0.21 mmol) gota a gota. Después de 20 min, se calentó a —10°C y bromuro de 4 -( trifluorometil ) bencilo (49 mg, 0.21 mmol) en DMF (0.5 mL) se adicionó lentamente la reacción. La solución se calentó a durante 2 h y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (5 mL) y se enfrió con agua (5 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 3 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con agua (1 x 2 mL) , se secó (MgSOz)) y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (elución con EtOAc : hexanos = 1:5) dio WC-isobu-O- ( -CF3) Bn (60 mg, 76%) como un sólido blanco: [ ]D24 = +72 (c 0.42, CHCI3) ; mp 61-63°C; IR (película delgada) 2922, 1325, 1124, 1163, 1066, 1011 cm"1; XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.57 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 12.4 Hz, 1H) , 4.35 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.73 (dd, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H) , 3.66 (dd, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.71 (dq, J= 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.62 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.12 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.98 (m, 1H) , 1.92-1.16 (m, 26H que incluye s a 1.40 y 1.36), 0.98-0.83 (m, 14H que incluye t a 0.93 con J= 6.0 Hz, y d a 0.86 con J= 7.2 Hz y 0.85 con J= 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 143.3, 129.2, 127.6, 125.1, 125.1, 103.2, 103.0, 100.1, 89.2, 88.6, 81.2, 74.8, 72.1, 72.1, 72.0, 52.5, 52.3, 44.7, 44.4, 37.4, 37.4, 36.6, 36.6, 35.6, 34.5, 34.5, 30.6, 30.6, 30.1, 30.0, 26.2, 26.1, 24.9, 24.7, 24.6, 20.2, 20.1, 13.4, 13.0; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d -62.4; HRMS (FAB) calculado para C^Het^Og [ (M + H)+] 765.4184, encontrado 765.4179. Síntesis de ASR-ísobu-CH20-dansilo Cloruro de dansilo (134 mg, 0.50 mmol) se disolvió en diclorometano (7 mL) con trietilamina (69 pL, 0.50 mmol) y se agitó durante 10 min. Se adicionó alcohol primario de bis-trioxano (100 mg, 0.17 mmol) a la solución y se agitó a reflujo durante 18 h. La reacción luego se dejo enfriar y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (EtOAc al 20% en exanos) para producir ASR-isobu-CH20-dansilo como un sólido amarillo claro (101 mg, 73%) : [a]D22-5 +41° (c = 0.09, CHC13) ; mp = 110-112°C; IR (película delgada) 2938, 2875, 1713, 1575, 1454, 1376, 1356, 1176, 1105, 1053, 1008, 943, 881, 842, 790, 735, 632, 575 crrf1; XH NMR (400 Hz, CDC13) d 8.61 (br s, 1H) , 8.33-8.27 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H) , 7.20 (br s, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 5.09 (s, 1H) , 4.27-4.06 (m, 4H) , 2.91 (s, 6H) , 2.58-2.50 (m, 1H) , 2.31-2.10 (m, 4H) , 2.00-1.82 (m, 4H) , 1.72-1.55 (m, 10H) , 1.54-1.04 (m, 14H) , 0.98-0.84 (m, 8H), 0.75-0.65 (m, 6H) ; 13C NMR (100 MHZ, CDC13) d 131.6, 131.1, 130.6, 130.0, 129.9, 128.3, 123.3, 119.8, 115.3, 103.0, 102.4, 89.4, 88.9, 81.1, 80.9, 73.6, 73.0, 69.7, 52.3, 52.0, 45.5, 44.2, 43.9, 37.4, 37.3, 36.6, 34.5, 34.4, 33.8, 30.9, 30.4, 30.3, 29.6, 26.0, 25.9, 24.7, 24.7, 20.2, 20.1, 12.8, 12.3; HRMS (FAB) m/z calculado para C46H66NOnS (M+H)+ 840.4357, encontrado 840.4352; HPLC [columna de gel de sílice semi-preparativa Dynamax (1 x 25 cm) ] , EtOAc al 20% en hexanos, 2 mL/min, 264 nm, tR = 29.4 min) .

Síntesis de M-isobu-OP ( S ) (OEt ) 2 Un matraz de fondo redondo de 15 mL secado en horno se cargó con alcohol primario de bis-trioxano (0.080 g, 0.13 mmol) y se disolvió en 3 mL de THF anhidro. ? esta solución a 0°C se adicionó hexametildisilano de litio (LHMDS, 1.0 M en THF, 0.20 mL, 0.20 mmol) gota a gota sobre el curso de aproximadamente 1 min. Después de la agitación durante 10 min, cloro tiofosfato de dietilo (52 yL, 0.33 mmol) se adicionó puro. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr antes de que sea enfriada mediante la adición lenta de H20 (5 mL) . Los contenidos del matraz se extrajeron con CH2CI2 (2 x 25 mL) , se lavaron con una solución acuosa, saturada de NaHC03 y H20, se secaron sobre MgSC>4 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar WM-isobu-OP(S) (OEt)2 como un sólido blanco (0.056 g, 56%) : [D]D23 = 59.2 (c = 3.30, CHCI3) ; mp = 56-58°C; IR (película delgada) 2943, 2872, 1737, 1443, 1378, 1102, 1002, 967 cnf1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 5.31 (s, 1H), 5.28 (s, 1H) , 4.40-4.35 (m, 1H), 4.23-3.21 (m, 3H), 4.20-4.06 (m, 4H) , 2.70-2.53 (m, 2H) , 2.35-2.19 (m, 3H) , 2.02-1.17 (m, 34H) , 0.97-0.82 (m, 14H) ; 13C NMR (100 MHz , CDC13) d 103.1, 102.8, 89.3, 88.6, 81.14, 81.07, 73.9, 71.2, 70.34, 70.27, 64.13, 64.11, 64.05, 52.5, 52.2, 44.5, 44.2, 37.4, 37.3, 36.63, 36.57, 35.2, 35.1, 34.5, 34.4, 30.5, 30.4, 30.2, 29.6, 26.10, 26.06, 24.82, 24.75, 24.70, 24.6, 20.2, 20.1, 15.95, 15.94, 15.88, 15.86, 15.2, 13.2; HRMS ( FAB , M+l) calculado 759.3907 para C38H640iiPS, encontrado 759.3896. Síntesis de WM-IV-isobu-OP (O) (OEt2) 2 Un matraz de fondo redondo de 15 mL secado en horno se cargó con alcohol primario de bis-trioxano (0.050 g, 0.08 mmol) y se disolvió en 3 mL de THF anhidro. A esta solución a 0°C se adicionó hexametildisilano de litio en THF (LHMDS, 1.0 M, 0.12 mL, 0.12 mmol) gota a gota sobre el curso .de aproximadamente 1 min. Después de la agitación durante 10 min, se adicionó bis (dietilamino) cloro fosfato (44 L, 0.21 mmol) puro. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr antes de que sea enfriada rápidamente mediante la adición lenta de H2O (5 mL) . Los contenidos del matraz se extrajeron con CH2C12 (2 x 25 mL) , se lavaron con una solución acuosa, saturada de NaHC03 y H2O, se secaron sobre MgSÜ y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar WM-isobu-OP(O) (NEt2)2 como un sólido amorfo (0.023 g, 35%) : [?]D23= 67.6 (c = 1.10, CHC13) ; IR (película delgada) 2937, 2361, 2341, 1457, 1377, 1210, 1105, 1011 cnf1; XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 5.30 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 4.20-4.19 (m, 1H) , 4.06-4.04 (m, 1H) , 3.95-3.93 (m, 1H) , 3.19-3.14 (m, 1H) , 3.08-3.00 (m, 8H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.32- 2.25 (m, 3H) , 2.14-1.14 (m, 25H) , 1.10 (t, J= 14.4 Hz, 16H), 0.96-0.83 (m, 16H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 102.9, 89.1, 88.5, 81.2, 81.1, 74.2, 72.2, 52.5, 52.3, 44.7, 44.3, 39.6, 39.5, 37.4, 36.6, 34.5, 30.5, 30.4, 26.1, 24.69, 24.65, 20.2, 20.1, 14.39, 14.37, 13.4; HRMS (FAB, M+l) calculado 797.5081 para C^Hv^N^OioP, encontrado 797.5073. Síntesis de M-isobu-OP ( S ) (OMe ) 2 Un matraz de fondo redondo de 15 mL secado en horno se cargó con alcohol primario de bis-trioxano (0.050 g, 0.08 mmol) y se disolvió en 3 mL de THF anhidro. A esta solución a 0°C se adicionó hexametildisilano de litio en THF (LHMDS, 1.0 M, 0.12 mL, 0.12 mmol) gota a gota sobre el curso de aproximadamente 1 min. Después de la agitación durante 10 min, cloro tiofosfato de dietilo (25 yL, 0.21 mmol) se adicionó puro. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr antes de que sea enfriada rápidamente mediante la adición lenta de H?0 (5 mL) . Los contenidos del matraz se extrajeron con CH2Cl2 (2 x 25 mL) , se lavaron con una solución acuosa, saturada de NaHCC>3 y H20, se secaron sobre MgSO^ y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar WM-isobu-OP (S) (OMe) 2 como un sólido amorfo (0.039 g, 65%) : [D]D = 70.5 (c = 1.95, CHCI3) ; IR (película delgada) 2943, 2872, 1449, 1373, 1185, 1102, 1032, 1008, 820, 756 cnf1; XH NMR (400 MHz , CDC13) d 5.32 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H) , 4.26-4.18 (m, 3H) , 3.75 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.72 (d, J= 1.2 Hz, 3H) , 2.70-2.68 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.32-2.52 (m, 2H), 2.25-1.20 (m, 29H), 0.96-0.82 (m, 16H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 103.1, 102.8, 89.4, 88.7, 81.2, 81.1, 73.8, 70.9, 70.6, 54.53, 54.47, 52.4, 52.1, 44.5, 44.1, 37.4, 37.3, 36.6, 36.6, 35.2, 35.1, 34.5, 34.4, 30.52, 30.45, 30.2, 29.6, 26.1, 26.0, 24.82, 24.76, 24.71, 24.65, 20.2, 20.1, 14.1, 13.2, 12.7. Síntesis de AU-isobu-C (0) OCH2-3-Ph-5-Me-isoxaz ácido Ácido Bis-trioxano (100 mg, 0.66 mmol) se disolvió en CH2C12 (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mi secado en horno cargado con una barra de agitación magnética y balón de argón. Se adicionaron clorhidrato de l-(3-(dimetilamino) propil) -3-etilcarbodiimida (EDC, 130 mg, 0.660 mmol), aminopiridina de dimetilo (DMAP, 81 mg, 0.66 mmol) y el 5-metil-3-fenil-4-isoxazolilmetanol (125 mg, 0.66 mmol). Los lados del matraz se lavaron con CH2CI2 (1 mL) y la reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con H20 (10 mL) y se extrajo con CH2C12 (3 x 20 mL) . Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía en columna (Acetato de Etilo al 20%:Hexanos 80%) dio AU-isobu-C (O) OCH2-3-Ph-5-Me-isoxaz (91 mg, 73%) como un sólido amorfo: [ ]D25= +59 (c = 0.70, CHC13) ; IR (película delgada) 2953(s), 2878 (m) , 1731(s), 1639(w), 1454 (m), 1379 (m), 1354 (w) , 1270(w), 1220 (m), 1161 (m), 1120 (m), 1086(m), 1053(s), 1011(s), 960 (w) , 935 (m) , 868 (m), 835(w), 810(w), 751(s), 693 (m) ; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.80-7.69 (m, 2H) , 7.49-7.43 (m,3H), 5.19-5.14 (m, 2H) , 4.97-4.93 (m, 1H) , 4.20-4.10 (m, 2H) , 2.78-2.71 (m, 2H) , 2.59-2.52 (m que incluye singulete a 2.53, 4H) , 2.30-2.21 (m, 2H) , 2.12-1.44 (m, 15H), 1.41-1.31 (m, 3H), 1.25-1.15 (m que incluye singuletes a 1.22 y 1.19, HH) , 1.31-1.13 (m, 6H) , 0.94-0.87 (m, 7H), 0.84-0.78 (m, 7H); 13C NMR (100MHz, CDC13) d 176.4, 170.1, 129.6, 128.9, 128.9, 128.3, 109.1, 103.3, 102.9, 89.1, 88.2, 81.0, 81.0, 75.1, 72.3, 55.7, 52.5, 52.1, 44.6, 44.0, 42.6, 37.4, 37.3, 36.5, 34.5, 34.4, 32.7, 31.6, 31.6, 30.5, 30.1, 25.8, 25.7, 25.3, 24.8, 24.8, 24.7, 24.6, 22.6, 20.2, 20.1, 14.1, 13.4, 12.5, 11.5; HRMS (FAB) calculado para C45H62NOii 792.4323, encontrado 792.4376. Síntesis de AU-isobu-C (O) OCH2BT Ácido Bis-trioxano (80 mg, 0.13 mmol) se disolvió en CH2CI2 (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mi secado en horno cargado con una barra de agitación magnética y balón de argón. Se adicionaron clorhidrato de l-(3- (dimetilamino) propil) -3-etilcarbodiimida (EDC, 102 mg, 0.53 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP, 65 mg, 0.53 mmol) y el 2-hidroximetilbenzotiazol (88 mg, 0.53 mmol). Los lados del matraz se lavaron con CH2C12 y la reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con H20 (10 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mL) . Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía en columna (Acetato de Etilo al 20%:Hexanos al 80%) dio AU- isobu-C (0) 0CH2BT (68 mg, 68%) como un sólido amorfo: [a]D = +75 (c = 0.10, CHCI3) ; IR (película delgada) 2939(s) , 2874(m), 1738(s) , 1510 (w) , 1436 (m) , 1485 (m) , 1376(m), 1126 (m) , 1093(m) , 1053(s), 1011(s) , 940(w) , 878 (m) , 758(s); 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.01 (d, 1H, J= 8.0Hz) , 7.89 (d, 1H, J= 7.6Hz), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 5.61-5.52 (m, 2H), 5.29 (s, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 4.29-4.20 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 1H) , 2.81-2.76 (m, 1H), 2.69-2.84 (m, 1H) , 2.33-2.13 (m, 3H) , 2.00-1.94 (m, 2H) , 1.91-1.76 (m, 7H) , 1.68-1.52 (m, 4H) , 1.51-1.36 (m, 3H) , 1.36-1.19 (m que incluye singuletes a 1.34 y 1.28, HH) , 0.99-0.91 (m, 7H) , 0.90-0.84 (m, 7H) ; 13C NMR (100MHz, CDC13) d 176.0, 126.1, 125.2, 123.0, 121.7, 103.4, 103.1, 89.0, 88.1, 81.1, 81.0, 75.2, 73.0, 64.0, 52.5, 52.2, 44.6, 44.2, 42.6, 37.4, 37.3, 36.5, 36.5, 34.7, 34.5, 34.4, 31.6, 31.6, 30.4, 30.1, 29.1, 26.0, 25.9, 24.9, 24.8, 24.7, 24.6, 20.7, 20.2, 20.1, 13.5, 12.8; HRMS (FAB) calculado para C42H58NO10S 768.3781, encontrado 768.3788. Síntesis de AU-isobu-C (O) OPh Ácido Bis-trioxano (100 mg, 0.16 mmol) se disolvió en CH2CI2 (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mi secado en horno cargado con una barra de agitación magnética y balón de argón. Se adicionaron clorhidrato de l-(3-(dimetilamino) propil) -3-etilcarbodiimida (EDC, 130 mg, 0.66 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP, 81 mg, 0.66 mmol) y fenol (62 mg, 0.66 mmol) . Los lados del matraz se lavaron con CH2Cl2 y la reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con H2O (10 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mL) . Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía en columna (Acetato de Etilo al 20% en Hexanos) dio AU-isobu-C (O) OPh (83 mg , 0.12 mmol, 76%) como un sólido amorfo: [a]D23 = +88 (c = 3.9, CHC13) ; IR (película delgada) 3072 (w) , 3016(m, sh) , 2971(s), 2953(s), 2953(s, sh), 2874(m), 2848(m, sh), 1751(s), 1594 (m), 1493 (m), 1451 (m), 1435(m, sh) , 1377 (m) , 1279(w), 1252 (m) , 1225(s), 1191 (m) , 1143 (m), 1127(s), 1093(2), 1053(s), 1010(s), 939 (m), 927 (m) , 878(m), 848(w), 825 (w) , 762(w), 750(s), 692 (m) , 666(m); XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.33-7.25 (m, 4H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.33 (s, 1H) , 5.27 (s, 1H) , 4.94-4.46 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H) , 2.34-2.16 (m, 3H) , 1.99-1.87 (m, 4H) , 1.83-1.59 (m, 8H) , 1.55-1.48 (m, 2H) , 1.48-1.31 (m que incluye singuletes a 1.43 y 1.34, 8H) , 1.31-1.13 (m, 5H) , 0.96-0.88 (m, 7H), 0.88-0.80 (m, 7H) ; 13C NMR (100MHz, CDC13) d 175.5, 151.1, 128.8, 125.3, 122.4, 103.4, 102.9, 89.3, 88.2, 81.1, 81.0, 76.2, 72.2, 52.5, 52.0, 44.6, 43.9, 43.3, 37.4, 37.1, 36.5, 36.5, 34.6, 34.3, 34.2, 32.1, 31.5, 30.5, 30.2, 26.0, 25.8, 25.2, 24.7, 24.3, 22.5, 20.1, 20.0; HR S (FAB) calculado para C4oH57010 697.3952, encontrado 697.3970. Síntesis de AU-isobu-C (O) OCH2Ph Ácido Bis-trioxano (100 mg, 0.16 mmol) se disolvió en CH2CI2 (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mi secado en horno cargado con una barra de agitación magnética y balón de argón. Se adicionaron clorhidrato de l-(3-( dimetilamino ) propil ) -3-etilcarbodiimida (EDC, 130 mg, 0.66 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP, 81 mg, 0.66 mmol) y alcohol bencílico (68 mg, 0.66 mmol) . Los lados del matraz se lavaron con CH2CI2 y la reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con H20 (10 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mL) . Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía en columna (Acetato de Etilo al 20% en Hexanos) dio AU-isobu-C(0)OCH2Ph (84 mg, 75%) como un sólido amorfo: [a]D25 = +70 (c = 0.75, CHCI3) ; IR (película delgada) 2945(s), 2878 (m) , 1722 (s), 1446(m), 1371 (m), 1354 (m) , 1279(w), 1253 (m), 1228 (m), 1195 (m), 1178 (m), 1128 (m), 1086(m), 1053(s), 1002(s), 952 (w) , 927 (m), 877 (m) , 835(w), 815(w), 743(s) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.42-7.39 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 5.33 (s, 1H) , 5.29-5.07 (m, 4H) , 4.21-4.13 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 2H) , 2.64-2.59 (m, 1H) , 2.34-2.25 (m, 2H) , 2.17-2.08 (m, 1H) , 2.04-1.95 (m, 2H), 1.90-1.35 (m, 15H), 1.35-1.27 (m que incluye singuletes a 1.31 y 1.29, 8H) , 1.25-1.19 (m, 3?) , 0.94-0.93 (m, 7?), 0.86-0.80 (m, 6H) ; 13C NMR (100MHz, CDC13) d 176.6, 136.4, 128.4, 128.2, 127.7, 103.3, 103.1, 88.8, 88.0, 81.1, 80.9, 75.6, 73.3, 66.7, 52.5, 52.2, 44.7, 44.2, 43.0, 37.4, 37.8, 36.5, 34.6, 34.5, 34.3, 32.4, 31.7, 31.5, 30.3, 30.0, 26.0, 25.9, 25.2, 24.8, 24.7, 24.7, 24.5, 20.2, 20.1, 13.5, 12.7; HRMS (FAB) calculado para C41H59Oio 711.4108, encontrado: 711.4099. Síntesis de AU-isobu-C (O) OCH2-3, 5-Me2-isoxaz Ácido Bis-trioxano (100 mg, 0.66 mmol) se disolvió en CH2C12 (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mi secado en horno cargado con una barra de agitación magnética y balón de argón. Se adicionaron clorhidrato de l-(3- (dimetilamino) propil ) -3-etilcarbodiimida (EDC, 130 mg , 0.66 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP, 81 mg, 0.66 mmol) y el 3, 5-dimetil-4-isoxazolilmetanol (83 mg, 0.66 mmol). Los lados del matraz se lavaron con CH2C12 (1 mL) y la reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con H20 (10 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mL) . Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía en columna (Acetato de Etilo al 20% en Hexanos) dio AU-isoC (O) OCH2-3 , 5-Me2-isoxaz (75 mg, 0.43 mol, 65%) como un sólido amorfo: [a]D25= +76 (c=0.48, CHC13) ; IR (película delgada) 2936(s), 2878 (m) , 1714(s), 1630 (w) , 1605 (w) , 1546(w), 145 (m), 1379 (m), 1279(w), 1262 (m), 1220 (m), 1161 (m), 1120 (m), 1086(m), 1053(m), 1101 (m), 969(w), 935(w), 877(m), 843(w), 828(w), 760(m); :H NMR (400 MHz, CDC13) d 5.25 (s, 1H), 5.18 (s, 1H) , 5.03-4.98 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H) , 4.22-4.13 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H) , 2.64-2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 3H) , 2.36-2.27 (m que incluye singulete a 2.31, 4H), 2.14-1.98 (m, 3H) , 1.89-1.53 (m, 13H), 1.48-1.24 (m que incluye singuletes a G.35 y 1.29, 15H) , 0.99-0.96 (m, 7H) , 0.92-0.82 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDC13) d 176.5, 168.1, 110.0, 103.3, 102.9, 89.2, 88.2, 81.1, 81.0, 75.3, 72.5, 55.7, 52.5, 52.1, 44.6, 44.0, 42.7, 37.5, 37.3, 36.5, 34.5, 34.4, 32.9, 31.9, 30.5, 30.1, 26.1, 25.7, 24.8, 24.8, 24.8, 24.6, 22.6, 20.2, 20.1, 14.1, 13.4, 12.5, 11.1, 10.9; HRMS (FAB) calculado para C^HeoNOu 730.4167, encontrado 730.4164. Síntesis de SS-isobu-C (O) ONHS02Ph Un matraz de recuperación de 20 mL secado con flama equipado con una barra de agitación magnética, un septo junto con un balón de Ar se cargó con ácido de bis-trioxano (50 mg, 0.10 mmol) y se disolvió en 2.0 mL de CH2C12 frescamente destilado. Luego el maitraz se enfrió a 0°C y se adicionaron clorhidrato de 1- ( 3- (dimetilamino) propil ) -3-etilcarbodiimida ( EDC , 23 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) e hidroxibenzotriazol (HOBT, 16 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) respectivamente. La mezcla se dejó para agitar durante 2 hr. En un matraz secado con flama separado, cargado con un balón de argón, se disolvió ácido fenilsulfonilhidroxámico (28 mg, 0.16 mmol, 2.0 eq) en DMF (1 mL) y se enfrió a 0°C donde NaH (0.021 mg, 0.84 mmol) se adicionó, generando una solución de color amarilla. A la solución de color amarilla la mezcla intermediaria se adicionó por la via de cánola y se dejó agitando durante una hora. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 mL de agua destilada fría y luego se enjuagó en un embudo de separación con éter etílico (10 mL) . La mezcla se extrajo con éter etílico (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (5 mL) y solución de salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea, que se eluyó con acetato de etilo al 25% en hexanos para proporcionar SS-isobu-C (0) ONHSC^Ph (52 mg, 69%) como un sólido amorfo: [ct]25D +29 (c 0.65, CHC13) ; IR (película delgada) 3175, 2932, 2870, 1765, 1524, 1549, 1434, 1376, 1325, 1178, 1088, 1049, 1002, 933, 870 cm"1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.71 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H) , 7.66-7.52 (m, 3H) , 5.22 (s, 1H), 5.10 (s, 1H) , 4.07-4.01 (m, 3H), 3.86-3.81 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H) , 2.73-2.45 (m, 2H) , 2.37-2.27 (m, 2H) , 2.04-1.73 (m, 9H), 1.70-1.16 (m, 17H, que incluye dos singuletes a 1.42 y 1.41), 1.00-0.91 (m, 8H), 0.81-0.73 (m, 6H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 174.8, 136.3, 133.8, 129.1, 129.0, 103.6, 103.28, 88.87, 88.38, 80.95, 80.85, 77.20, 74.02, 72.79, 52.24, 52.19, 44.29, 44.12, 37.44, 37.33, 36.50, 36.46, 34.38, 32.63, 31.85, 30.07, 30.00, 25.99, 25.84, 24.72, 24.62, 20.16, 20.13, 13.04, 12.59; LRMS(FAB) calculado para C4oH57NOi2SH+ [M+H] 776.34, encontrado 776.34. Síntesis de SS-isobu-C (O) ONHC (O) Ph Un matraz de recuperación de 20 mL secado con flama equipado con una barra de agitación magnética, un septo junto con un balón de Ar se cargó con ácido de bis-trioxano (25 mg, 0.05 mmol) y se disolvió en 2.0 mL de CH2C12 frescamente destilado. Luego el matraz se enfrió a 0°C y se adicionaron clorhidrato de 1- ( 3- ( dimetilamino ) propil ) -3-etilcarbodiimida (EDC, 12 mg, 0.06 mmol, 1.5 eq) y hidroxibenzotria zol (HOBT, 8 mg, 0.06 mmol, 1.5 eq) respectivamente. La mezcla se dejó agitar durante 2 hr. En un matraz secado con flama separado, cargado con un balón de argón, se disolvió ácido fenilhidroxámico (16 mg, 0.12 mmol, 3.0 eq) en DMF (1 mL) y se enfrió a 0°C donde NaH (11 mg, 0.46 mmol) se adicionó, generando una solución de color amarilla. ? esta solución de color amarilla se adicionó la mezcla por la vía de cánola y se dejo agitando durante una hora. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 mL de agua destilada fría y luego se enjuagó en un embudo de separación con éter etílico. La mezcla se extrajo con éter etílico (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (5 mL) y solución de salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea, que se eluyó con acetato de etilo al 40% en hexanos para proporcionar SS-isobu-C (O) ONHC (O) Ph (27 mg, 75%) como un sólido amorfo: [a]25D +61 (c 0.10, CHC13) ; IR (película delgada) 3451, 2921, 2856, 1708, 1634, 1592, 1460, 1377, 1237, 1096, 1047, 1007, 734 cnf x; 1ti NMR (400 MH z , CDC13) d 8.71 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H) , 7.47-7.43 (M, 2H) , 5.31 (s, 1H), 5.30 (s, 1H) , 4.35-4.42 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 3H) , 2.11-1.56 (m, 23H) , 1.43-1.18 (m, 13H, que incluye dos singuletes a 1.40 y 1.39), 0.97-0.86 (m, 14H) . Síntesis de ASK-TBS-alcohol bencílico-02 ASK-benc¡l-O-TBS-éter-024 Un matraz de fondo redondo de 50 mL seco se cargó con C6- (NH) CBz-adenina (0.37 g, 1.10 mmol, 1.0 equiv) , alcohol p-clorometil-t-butildimetilsililbencí lico (0.10 g, 0.37 mmol, 0.30 equiv), carbonato de potasio (0.15 g, 1.10 mmol, 1 equiv) y yoduro de tetrabutilamonio (TBAI, 0.015 g, 0.04 mmol) en DMF anhidro (20 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La reacción se observó que es completa por la vía de TLC y se enfrió con agua (20 mL) . Se adicionó Et20 (100 mL) a la mezcla de reacción que luego se vació a un embudo de separación. La mezcla se lavó con agua helada (5 x 150 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El material amarillo crudo se purificó por la vía de la cromatografía en columna de sílice eluyendo con EtOAc al 80% en hexanos para dar ASK-bencil-O-TBS-éter-024 puro como un sólido blanco (0.18 mg, 98%) : mp =135-136°C; IR (película delgada) 2955, 2929, 2856, 1757, 1615, 1583, 1465, 1254, 1202, 1156, 1090, 838, 778, 697 era"1; *H NMR (400 MHz, CDC13) 68.80 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.42-7.29 (m, 7H) , 7.25-7.22 (m, 2H), 5.33 (s, 2H) , 5.28 (s, 2H), 4.71 (s, 2H) , 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 152.9, 151.5, 151.0, 149.3, 142.6, 142.1, 135.4, 133.4, 128.6, 128.5, 127.8, 126.6, 121.7, 77.3, 67.7, 64.4, 47.2, 25.8, 18.3, -5.30; HRMS(FAB) m/z calculado para C27H3i!N503Si (M+H+) 504.2431, encontrado 504.2433. Síntesis de ASK-alcohol bencí lico-027 ASK-alcohol bencilico-027 Un matraz de fondo redondo de 50 mL seco se cargó con ASK-bencil-O-TBS-éter-024 (0.18 g, 0.36 mmol, 1.0 equiv) y yoduro de tetrabutilamonio (TBAF, 1.1 mL, 1.10 mmol, 3 equiv) en THF anhidro (10 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se observó que es completa por la via de TLC y se enfrió con agua (10 mL) . Se adicionó Et20 (100 mL) a la mezcla de reacción que luego se vació a un embudo de separación. La mezcla se lavó con salmuera (2 x 50 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El material amarillo crudo se purificó por la vía de la cromatografía en columna de sílice eluyendo con EtOAc al 100% para dar ASK-alcohol bencí lico-027 puro como un sólido blanco (0.13 mg, 90%) : mp = 148-149°C; IR (película) 3270, 3052, 2929, 1752, 1617, 1585, 1466, 1405, 1322, 1215, 1159, 752 cm"1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48-7.28 (m, 9H) , 5.38 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.69 (s, 2H) , 2.50-1.50 (bs," 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 152.6, 150.2, 146.5, 141.6, 141.6, 135.4, 128.6, 128.5, 128.2, 127.6, 126.5, 77.3, 67.8, 64.7, 47.3, 14.0, 12.7; HRMS(FAB) m/z calculado para C2IH20N5O3 (M+H+) 390.1566, encontrado 390.1557. Síntesis de ASK-isobuC (O) CH2PhCH2-N9-C6- (NH) CBz-adenina Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con ácido de bis-trioxano (48 mg, 0.08 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) y dimetilaminopiridina (DMAP, 9 mg, 0.08 mmol, 1.5 equiv) se adicionaron a la solución. A un matraz en forma de pera seco se adicionó diciclohexilcarbidimida (DCC, 20 mg, 0.08 mmol. 1.5 equiv) y diclorometano anhidro (3 mL) . La solución DCC se cánulo en la mezcla de ácido de bis-trioxano a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. El análisis de TLC mostró el consumo completo del material de partida. Se adicionaron agua (10 mL) , solución de bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y cloruro de metileno (10 mL) a la reacción y los productos orgánicos se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar un sólido blanco pegajoso. La cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre -sílice eluyendo con (EtOAc al 60% en hexanos) produjo ASK-isobuC (O) CH2PhCH2-N9-C6- (NH) CBz-adenina como un sólido blanco (37 mg, 72%). [?]D23 = + 31 (CHCI3, c = 0.70), mp = 178-181°C; TR (película,) 3330, 2929, 2865, 1752, 1728, 1613, 1584, 1463, 1376, 1320, 1208, 1155, 1092, 1051, 1010, 911, 878, 730 cm"1; H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 7H) , 7.24 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.29 (s, 2H) , 5.25 (s, 1H) , 5.18 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H) , 2.85-2.70 (m, 2H), 2.62-2.50, (m, 1H) , 2.35-2.20 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 9H), 1.25 (s, 7H), 1.23-1.04 (m, 10H), 0.96-0.87 (m, 8H) , 0.84 (d, J= 8.0 Hz, 4H) , 0.78 (d, J= 8.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 5176.6, 166.5, 155.3, 153.1, 152.6, 151.2, 137.2, 135.5, 135.3, 132.5, 131.6, 130.2, 130.0, 129.5, 129.2, 129.1, 128.7, 128.6, 128.5, 127.9, 103.4, 103.1, 88.9, 88.0, 81.1, 81.0, 80.7, 79.2, 78.4, 75.3, 74.6, 74.2, 73.8, 73.5, 73.3, 52.5, 52.2, 49.2, 44.7, 44.2, 37.4, 37.2, 36.5, 33.9, 30.3, 26.0, 25.8, 24.8, 24.7, 20.2, 20.1, 13.4, 12.7; HRMS(FAB) m/z calculado para C55H7o 5Oi2 (M+H+) 992.5021, encontrado 992.5030. Síntesis de DaAmMe DaAmMe En un frasquito de microondas Biotage de 2-5 mL se cargó una barra de agitación y yodoanisol (0.20 mL, 1.5 mmol), seguido por la adición de piridina (1 mL) , 2,4-dicloroanilina (1.3 g, 7.7 mmol), sulfato de potasio (1.5 g, 11.0 mmol) y yoduro de cobre (0.22 g, 1.1 mmol) . El frasquito se selló y la mezcla luego se calentó por la vía de la irradiación de microondas a 200°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se aplicó directamente a una columna de gel de sílice y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (30:1 = éter de petróleo : éter ) para dar DaAmMe (0.376 g, 92%) como un aceite: HNMR (CDC13, 300 MHz) d 7.41-7.39 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H) , 7.16-7.11 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) ; 13CNMR (CDC13, 75 MHz) d 149.8, 138.8, 130.7, 129.4, 127.4, 124.4, 122.8, 122.3, 120.7, 117.5, 116.6, 111, 55.7 (Una variación del procedimiento encontrado en Perozzo) . Síntesis de DaAmOH DaAmOH DaAmMe (100 mg, 0.40 mol) y una barra de agitación se cargaron con untamente en un matraz de fondo redondo de 100 mL . Bajo un balón de argón, se adicionó diclorometano (20 mL) y el sistema se agitó en un baño de agua fría. Después del enfriamiento, se adicionó tribromuro de boro en CH2CI2 (1 M, 0.45 mL, 0.45 mmol) durante 24 minutos. Durante la adición, el color de la reacción llegó a ser violeta. La TLC después de la agitación durante la noche no mostró restos del material de partida y la reacción se enfrió con agua (10 mi), causando el color púrpura para desaparecer y llega a ser incoloro. Luego se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) , los productos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con gS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante la columna de sílice con evaporación instantánea (éter de petróleo : éter 10:1) para dar DaAmOH (87 mg , 86%) como un sólido blanco: XHNMR (CDC13, 300 MHz) d 7.41-7.37 (m, 1H) , 7.23-7.15 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H) , 6.99-6.93 (m, 1?) , 6.6-6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.78 (s, 2H) ; 13CNMR (CDC13, 75 MHz) d 151.8, 141, 129.1, 127.9, 127.7, 127.1, 126.2, 124.3, 121.3, 121.1, 115.8, 115.5 (xUna variación del procedimiento encontrado en Perozzo, R.; Kuo, M.; Sidhu, A. B. S . ; Valiyaveettil , J. T . ; Bittman, R.; Jacobs W. R. Jr . ; Fidock, D. A.; Sacchettinim, J. C. Journal of Biological Chemistry 2002, 277, 13106-13114 se siguió) . Síntesis de JGD-isobu-C (O) OTB Ácido Bis-trioxano (35 mg, 0.06 mmol) se adicionó a un RBF de 10 mL con una barra de agitación. Luego, el cloruro de metileno se adicionó, seguido por DaAmOH (38 mg, 0.15 mmol), 4-dimetilamino piridina (3 mg, 0.03 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (DCC, 28 mg, 0.13 mmol) . La mezcla se dejó agitar durante 3 días a temperatura ambiente, luego se calentó a reflujo durante una pocas horas. Se enfrió y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gradiente (éter de petróleo : éter 3:1 luego 2:1) para dar JGD-isobu-C (O) OTB (26 mg , 54%) como un sólido amorfo: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz ) d 7.47-7.44 (m, 1H) , 7.39-7.38 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.25- 7.05 (m, 4H), 6.92-6.89 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 5.31 (s, 1H) , 5.19 (s, 1H), 4.36-4.25 (m, 2H), 2.95 (m, 1H) , 2.7-2.63 (q, 1H, J= 6.0, 15.0 Hz), 2.57-2.5 (q, 1H, J= 9.0, 15.0 Hz), 2.31-1.09 (m, 30H), 1.01-0.82 (m, 14H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) d 174.8, 143.8, 140.3, 128.9, 127.3, 126.2, 124.4, 124.0, 123.5, 122.8, 117.8, 103.2, 102.9, 89.3, 88.7, 80.9, 74.8, 72.5, 52.4, 52.2, 44.4, 44.1, 42.6, 37.1, 36.2, 34.2, 31.6, 34.2, 31.6, 30.5, 30.2, 24.7, 24.5, 24.4, 19.2, 19.1, 12.1, 11.5; HRMS(FAB) m/z calculado para C46H6oCl2N010 (M+H+) 856.3594, encontrado 856.3562. Síntesis de IP-IV-22y A una solución de ácido de bis-trioxano (15 mg, 0.024 mmol) en diclorometano anhidro (1.0 mL) se adicionó clorhidrato de 1- ( 3- ( dimetilamino ) propil ) -3-etilcarbodiimida (EDC, 18 mg, 0.094 mmol, 4.0 equiv) e hidroxi benzotriazol (HOBt, 3.5 mg, 0.026 mmol, 1.1 equiv) . Un 0.5 mL adicional de diclorometano anhidro se adicionó para lavar las paredes del matraz, luego la mezcla de reacción se trató con bencil amina (0.010 mL, 0.094 mmol, 4.0 equiv) y trietüamina (0.013 mL, 0.094 mmol, 4.0 equiv) . Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, tiempo en el cual el análisis de TLC mostró el consumo completo del material de partida. Se adicionaron ácido clorhídrico al 1% (5 mL) y cloruro de metileno (10 mL) y los productos orgánicos se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 20 mL) , se secaron ( gS04) y se concentraron in vacuo para dar un sólido pegajoso. La cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexanos aisló IP-IV-22y como un sólido blanco (14 mg, 82%): [alo23'1 110 (CHC13, c = 0.43); mp = 75-78°C; IR (película delgada) 2938, 2874, 1671, 1522, 1453, 1376, 1187, 1093, 1052, 1012, 941, 878, 826, 732, 700 era"1; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.40-7.20 (m, 5H), 6.27 (t, br, J= 5.6 Hz, 1H) , 5.28 (s, 1H), 5.22 (s, 1H) , 4.45 (d, br, J= 5.2 Hz, 2H) , 4.15.05 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H) , 2.38-2.14 (m, 3H) , 2.05-1.96 (m, 2H) , 1.85-1.16 (m, 25H, que incluye singuletes a 1.38 y 1.27), 1.00-0.81 (m, 14H, que incluye triplete aparente a 0.94 con J= 5.6 Hz y dos dobletes a 0.86 con J= 7.6 Hz y 0.83 con J= 7.6 Hz); 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d 175.73, 138.40, 128.46, 128.12, 127.14, 103.43, 103.35, 88.58, 88.33, 81.19, 81.04, 76.41, 73.88, 52.57, 52.38, 44.73, 44.55, 44.39, 44.05, 37.42, 37.17, 36.53, 36.49, 34.50, 34.46, 33.13, 32.83, 30.17, 29.95, 26.20, 26.04, 24.85, 24.77, 24.64, 24.51, 20.20, 13.56, 13.06; HRMS (ESI) m/z para C^HsgNOg a requiere 732.4082, encontrado 732.4080. Síntesis de ASR-isobuC (O) -isoniaz Ácido Bis-trioxano (100 mg, 0.16 mmol), clorhidrato de N- ( 3-dimet ilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (EDC, 37 mg, 0.19 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 26 mg, 0.19 mmol) se adicionaron a diclorometano (7 mL) bajo argón. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 3 h, se adicionaron isoniazid (44 mg, 0.32 mmol) y trietilamina (90 V~L, 0.64 mmol) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche punto en el cual la solución incolora se volvió amarilla pálida. La reacción se enfrió rápidamente con HC1 al 1% (5 mL) . La capa orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (EtAOc al 100%) para producir ASR-isobuC (O) -isoniaz como un sólido blanco (70 mg, 0.094 mmol, 59%) : [a]D22'° +68° (c = 0.30, CHC13) ; mp = 146-149°C; IR (película delgada) 3519, 3230, 2940, 2875, 1668, 1453, 1378, 1252, 1187, 1125, 1095, 1032, 1013, 940, 877, 826, 733 era"1; 1H NMR (400 MHz, acetona-e^) d 8.77-8.75 (m, 2H) , 7.80-7.78 (m, 2H) , 5.38 (s, 1H) , 5.33 (s, 1H) , 4.23-4.20 (m, 1H) , 4.15-4.10 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H) , 2.29-2.09 (m, 3H) , 1.93-1.76 (m, 7H) , 1.71-1.60 (m, 4H) , 1.59-1.35 (m, 10H), 1.32 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) , 1.23-1.14 (m, 4H), 0.97-0.93 (m, 9H) , 0.89-0.85 (m, 8H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 174.5, 162.4, 150.0, 121.5, 103.7, 103.4, 88.9, 88.4, 81.1, 80.9, 76.5, 73.7, 52.4, 52.3, 44.7, 44.4, 43.1, 37.5, 37.2, 36.4, 34.4, 33.2, 32.6, 30.1, 30.0, 29.8, 26.0, 24.8, 24.6, 20.2, 13.5, 12.9; HRMS (FAB) m/z calculado para C 40H 58 3O10 (M+H)+ 740.4122, encontrado 740.4121; HPLC [Columna de gel de sílice semi-preparativa Dynamax (1 x 25 cm) ] , MeOH al 5% en CH2C12, 2 mL/min, 270 nm, tR = 13.4 min. Síntesis de ASR-isobuC (O) -niaz Ácido Bis-trioxano (100 mg, 0.16 mmol), clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (EDC, 37 mg, 0.19 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 26 mg, 0.19 mmol) se adicionaron a diclorometano (7 mL) bajo argón. Después de la agitación a 0°C durante 2 h, se adicionaron hidrazida nicotínica (33 mg, 0.32 mmol) y trietilamina (90 L, 0.64 mmol) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con HC1 al 1% (5 mL) . La capa orgánica combinada se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (MeOH al 5% en CH2C12) para producir ASR-isobuC (O) -niaz como un sólido blanco (73 mg, 61%); [a]D22-3 +60 ° (c = 0.10, CHC13); mp = 140-142°C; IR (película delgada) 3263, 3053, 2939, 2875, 1668, 1592, 1454, 1378, 1265, 1188, 1125, 1053, 1013, 958, 878, 734, 704 cm_i; 1ti NMR (400 MHz, (CD3)2CO) d 9.09 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.25-8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.33 (s, 1H) , 4.23-4.19 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H) , 2.66-2.57 (m, 2H) , 2.27-2.11 (m, 4H), 1.89-1.77 (m, 7H), 1.70-1.62 (m, 4H) , 1.55-1.33 (m, 10H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) , 1.23-1.17 (m, 3H), 1.16-0.82 (ra, 16H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2CO) d 175.7, 164.9, 153.2, 149.3, 135.8, 129.6, 124.2, 103.7, 103.5, 88.3, 88.2, 81.5, 81.4, 74.8, 74.3, 53.3, 53.3, 45.5, 45.4, 41.6, 37.8, 37.7, 37.3, 37.2, 35.2, 33.8, 31.7, 31.1, 31.0, 26.2, 26.2, 25.4, 25.2, 20.4, 20.4, 14.4, 13.4, 13.3; HRMS (FAB) m/z calculado para C40H58 3O10 (M+H)+ 740.4122, encontrado 740.4147 ; HPLC [columna de gel de sílice semi-preparativa Dynamax (1 x 25 cm) ] , eOH al 5% en CH2C12, 2 mL/min, 270 nm, tR = 12.4 min. Síntesis de ASR-isobuC (O) -fenilalanina Ácido Bis-trioxano (100 mg, 0.16 mmol), clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDC, 37 mg, 0.19 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 26 mg, 0.19 mmol) se adicionaron a diclorometano (7 raL) bajo argón. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 3 h, se adicionaron L-fenilalanina (53 mg, 0.32 mmol) y trietilamina (90 L, 0.64 mmol) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con HC1 al 1% (5 mL) . La capa orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . La capa orgánica se secó con MgSC>4, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (EtOAc al 50% en hexanos con ácido acético al 1%) para producir ASR-isobuC (O) -fenilalanina como un sólido blanco (47 mg, 50%) : [a]D22'° +86° (c = 0.90, CHC13) ; mp = 102-105°C; IR (película delgada) 3362, 2939, 2875, 1732, 1668, 1521, 1455, 1378, 1188, 1093, 1052, 1014, 912, 878, 733 cm"1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.35-7.28 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H) , 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 5.24 (s, 1H) , 4.88 (m, 1H), 4.01 (m, 2H) , 3.31-3.20 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H) , 2.50 (m, 1H) , 2.34-2.27 (m, 2H) , 2.13-1.96 (m, 4H) , 1.88-1.19 (m, 29H), 0.95 (t, J= 5.2 Hz, 6H) , 0.87-0.85 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 0.82-0.80 (d, J= 7.6 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 175.8, 173.1, 136.8, 129.7, 128.4, 126.5, 104.0, 103.5, 88.4, 88.3, 81.1, 80.8, 76.1, 75.2, 53.3, 52.6, 52.5, 44.8, 44.6, 44.5, 37.4, 37.3, 37.1, 36.5, 36.4, 34.5, 34.4, 32.6, 32.4, 30.2, 29.8, 26.0, 25.6, 24.8, 24.7, 24.5, 20.2, 13.7, 13.2; HRMS (FAB) m/z calculado para C43H62NO11, (M+H)+ 768.4323, encontrado 768.4313. Síntesis de ASR-isobuC (O) NHCH2Pir Ácido Bis-trioxano (50 mg, 0.08 mmol), clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) - ' -etilcarbodiimida (EDC, 19 mg, 0.10 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 13 mg, 0.10 mmol) se adicionaron a diclorometano (4 mL) bajo argón. Después de la agitación a 0°C durante 2 h, se adicionaron 4- (aminometil ) piridina (17 pL, 0.16 mmol) y trietilamina (45 pL, 0.32 mmol) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min . La reacción se enfrió con rápidamente HC1 al 1% (5 mL) . La capa orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (EtOAc al 100%) para producir ASR-isobuC (O) HCH2Pir como un sólido blanco (31 mg, 54%): [a]D22'° +100° (c = 0.05, CHC13) ; mp = 100-110°C; IR (película delgada) 3311, 2938, 2875, 1669, 1603, 1530, 1453, 1417, 1377, 1253, 1187, 1093, 1052, 1012, 878, 734 cm"1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.63-8.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.00-7.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H) , 5.20 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H) , 4.11-4.05 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 3H) , 2.38-2.30 (m, 3H) , 2.40-2.17 (m, 1H), 2.04-1.23 (m, 26H), 0.97 (m, 8H), 0.90-0.82 (m, 6H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 176.3, 149.8, 147.9, 103.4, 88.7, 88.6, 81.2, 81.1, 73.5, 52.5, 52.4, 44.6, 44.5, 44.4, 42.9, 37.5, 37.3, 36.5, 34.5, 33.6, 33.0, 30.2, 29.9, 26.2, 26.2, 24.9, 24.8, 24.7, 24.6, 20.2, 13.5, 13.0; HRMS (FAB) m/z calculado para C^Hss^Og (M+H)+ 711.4221, encontrado 711.4245; HPLC [columna de gel de sílice semi-preparativa Dynamax (1 x 25 cm) ] , MeOH al 5% en CH2C12, 2 mL/min, 270 nm, tR = 11.7 min) . Síntesis de ASR-isobuC (O) NHOPh Ácido Bis-trioxano (77 mg, 0.12 mmol ) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC, 31 mg, 0.15 mmol), 4-(dimetilamino) piridina (DMAP, 1 mg ) y HCI de 0-fenilhidroxilamina (22 mg, 0.15 mmol) se adicionaron a diclorometano (7 mL) bajo argón y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua destilada (10 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con CH C12 (3 x 20 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (EtOAc al 30% en hexanos) para producir ASR-isobuC (O) NHOPh como un sólido amorfo (52 mg, 59%) : [a]D22-0 + 130° (c = 0.30, CHC13) ; IR (película delgada) 3219, 2939, 2875, 1704, 1592, 1489, 1455, 1377, 1187, 1155, 1097, 1053, 1011, 941, 878, 753, 734, 691 cm"1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 9.26 (s, 1H) , 7.29-7.25 (m, 2H) , 7.20-7.15 (m, 2H) , 7.00-6.97 (m, 1H), 5.36 (s, 1H) , 5.33 (s, 1H) , 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H) , 2.70-2.62 (m, 3H) , 2.36-2.26 (m, 2H) , 2.21-2.13 (m, 1H) , 2.04-1.85 (m, 6H) , 1.82-1.71 (m, 3H) , 1.69-1.51 (m, 6H) , 1.48-1.20 (m, 16H que incluye singuletes a 1.41 y 1.36), 0.97-0.94 (m, 8H) , 0.88-0.84 (t, J= 7.6 Hz, 7H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 176.9, 159.8, 129.3, 122.3, 113.6, 103.3, 103.1, 89.7, 89.3, 81.2, 80.9, 74.5, 72.1, 52.2, 52.1, 44.4, 44.0, 40.6, 37.5, '37.3, 36.7, 36.6, 34.4, 33.8, 33.4, 30.5, 29.9, 26.1, 26.0, 24.8, 24.8, 24.8, 24.6, 20.1, 20.1, 12.8, 12.7; HRMS (FAB) m/z calculado para C40H57 O10 (M+H)+ 712.4061, encontrado 712.4059; HPLC [Columna de gel de sílice semi-preparativa Dynamax (1 x 25 cm) ] , EtOAc al 30% en hexanos, 2 mL/miri, 264 nm, tR = 16.7 min . Síntesis de ASR-isobu-C (O) NHNHC (O) -2-fur Ácido Bis-trioxano (100 mg, 0.16 mmol) , clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDC, 37 mg, 0.19 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 26 mg, 0.19 mmol) I 10 se adicionaron a diclorometano (7 mL) bajo argón. Después de la agitación a 0°C durante 2 h, se adicionaron hidrazida 2-furoico (33 mg, 0.32 mmol) y trietilamina (90 yL, 0.64 mmol) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con HC1 al 1% (5 mL) . La capa orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se secó con MgSOíj, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (EtOAc al 50% en hexanos) para producir ASR-isobu-C (O) NHNHC (O) -2-fur como un sólido blanco (82 mg, 70%) : [a]D23'3 +87° (c = 0.07, CHC13) ; mp = 142-143°C; IR (película delgada) 3272, 2940, 1669, 1592, 1453, 1377, 1093, 1052, 1011, 878, 734 cm"1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.67 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17-7.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.51 (m, 1H) , 5.31 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 2H) , 2.65-2.60 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 2H) , 2.24-2.15 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H) , 1.92-1.20 (m, 25H) , 0.95 (t, 8H) , 0.86 (t, 6H); 13C NMR (100 MHz , CDCI3 ) d 174.3, 155.5, 146.4, 144.2, 115.5, 112.1, 103.7, 103.4, 88.9, 88.3, 81.2, 80.9, 76.4, 73.8, 52.5, 52.3, 44.7, 44.4, 43.9, 43.3, 37.5, 37.2, 36.6, 36.5, 34.5, 33.0, 32.6, 30.1, 26.1, 25.9, 24.8, 24.7, 24.5, 20.2, 13.4, 12.9; HRMS (FAB) m/z calculado para C39H56 20ii (M+H)+ 729.3962, encontrado 729.3954 ; HPLC [columna de gel de sílice semi- I I I preparativa Dynamax (1 x 25 cm) ] , EtOAc al 50% en hexanos, 2 mL/min, 264 nm, tR = 41.4 min. Síntesis de ASR-Isobu-C (0) HCH ( Ph) COOMe Dímero de ácido Bis-trioxano (50 mg, 0.08 mmol), clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (EDC, 19 mg, 0.10 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 13 mg, 0.10 mmol) se adicionaron a diclorometano (4 mL) bajo argón. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 2 h, se adicionaron clorhidrato de éster metílico de (S)-(+)-2-fenilglicina (65 mg, 0.32 mmol) y trietilamina (45 pL, 0.32 mmol) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió con HCI al 1% (10 mL) . La capa orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) . La capa orgánica se secó con Mg S0 , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (EtOAc al 30% en hexanos) para producir ASR-Isobu-C (O) NHCH ( Ph) COOMe como un sólido blanco (25 mg, 40%): [a]D21-4 +150° (c = 0.10, CHC13) ; mp = 78-80°C; IR (película delgada) 3351, 2950, 1748, 1673, 1507, 1455, 1377, 1197, 1093, '1051, 1013, 879, 733 cm"1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.44-7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 6.75-6.74 (d, J = 5.6 I 12 Hz, 1H) , 5.42-5.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 5.28 (s, 1H), 5.19 (s, 1H) , 4.34-4.32 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.83-2.77 (m, 1H) , 2.74-2.67 (m, 1H) , 2.66-2.59 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H) , 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.91-1.16 (m, 25H) , 1.00-0.90 (m, que incluye t a 0.94 con J = 6.4 Hz, 8H) , 0.84 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 175.6, 171.1, 136.1, 128.8, 128.5, 127.8, 103.5, 103.4, 88.4, 88.3, 81.1, 81.1, 76.1, 74.3, 57.7, 52.6, 52.4, 44.8, 43.5, 37.4, 37.2, 36.6, 36.5, 34.6, 32.7, 32.6, 30.0, 29.9, 26.2, 26.1, 24.9, 24.8, 24.7, 24.6, 20.3, 20.2, 13.5, 13.2; HR S (FAB) m/z calculado para C43H62NOii (M+H)+ 768.4323, encontrado 768.4378; HPLC [columna de gel de sílice semi-preparativa Dynamax (1 x 25 cm) ] , EtOAc al 30% en hexanos, 2 mL/min, 264 nm, fi = 23.4 min . Síntesis de JGDisobuC (O) NHCH2PhC (O) OMe Ácido Bis-trioxano (50 mg, 0.08 ramol) , se cargó junto con una barra de agitación en un matraz de fondo redondo de 15 mL . El matraz se cargó con CH2CI2 (5 mL) , clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil) -N' etilen carbodiimida (EDC, 61 mg, 0.32 mmol) y hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 12 mg, 0.09 mmol) . Después de 90 minutos, clorhidrato de 4 - ( aminomet il ) benzoato de metilo (65 mg, 0.32 mraol) y Et3 (44 pL, 0.39 mraol) . La reacción se agitó durante la noche y luego se enfrió rápidamente mediante la adición de HC1 1 N (5 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante la cromatografía en columna de gradiente con evaporación instantánea (gel de sílice, 3:2, luego éter:éter de petróleo 3:1) para dar JGDisobuC (O) HCH2PhC (O) OMe como un sólido amorfo (47 mg, 78%) : IR (película delgada) 2950, 2360, 1722, 1672, 1279, 1106, 1052 y 1012 era"1; 1H NMR (CDC13) : d 7.95-7.93 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.41-7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.41-6.39 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.15 (s, 1H) , 4.49-4.47 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.15-4.06 (m, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 2.74-2.57 (m, 3H), 2.31-2.114 (m, 5H), 2.01-1.16 (m, 24H), 0.93-0.82 (m, 14H); 13C NMR (CDCI3) : d 176.1, 166.9, 144, 129.8, 129, 127.9, 103.4, 103.3, 88.7, 88.5, 81.2, 81.1, 76.3, 73.7, 52.5, 52.4, 52.0, 44.6, 44.5, 44.2, 43.7, 37.4, 37.2, 36.5, 34.5, 33.3, 32.98, 30.2, 29.96, 26.2, 26.1, 24.9, 24:8, 24.7, 24.5, 20.2, 13.5, 13.0; HRMS calculado para C43H62NOii+ 768.4323, observado 768.4349.

Síntesis de JGDisobuC (O) NHCH2 PhCOOH JGDisobuC (O) NHCH2PhC (O) OMe (89 mg , 0.12 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 mL con agua (7 mL) y THF (3 mL) . A la mezcla de reacción agitada, se adicionó LiOH-H20 (500 mg, 12.00 mmol) . Después de 5 días se adicionó más agua (5 mL) . Dos días después, el material de agitación finalmente desapareció y la- reacción se acidificó mediante la adición de HC1 1 N (20 mL) . Diclorometano (50 mL) y salmuera (20 mL) luego se adicionaron y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (MeOH al 4% en CH2C12) para dar JGDisobuC (O) HCH2 PhCOOH como un sólido blanco (64 mg, 70%): mp = 118-124°C; IR (película delgada): 3348, 2940, 1712, 1654, 1613 era"1; 1HNMR (CDC13) d 7.66-7.65 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.31-7.29 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.89-6.87 (t, J= 4.2 Hz, 1H) , 5.39 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.45-4.44 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 2.76 (m, 3H) , 2.38-2.32 (m, 3H), 2.04-1.20 (m, 27H) , 1.01-0.81 (m, 14H); 13C NMR (CDCI3) d 176.3, 168.3, 142.9, 130.1, 128.7, 128.3, 103.9, 103.8, 88.6, 88.5, 81.3, 81.1, 75.0, 52.8, 52.5, 44.9, 44.6, 37.4, 37.0, 36.6, 36.5, 34.6, 34.5, 33.3, 32.7, 30.2, 30.1, 26.1, 26, 24.8, 24.4, 20.3, 20.2, 13.8, 13.2; HRMS (FAB) calculado para C42H6o Oii+ 754.4166, observado 754.4188. Síntesis de WC-isobuC (O) NH-Bn-pN02 A una solución de ácido bis-trioxano (71 mg, 0.12 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se adicionaron clorhidrato de N- (3-dimet ilamino-propil ) -N' -etilcarbodiimida (EDC, 26 mg, 0.14 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 19 mg, 0.14 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la reacción se adicionó una solución de clorhidrato de 4 -nitrobencilamina (43 mg, 0.23 mmol) y N, W-diisopropiletilamina (70 pL, 0.40 mmol) en CH2CI2 (1 mL) gota a gota y la solución se agitó durante 16 h. Se enfrió con agua (2 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgSC^) y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc: hexanos = 1:2) para dar WC-isobuC (O) NH-Bn-pN02 (81 mg, 94 %) como un sólido blanco: [a]D24 = +87 (c 0.93, CHC13) ; mp 97-99°C; IR (película delgada) 3312, 2939, 1670, 1520, 1345, 1052, 1012, 735 cm"1; lH NMR (400 MHz , CDC13) d 8.15 (m, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 6.53 (bs, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 4.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 4.49 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.09 (m, 1H) , 2.73 (m, 1H), 2.63 (dm, J= 7.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J= 13.2 Hz, 2H) , 2.17 (m, 1H), 2.04-1.17 (m, 27H que incluye s a 1.38 y 1.29) , 0.98-0.78 (m, 14H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 176.3, 147.2, 146.5, 128.5, 123.7, 103.4, 102.9, 100.8, 88.7, 88.5, 81.2, 81.1, 76.3, 73.5, 52.4, 52.3, 44.6, 44.4, 44.1, 43.3, 37.4, 37.3, 36.5, 36.5, 34.4, 33.5, 33.0, 30.2, 29.9, 26.2, 26.1, 24.9, 24.8, 24.6, 24.5, 20.2, 20.2, 13.4, 13.0; HRMS (FAB) calculado para 041?59?20?? [ (M + H)+] 755.4119, encontrado 755.4156. Síntesis de WC-isobuC (O) NH-Bn-pCF3 A una solución de ácido bis-trioxano (64 mg, 0.10 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se adicionaron clorhidrato de N- (3-dimetilamino-propil ) -N'-etilcarbodiimida (EDC, 24 mg, 0.12 mmol) y 1-hidroxibenzotr iazol (HOBt, 17 mg, 0.12 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la reacción se adicionaron 4- (trifluorometil) bencilamina (30 iL, 0.21 mmol) y trietilamina (29 L, 0.21 mmol) y la solución se agitó durante 16 h. Se enfrió con agua (2 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgSC^) y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc : hexanos = 1:5) para proporcionar WC-isobuC (0) NH-Bn-pCF3 (71 mg, 87%) como un sólido blanco: [a]D24 = -1-110 (c 0.99, CHC13) ; mp 105-108°C; IR (película delgada) 2924, 2875, 1654, 1378, 1326, 1065, 754 era"1; 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.35 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H) , 5.18 (s, 1H), 4.53 (dd, J= 15.2, 5.6 Hz, 1H) , 4.47 (dd, J= 5.6, 14.8 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 2.73 (dq, J= 13.2, 6.0 Hz, 1H) , 2.66 (dq, J= 13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.58 (octeto, J= 3.6 Hz, 1H) , 2.31 (dt, J= 4.0, 14.0 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.00 (t, J= 3.6 Hz, 1H) , 1.96 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 1.92-1.17 (m, 25H que incluye s a 1.36 y 1.25), 0.98-0.80 (m, 14H que incluye d a 0.96 con J= 7.2 Hz, 0.95 con J= 6.4 Hz5 0.85 con J= 7.6 Hz y 0.82 con J= 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 176.1, 143.0, 142.8, 128.3, 125.4, 125.4, 125.3, 125.3, 103.3, 103.3, 100.8, 100.8, 88.7, 88.5, 81.1, 76.3, 73.6, 52.5, 52.4, 44.6, 44.5, 44.3, 43.5, 37.4, 37.2, 36.5, 36.5, 34.5, 33.4, 33.0, 30.2, 29.9, 26.2, 26.0, 24.9, 24.8, 24.7, 24.5, 20.2, 20.1, 13.4, 13.0; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d -63.1; HRMS (FAB) calculado para C 42 H 59 F3NO9 [ (M + H)+] 778.4142, encontrado 778.4095. Síntesis de WC-isobuC (O) H-Bn-Pf A una solución de ácido bis-trioxano (100 mg, 0.16 mmol) en CH2C12 (1 mL) se adicionaron clorhidrato de N-( 3-dimet ilamino-propil ) -N' -etilcarbodiimida (EDC, 37 mg, 0.19 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 26 mg, 0.19 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la reacción se adicionaron 4 -fluorobencilamina (37 pL, 0.33 mmol) y trietilamina (45 pL, 0.32 mmol) y la solución se agitó durante 16 h. Se enfrió rápidamente con agua (2 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc/hexanos = 1:3) para proporcionar C-isobuC (O) NH-Bn-pF (99 mg, 84%) como un sólido blanco: [a]D24 = -1-82.1 (c 1.55, CHC13) ; mp 110-115°C; IR (película delgada) 3312, 2939, 1669, 1510, 1377, 1221, 1052, 1012, 735 cnf1; XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.32 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.23 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H) , 5.20 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.09 (m, 2H) , 2.76 (dq, J= 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.66 (dq, J= 13.6, 6.4 Hz, 1H) , 2.54 (octeto, J= 4.0 Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.18 (m, 1H) , 2.01-1.95 (m, 3H) , 1.92-1.18 (m, 24H que incluye s a 1.35 y 1.26), 0.98-0.79 (m, 14H que incluye d a 0.95 con J= 5.6 Hz, 0.93 con J= 6.0 Hz, 0.85 con J= 7.6 Hz y 0.82 con J= 7.2 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 175.8, 160.8, 134.3, 129.8, 129.7, 115.3, 115.1, 103.4, 102.9, 100.8, 88.6, 88.4, 81.2, 81.1, 76.4, 73.7, 52.5, 52.4, 44.7, 44.5, 44.3, 43.3, 37.4, 37.2, 36.5, 34.5, 33.3, 32.9, 30.2, 29.9, 30.2, 29.9, 26.2, 26.0, 24.9, 24.8, 24.6, 24.5, 20.2, 13.5, 13.0; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d -115.7; HRMS (FAB) calculado para C41H59FNO9 [ (M + H)+] 728.4174, encontrado 728.4177. Síntesis de WC-isobuC (O) NH-Bn-mF A una solución de ácido bis-trioxano (106 mg, 0.17 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se adicionaron clorhidrato de N- (3-dimetilamino-propil ) -? -etilcarbodiimida (EDC, 39 mg, 0.21 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 28 mg, 0.21 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la reacción se adicionaron 3-fluorobencilamina (39 pL, -0.34 mmol) y trietilamina (48 pL, 0.34 mmol) y la solución se agitó durante 16 h. Se enfrió rápidamente con agua (2 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc : hexanos = 1:2) para proporcionar WC-isobuC (O) NH-Bn-mF (93 mg, 75%) como un sólido blanco: [a]D24 = +90.2 (c 1.16, CHC13) ; mp 113-115°C; IR (película delgada) 3312, 2952, 1669, 1451, 1377, 1127, 1053, 1013, 735 cm"1; XH NMR (400 Hz, CDCI3) d 7.24 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.91 (dt, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.32 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.21 (s, 1H) , 4.44 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 2.73 (dq, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.67 (dq, J= 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.57 (octeto, J= 3.6 Hz, 1H) , 2.30 (dt, J= 4.0, 14.0 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.03-1.17 (m, 27H que incluye s a 1.37 y 1.27), 0.97-0.80 (m, 14H que incluye d a 0.95 con J = 6.4 Hz, 0.93 con J= 6.0 Hz, 0.85 con J= 7.6 Hz y 0.83 con J= 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 176.0, 164.1, 141.1, 129.9, 123.5, 114.9, 113.9, 103.4, 103.3, 88.6, 88.4, 81.1 , 81.0, 76.2, 73.7, 52.5, 52.4, 44.6, 44.5, 44.2, 43.5, 37.4, 37.2, 36.5, 36.5, 34.4, 34.4, 33.2, 32.96, 30.2, 30.0, 26.1, 26.0, 24.9, 24.8, 24.6, 24.5, 20.2, 13.4, 13.0; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d -113.2; HRMS (FAB) calculado para C4iH59FN09 [ (M -l- H)+] 728.4174, encontrado 728.4176. Síntesis de C-isobuC (O) ?-5-Urac A una solución de ácido bis-trioxano (102 mg, 0.16 mmol) en CH2C12 (1 mL) se adicionaron clorhidrato de ?/-(3- dimetilamino-propil ) -N' -etilcarbodiimida (EDC, 38 mg, 0.20 mmol) y 1-hidroxibenzotria zol (HOBt, 27 mg, 0.20 mmol) . La solución se agitó durante or 2 h a temperatura ambiente. A la reacción se adicionó una solución de 5-aminouracilo (31 mg, 0.25 mmol) y N, W-diisopropiletilamina (57 pL, 0.33 mmol) en DMSO (1 mL) gota a gota y la mezcla se agitó durante 12 h. Se diluyó con éter (4 mL) y se enfrió rápidamente con agua (4 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (4 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc: hexanos = 3:1) para dar C-isobuC (O) ??-5-Urac (98 mg, 81%) como un sólido blanco: [ ]D24 = +52.7 (c 1.22, CHC13) ; mp 103-108°C; IR (película delgada) 2937, 1714, 1671, 1436, 1053 cm"1; *H NMR (400 MHz, CDCI3 ) d 10.12 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H) , 8.55 (d, <J= 6.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H) , 5.25 (s, 1H) , 4.21 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.34-1.16 (m, 29H que incluye s a 1.39 y 1.34), 0.98-0.80 (m, 14H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 179.0, 174.9, 151.8, 150.3, 139.4, 103.5, 103.5, 103.2, 102.9, 88.6, 88.2, 81.2, 81.1, 52.5, 52.2, 44.7, 44.6, 44.3, 37.4, 37.3, 37.3, 37.2, 34.6, 34.5, 30.2, 30.0, 30.0, 26.1, 26.0, 25.8, 24.8, 24.7, 24.6, 20.2, 20.2, 20.1, 13.3, 13.1; HRMS (FAB) calculado para C38H55N3On [ (M + H)+] 730.3915, encontrado 730.3923.

Síntesis de C-isobuC (0) ??-2-Pirim una solución de bis-trioxano (95 mg, 0.15 mino en DMF (1 mL) se adicionaron clorhidrato de N- (3-dimetilamino-propil ) -N' -etilcarbodiimida (EDC, 35 mg, 0.18 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 25 mg, 0.18 mmol) . La solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A una solución de 2-aminopirimidina (22 mg, 0.23 mmol) en DMF (1 mL) a -20°C se adicionó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 31 mg, 0.77 mmol) y se calentó a 0°C y se agitó durante 20 min. La mezcla heterogénea se enfrió a — 20°C. A la mezcla se adicionó la solución de éster benzotriazolilo previamente preparada gota a gota. La reacción se calentó a 0°C y se agitó durante 30 min. Se diluyó con éter (5 mL) y se enfrió rápidamente con agua (5 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 3 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con ácido cítrico acuoso 0.1 N (2 mL) y salmuera (2 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc : hexanos = 2:1) para proporcionar WC-isobuC (O) NH-2-Pirim (77 mg, 72%) como un sólido blanco: [ ]D2ZJ = +83.3 (c 2.24, CHC13) ; mp 108-110°C; IR (película delgada) 2939, 2875, 1716, 1677, 1626, 1579, 1435, 1096, 1054, 1011, 733 era"1 ; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.91 (bs, 1H), 8.60 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 6.94 (t, J= 4.8 Hz, 1H) , 5.30 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.22 (m, 2H) , 2.97 (m, 1H), 2.67 (septeto, J= 7.2 Hz, 2H), 2.33-2.10 (m, 4H) , 2.01-1.14 (m, 26H que incluye s a 1.29 y 1.24), 0.97-0.80 (m, 14H que incluye d a 0.92 con J= 6.0 Hz, 0.90 con J= 6.4 Hz, 0.84 con J= 5.2 Hz y 0.83 con J= 4.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 178.4, 174.6, 158.1, 157.4, 116.1, 103.1, 103.0, 88.6, 88.5, 81.1, 80.9, 74.8. 73.4, 52.3, 52.3, 44.5, 44.5, 44.4, 44.3, 37.3, 37.2, 36.5, 36.4, 34.4, 33.1, 32.2, 30.1, 30.0, 26.0, 26.0, 24.8, 24.7, 24.6, 24.5, 20.1, 20.9, 13.1, 12.9; HRMS (FAB) calculado para C38H56N309 [ (M + H)+] 698.4017, encontrado 698.4038. Síntesis de WC-isobuC (O) ??-5-Tetraz una solución de ácido bis-trioxano (144 mmo l ) en THF (2 mL) a -15°C se adicionó W-metilmorfolina (NMM, 51 pL, 0.46 mmol) y cloroformiato de isobutilo (36 yL , 0.28 mmol) . Después de 30 min se calentó a 0°C y 5 -aminotetrazol (39 mg, 0.46 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó a la solución. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Se diluyó con éter (4 mL) y se enfrió rápidamente con agua (4 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (4 x 3 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc: hexanos = 1:1) para dar C-isobuC (0) ??-5-Tetraz (127 mg, 80%) como un sólido blanco: [a]D"4 = -1-49.2, (c 2.09, CHC13) ; mp 109-113°C; IR (película delgada) 2922, 1684, 1595, 1378, 1126, 1050, 1011, 754 cm"1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 13.51 (bs, 1H) , 11.33 (s, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 4.19 (m, 2H) , 2.99 (m, 1H) , 2.69 (dq, J= 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.62 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 2.22 (m, 3H) , 2.00-1.72 (m, 9H) , 1.66-1.10 (m, 15H que incluye s a 1.27) , 1.08 (s, 3H) , 0.98-0.78 (m, 14H que incluye d a 0.92 con J= 6.4 Hz, 0.91 con J= 6.0 Hz, 0.84 con J= 7.6 Hz y 0.82 con J= 8.0 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 176.8, 150.2, 103.5, 103.2, 89.0, 88.0, 80.9, 80.8, 76.2, 72.3, 52.3, 52.1, 45.0, 44.5, 44.2, 37.4, 37.2, 36.5, 36.2, 34.3, 33.2, 32.8, 30.1, 30.0, 25.8, 25.5, 24.8, 24.8, 24.6, 24.5, 20.1, 20.1, 13.3, 12.8; HRMS (FAB) calculado para C35H54N5O9 [ (M + H)+] 688.3922, encontrado 688.3926. Síntesis de RO-isobu-CO-taurina Art Art A una solución de dímero de bis-trioxano (50 mg, 0.08 mmol) en DMF seco (3 mL) se adicionó clorhidrato de N-( 3-dimetilamino-propil ) -N' -etilcarbodiimida (EDC, 16 mg, 0.08 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 22 mg, 0.16 mmol) a 0°C, luego se agitó 30 min. La mezcla de reacción se agitó además 24 h a 25°C. Se adicionaron taurina (13 mg, 0.11 mmol) y Et3N (161 µ?,, 1.16 mmol) y se agitaron durante 24 h . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL) , se lavó con HC1 1N (3 x 10 mL) y se secó sobre MgSO^ . Después de la filtración y la concentración in vacuo, el residuo se purificó por la vía de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (CH2Cl2:MeOH = 7:1 a 1:1) para dar el compuesto RO-isobu-CO-taurina (15 mg , 27%) como un sólido amorfo: Rf0.10 en CH2Cl2:MeOH = 5:1; IR (película delgada) 2988, 2875, 1730, 1410, 1375, 1166, 1086, 941 era"1; lH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.45 (bs, 1H) , 5.30 (s, 2H), 4.45 (bs, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 3.76 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.15 (m, 2H), 2.68 (m, 2H) , 2.54 (m, 1H), 2.32 (m, 2H) , 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 2H) , 1.87-1.65 (m, 8H) , 1.52-1.15 (m, 16H) , 0.98-0.77 (m, 15H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 178.2, 102.5, 102.3, 89.5, 88.5, 80.5, 80.1, 74.4, 72.2, 56.2, 52.5, 52.0, 44.0, 43.8, 42.0, 37.9, 37.2, 36.6, 36.5, 34.5, 31.6, 31.4, 30.5, 30.3, 26.0, 25.8, 24.7, 24.5, 21.0, 20.4, 13.3, 12.7; HRMS (FAB) calculado para C36H58N012S (M+H) 728.3680, encontrado 728.3699.

Síntesis de RO-isobuC (O) ProlCOOMe una solución de ácido bis-tiroxano (100 mmol ) en di elorómetaño seco mL) se adicionó hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' , N' -tetrametiluronio (HBTU, 73 mg, 0.19 mmol) y trietilamina (57 yL, 0.20 mmol) a 0°C, luego se agitó 30 min. Se adicionó éster metílico de prolina (32 mg, 0.20 mmol) y se agitó durante 12 h . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL) , se lavó con solución de HC1 0.1 N (3 x 10 mL) y se secó sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración írj vacuo, el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Hexanos : EtOAc = 3:1) para dar RO-isobuC (O) ProlCOOMe (64 mg, 55 %) como un aceite incoloro: Rf0.40 en Hexanos : EtOAc = 2:1; IR (película delgada) 2980, 2870, 1755, 1710, 1440, 1370, 1185, 1095, 940 cm"1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 5.33 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.60 (dd, J= 8.0, 7.8 Hz, 1H) , 4.07 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.67 (s, 3H) , 2.95 (t, 1H, J= 12.0 Hz), 2.76 (m,2H) , 2.42-2.31 (m, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 2.04-1.71 (m, 8H) , 1.68-1.52 (m, 4H) , 1.50-1.10 (m, 16H) , 0.98-0.77 (m, 16H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 180.5, 173.2, 103.0, 102.9, 88.6, 88.4, 80.4, 80.2, 74.4, 72.6, 59.8, 56.2, 52.1, 51.8, 50.8 43.8, 43.0, 42.1, 37.7, 37.1, 36.4, 35.2, 33.1, 31.4 30.5, 30.3, 26.0, 25.8, 24.6, 24.4, 23.8, 21.7, 21.5 13.0, 12.8; HRMS (FAB) calculado para ?40?62??? 732.4245, encontrado 732.4240. Síntesis de RO-isobuC (O) NH (CH2) 2-l-Imid A una solución de ácido bis-trioxano (50 mg, 0.08 mmol) en diclorometano seco 3 mL se adicionó clorhidrato de - ( 3-dimet ilamino-propil ) -W -etilcarbodiimida (EDC, 19 mg, 0.10 mo1), t ietilamina (57 uL , 0.20 m o1 ) y 1 — hidroxibenzotriazol (HOBt, 13 mg, 0.20 mmol) a 0°C, luego se agitó 30 min. Se adicionó 3-aminopropil imidazol (20 pL, 0.17 mmol) a la reacción y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) , se lavó con solución de HC1 0.1 N (3 5 mL) y se secó sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración m vacuo, el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (CH2Cl2:MeOH = 20:1) para dar RO-isobuC (O) NH (CH2) 2-1-Imid (35 mg, 60%) como un amorfo: Rf0.30 en CH2Cl2MeOH = 10:1; IR (película delgada) 2992, 2873, 1735, 1420, 1355, 1145, 1075, 935 era"1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.20 (s, 1H), 7.18 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H), 6.22 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.26 (m, 2 H ) 2.72 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.32-2.11 (m, 3 H ) 2.04-1.71 (m, 8H), 1.68-1.42 (m, 4H), 1.40-1.15 (m, 16H) 0.98-0.77 (m, 15H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 179.5, 146.1 130.2, 125.5, 103.1, 102.8, 89.6, 88.7, 80.5, 80.2, 73.4 72.4, 56.6, 52.3, 51.9, 48.2, 44.3, 43.7, 42.2, 41.2, 37.8 37.0, 36.5, 36.2, 34.1, 33.1, 31.3, 31.1, 30.7, 30.4, 26.1 25.9, 24.7, 24.4, 21.1, 20.5, 13.1, 12.5; HRMS (FAB) calculado para C40H63N3O9 (M+H) 727.4408, encontrado 727.4402. Síntesis de SS-isobu-C (O) NH-TB Un matraz de recuperación de 20 mL secado con flama equipado con una barra de agitación magnética, un septo junto con un balón de Ar se cargó con ácido bis-trioxano (50 mg, 0.10 mmol) y se disolvió en 2.0 mL de CH2C12 frescamente destilado. El matraz se enfrió a 0°C y se adicionaron clorhidrato de 1 - (3- ( dimeti lamíno ) propil ) -3-e t ilcarbodiimida (EDC, 23 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) y hidroxibenzotriazol (HOBT, 16 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) respectivamente. La mezcla se dejó agitar durante 2 hr. El ter-butilamina (0.020 mL, 0.19 mmol, 2.5 eq) y trietilamina (0.040 mL, 0.58 mmol) se adicionaron a la reacción a 0°C, y se dejó agitando durante la noche calentada a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 mL de agua destilada y la mezcla se colocó en un embudo de separación con cloruro de metileno adicional (5 mL) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea, que se eluyó con acetato de etilo al 50% en hexanos para proporcionar SS-isobu-C (O) H-TB (58 mg, 88%) como un sólido amorfo: [a]2 D +85.3 (c 1.00, CHC13) ; IR (película delgada) 3404, 2954 , 2875, 1668, 1512, 1453, 1377, 1225, 1126, 1094, 1051, 1011, 940.5, 878.2, 753.9 cnf1; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 5. 82 ( s, 1H), 5.26 (s, 2H) , 4.14-4 .10 (m, 1H), 4. 09-4.00 (m, 2H) , 3.18- 3.13 (m, 1H) , 2.93-2 .95 (m, 1H), 2. 77-2.66 (m, 2H) , 2.36-2.24 (m, 3H) , 2.12-1 .94 (m, 3H), 1. 89-1.71 (m, 5H) , 1.65- 1.56 (m, 3H) , 1.53-1 .41 (m, 5H) , 1 .39-1.30 (m, 1E SH, que incluye tres singuletes a 1 .37, 1.35 y 1.32) , 0 .94-0 .90 (m, 8H) , 0 .84-0.79 (m, 6H) ; i3c NMR (100 MHZ, CDC1; 3) d 174.4, 103. , 103.3, 88.23, 88 .22, 81.13, 81.03, 76. 55, 74.55, 60.27, 52 .57, 52.49, 51 .08, 45.23, 44.70, 44. 68, 37.33, 37.14, 36 .48, 36.39, 34 .45, 33.22, 32.39, 30. 21, 29.91, 28.64, 26 .20, 26.10, 24 .74, 2 .65, 24.55, 24. 50, 20.18, 20.16, 13 .59, 13.15; HRMS (FAB) calculado para C38H61N09H+ [M+H] 676.442 encontrado 676.4411.

Síntesis de SS-isobu-C (O) H (CH2) 2N (morf ) Un matraz de recuperación de 20 raL secado con flama equipado con una barra de agitación magnética, un septo junto con un balón de Ar se cargó con ácido bis-trioxano (50 mg, 0.10 mmol) y se disolvió en 2.0 mL de CH2C12 frescamente destilado. Luego el matraz se enfrió a 0°C y se adicionaron clorhidrato de 1- (3- (dimetilamino) propil) -3-etilcarbodiimida (EDC, 23 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) e hidroxibenzotriazol (HOBT, 16 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) respectivamente. La mezcla se dejó agitar durante 2 hr. El 4 - ( 2 -aminoe til ) morfolina (0.030 mL, 0.19 mmol, 2.0 eq) y Et3N (0.040 mL, 0.58 mmol) se adicionaron a la reacción, a 0°C y se dejó agitando durante la noche conforme se calentó a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 mL de agua destilada y la mezcla se colocó en un embudo de separación con cloruro de metileno adicional (5 mL) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea, que se eluyó con metanol al 5% en acetato de etilo para proporcionar SS-isobu-C (0) NH (CH2 ) 2N (raorf ) (58 mg, 82%) como un sólido amorfo: [a]25D +130 (c 0.40, CHC13) ; IR (película delgada) 3589, 3307, 2937, 2861, 1662, 1525, 1532, 1449, 1367, 1140, 1045, 1000, 914.2, 873.1 , 726.2 era"1; XH NMR (400 MHz , CDC13) d 6.23 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.20 (s, 1H) , 4 .07- 4.03 (m, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.39- 3.27 (m , 4H) , 2.77- 2.64 (m, 2H) , 2.48-2.45 (m, 3H) , 2.35-•2.22 (m • 2H) , 2.02-1. 94 (m, 1H) , 1 .91-1.73 (m, 6H) , 1.68- 1.59 (m, - 3H) , 1.45-1. 15 (m, 17H, que incluye dos singuletes a 1.38 y 1.35) , 0.98-0. 92 (m, 8H, que incluye d a 0.94 ppm con J= 6.4 Hz y d a 0.91 ppm con J= 6.4 Hz) , 0.8' 4 ( d , J= 7.6 H z , 3H) , 0. 81 (d, J= 7.6 Hz , 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 175.4, 103.4, 103.3, 88. .40, 88.20, 81.09, 81.02, 76.53, 74.45, 66.89, 60.29, 56. .96, 52.59, 52.43, 44.76, 44.56, 37.35, 37.09, 36.50, 36. .43, 35.92, 34.46, 34.41, 32.83, 32.63, 30.13, 29.94, 26. .18, 24.75, 24.69, 24.56, 24.43, 20.97, 20.16, 20.15, 14.13, 13.62, 13.13; HRMS (FAB) calculado C^H^NZOÍOH" [M+H] 733.4639, encontrado 733.4653. Síntesis de SS-isobu-C (O) NH-morf Un matraz de recuperación de 20 mL secado con flama equipado con una barra de agitación magnética, un septo junto con un balón de Ar se cargó con ácido bis-trioxano (50 mg, 0.10 mmol) y se disolvió en 2.0 mL de CH2C12 frescamente destilado. Luego el matraz se enfrió a 0°C y se adicionaron clorhidrato de 1- (3- (dimetilamino) propil) -3-etilcarbodiimida (EDC, 23 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) e hidroxibenzotriazol ( HOBT , 16 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) respectivamente. La mezcla se dejó agitar durante 2 hr . La morfolina (0.042 mL, 0.49 mmol, 5.0 eq) luego se adicionó a la reacción a 0°C, y se dejó agitando durante la noche conforme se calentó a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 mL de agua destilada y luego se enjuagó en un embudo de separación con cloruro de metileno (5 mL) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (5 mL) y solución de salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea, que se eluyó con acetato de etilo al 50% en hexanos para proporcionar SS-isobu-C (O) NH-morf (48 mg, 72%) como un sólido amorfo: [a]25D +124 (c 1.00, CHC13) ; I R (película delgada) 2952, 2874, 1630, 1447, 1378, 1240, 1119, 1094, 1050, 1013, 938, 878, 827, 752 cm"1; X H NMR (400 MH z , CDC13) d 5.24 (s, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 4.02-3.97 (m, 1H), 3.89-3.72 (m,4H) 3.69-3.53 (m, 5H) , 3.69-3.53 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H) , 2.74-2.65 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 3H), 2.05-1.93 (m, 3H) , 1.87-1.13 (m, 23H, que incluye dos singuletes a 1.36, y 1.35), 0.93-0.88 (m, 8H, que incluye d a 0.92 con J= 6.4 Hz y d a 0.89 con J= 6.4 Hz), 0.82 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.78 (d, J= 1.6 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 174.6, 103.5, 103.4, 88.07, 87.84, 81.12, 80.88, 77.21, 74.51, 66.68, 66.45, 52.58, 52.52, 46.60, 44.81, 44.76, 42.35, 37.66, 37.36, 37.08, 36.40, 34.50, 34.46, 33.95, 33.76, 29.91, 29.64, 26.11, 26.07, 24.88, 24.65, 24.57, 24.44, 20.20, 20.13, 13.69, 13.33; HRMS(FAB) calculado para C38H59NOioH+ [M+H] 690.4217, encontrado 690.4231. Síntesis de SS-isobu-C (O) H-pirrol Un matraz de recuperación de 20 mL secado con flama equipado con una barra de agitación magnética, un septo junto con un balón de Ar se cargó con ácido bis-trioxano (50 mg, 0.10 mmol) y se disolvió en 2.0 mL de CH2C1? frescamente destilado. Luego el matraz se enfrió a 0°C, donde se adicionaron clorhidrato de 1- ( 3- (dimetilamino) propil ) -3-etilcarbodiimida (EDC, 23 mg , 0.12 mmol, 1.5 eq) e hidroxibenzotriazol (HOBT, 16 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) respectivamente. La mezcla se dejó agitar durante 2 hr. La pirrolidina (0.041 mL, 0.49 mmol. 5.0 eq) luego se adicionó a la reacción a 0°C, y se dejó agitando durante la noche conforme se calentó a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente mesdiante la adición de 10 mL de agua destilada y luego se enjuagó en un embudo de separación con cloruro de metileno (5 mL) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (5 mL) y solución de salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2SÜ y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea, que se eluyó con metanol al 5% en acetato de etilo para proporcionar SS-isobu-C (O) NH-pirrol (46 mg, 71 %) como un sólido amorfo: [a]25D +110 (c 0.90, CHC13) ; IR (película delgada) 2947, 2871, 1624, 1445, 1380, 1127, 1093, 1053, 1007 cm"1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 5.29 (s, 1H) , 5.17 (s, 1H) , 4.12-4.02 (m, 1H) , 3.95-3.91 (m, 1H) , 3.72-3.69 (m, 2H) , 3.60-3.54 (m, 1H) , 3.34-3.28 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H) , 2.79-2.64 (m, 2H) , 2.36-2.23 (m, 3H) , 2.03-1.54 (m, 8H) , 2.03-1.58 (m, 8H) , 1.51-1.13 (m, 15H, que incluye dos singuletes a 1.37 y 1.33) , 0.94-0.79 (m, 14H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 174.1, 103.4, 103.2, 88. ,24, 87. ,71, 81. .25, 81. .02, 77. .21, 74. .83, 52. .73, 52.52, 46. , 68, 45. ,81, 44. .96, 44. .78, 41. .04, 37. .41, 37. .02, 36.45, 36. .43, 34. .58, 34. .47, 33. .72, 33. .64 , 30. .08, 29. .93, 26.16, 26. .09, 25. .85, 24. .81, 24. ¦ 77, 24. .62, 24. .42, 24. .30, 20.22, 20.18, 13.77, 13.34; LRMS(FAB) calculado para C38H59NOioH+ [M+H] 674.5, encontrado 674.5. Síntesis de SS-isobu-C (O) NH-C (CH3) 2-Ph Un matraz de recuperación de 20 mL secado con flama equipado con una barra de agitación magnética, un septo junto con un balón de Ar se cargó con ácido bis-trioxano (50 mg, 0.10 mmol) y se disolvió en 2.0 mL de CH2CI2 frescamente destilado. Luego el matraz se enfrió a 0°C y se adicionaron clorhidrato de 1- ( 3- (dimetilamino ) propil ) -3-etilcarbodiimida ( EDC , 23 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) e hidroxibenzotriazol (HOBT, 16 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) respectivamente. La mezcla se dejó agitar durante 2 hr. La cumilamina (0.071 mL, 0.49 mmol, 5.0 eq) luego se adicionó a la reacción a 0°C y se dejó agitando durante la noche conforme se calentó a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 mL de agua destilada y luego se enjuagó en un embudo de separación con cloruro de metileno (5 mL) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (5 mL) y solución de salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea, que se eluyó con acetato de etilo al 25% en hexanos para proporcionar SS-isobu-C (0) NH-C (CH3) 2-Ph (57 mg, 80%) como un sólido amorfo: [a]2 D +93.3 (c 1.65, CHC13) ; IR (película delgada) 3379, 2940, 2875, 1667; 1509, 1446, 1374, 1102, 1052, 1009, 751.4 cm"1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.56-7.49 (d, J= 17.6 Hz, 2H), 7.31-7.27 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H) , 4.05-4.01 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 1H) , 2.37-2.27 (m, 2H) , 2.13-1.83 (m, 10H) , 1.80-1.81 (m, 24H, que incluye cuatro singuletes a 1.79, 1.70, 1.41 y 1.35) , 0.9£ ?-0. 94 (m, í 3H) , 0.84 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 0. .75 (d, 3H, J = 7. .6 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC1 3) d 174.4, 147 • 4, 128.1, 126 ¦ 4, 125.2, 103 ¦ 4, 103.3, 88. 43, 81.17, 81. 07, 76.29, 74. 03, 55.75, 52. 57, 52.48, 44. 69, 44.67, 44. 64 , 37.39, 37. 25, 36.54, 36. 47, 34.50, 33. 33, 32.56, 30. 23, 29.86, 29. 69, 27.40, 26. 18, 26.13, 24. 82, 24.71, 24. 65, 24.60, 20.21, 13.53, 13.03; LRMS(FAB) calculado C43H63N09H+ [M+H] 738.45, encontrado 738.45. Síntesis de SS-isobu-C (O) H- t-Octilo Un matraz de recuperación de 20 mL secado con flama equipado con una barra de agitación magnética, un septo junto con un balón de Ar se cargó con ácido bis-trioxano (50 mg, 0.10 mmol) y se disolvió en 2.0 mL de CH2C12 frescamente destilado. Luego el matraz se enfrió a 0°C y se adicionaron clorhidrato de 1- ( 3- ( dimet i lamino ) propil ) -3-et ilcarbodiimida (EDC, 23mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) e hidroxibenzotriazol (HOBT, 16 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) respectivamente. La mezcla se dejó agitar durante 2 hr. La ter-octilamina (0.059 mL, 0.49 mmol, 5.0 eq) luego se adicionó a la reacción a 0°C y se dejó agitando durante la noche conforme se calentó a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 mL de agua destilada y luego se enjuagó en un embudo de separación con cloruro de metileno (5 mL) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea, que se eluyó con metanol al 5% en acetato de etilo para proporcionar SS-isobu-C (O) H- t-Octilo (57 mg, 80%) como un sólido blanco: [a]25D +89 (c 0.90, CHC13) ; IR (película delgada) 3392, 2949, 2878, 1662, 1511, 1447, 1376, 1211, 1125, 1097, 1054, 1005, 918.1, 875.6, 725.2 cnf1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 5.87 (s, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 4.08-4.01 (m, 2H) , 2.79-2.68 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 3H) , 2.16-2.26 (m, 1H) , 2.03-1.94 (m, 2H), 1.90-1.63 (m, 10H), 1.54-1.39 (m, 24H, que incluye tres singuletes a 1.45, 1.41 y 1.39), 1.01 (s, 9H) , 0.98-0.82 (m, 14H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 174.2, 103.4, 103.3, 88.29, 88.25, 81.17, 81.08, 76.23, 74.70, 55.37, 53.00, 52.64, 52.61, 44.95, 44.80, 37.38, 37.30, 36.56, 36.48, 34.64, 34.55, 33.33, 32.56, 32.26, 31.64, 31.56, 30.18, 29.97, 28.53, 28.15, 26.25, 26.20, 25.25, 24.86, 24.74, 24.60, 20.25, 20.23, 13.62, 13.28; LRMS(FAB) calculado para C42H69 09H+ [M+H] 732.49, encontrado 738.49. Síntesis de ASK-isobuC (O) NHdodecildiamina-tetrámero Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con ácido de bis-trioxano (81 mg, 0.13 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) . Se adicionaron clorhidrato de l-(3- (dimetilamino) propil) -3- etilcarbodiimid (EDC, 100 mg, 0.52 mmol, 4.0 equiv) e hidroxibenzotriazol (HOBt, 20 mg, 0.14 mmol, 1.1 equiv) a la solución. Unos 2 mL adicionales de diclorometano anhidro se adicionó para lavar las paredes del matraz luego la mezcla de reacción se trató con 1,12-dodecildiamina (13 mg, 0.06 mmol, 0.5 equiv) y trietilamina (73 i , 0.52 mmol, 4 equiv) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, tiempo en el cual el análisis de TLC mostró el consumo completo del material de partida. Se adicionaron agua (10 mL) , solución de bicarbonato de sodio acuoso, saturado (10 mL) y cloruro de metileno (10 mL) a la reacción. Los productos orgánicos se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 20 mL) , se secaron (MgSO^) y se concentraron m vacuo para dar un sólido crudo. La cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre sílice eluyendo con (EtOAc al 40% en hexanos) produjo ASK-isobudiol-C (0) dodecildiamina-tetrámero como un sólido blanco (74 mg, 83%) : [D]D23 = + 32 (CHC13, c = 0.60) ; mp = 91-93°C; IR (película delgada) 3330, 2922, 2860, 1655, 1524, 1446, 1373, 1186, 1112, 1050, 1010, 915, 725 era"1; :H N R (400 Hz, CDC13 ) d 5.88 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H) , 5.22 (s, 2H) , ) , 4.11-3.97 (m, 4H), 3.29-3.09 (m, 4H) , 2.76-2.59 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 4H) , 3.21 2.16-2.09 (m, 2H) , 2.05-1.90 (m, 5H) , 1.90-1.70 (m, 11H) , 1.68-1.56 (m, 7H) , 1.54-1.31 (m, 27), 1.29-1.10, (m, 25H) , 0.96-0.80 (m, 27H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 175.5 103.3, 103.3, 88.5, 88.3, 81.2, 81.0, 74.0, 52.5, 52.4, 44.7, 44.5, 44.4, 39.8, 37.4, 37.2, 36.5, 34.5, 32.9, 32.7, 30.2, 30.2, 29.9, 29.6, 29.4, 29.3, 27.1, 26.1, 26.1, 24.8, 24.7, 24.6, 24.5, 20.2, 13.5, 13.0; HRMS(FAB) m/z calculado para C8oHi29N2Oi8 (M+H+) 1405.9240, encontrado 1405.9091. Síntesis de ASR-isobu-C (O) NHS02PhNH2 Ácido Bis-trioxano (50 mg, 0.08 mmol) , clorhidrato de N- ( 3-dimet ilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (EDC, 19 mg, 0.10 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 13 mg, 0.10 mmol) se adicionaron a DMF (5 mL) bajo argón, y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. Sulfanilamida (56 mg, 0.32 mmol) se disolvió en D F (5 mL) y se adicionó NaH (8 mg, 0.30 mmol) . La solución de amina se adicionó por la vía de cánola a la reacción a temperatura ambiente. Se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y se enfrió rápidamente a 0°C con agua destilada fría (10 mL) . La capa orgánica se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (EtOAc al 40% en hexanos) para producir ASR-isobu-C (O) NHS02PhNH2 as un sólido amarillo (26 mg, 41%); [a]D23-3 +60 (c = 0.08, CHC13) ; mp = 125-133°C; IR (película delgada) 3476, 3378, 3246, 2953, 2876, 1714, 1632, 1596, 1504, 1453, 1378, 1343, 1190, 1166, 1089, 1051, 1010, 913, 878, 829, 733, 678 era"1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 9.22 (s, 1H) , 7.86-7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66-6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.23 (s, 1H) , 5.15 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H) , 2.64-2.49 (m, 3H) , 2.35-2.22 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H) , 1.95-1.80 (m, 3H), 1.78-1.12 (m, 25H), 1.00-0.83 (m, 8H) , 0.82-0.68 (m, 6H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 174.6, 151.2, 130.9, 127.1, 113.6, 103.4, 103.0, 100.8, 99.2, 89.6, 88.7, 81.1, 80.9, 73.4, 72.8, 52.2, 52.0, 44.4, 43.8, 43.6, 37.4, 37.3, 36.6, 34.5, 34.3, 32.7, 32.4, 30.3, 29.8, 26.1, 26.0, 24.8, 24.7, 20.1, 20.1, 12.7, 12.4; HRMS (FAB) m/z calculado para C 40H59 2O11 S (M+H)' 775.3840, encontrado 775.3841. Síntesis de AU-isobu-C (O) NHCH3 Ácido Bis-trioxano (39 mg, 0.06 mol) se disolvió en CH2CI2 (1.5 mL) en un matraz de fondo redondo de 10 mi secado en horno cargado con una barra de agitación magnética y balón de argón. Se adicionaron clorhidrato de l-(3-(di etilamino) propil) -3-etilcarbodiimida (EDC, 18 mg, 0.10 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 13 mg, 0.10 mmol) . Después de 1 hora, La TLC mostró la conversión completa del ácido isobutírico al éster HOBt. En este tiempo, se adicionó metil amina en THF (2.0 M, 0.096 mL, 0.19 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se enfrió con cloruro de amonio acuoso, saturado y los productos orgánicos se extrajeron con cloruro de metileno (1 x 10 mL) seguido por acetato de etilo (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (EtOAc al 50% en Hex) dio AU-isobu-C (O) NHCH3 (28 mg, 72%) como un sólido blanco: [a]D21 = +96 (c = 1.4, CHC13) ; IR (película delgada) 3353(w), 2947(s), 2880 (m) , 1654(s), 1529(m), 1461(m), 1413(w), 1365 (m), 1278 (w) , 1258 ( w ) , 1201 (m), 1201(m), 1181(m), 111 (m), 1094(s), 1046(s), 988(s), 950(w), 940(m), 921(w), 882 (m) , 834 (w) , 815(w), 757(s); XH NMR (400MHz, CDC13) d 6.02 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 2.78 (d, 3H, J= 4.8 Hz), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.93-1.74 (m, 5H), 1.66-1.52 (m, 4H), 1.51-1.43 (m, 4H), 1.42-1.36 (m que incluye singuletes a 1.39 y 1.38, 6H) , 1.35-1.18 (m, 5?) , 1.01-0.89 (m, 8?), 0.87-0.79 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDC13) d 176.4, 103.5, 103.3, 88.9, 88.3, 81.2, 81.1, 76.3, 73.2, 52.6, 52.3, 44.7, 44.4, 44.0, 37.5, 37.2, 36.6, 36.5, 34.5, 34.4, 33.0, 32.7, 30.2, 30.0, 26.5, 26.1, 26.0, 24.9, 24.7, 24.6, 24.5, 20.2, 20.1, 13.5, 13.0; HRMS (FAB) m/z calculado para C35H56N09 (M+H)+ 634.3955, encontrado 634.3921. Síntesis de WC-isobuC (O) NH-AQ A una solución de ácido bis-trioxano (66 mg, 0.11 mmol) en CH2C12 (2 mL) se adicionaron clorhidrato de AJ-3-dimetilamino-propil ) -? -etilcarbodiimida (EDC, 25 mg, 0.13 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 17 mg, 0.13 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la reacción se adicionaron N- ( 7-Cloro-quinolin- -il ) -propano-1, 3-diamina1 (38 mg, 0.16 mmol) y trietilamina (30 pL, 0.22 mmol) y la solución se agitó durante 16 h. Se enfrió rápidamente con agua (2 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgSC ) y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc solamente) para proporcionar WC-isobuC (O) NH-AQ (85 mg, 95%) como un sólido blanco: [a]D24 = +85 (c 0.81, CHC13) ; mp 129-133°C; IR (película delgada) 2923, 1651, 1581, 1453, 1376, 1047, 754 crrf1; 1ti NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.13 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.58-3.41 (m, 2H) , 3.39-3.23 (m, 2H), 2.78 (dq, J= 12.8, 5.6 Hz, 1H), 2.65 (dq, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 2.49 (m, 2H) , 2.36-2.18 (m, 3H) , 2.02-1.16 (m, 28H que incluye s a 1.36 y 1.24), 0.97-0.80 (m, 14H que incluye d a 0.95 con J= 6.0 Hz, 0.91 con J= 6.0 Hz, 0.87 con J= 7.6 Hz y 0.82 con J= 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 176.7, 151.7, 150.4, 149.1, 134.8, 128.1, 125.0, 122.6, 117.7, 103.5, 103.4, 98.4, 88.9, 88.5, 81.2, 81.1, 73.4, 52.5, 52.3, 44.9, 44.7, 44.3, 40.3, 37.5, 37.3, 37.2, 36.5, 36.4, 34.5, 34.4, 34.0, 32.6, 30.6, 30.3, 30.0, 27.8, 26.2, 25.8, 24.9, 24.8, 24.6, 24.4, 20.2, 13.6, 13.0; HRMS (FAB) calculado para C46H65CIN3O9 [ (M + H)+] 838.4409, encontrado 838.4430 (Preparado por el procedimiento reportado de 4 , 7 -dicloroquinolina y 1 , 3-diaminopropano comercialmente disponible: Madrid, P. B . ; ilson, N. T . ; DeRisi, J. L . ; Guy, R. K. J. Comb. Chem. 2004, 6, 437) . Síntesis de WC-1 , 3-diamina WC-1 ,3-diamina Una mezcla de 4 , 7-dicloroquinolina (500 mg, 2.52 mol) y W-isoproil-l , 3-propanodiamina (1.00 g, 8.61 mmol) se calentó lentamente de temperatura ambiente a 165°C. Se agitó durante 6 h bajo condición de reflujo. Luego la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el componente volátil se removió bajo presión reducida (ca. 0.1 mmHg) a 50°C. El residuo se suspendió en NaOH acuoso al 10% (40 mL) y se extrajo con CH2CI2 (5 x 30 mL) . La solución orgánica combinada se secó ( gS04) y se concentró. El sólido crudo se disolvió en EtOAc y se precipitó mediante la adición de hexanos para dar WC-1 , 3-diamina (475 mg, 68%) como un sólido blanco: IR (película delgada) 3227, 2964, 1583, 1366, 1138, 805 cm"1; 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 8.49 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.2, 2.2 Hz, 1H) , 6.29 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.37 (q, J= 5.6 Hz, 2H) , 2.91 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.84 (septeto, J= 6.0 Hz, 1H) , 1.91 (quinteto, J = 5.6 Hz, 2H), 1.14 (d, J= 6.0 Hz, 6H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 150.2, 150.6, 149.2, 134.6, 128.5, 124.6, 122.3, 117.6, 98.2, 49.2, 47.1, 44.3, 27.9, 23.1; HRMS (FAB) calculado para Ci5H2iCIN3 [ (M + H)+] 278.1419, encontrado 278.1421. Síntesis de WC-isobuC (O) IP-AQ A una solución de ácido bis-trioxano (79 mg, 0.13 mmol) en DMF (1 mL) a 0°C se adicionaron clorhidrato de N- ( 3 -dimetilamino-propil ) -N' -etilcarbodiimida (EDC, 29 mg, 0.15 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 21 mg, 0.15 mmol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A la solución se adicionaron WC-1, 3-diamina (53 mg, 0.19 mmol) y trietilamina (36 yL, 0.26 mmol) . La reacción se agitó durante 72 h a 50°C. Se diluyó con éter (3 mL) y agua (3 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con agua, se secó ( Mg S04 ) y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc solamente) para proporcionar WC-isobuC ( O ) N I P -AQ (46 mg, 41%) como un sólido blanco: [a]D24 = +72 (c 0.50, CHCI3) ; mp 116°C; IR (película delgada) 3250, 2923, 1612, 1580, 1450, 1093, 1051, 878 cm"1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H) , 8.06 (el, J= 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.30 (s, 1H) , 5.29 (s, 1H), 4.14 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 4.11 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 3.94 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.38-3.21 (m, 2H), 2.78 (dq, J= 12.4, 6.0 Hz, 1H), 2.63 (dq, J= 13.2, 7.2 Hz, 1H) , 2.49 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 3H), 2.02-1.16 (m, 34H que incluye s a 1.35 y 1.24, y d a 1.28 con J= 6.0 Hz), 0.97-0.80 (m, 14H que incluye d a 0.96 con J= 6.0 Hz, 0.90 con J= 6.0 Hz, 0.87 con J= 7.2 Hz y 0.85 con J= 7.6 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 175.8, 151.8, 151.2, 151.0, 134.8, 128.3, 124.8, 123.2, 117.7, 103.6, 103.3, 97.9, 88.1, 87.7, 81.1, 81.0, 75.2, 72.3, 52.6, 52.5, 48.5, 44.9, 44.7, 41.6, 39.3, 38.3, 37.5, 37.4, 36.4, 36.3, 34.5, 33.8, 33.3, 31.4, 30.1, 29.9, 29.6, 26.1, 25.9, 25.0, 24.9; 24.7, 24.3, 21.9, 21.5, 20.3, 20.1, 13.9, 13.6; HRMS (FAB) calculado para C49H71CIN3O9 [ (M + H)+] 880.4879, encontrado 880.4901. Síntesis de SS-isobu-C (O) H-isopropilo Un matraz de recuperación de 20 mL secado con flama equipado con una barra de agitación magnética, un septo junto con un balón de Ar se cargó con ácido bis-trioxano (50 mg, 0.10 mmol) y se disolvió en 2.0 mL de CH2C12 frescamente destilado. Luego el matraz se enfrió a 0°C y se adicionaron clorhidrato de 1- ( 3- (dimet i lamino) ropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC, 23 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) e hidroxibenzotriazol (HOBT, 16 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) respectivamente. La mezcla se dejó agitar durante 2 hr. La isopropilamina (0.039 mL, 0.49 mmol, 5.0 eq) luego se adicionó a la reacción a 0°C, y se dejó agitando durante la noche conforme se calentó a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 mL de agua destilada y luego se enjuagó en un embudo de separación con cloruro de metileno (5 mL) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (5 mL) y solución de salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea, que se eluyó con metanol al 5% en acetato de etilo para proporcionar SS-isobu-C (O) NH-isoprop (49 mg, 76%) como un sólido amorfo: [ ]25D +100 (c 0.45, CHC13) ; IR (película delgada) 3313, 2943, 2875, 1647, 1524, 1449, 1373, 1209, 1119, 1092, 1044, 1003, 934.4, 872.7, 827.0 cm"1; 1H NMR (400 Hz, CDCI3 ) d 5.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H) , 5.23 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 3H), 2.79-2.66 (m, 2H) , 2.41-2.23 (m, 3H) , 2.20-1.58 (m, 12H), 1.51-1.11 (m, 22H, que incluye dos singuletes a 1.36 y 1.35), 0.94-0.90 (m, 8H) , 0.83 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 174.6, 103.4, 88.42, 88.21, 81.19, 81.07, 77.21, 76.78, 74.41, 52.60, 52.44, 44.96, 44.78, 44.60, 41.53, 37.39, 37.15, 36.49, 36.44, 34.50, 34.45, 33.20, 32.54, 30.14, 29.97, 26.23, 26.13, 24.76, 24.70, 24.61, 24.48, 22.80, 22.23, 20.18, 13.63, 13.07; LRMS(FAB) calculado para C37H59N09H+ [M+H] 662.42, encontrado 662.42. Síntesis de SS-isobu-C (O) NH-Neop Un matraz de recuperación de 20 mL secado con flama equipado con una barra de agitación magnética, un septo junto con un balón de Ar se cargó con ácido bis-trioxano (50 mg, 0.10 mmol) y se disolvió en 2.0 mL CH2C12 frescamente destilado. Luego el matraz se enfrió a 0°C y se adicionaron clorhidrato de 1- ( 3- ( dimetilamino ) propil) -3-etilcarbodiimida (EDC, 23 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) e hidroxibenzotriazol (HOBt, 16 mg , 0.12 mmol, 1.5 eq) respectivamente. La mezcla se dejó agitar durante 2 hr. La neopent i lamina (0.041 mL, 0.49 mmol, 5.0 eq) luego se adicionó a la reacción a 0°C y se dejó agitando durante la noche conforme se calentó a temperatura ambiente. .La reacción se enfrió mediante la adición de 10 mL de agua destilada y luego se enjuagó en un embudo de separación con cloruro de rnetileno (5 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secaron sobre a2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea, que se eluyó con acetato de etilo al 50% en hexanos para proporcionar SS-isobu-C (O) NH-Neop (52 mg, 77%) como un sólido blanco: [a]25D +110 (c 0.50, CHC13); IR (película delgada) 3338, 2953, 2870, 1664, 1447, 1380, 1212, 1094, 1011, 935.8, 877.2, 751.6 cm"1; :H NMR (400 MHz, CDC13) d 6.11-6.08 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H) , 5.25 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H) , 3.18-3.13 (m, 1H) , 2.93-2.95 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H) , 2.59-2.52 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H) , 2.03-1.97 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 6H), 1.68-1.61 (m, 2H) , 1.55-1.18 (m, 17H, que incluye dos singuletes a 1.39 y 1.36), 0.96-0.90 (m, 17H, que incluye un singulete a 0.91), 0.85 (d, J= 1.6 Hz, 6H), 0.82 (d, J= 7.6 Hz, 6H) ; 13C NMR (100 MHZ, CDC13) d 175.7, 103.5, 103.4, 88.4, 88.2, 81.19, 81.02, 76.00, 74.53, 52.58, 52.53, 50.80, 44.83, 44.67, 44.19, 37.35, 37.26, 36.52, 36.49, 34.54, 34.49, 32.43, 31.51, 30.23, 29.77, 27.40, 26.16, 26.10, 24.89, 24.74, 24.60, 24.54, 20.23, 20.19, 13.46, 13.25; HRMS(FAB) calculado para C39H63 09H+ [M+H] 690.4581, encontrado 690.4595. Síntesis de AU-isobu-C (O) NHCH2CH3 Ácido Bis-trioxano (35 mg , 0.06 mmol) se disolvió en CH?C12 (1.5 mL) en un matraz de fondo redondo de 10 mi secado en horno cargado con una barra de agitación magnética y balón de argón. Se adicionaron clorhidrato de l-(3-( dimetilami.no ) propil ) -3-etilcarbodi imida (EDC, 13 mg, 0.07 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 10 mg, 0.07 mmol) . Después de 1 hora, la TLC mostró la conversión completa del ácido bis-trioxano al éster de HOBt. En este punto, se adicionó etil amina (2.0 M en THF, 87 mL, 0.17 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas tiempo en el cual la TLC mostró el consumo completo del éster de HOBt. La reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio concentrado y los productos orgánicos se extrajeron con cloruro de metileno (1 x 10 mL) seguido por acetato de etilo (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (EtOAc al 50% en Hex) dio AU-isobu-C (0) NHCH2CH3 (31 mg, 85%) como un sólido amorfo: [a]D22 = +87 (c = 0.68, CHC13) ; IR (película delgada) 2936(s) , 2880 (m) , 1645(s) , 1558 (m) , 1538(s), 1521 (m) , 1509 (m) , 1442(s) , 1365(s) , 1278(w) , 1249(w) , 1210 (m) , 1181(m) , 1133 (m) , 1094 (m), 1046(s) , 1008(s) , 940(m), 872 (m) , 815(w) , 737(s) ; 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 5.88 (t, J= 5.6Hz, 1H) , 5.27 (s, 1H), 5.22 (s, 1H) , 4.09-4.05 (m, 2H) , 3.36-3.28 (m, 1H) , 3.24-3.15 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H) , 2.35-2.26 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H) , 1.90-1.83 (m, 1H) , 1.83-1.73 (m, 5H), 1.65-1.59 (m, 3H), 1.56-1.40 (m, 5H) , 1.38-1.37 (m, que incluye singuletes a 1.38 y 1.37, 6H), 1.35-1.18 (m, 6H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.90 (m, 7H) , 0.86-0.80 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDC13) d 175.5, 103.5, 103.4, 88.7, 88.3, 81.3, 81.1, 76.6, 73.8, 52.6, 52.4, 44.8, 44.5, 44.5, 37.5, 37.2, 36.5, 34.6, 34.5, 33.8, 33.2, 32.7, 30.2, 30.0, 28.9, 26.2, 25.3, 24.9, 24.8, 24.7, 24.6, 20.2, 20.2, 14.5, 13.6, 13.0; HRMS (FAB) calculado para C36H58N09 648.4112, encontrado 648.4123. Síntesis de AU-isobu-C (O) NHCH2Cic-Hex Ácido Bis-trioxano (35 mg, 0.06 mmol) se disolvió en CH2CI2 (1.5 mL) en un matraz de fondo redondo de 10 mi secado en horno cargado con una barra de agitación magnética y balón de argón. Se adicionaron clorhidrato de l-(3- ( dimetilamino ) propil ) -3-etilcarbodiimida (EDC, 13 mg, 0.07 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 10 mg, 0.07 mmol). Después de 1 hora, la TLC mostró la conversión completa del ácido bis-trioxano al éster de HOBt. En este tiempo, se adicionó ciclohexanometil amina (23 mg, 0.17 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas tiempo en el cual la TLC mostró el consumo completo del éster de HOBt . La reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio concentrado, y los productos orgánicos se extrajeron con cloruro de metileno (1 x 10 mL) seguido por acetato de etilo (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (EtOAc al 30% en Hex) dio AU-isobu-C (O) NHCH2Cic-Hex (39 mg, 93%) como un sólido amorfo: [a]D22 = 102 (c = 1.25, CHC13) ; IR (película delgada) 2872 (s), 2880(m) , 2861 (m), 1654 (m) , 1529(m) , 1452(m) , 1355 (m), 1268(w), 1258(w), 1230 (m) , 1201 (m), 1191 (m) , 1094 (m), 1075 (m) , 1056(s) , 1017(s) , 959(w) , 930 (m) , 863 (m) , 824 (w) , 815(m) , 757(s) ; 1H NMR (400MHz, CDC13) d 6.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.25 (s, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 4.09-3.99 (m, 2H) , 3.07 (t, J= 6.0 Hz, 2H) , 2.75-2.65 (m, 2H) , 2.55-2.49 (m, 1H) , 2.34-2.25 (m, 2H) , 2.14-2.04 (m, 1H) , 2.03-1.95 (m, 3H) , 1.90-1.78 (m, 3H) , 1.77-1.59 (m, 11H), 1.54-1.41 (m que incluye singuletes a 1.38 y 1.36, 6H) , 1.31-1.14 (m, 8H) , 0.96-0.90 (m, 9H) , 0.85-0.79 (m, 6H) ; 13C NMR (100MHz, CDC13) d 175.7, 103.44, 88.5, 88.4, 81.2, 81.1, 76.1, 74.3, 52.6, 52.5, 46.0, 45.0, 44.7, 44.1, 37.7, 37.4, 37.3, 36.5, 34.7, 34.5, 32.8, 32.6, 31.6, 31.1, 31.0, 30.2, 29.9, 26.5, 26.3, 26.2, 25.9, 25.9, 25.3, 24.9, 24.8, 24.7, 24.6, 20.2, 14.3, 13.5, 13.2; HRMS (FAB) calculado para C 1H65N09 716.4638, encontrado 716.47 5.

Síntesis de LW-isobu-C (0) NHCH2-adaraantano matraz de fondo redondo de 10 mL se cargó con ácido bis-trioxano (50 mg, 0.08 mol) , clorhidrato de l-(3-(dimetilamino) propil) -3-etilcarbodiimida (EDC, 62 mg, 0.32 mol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 12 mg, 0.09 mol) en CH2CI2 (4 mL) . La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante ona hora, tiempo en el cual la TLC confirmó el consumo del ácido de dimero para formar el éster de HOBT. 1-Adamantano-metilamina (0.056 mL, 0.32 mmol) luego se adicionó a la mezcla de reacción por la vía de la jeringa plástica y la solución se agitó durante unas tres horas adicionales. La solución luego se lavó con ácido cítrico 0.1 N (10 mL) , se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) , se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (EtOAc al 28% en hexanos) para dar LW-isobu-C (O) NHCH2-adamantano como un sólido blanco (0.043 g, 70%) : mp = 98-100°C; IR (película delgada) 3424, 2907, 2848, 2355, 2237, 2096, 1654, 1537, 1448, 1372 cnf1; *H NMR (400 MHz, CDC13) d 6.16 (t, 1H) , 5.27 (s, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.72 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 2.37-2.27 (m, 3H) , 2.15-1.18 (m, 40H, que incluye singuletes a 1.40 y 1.36) , 0.96-0.82 (m, 16H, que incluye d a 0.94) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 175.85, 103.43, 103.41, 88.36, 88.25, 81.14, 81.00, 75.79, 74.45, 52.50, 52.46, 51.05, 44.74, 44.61, 43.64, 40.20, 37.30, 37.28, 36.89, 36.45, 34.47, 34.44, 33.39, 32.75, 32.09, 30.13, 29.77, 28.21, 26.13, 26.03, 24.87, 24.75, 24.56, 24.52, 20.19, 20.13, 13.43, 13.20; HRMS (FAB) m/z calculado para C45H70NO9 ( +H)+ 768.5051, encontrado 768.4960. Síntesis de AU-isobu- [C (O) NHCH2] 2Ciclohex Ácido Bis-trioxano (40 mg, 0.07 mmol) se disolvió en CH2C12 (1.5 mL) en un matraz de fondo redondo de 10 mi secado en horno cargado con una barra de agitación magnética y balón de argón. Se adicionaron clorhidrato de l-(3- (dimetilamino) propil) -3-etilcarbodiimida (EDC, 19 mg, 0.10 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 13 mg, 0.10 mmol) . Después de 1 hora, la TLC mostró la conversión completa del ácido bis-trioxano al éster de HOBt. En este tiempo, ¦ clorhidrato de éster etílico de glicina (14 mg, 0.10 mmol) y trietilamina (20 mg, 0.02 mmol) se disolvieron en CH2C12 (1 mL) en un matraz en forma de pera de 10 mL secado en horno. Después de la agitación durante 30 minutos, la solución se adicionó a la mezcla de reacción por la vía de cánola. Después de 16 horas, la reacción se enfrió con cloruro de amonio concentrado y los productos orgánicos se extrajeron con cloruro de metileno (1 x 10 mL) seguido por acetato de etilo (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (EtOAc al 50% en Hex) dio un éster de amida crudo. El éster de amida crudo se disolvió en H20 (4.3 mL) y THF (2 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mi cargado con una barra de agitación magnética y balón de argón. Se adicionó hidróxido de litio (LiOHH20, 55 mg, 1.30 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas tiempo en el cual nada de material de partida permaneció. La reacción se enfrió con cloruro de amonio concentrado y los productos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (EtOAc al 80% en Hex) dio un ácido de amida cruda (43 mg, 0.06 mmol) como un aceite claro en rendimiento al 87% sobre 2 etapa s . El ácido (36 mg, 0.05 mmol) se disolvió en CH2CI2 (1.5 mL) en un matraz de fondo redondo de 10 mi secado en horno cargado con una barra de agitación magnética y balón de argón. Se adicionaron clorhidrato de l-(3- (dimetilamino) propil ) -3-etilcarbodiimida (EDC, 12 mg, 0.06 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 9 mg, 0.06 mmol) . Después de 1 hora, la TLC mostró la conversión completa del ácido al éster de HOBt. En este tiempo, ciclohexanometil amina (18 mg, 0.16 mmol) se adicionó y la reacción se agitó durante 3 horas tiempo en el cual la TLC mostró el consumo completo del éster de HOBt. La reacción se enfrió con cloruro de amonio concentrado y los productos orgánicos se extrajeron con cloruro de metileno (1 x 10 mL) seguido por acetato de etilo (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (EtOAc al 70% en Hex) dio AU-isobu- [C (O) NHCH2] 2Ciclohex (22 mg , 0.030 mmol , 52%) como un sólido amorfo blanco: [ ]D21 = 84.7 (c = 1.25, CHC13) ; IR (película delgada ) 3517 (w) , 3401 (m) , 3305 (m ), 3102(w), 2919 (s) , 2880 (m) , 2851 (m) , 1645 (s) , 1529 (m ), 1452(m), 1384 (m) , 1345 (w) , 1268 (w) , 1278 (w) , 1239 (m ), 1210 (m), 1191 (m) , 1123 (m) , 1094 (m) , 1046 (s) , 1008 (s ), 950(w), 930(w), 872 (m) , 843(w) , 824 (w) , 737(s), 660 (m) ; 1H NMR (400MHz, CDC13) d 6.97-6.94 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 5.31 (s, 1H) , 5.19 (s, 1H), 4.23-4.03 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H) , 2.75-2.64 (m, 2H), 2.60-2.76 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H) , 2.05-1.99 (m, 4H) , 1.91-1.76 (m, 5H) , 1.74-1.67 (m, 5H) , 1.63-1.55 (m, 5H) , 1.52-1.43 (m, 3H) , 1.43-1.33 (m que incluye singuletes a 1.40 y 1.36, 8H), 1.31-1.12 (m, 7H) , 0.99-0.95 (m, 8H) , 0.89-0.84 (m, 7H) ; 13C NMR (100 MHz , CDC13) d 176.6, 169.9, 103.5, 103.3, 88.8, 88.7, 81.2, 81.1, 76.0, 73.1, 52.4, 52.3, 45.6, 44.5, 44.4, 44.1, 44.0, 37.7, 37.5, 37.3, 36.5, 34.4, 33.5, 33.1, 31.6, 30.8, 30.7, 30.3, 29.8, 26.5, 26.1, 26.0, 25.9, 25.9, 25.0, 24.8, 24.7, 24.6, 22.7, 20.2, 20.1, 13.2, 12.9; HR S (FAB) calculado para C43H69N2Oio 773.4952, encontrado 773.4956. Síntesis de JGDisobuC (O) HCH2CMe2NH2 Ácido Bis-trioxano (100 mg , 0.16 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 mL secado con flama con una barra de agitación, sellado con un septo y llenado con argón. Se adicionó diclorometano (10 mL) al matraz seguido por clorhidrato dé N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' etilen carbodiimida (EDC3 128 mg, 0.64 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 29 mg, 0.18 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 hr. Luego, se adicionó 1 , 2-diamino-2-metilpropano (0.70 mL, 0.64 mmol) y la reacción rápidamente se volvió turbia. La reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción luego se enfrió rápidamente mediante la adición de ácido cítrico 0.1 N (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSC , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (gel de sílice, 92:1.4:7.6 = diclorometano : NH4OH : metanol ) para dar JGDisobuC (O) NHCH2CMe2NH2 como un sólido amorfo (100 mg , 90%): IR (película delgada) 3583, 2955, 1673, 1656, 1055 cm"1; XH NMR (DMSO, 400 MHz) d: 7.75 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.28 (s, 1H) , 4.05-4.01 (m, 1H), 3.83-3.79 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 2.98-2.96 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56-2.45 (m, 3H), 2.19-1.49 (m, 15H), 1.46-1.02 (m, 18H), 0.97-0.74 (m, 20H); 13C NMR (DMSO, 75 MHz) : 178.9, 105.0, 104.7, 89.9, 89.8, 77.1, 76.2, 54.1, 54.0, 52.4, 51.4, 46.2, 45.1, 38.5, 38.3, 37.5, 35.8, 33.7, 33.0, 31.6, 31.3, 30.7, 30.5, 30.2, 27.8, 27.5, 26.4, 26.3, 25.9, 25.8, 20.7, 13.8 ; HRMS calculado para C38H63N209+ 691.4534, encontrado 691.4558. Síntesis de JGDisobuC (O) HCH2CMe2NHC (O) Ph JGDisobuC (O) NHCH2CMe2NH2 (21 mg , 0.03 mol) se cargó en un matraz de fondo redondo de 50 mL con una barra de agitación. Se adicionó diclorometano (10 mL) al matraz, seguido por trietilamina (30 pL, 0.20 mmol) y cloruro de benzoilo (15 yi , 0.10 mraol) . Después de la agitación durante 20 horas, se enfrió rápidamente mediante la adición de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gradiente (gel de sílice, éter de petróleo : éter 1:1 a 5:1) para dar el JGDisobuC (O) HCH2CMe2NHC (O) Ph como un sólido amorfo (22 mg, 100%) : IR (película delgada) 2923, 1666, 1644, 1380, 1094 cm"1; 1HNMR (CDC13, 300 MHz) d 8.08 (s, 1H) , 7.93-7.90 (m, 2H) , 7.42-7.35 (m, 3H), 6.73-6.69 (t, J= 6 Hz, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 5.10 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H) , 4.05-4.00 (m, 1H) , 3.48-3.41 (m, 1H) , 3.33-3.26 (m, 1H) 2.71-2.61 (m, 3H) , 2.39-0.62 (m, 51H) ; 13C NMR (CDC13, 75 MHz) d 178.6, 166.6, 135.2, 130.8, 128.3, 127.1, 103.5, 103.3, 88.6, 81.1, 81.0, 76.6, 75.9, 73.9, 55.9, 52.4, 52.3, 52.3, 44.5, 44.4, 37.4, 37.1, 36.5, 34.5, 33.3, 32.9, 30.3, 30.2, 29.8, 29.7, 26.2, 26.1, 24.6, 24.3, 24.0, 23.4, 20.2, 20.2, 13.3; HRMS (FAB) calculado para Cq5ti61H2O10+ 795.4796, encontrado 795.4814. Síntesis de WM-isobu-C (O) NHCH2Ph-Oct Un matraz de fondo redondo de 15 mL secado en horno se cargó con ácido bis-trioxano (0.050 g, 0.08 mmol), 1-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) -carbodiimida (EDC, 0.062 g, 0.32 mmol), /V-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0.012 g, 0.09 mmol) y se disolvió en 6 mL de CH2CI2 anhidro. Esta solución se dejó agitar durante 2 hr antes de p-octilbencil amina (0.071 g, 0.32 mmol) en 1 mL de THF se adicionó gota a gota durante el curso de aproximadamente 2 min. Después de la agitación durante 18 hr la reacción se enfrió mediante la adición lenta de H20 (5 mL) . Los contenidos del matraz se extrajeron con éter (2 x 25 mL) , se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCC>3 y H2O, se secaron sobre MgSO^ y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar C (O) HCH2Ph-OCt como un sólido amorfo (0.065 g, 98%): [U] D23 = 108 (c - 1.65, CHC13) ; IR (película delgada) 2925, 2854, 1655, 1514, 1452, 1376, 1052, 754 cm"1; :H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.25-7.22 (m, 2H) , 7.10-7.07 (m, 2H) , 6.22 (t, J= 14.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 3H), 2.35-1.15 (m, 38H), 0.96-0.81 (m, 21H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 175.6, 141.8, 135.5, 128.4, 128.1, 103.4, 103.3, 88.5, 88.3, 81.1, 80.9, 76.3, 73.9, 52.5, 52.3, 44.7, 44.5, 44.3, 43.8, 37.4, 37.1, 36.5, 35.6, 34.6, 34.5, 34.4, 32.9, 32.8, 31.8, 31.5, 30.1, 29.9, 29.4, 29.23, 29.20, 26.2, 25.9, 25.2, 24.8, 24.7, 24.6, 24.5, 22.6, 20.6, 20.18, 20.16, 14.1; HRMS (FAB) calculado para C49H76 O9 822.5520, encontrado 822.5512. Síntesis de WM-isobu-C (O) NHDec Un matraz de fondo redondo de 15 mL secado en horno se cargó con ácido bis-trioxano (0.080 g, 0.13 mmol), 1-Etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) -carbodiimida (EDC, 0.099 g, 0.52 mmol), W-Hidroxibenzotriazol (HOBT, 0.019 g, 0.14 mmol) y se disolvió en 6 mL de CH2CI2 anhidro. Esta solución se dejó agitar durante 2 hr antes de decil amina (0.081 g, 0.52 mmol) se adicionó gota a gota durante el curdo de aproximadamente 2 min. Después de la agitación durante 18 hr la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición lenta de H20 (5 mL) . Los contenidos del matraz se extrajeron con éter (2 x 25 mL) , se lavaron con una solución acuosa satura de NaHC03 y H20, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar M-isobu-C(0)NHDeC como un sólido amorfo (0.096 g, 98%): [L1]D23 = 88 (c = 4.8, CHCI3) ; IR (película delgada) 2925, 2854, 1727, 1658, 1532, 1454, 1376 cnf1; 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d 5.87 (s, 1H) , 5.25 (s, 1H), 5.21 (s, 1H) , 4.10-4.01 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H) , 2.73-2.64 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.34-1.16 (m, 45H) , 0.94-0.79 (m, 18H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 175.5, 103.3, 103.2, 88.5, 88.2, 81.1, 80.9, 76.3, 73.9, 65.7, 52.5, 52.3, 44.6, 44.5, 44.4, 39.7, 37.3, 37.1, 36.4, 34.4, 32.8, 32.6, 31.8, 30.1, 29.9, 29.5, 29.24, 29.20, 29.16, 27.0, 26.1, 24.8, 24.6, 24.6, 24.4, 22.6, 20.1, 15.2, 14.0, 13.5, 12.9; HRMS (FAB, M+l) calculado 760.53636 para C^H ^NOg, encontrado 760.53845. Síntesis de WC-isobudiol-OCH A una solución de clorhidrato de 4 -picolilcloruro (85 mg, 0.52 mmol) en DMF (3 mL) a 0°C se adicionó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 104 mg, 2.60 mmol) y la mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 30 min . A la mezcla se adicionó una solución de diol bis-trioxano (162 mg, 0.26 mmol) en DMF (2 mL) gota a gota. Se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La reacción se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente con agua (0.5 mL) y NH4C1 acuoso saturado (2 mL) . Se adicionó éter (3 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (5 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con solución CuS04 acuosa saturada (1 x 1 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. El aceite crudo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc : hexanos = 2:1) sobre gel de sílice, que se había tratado con Et3N (1 mL por 100 mL de gel) en hexanos antes del uso. WC-isobudiol-OCH2Pir (135 mg, 73%) se proporcionó como un sólido blanco: [a]D24 = +37 (c 0.34, CHCI3) ; mp 85-86°C; IR (película delgada) 3500, 2924, 1716, 1102, 1053, 1011; 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 4.67 (d, J= 13.6 Hz, 1H) , 4.60 (m, 2H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.02 (bs, 1H) , 3.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.66 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 2.58 (dq, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 2.29 (m, 2H) , 2.03-1.73 (m, 9H) , 1.68-1.53 (m, 5H) , 1.40-1.18 (m, 14H que incluye s a 1.38 y 1.32), 0.97-0.82 (m, 14H que incluye d a 0.94 con J= 5.2 Hz y d a 0.87 con J= 7.6 Hz y 0.85 con J= 7.6 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 149.1, 148.8, 122.2, 103.1, 102.9, 89.4, 88.7, 81.1, 74.3, 73.9, 71.4, 71.1, 70.9, 52.3, 52.0, 44.3, 43.8, 37.4, 37.4, 36.5, 36.5, 36.2, 35.1, 34.4, 34.3, 30.8, 30.7, 26.1, 26.0, 24.8, 24.7, 24.7, 24.7, 20.1, 20.0, 13.1, 12,7; HRMS (FAB) calculado para C4oH6oN010 [ (M + H)+] 714.4217, encontrado 714.4199; Análisis calculado para C^HsgNOio C, 67.30, H, 8.33, N, 1.96, encontrado C, 67.16, H 8.42, N, 1.92. Síntesis de WOisobudiol-OCF Tol Art Art A una solución de diol de bis-trioxano (98 mg, 0.16 mmol) en THF (1 mL) a 0°C se adicionó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 16 mg, 0.40 mmol) . Después de 30 min, a la mezcla heterogénea a 0°C se adicionó 4-bromuro de metilbencilo (35 mg, 0.19 mmol) en THF (1 mL) gota a gota. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se enfrió rápidamente con agua (1 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 2 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (elución con EtOAc-hexanos = 1:5) proporcionó WC-isobudiol-OCH2Tol (107 mg, 93%) como un aceite incoloro: [a]D24 = +67 (c 0.34, CHC13), IR (puro) 3504, 2953, 2848, 1740, 1129 cm"1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 4.55 (m, 2H), 4.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.70 (dq, J= 12.0, 6.0 Hz, 1H), 2.62 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.38-2.28 (m, 5H que incluye s a 2.33), 2.04-1.84 (m, 6H) , 1.81-1.73 (m, 3H), 1.65-1.52 (m, 5H), 1.48-1.17 (m, 15H que incluye s a 1.41 y 1.37), 0.98-0.82 (m, 14H que incluye dd a 0.93 con J= 4.0, 6.0 Hz y d a 0.86 con J= 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 136.9, 135.9, 128.8, 128.1, 103.2, 103.1, 99.1, 89.1, 88.6, 81.2, 81.1, 74.0, 73.9, 73.0, 71.7, 71.4, 52.4, 52.2, 44.6, 44.2, 37.3, 36.6, 35.9, 35.0, 34.5, 34.4, 30.7, 30.7, 26.2, 26.0, 24.8, 24.7, 21.2, 21.0, 20.2, 20.1, 14.2, 13.3, 13.0; HRMS (FAB) calculado para 042?63? ? ? [ ( ? + ?)+] 727.4421, encontrado 727.4412. Síntesis de C-isobudiol-OPrenilo A una solución de diol de bis-trioxano (92 mg, 0.15 mmol) en THF (1 mL) a -5°C se adicionó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 30 mg, 0.74 mmol) . Después de 30 min, a la mezcla heterogénea a 0°C se adicionó bromuro de 3, 3-dimetilalilo (26 pL, 0.22 mmol) y DMSO (0.5 mL) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h . Se diluyó con éter (3 mL) , se enfrió rápidamente con agua (2 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (elución con EtOAc : hexanos = 1:5) proporcionó WC-isobudiol-OPrenilo (98 mg, 96%) como un aceite incoloro: [a]D24 = +64.9 (c 1.14, CHC13) , IR (puro) 3505, 2922, 1452, 1377, 1091, 1052, 1010, 754 cm"1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 5.38 (s, 1H) , 5.36 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 10.4, 6.4 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.64 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.69 (dq, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.62 (dq, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.04-1.18 (m, 37H que incluye s a 1.72, 1.66, 1.40 y 1.39) , 0.98-0.84 (m, 14H que incluye s a 0.95 y 0.94 y d a 0.86 con J= 7.2 Hz y a 0.84 con J= 7.6 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) o 135.9, 121.9, 103.1, 103.0, 98.2, 89.1, 88.6, 81.2, 81.1, 73.9, 71.6, 71.4, 67.6, 52.5, 52.2, 44.6, 44.2, 37.4, 37.4, 36.6, 35.8, 35.1, 34.5, 34.5, 30.8, 30.7, 26.1, 26.0, 25.8, 24.8, 24.7, 24.7, 24.7, 20.2, 20.2, 18.0, 13.2, 13.0; HRMS (FAB) calculado para C39H63O10 [ ( M + H)+] 691.4421, encontrado 691.4441. Síntesis de WC-isobudiol-OCH2-Me2Isoxaz A una solución de diol de bis-trioxano (88 mg, 0.14 mmol) en THF (1 mL) a 0°C se adicionó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 28 mg, 0.70 mmol) . Después de 30 min, a la mezcla heterogénea a 0°C se adicionó yoduro de tetrabutilamonio (5.2 mg, 0.014 mmol) , 4 -clorometil-3 , 5-dimetilisoxazol (21 µ?,, 0.17 mmol) y DMSO (0.5 mL) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se diluyó con éter (3 mL) , se enfrió rápidamente con agua (2 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 2 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (elución con EtOAc : hexanos = 1:3) dio WC-isobudiol-OCH2-Me2Isoxaz (101 mg, 98%) como un aceite incoloro: [a]D24 = + 46 (c 0.91, CHC13) , IR (puro) 3504, 2923, 1454, 1377, 1094, 1010, 754 era"1; ?? NMR (400 MHz, CDC13) d 5.31 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 4.56 (dd, J= 10.0, 6.0 Hz, 1H) , 4.40 (d, J= 12.0 Hz, 1H) , 4.27 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 3.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 2.70 (dq, J= 14.4, 7.2, Hz, 1H), 2.62 (dq, J= 12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H) , 2.34 (m, 1H) , 2.30 (m. 1H), 2.27 (s, 3H) , 2.03-1.18 (m, 29H que incluye s a 1.39 y 1.34), 0.98-0.82 (m, 14H que incluye s a 0.86 y 0.84) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 167.2, 160.2, 111.6, 103.2, 102.7, 100.8, 98.2, 89.7, 88.6, 81.1, 73.4, 71.1, 70.3, 61.5, 52.4, 51.9, 44.6, 43.6, 37.5, 37.4, 36.9, 36.6, 36.6, 35.2, 34.5, 34.3, 30.9, 30.6, 26.1, 25.9, 24.8, 24.7, 24.6, 20.2, 20.0, 13.3, 12.4, 10.9, 10.0; HRMS (FAB) calculado para C40H62 Oii [ (M + H)+] 732.4323, encontrado 732.4332. Síntesis de WC-isobudiol-OCH2-3-Pir A una solución de clorhidrato de 3-picolilcloruro (55 mg, 0.33 mmol) en THF (2 mL) a 0°C se adicionó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 67 mg, 1.7 mmol) y la mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla se adicionó una solución de diol de bis-trioxano (104 mg, 0.17 mmol) en THF (1 mL) gota a gota. Se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con éter (3 mL) y se enfrió rápidamente con agua (0.5 mL) y NH4C1 acuosa saturada (3 mL) . Se adicionó EtOAc (3 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 3 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con CUSC acuosa saturada (l x l mL) , se secó (MgS04) y se concentró. El aceite crudo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc : hexanos = 1:1) sobre gel de sílice, que se había tratado con Et3 (1 mL por 100 mL de gel) en hexanos antes del uso. WC-isobudiol-OCH2-3-Pir (107 mg, 90%) se proporcionó como un aceite incoloro: [a]D24 = +41 (c 1.0, CHCI3) ; IR (puro) 2922, 1377, 1093, 1010, 753; XH NMR (400 MHz , CDC13) d 8.62 (s, 1H) , 8.53 (d, J= 3.6 Hz, 1H) , 7.83 (dt, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H), 4.68 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 4.57 (m, 2H) , 4.55 (d, J= 12.0 Hz, 1H) , 3.98 (s, 1H), 3.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 2.70 (dq, J= 12.0, 6.0 Hz, 1H) , 2.58 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 2.36-2.25 (m, 2H) , 2.02 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H) , 1.95-1.16 (m, 26H que incluye s a 1.40 y 1.36), 0.98-0.83 (m, 14H que incluye s a 0.94 y 0.92 y d a 0.87 con J= 3.6 Hz y a 0.85 con J= 4.0 Hz) ; JC NMR (100 MHz, CDC13) d 148.0, 147.3, 136.9, 135.2, 123.7, 103.2, 103.0, 101.8, 89.4, 88.7, 81.1, 74.1, 73.8, 71.2, 71.0, 70.3, 52.3, 52.1, 44.4, 43.9, 37.4, 37.4, 36.6, 36.6, 36.2, 35.1, 34.4, 34.3, 30.8, 30.7, 26.1, 26.0, 24.8, 24.7, 24.7, 20.2, 20.1, 13.1, 12.8; HRMS (FAB) calculado para C oH6oN010 [ (M + H)+] 714.4217, encontrado 714.4231. Síntesis de LW-isobudiol-cetal-ciclohex Monohidrato de ácido p-toluenosul fónico (3 mg, 0.0 mmol) se adicionó a una solución de diol de bis-trioxano (50 mg, 0.08 mmol) y ciclohexanona (0.020 mL, 0.16 mmol) en diclorometano (2 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el progreso se monitoreó mediante la TLC. La solución se lavó con NaHC03 acuosa saturada (5 mL) , agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc al 14% en hexano) para proporcionar LW-isobudiol-cetal-ciclohex como un sólido blanco (0.039 g, 70%) : mp = 113-115°C; IR (película delgada) 2937, 2874, 1449, 1376, 1103, 1054 cirf1; XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 5.39 (s, 1H) , 5.37 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 3.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 2.76 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 3H) , 2.09-1..17 (m, 35H, que incluye singuletes a 1.38 y 1.35) , 0.94-0. .82 (m, 16H, que incluye doblete a 0.92)i ; 13C NMR (100 MHz , CDC13: ) d 109. 52, 103.44, 103.18, 8ci .05, 82.41, 81 ¦ 14, 81.11, 77. 23, 73. 41, 72.94, 72.17, 52. , 61, 52.55, 44 .96, 44.90, 37. 55, 37. 18, 37.07, 36.71, 36. .47, 36.00, 35 .04, 34.59, 34. .50, 30. 91, 30.65, 29.71, 26. .21, 26.18, 25 .21, 24.58, 24. .51, 24. 34, 24.00, 23.80, 20. .29, 20.27, 13 • 91, 13.85; HRMS (FAB) m/z calculado para C40H63O10 (M+H)+ 703.4421, encontrado 703.4415. Síntesis de LW-isobudiol-cetal-4THP Monohidrato de ácido toluensulf ónico (3 mg, 0.2 mmol) se adicionó a una solución de diol de bis-trioxano (50 mg, 0.08 mmol) y tetrahidro-4 H-piran-4 -ona (0.015 mL , 0.16 mmol) en diclorometano (2 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el progreso se monitoreó mediante la TLC. La solución se lavó con NaHC03 acuosa saturada (5 mL) , agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante la croma ografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc al 33% en hexano) para proporcionar LW-isobudiol-cetal-4THP como un sólido blanco (0.030 g, 54%) : mp = 87-89°C; IR (película delgada) 2953, 2873, 1712, 1453, 1376 crrf1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 5. 36 (s, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 4.59 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 3.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.75 (m, 4H) , 2.79-2.64 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 3H), 2.04-1.16 (m, 29H, que incluye singuletes a 1.38 y 1.36) , 0.94-0.81 (m, 16H, que incluye doblete a 0.93) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 6 106.18, 103.14, 102.82, 88.21, 87.93, 82.72, 80.86, 80.84, 72.63, 72.53, 71.16, 65.76, 65.71, 52.25, 52.13, 44.58, 44.31, 37.93, 37.03, 36.94, 36.72, 36.68, 36.44, 36.40, 34.56, 34.28, 34.19, 30.65, 30.42, 25.90, 25.86, 24.35, 24.14, 20.01, 19.95, 13.49, 13.28; HRMS (FAB) m/z calculado para C39H61O11 (M+H)+ 705.4214, encontrado 705.4214 ; HPLC [columna de gel de sílice semi-preparativa fenomenex (1 x 25 era) , EtOAc al 30% en hexanos, 2 mL/min, 270 nm, tR = 20.5 min] . Síntesis de LH-isobudiol-acetal-forma A una solución de diol de bis-triozano (50 mg, 0.08 mmol) en CH2C12 (2 mL) se adicionó paraformaldehido (5 mg, 0.16 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensul fónico (TsOH-H20, 3 mg, 0.02 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se enfrió rápidamente con NaHCC>3 acuosa saturada (5 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Mg S04 y se concentró in vacuo. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (elución con EtOAc al 25% en Hexanos) dio LH-isobudiol-acetal-forma (38 mg, 72%) como un sólido amorfo: lti NMR (400 MHz, CDC13) d 5.37 (s, 1H), 5.34 (s, 1H) 4.99 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.47 (q, J = 6.0, 8.0, 15.6 Hz, 1H) , 4.29 (q, J= 6.0, 8.0, 15.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H) , 2.73-2.64 (m, 1H) , 2.35-2.20 (m, 3H), 2.02-1.96 (m, 3 H) , 1.90-1.71 (m, 7H), 1.65-1.17 (m, 21H que incluye d a 1.35 con <J= 5.2 Hz y s a 1.23), 0.97-0.83 (m, 14H que incluye dd a 0.91 con J= 1.6, 6.0 Hz); 13C NMR (400 MHz, CDC13) d 103.2, 103.1, 94.6, 88.5, 82.2, 81.09, 81.07, 73.4, 72.2, 71.3, 52.4, 52.3, 44.6, 44.5, 37.3, 37.2, 36.7, 36.6, 35.4, 34.5, 34.4, 33.8, 30.7, 30.6, 26.1, 26.09, 24.6, 24.56, 24.53, 24.4, 20.2, 20.1, 13.4, 13.2; HRMS (FAB) calculado para C35H54O10 [(M+H)+] 634.3795, encontrado 634.3765. Síntesis de LH-isobudiol-cetal-4-ona A una solución de diol de bis-trioxano (50 mg, 0.08 mol) en CH2C12 (3 mL) se adicionó 1 , 4 -ciclopentanodiona (90 mg, 0.80 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (TsOH-H20, 3 mg, 0.02 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 acuosa saturada (5 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró ir¡ vacuo. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (elución con EtOAc al 25% en Hexanos) dio LH-isobudiol-cetal-4-ona (45 mg, 78%) como un sólido blanco: [a]D¿1 = -i- 70 (c = 0.75, CHC13) ; mp 104-106°C; IR (película delgada) 2938,2880, 2359, 2320, 1712, 1635, 1587, 1558, 1442, 1374, 1316, 1249, 1220, 1181, 1114, 1046, 1008, 959, 921, 872, 834, 747; XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 5.36 (s, 1H) , 5.35 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.60 (q, J= 6.0, 8.2, 16.4 H z , 1H), 4.25 ( t , J= 6.4 Hz, 1H) 4.08 (d, J= 8.8 H z , 1H) , 3.96 (d, J= 8.8 H z , 1H) , 2.75 (sexteto, J= 7.2 H z , 1H) 2.68-2.55 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 2 H), 2.36-2.22 (m, 3H) , 2.11-1.69 (m, 15 H), 1.70-1.16 (m, 22H que incluye s a 1.41 y d a 1.35 con J= 10.0 H z ) , 0.92-0.80 (m, 14H que incluye d a 0.93 con J= 6.0 H z ) ; 13C NMR (400 MHz, CDCI3) d 210.8, 107.2, 103.3, 102.8, 88.8, 88.21, 83.4, 81.1, 81.0, 73.3, 72.6, 70.8, 52.4, 52.2, 44.7, 44.2. 38.22, 38.2, 37.3, 37.2, 37.1, 36.59, 36.55, 35.9, 34.7, 34.5, 34.4, 34.3, 30.9, 30.7, 30.3, 26.1, 26.0, 24.6, 24.59, 24.4, 20.2, 13.4, 13.2, 11.1; HRMS (FAB) calculado para C ^H eiO n [(M+H)+] 717.4214, encontrado 717.4181. Síntesis de LH-isobudiol-cetal- -S02-piran A una solución de diol de bistrioxano (50 mg, 0.08 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se adicionó tetrahidrotiopiran- -onae (18 mg, 0.16 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (TsOH-H20, 3 mg, 0.02 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se enfrió rápidamente con NaHCC>3 acuosa saturada (3 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (elución con EtOAc al 25% en Hexanos) dio el producto intermediario. A una mezcla de oxona (410 mg, 0.69 mmol) en H20 (2 mL) se canuló el producto intermediario (49 mg, 0.07 mmol) en MeOH (4 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente 1.5 h. La reacción se filtró y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La purificación mediante la cromatografía en columna (EtOAc al 30% en Hexanos) dio LH-isobudiol-cetal- -S02-piran (46 mg, 88%) como un sólido blanco: [a]D24 = +62 (c = 0.34, CHC13) ; m.p. 138- 140°C; IR (película delgada) 2938, 2880, 2851, 2465, 2224, 1712, 1587, 1558, 1452, 1374. 1326, 1287, 1249, 1220, 1191, 1104, 1056, 1017, 940, 901, 882, 747, 660 cm"1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 5.29 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.28 (t, J= 6.4, 13 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.45-3.39 (ra, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H) , 2.73 (sexteto, J= 7.2 Hz, 1H), 2.48 (sexteto, J= 7.2 Hz, 1H), 2.36-2.24 (ra, 5H) , 2.08-1.95 (m, 5H que incluye s a 2.05), 1.91-1.69 (m, 7H), 1.65,-1.09 (m, 18H que incluye d a 1.32 con J= 6.4 Hz), 0.92-0.80 (m, 14 H que incluye dd a 0.82 con J= 7.6, 11.6 Hz); 13C NMR (400 MHz, CDCI3) d 104.8, 103.1, 102.3, 89.3, 88.0, 83.7, 80.8, 80.7, 73.3, 71.9, 68.9, 51.9, 51.6, 49.0, 48.7, 44.3, 43.3, 37.2, 37.14, 37.10, 36.2, 36.1, 34.2, 34.1, 33.9, 33.8, 33.6,30.6, 30.4, 25.7, 25.6, 24.5, 24.4, 24.3, 24.1, 19.9, 19.7, 13.1, 12.2; HRMS (FAB) calculado para C39H610 i2 S [(M+H)+] 753.3883, encontrado 753.3875. Síntesis de WC-isobudiol-cetal-CB A una solución de diol de bistrioxano (70 mg, 0.11 mmol) en CH2C12 (1 mL) se adicionó ciclobutanona (100 yL, 1.30 mmol)y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (TsOH, 2 mg) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se concentró y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc : hexanos = 1:10) sobre gel de sílice para dar C-isobudiol-cetal-CB ( 7 3 mg, 96%) como un sólido amorfo: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 5 . 52 (s, 1H) , 5.40 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.53 (m, 1H) , 4.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 3.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H), 2.63-2.27 (m, 6H) , 2.13 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.85-0.55 (m, 42H que incluye s a 1.40 y 0.75) ; 1 C NMR (100 MHz , CDC13) d 109.7, 103.2, 102.9, 101.1, 89.2, 89.2, 83.6, 81.0, 80.9, 73.0, 72.0, 71.3, 52.7, 52.6, 45.1, 44.8, 38.0, 37.9, 37.5, 37.4, 37.3, 37.1, 35.5, 34.8, 34.7, 31.2, 26.3, 25.2, 24.8, 24.8, 20.3, 20.2, 13.5, 13.2, 12.1; HRMS (FAB) calculado para C38H59Oio [ (M + H)+] 675.4108, encontrado 675.408 . Síntesis de LW-isobudiol-cetal-adam Monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1 mg) se adicionó a una solución de diol de bis-trioxano (20 mg, 0.03 mmol) y 2-adamantanona (20 mg, 0.13 mmol) en diclorometano (1 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el progreso se monitoreó mediante la TLC. La solución se lavó con NaHC03 acuosa saturada (5 mL) , agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc al 13% en hexano) para proporcionar LW-isobudiol-cetal-adam como un sólido blanco (11 mg, 44%) : mp = 160-162°C; IR (película delgada) 2934, 2855, 1451, 1376, 1222, 1122^ 1054, 1012 cm"1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 5.39 (s, 1H), 5.37 (s, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 4.13 (m, 1H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 2.81-2.73 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 3H), 2.09-1.18 (m, 39H, que incluye singuletes a 1.39 y 1.37), 0.95-0.83 (m, 16H, que incluye doblete a 0.94); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 111.82, 103.32, 103.12, 88.02, 82.40, 81.07, 81.05, 73.31, 72.66, 72.31, 52.58, 52.52, 44.94, 44.91, 38.96, 37.19, 37.11, 36.74, 36.69, 34.93, 34.86, 34.60, 34.46, 34.28, 31.51, 30.95, 30.62, 27.03, 26.75, 26.14, 26.12, 25.21, 24.52, 24.46, 24.23, 22.57, 20.22, 20.16, 14.03, 13.81, 13.73; HRMS (FAB) m/z calculado para C44H67Oio (M-i-H)+ 755.4734, encontrado 755.4718. Síntesis de LW-isobudiol-cetal-pipSC^Tol Monohidrato de ácido p-toluensul fónico (2 mg, 0.01 mmol) se adicionó a una solución de diol de bis-trioxano (30 mg, 0.05 mmol) y 1- (tolun-4-sulfonil) -piperidin-4 -ona (24 mg, 0.10 mmol) en diclorometano (2 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el progreso se monitoreó mediante la TLC. La solución se lavó con NaHC03 acuosa saturada (5 mL) , agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc al 33% en hexano) para proporcionar L -isobudiol-cetal-pipS02Tol como un sólido blanco (35 mg , 83%) : mp = 122-124°C; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H) , 4.47 (m, 1H) , 4.11 (m, 1H), 3.92 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 3.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.45 (s, 3H) , 2.34-2.18 (m, 3H), 1.97-1.07 (m, 29H, que incluye smguletes a 1.35 y 1.28), 0.93-0.78 (m, 16H, que incluye doblete a 0.92); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 143..34, 133.36, 129. 68, 127 47, 106 .14, 103.23, 102 89, 88.37, 88.08, 83 .22, 80 98, 80. 92, 72.80, 72.47, 71 09, 52.29, 52.20, 44 .59, 44 33, 37. 17, 37.08, 36.51, 36 39, 35.23, 3 .58, 34 .36, 34 27, 30. 74, 30.54, 25.98, 25 88, 24.47, 24.28, 22 .22, 21 45, 20. 11, 20.05, 13.95, 13 47, 13.34; HRMS (FAB) m/z calculado para C46H68N012S (M+H) 858.4462, encontrado 858.4428.

Síntesis de LW-isobudiol-cetal-pipC (0) OEt Monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1 mg) se adicionó a una solución de diol de bis-trioxano (20 mg, 0.03 mmol) y l-carbetoxi- -piperidona (10 0.06 mmol) en diclorometano (1 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el progreso se monitoreó mediante la TLC. La solución se lavó con NaHCC>3 acuosa saturada (5 mL) , agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc al 29% en hexano) para proporcionar LW-isobudiol-cetal-pipC(0)OEt como un sólido blanco (17 mg, 67%) : mp = 83-85°C; IR (película delgada) 2927, 2875, 1697, 1435, 1378, 1350, 1279, 1240, 1112, 1055, 1011 cm"1; ?? NMR (400 MHz, CDC13) d 5.36 (s, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 4.58 (m, 1H), 4.20 (m, 1H) , 4.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 3.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.61-3.47 (m, 4H), 2.77-2.65 (m, 2H) , 2.37-2.23 (m, 3H), 2.04-1.14 (m, 34H, que incluye singuletes a 1.39 y 1.36), 0.95-0.84 (m, 16H, que incluye doblete a 0.94); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 155.40, 107.22, 103.36, 103.01, 88.52, 88.21, 83.09, 81.08, 81.05, 77.20, 72.75, 71.26, 61.25, 52.46, 52.31, 44.78, 44.47, 41.79, 37.28, 37.20, 36.97, 36.65, 36.62, 35.68, 34.50, 34.39, 30.89, 30.65, 29.67, 26.12, 26.08, 24.60, 24.38, 20.24, 20.16, 14.66, 14.17, 13.68, 13.44; HRMS (FAB) m/z calculado para C42H66 Oi2 (M+H) + 776.4585, encontrado 776.4597. Síntesis de L -isobudiol-cetal-pipC (O) e Monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1 mg) se adicionó a una solución de diol de bis-trioxano (20 mg, 0.03 mmol) y l-acetil-4-piperidona (8 pL, 0.06 mmol) en diclorometano (1 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el progreso se monitoreó mediante la TLC. La solución se lavó con NaHC03 acuosa saturada (5 mL) , agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc al 75% en hexano) para proporcionar LW-isobudiol-cetal-pipC(0)Me como un sólido blanco (9 mg, 39%) : mp = 109-111°C; IR (película delgada) 2938, 2875, 1640, 1446, 1376, 1358, 1267, 1112, 1054, 1008 cm"1; lW NMR (400 MHz, CDC13) d 5.35 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 3.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.62-3.47 (m, 3H) , 2.77-2.62 (m, 2H) , 2.34-1.20 (m, 35H, que incluye singuletes a 1.39 y 1.35) , 0.95-0.84 (m, 16H, que incluye doblete a 0.94) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 168.79, 106.97, 103.37, 102.96, 88.26, 81.09, 81.06, 77.21, 52.43, 52.26, 44.75, 44.34, 37.33, 37.25, 36.63, 34.49, 34.38, 30.91, 30.68, 26.12, 26.06, 24.63, 24.40, 21.38, 20.24, 20.15, 13.30; HRMS (FAB) m/z calculado para 041?64??? (M+H) + 746.4479, encontrado 746.4495. Síntesis de LW-isobudiol-cetal-pipC (0) OCH2Ph Monohidrato de ácido p-toluensulfónico (2 mg, 0.01 mmol) se adicionó a una solución de diol vecinal de bis- trioxano (40 mg, 0.06 mmol) y carboxilato de 4-oxo-l- piperidin bencilo (60 mg, 0.26 mmol) en diclorometano (2.5 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el progreso se monitoreó mediante la TLC. La solución se lavó con NaHCC>3 acuosa saturada (5 mL) , agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc al 20% en hexano) para proporcionar LW-isobudiol-cetal- pipC (O) OCH2Ph como un sólido blanco (44 mg, 0.052 mmol, 81%) : mp = 69-71°C; IR (película delgada) 2936, 2875, 1702, 1498, 1433, 1376, 1359, 1278, 1228, 1189, 1111, 1055, 1009 cnf1; XH NMR (400 Hz, CDCl3) d 7.34 (m, 5H), 5.35 (s, 1H), 5.34 (s, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.57 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.01 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 3.69-3.49 (m, 4H) , 2.76-2.62 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 3H), 2.03-1.20 (m, 29H, que incluye singuletes a 1.38 y 1.35), 0.94-0.83 (m, 16H, que incluye doblete a 0.93); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 155.12, 136.86, 128.43, 127.88, 127.77, 107.11, 103.32, 102.96, 88.61, 88.28, 83.14, 81.06, 81.04, 71.13, 67.03, 52.46, 52.32, 44.77, 44.44, 41.99, 37.30, 37.22, 36.66, 34.52, 34.41, 30.89, 30.67, 26.09, 26.05, 24.62, 24.40, 20.20, 20.13, 13.60, 13.34 ; HRMS (FAB) m/z calculado para 047?68???2 (M+H)+ 838.4742, encontrado 838.4759. Síntesis de ASK-isobudiol-C (O) MePhth A una solución de diol de bis-trioxano (86 mg, 0.14 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) se adicionó N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, 6 mg, 0.05 mmol, 0.35 equiv) y mono-metilftalato (40 mg, 0.21 mmol, 1.5 equiv) . La solución se dejó agitar durante 5 mins a temperatura ambiente. A un matraz en forma de pera seco se adicionó diciclohexilcarbidimida (DCC, 45 mg, 0.21 mmol, 1.5 equiv) y diclorometano anhidro (3 mL) . La solución de DCC se canuló en la mezcla de diol de bis-trioxano a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. El análisis de TLC mostró el consumo completo del material de partida. La solución turbia se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice eluida con (EtOAc al 40% en hexanos) para dar ASK-isobudiol-C (O) MePhth como un sólido blanco (85 mg, 0.11 mmol, 78%) : [D]D226 = + 82 (CHC13, c = 1.7); mp = 81-83°C; IR (película delgada) 2944, 2871, 1724, 1452, 1431, 1373, 1269, 1107, 1010, 730 cm"1; ;LH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.13-8.06 (m, 4H), 5.33(s, 1H), 5.31 (s, 1H) 4.74-4.49 (m, 4H), 4.28 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H) , 2.11-1.76 (m, 13H) , 1.74-1.57 (m, 5H) , 1.49-0.89 (m, 24H, que incluye dos singuletes a 1.40 y 1.37); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 166.3, 165.4, 134.6, 133.5, 129.3, 102.9, 89.5, 89.2, 88.4, 87.3, 86.6, 85.6, 85.5, 84.7, 81.0, 80.9, 73.8, 70.3, 70.2, 69.7, 52.3, 52.0, 51.9, 47.4, 43.8, 43.7, 37.5, 37.4, 36.5, 36.5, 35.1, 34.3, 30.8, 30.3, 25.9, 25.8, 24.8, 24.7, 20.0, 20.0, 12.6, 12.5; HRMS (FAB) m/z calculado para C43H6oN013 Na (M+H+) 785.4112, encontrado 785.4118; HPLC [columna de sílice semi-preparativa de Fenomenex (1 x 25 cm) ] EtOAc al 30% en hexanos, 2 mL/min, 264 nm, tR = 28.3 mín . Síntesis de ASK-isobudiol-C (O) Ph Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con diol de bis-trioxano (70 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq.), CH2CI2 (5 mL) , piridina anhidra (22 yL, 0.56 mmol, 5.0 eq.) y cloruro de benzoilo (0.33 yL, 0.56 mmol, 5.0 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción amarilla pálida se enfrió con agua helada (5' mL) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se vació en un embudo de separación que contiene Et20. La capa acuosa se extrajo con Et2Ü (3 x 30 mL) y se neutralizó con ácido cítrico acuoso (5 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (EtOAc al 40% en hexanos) para dar 64 mg (80%) de ASK-isobudiol-C(0)Ph como un sólido blanco; [L]] D22 ' 5 = + 70 (CHC13, c = 1.0); mp = 112-114°C; IR (película delgada) 3498, 2943, 2870, 1718, 1446, 1372, 1310, 1274, 1112, 907, 730, 710 cm"1; XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.05-8.02 (m, 2H) , 7.55-7.51 (m, 1H) , 7.43-7.34 (m, 2H), 5.34 (s, 1H) , 5.31 (s, 11-1), 4.71 (dd, J= 10.0, 8.0 Hz, 1H) , 4.61 (dd, J= 10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H) , 4.24 (bs, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.15-1.75 (m, HH) , 1.68-1.62 (m, 5H) , 1.42-1.18 (m, 16H, que incluye dos singuletes a 1.40 y 1.37), 0.96-0.86 (m, 7H) ; 13C NMR (100 MHz , CDC13) d 166.1, 132.5, 130.7, 129.5, 128.1, 103.6, 102.9, 89.4, 89.1, 80.9, 80.9, 73.8, 70.5, 70.4, 52.1, 51.9, 43.9, 43.8, 37.4, 37.4, 36.5, 36.5, 36.3, 35.0, 34.3, 34.3, 30.8, 30.7, 30.2, 25.9, 25.8, 24.8, 24.8, 24.6, 24.6, 20.0, 20.0, 12.7, 12.6; HRMS(FAB) m/z calculado para C41H59O11 ( +H+ ) 727.4057, encontrado 727.4031; HPLC columna de sílice semi-preparativa Fenomenex (1 x 25 cm) , EtOAc al 30%:hexanos al 70%, 2 mL/min, 264 nm, tR = 15.9 min. Síntesis de ASK-isobudiol-C (O) N , N-Et2Phth A una solución de diol de bis-trioxano (117 mg, 0.19 mmol) en diclorometano anhidro (5.0 mL) se adicionó N, N-dimetilaminopiridina (DMAP, 34 mg, 0.28 mmol, 1.5 equiv) y ácido p-N, N-dietilamidoftálico (62 mg, 0.28 mmol, 1.5 equiv) . La solución se dejó agitar durante 5 mins a temperatura ambiente. A un matras en forma de pera seco se adicionó diciclohexilcarbidimicla (DCC, 58 mg, 0.28 mmol, 1.5 equiv) y diclorometano anhidro adicional (4 mL) . La solución de DCC se canuló en la mezcla de diol de bis-trioxano a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. El análisis de TLC mostró el consumo completo del material de partida. La solución ocura se concentró bajo vacio y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre sílice eluyendo con (EtOAc al 60% en hexanos) para dar ASK-isobudiol-C (O) , N-Et2Phth como un sólido blanco (115 mg, 74%) ; [D]D23 = +66 (CHC13, c = 1.0) ; mp = 78-80°C; IR (película delgada) 3492, 3010, 2989, 2811, 1751, 1668, 1510, 1492, 1322, 1109, 988 cm'1; ?? NMR (100 MHz, CDC13) d 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.41 (d, J= 12.0 Hz, 2H) , 5.35 (s, 1H) , 5.33 (s, 1H) , ), 4.72 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J= 10.0, 8.0 Hz, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 4.21 (bs, 1H) , 3.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.65-2.50 (m, 2H) , 2.37-2.25 (m, 2H) , 2.10-1.87 (m, 7H) , 1.82-1.75 (m, 3H) , 1.70-1.62 (m, 5H) , 1.42-0.75 (m, 33H, que incluye dos singuletes a 1.41 y 1.37) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 170.3, 141.2, 131.3, 129.8, 126.1, 102.9, 102.8, 89.9, 89.5, 89.2, 89.2, 86.4, 86.2, 85.5, 84.6, 81.0, 80.9, 73.8, 70.3, 69.4, 52.0, 51.9, 45.6, 45.4, 44.4, 44.3, 43.8, 43.7, 37.5, 37.4, 36.5, 36.5, 35.2, 34.3, 34.3, 30.8, 29.8, 25.9, 25.8, 24.8, 24.7, 20.1, 20.0, 12.6, 12.5; HRMS (FAB) m/z calculado para C46H68NOi2 (M+H+) 826.4741, encontrado 826.4768; HPLC [columna de sílice semi-preparativa de Fenomenex (1 x 25 cm) ] EtOAc al 50% en hexanos, 2 mL/min, 264 nm, tR = 18.7 min.

Síntesis de ASK-isobudiol-C (O) NHS02Ph solución de bencen sulfonil isocianato pL, 0.16 mmol, 1.1 equiv) en diclorometano anhidro (5 mL ) a 0°C se adicionó lentamente a una solución de diol de bis-trioxano (92 mg, 0.15 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) . Después de la agitación durante 30 min., la reacción se enfrió con agua destilada (1 mL) y la mezcla de reacción se vació en una mezcla de diclorometano (15 mL) y salmuera (15 mL) . La capa orgánica luego se separó, se secó (MgSOí) y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% y ácido acético al 1% en hexanos aisló ASK-isobudiol-C (O) HS02Ph como un sólido blanco (115 mg, 97%) : mp = 85-86°C; IR (película delgada) 3240, 2949, 2874, 1755, 1444, 1356, 1146, 1091, 989, 861 era"1; :H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.05-8.02 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2 H ) , 5.33 (s, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 4.85 (bs, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.24 (dd, J= 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.07 (dd, J= 10.8, 7.2 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 2H) , 2.15-1.82 (m, 6H) , 1.81-1.19 (m, 27H, que incluye dos singuletes a 1.43 y 1.32), 0.96 (d, J= 6.4 Hz, 3H) , 0.95 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 7.6 Hz 3H), 0.79 (d, J= 7.6 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz , CDC13) d 150.5, 138.8, 133.6, 128.9,128.1, 103.6, 102.7, 89.6, 88.6, 81.2, 81.1, 74.6, 70.6, 70.5, 52.3, 51.9, 44.3, 43.9, 37.4, 37.3, 36.6, 36.5, 34.5, 34.3, 34.3, 31.3, 31.0, 30.5, 26.0, 25.8, 24.9, 24.8, 24.7, 24.7, 20.2, 20.0,13.1, 12.4; HRMS(FAB) m/z calculado para C 41H 59NO13 S (M+H)+ 805.3707, encontrado 835.3710. Síntesis de ASK-isobudiol-C (O) 3-FPh A una solución de diol de bis-trioxano (56 mg, 0.09 mol) en diclorometano anhidro (5.0 mL) se adicionó N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, 30 mg, 0.14 mmol, 1.5 equiv) y ácido ra-benzoico (20 mg, 0.14 mmol, 1.5 equiv) . La solución se dejó agitar durante 5 mins a temperatura ambiente. A un matraz en forma de pera seco se adicionó diciclohexi lcarbidimida (DCC, 30 mg, 0.14 mmol, 1.5 equiv) y diclorometano anhidro adicional (5 mL) . La solución de DCC se canuló en la mezcla de diol de bis-trioxano a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. El análisis de TLC mostró el consumo completo del material de partida. La solución turbi se concentró bajo vacío y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre sílice eluyendo con (EtOAc al 30% en hexanos) para dar ASK-isobudiol-C (O) 3-FPh como un sólido blanco (57 mg, 85%); [D]D23 = + 74 ( CHCI3 , c = 1.0); mp = 75-77°C; IR (película delgada) 3495, 2951, 2875, 1724, 1592, 1485, 1448, 1377, 1281, 1269, 1202, 1094, 1054, 1008, 910, 755, 732 cnf1; XH NMR (400 Hz, CDCI3) d 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H) 7.25-7.20 (m, 1H) 5.33 (s, 1H), 5.32 (s, 1H) , 4.71 (dd, J= 10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 6H) , 1.80-1.73 (m, 4H) , 1.70-1.59 (m, 4H) , 1.45-1.15 (m, 16H, que incluye dos singuletes a 1.40 y 1.37), 1.00-0.80 (m, 16H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 165.1, 165.0, 163.7, 161.2, 133.0, 132.9, 129.7, 125.4, 125.3, 119.7, 119.5, 116.5, 116.3, 102.9, 89.5, 89.2, 81.0, 80.9, 77.2, 73.7, 70.5, 70.3, 69.6, 52.1, 51.9, 43.8, 43.7, 37.5, 37.4, 36.5, 36.3, 34.9, 34.3, 30.8, 29.8, 25.9, 24.7, 20.0, 12.5; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d -112.8; HRMS(FAB) m/z calculado para C4 i H58FOn (M+H) 745.3963, encontrado 745.4014. Síntesis de ASK-isobudiol-C (O) 4-FPh A una solución de diol de bis-trioxano (62 mg, 0.10 mmol) en diclorometano anhidro (5.0 mL) se adicionó ?,?-dimetilaminopiridina (DMAP, 0.21 g, 1.71 mmol, 1.5 equiv) y ácido p-benzoico (24 mg, 1.71 mmol, 1.5 equiv) . La solución se dejó agitar durante 5 mins a temperatura ambiente. A un matraz en forma de pera seco se adicionó diciclohexilcarbidimida (DCC, 40 mg, 1.71 mmol, 1.5 equiv) y diclorometano anhidro adicional (5 mL) . La solución de DCC se canuló en la mezcla de diol de bis-trioxano a temperatura ambiente y se deja agitar durante la noche. El análisis de TLC mostró el consumo completo del material de partida. La solución turbia se concentró bajo vacio y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre sílice eluyendo con (EtOAc al 80% en hexanos) para dar ASK-isobudiol-C (O) C(0)4-FPh como un sólido blanco (50 mg, 70%) ; [D]D 22'6 = + 75 (CHC13, c = 1.0) ; mp = 82-84°C; IR (película delgada) 3492, 2945, 2873, 1726, 1589, 1485, 1448, 1372, 1285, 1266, 1202, 1096, 1055, 1008, 910, 755, 732 cm"1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.12-8.03 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H) , 5.32 (s, 1H), 5.31 (s, 1H) , 4.70 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H) , 4.59 (dd, J= 10.0, 8.0 Hz, 1H) 4.52 (s, 1H), 4.27 (s, 1H) , 2.66-2.54 (m, 2H) , 2.35-2.23 (m, 2H), 2.09-1.80 (m, 7H) , 1.80-1.75 (m, 2H) , 1.70-1.60 (m, 2H) , 1.45-1.15 (m, 16H, que incluye dos singuletes a 1.40 y 1.37) , 1.00-0.80 (m, 16H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 165.1, 165.0, 163.7, 161.2, 133.0, 132.9, 129.7, 125.4, 125.3, 119.7, 119.5, 116.5, 116.3, 102.9, 89.5, 89.2, 81.0, 80.9, 77.2, 73.7, 70.5, 70.3, 69.6, 52.1, 51.9, 43.8, 43.7, 37.5, 37.4, 36.5, 36.3, 34.9, 34.3, 30.8, 29.8, 25.9, 24.7, 20.0, 12.5; 19F NMR (282 Hz, CDC13) d -106.4; HRMS(FAB) m/z calculado para C4iH58FOii (M+H) 745.3963, encontrado 745.3983. Síntesis de WM-isobu-C (O) Ph Un matraz de fondo redondo de 25 mL secado en horno se cargó con aldehido de bis-trioxano (0.91 g, 0.15 mmol) y se disolvió con 2 mL de éter anhidro. A esta solución a 0°C se adicionó bromuro de magnesio de fenilo (1.0 M en THF, 0.26 mL, 0.26 mmol) . La mezcla de reacción luego se dejó calentar a temperatura ambiente, y agitar durante 2 hr. La reacción se enfrió mediante la adición lenta de H20 (5 mL) . Los contenidos del matraz se extrajeron con CH?C1? (2 x 25 mL) , se lavaron con una solución acuosa satura de NaHC03 y H20, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El producto se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20%, hexanos al 80%) para dar el producto crudo (0.069 g, 99%) que se tomó sin caracterización adicional . producto crudo se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 mL, y se disolvió en 6 mL de CH2CI2 anhidro. A esta solución se adicionó dicromato de piridinio (PDC, 69 mg, 0.18 mmol) en una porción. Después de la agitación durante la noche, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20%, hexanos al 80%) para dar el WM—isobu—C (O) Ph (39 mg, 56%) como un sólido amorfo: [D]D23= 55 (c = 0.48, CHC13) ; IR (película delgada) 2937, 1679, 1448, 1376, 1219, 1010 era"1; *H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.11-9.08 (m, 2 H ) , 7.49-7.38 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 5.11 (s, 1H) , 4.22-4.18 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H) , 2.68-2.66 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.74-2.21 (m, 3H) , 1.99-1.15 (m, 19H), 1.059 (s, 3H) , 0.97-0.80 (m, 17H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 204.9, 138.0, 132.4, 129.0, 128.2, 103.2, 102.9, 89.0, 88.0, 81.2, 80.9, 75.1, 73.2, 52.4, 52.1, 44.5, 44.3, 42.9, 37.5, 37.3, 36.54, 36.46, 34.6, 34.5, 34.4, 33.6, 32.7, 30.3, 30.2, 25.8, 25.5, 24.78, 24.75, 24.72, 24.6, 22.6, 20.7, 20.2, 20.1, 14.1, 13.3, 12.8; HRMS (FAB) calculado 681.4003 para CoH siOg [ (M + H)+], encontrado 681.3955 (Preparado del alcohol primario de bis-trioxano mediante el procedimiento conocido: Posner, G. H . ; Shapiro, T. A . ; Sur, S . ; Labonte, T . ; Borstnik, K.; Paik, L-H.; McRiner, A . J. WO 2004028476) . Síntesis de WM-isobu-OC ( S ) OPh Un matraz de fondo redondo de 15 mL secado en horno se cargó con alcohol de bis-trioxano (0.048 g, 0.08 mmol) y se disolvió en 1 mL de piridina anhidra. ? esta solución a 0°C se adicionó clorotionoformia to de fenilo (53 mL, 0.40 mmol) gota a gota durante el curso de 5 minutos. Un sólido blanco inmediatamente precipitado de la solución. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante 16 hr antes de que sea enfriado rápidamente mediante la adición lenta de ácido cítrico 0.1 N (5 mL) . Los contenidos del matraz se extrajeron con CH2CI2 (2 x 25 mL) , se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHC03 y H2O3 se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar WM-isobu-OC(S)OPh como un sólido amorfo (25 mg, 42%): [:]]D23= 53.0 , (c = 1.02, CHCI3) ; IR (película delgada) 2939, 2875, 1592, 1490, 1454, 1377, 1280, 1201, 1105, 1009, 754 era"1; :H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.41-7.38 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H) , 5.34 (s, 1H), 5.33 (s, 1H) , 4.73-4.65 (m, 2H) , 4.43-4.24 (m, 1H), 4.29-4.28 (m, 1H) , 2.71-2.69 (m, 1H), 2.61-2.59 (m 1H), 2.37-2.28 (m, 3H) , 2.04-2.00 (m, 2H), 1.91-1.25 (m, 24H) , 0.98-0.94 (m, 8H), 0.88-0.83 (m, 8H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 194.8, 153.5, 129.3, 126.3, 122.1, 103.2, 102.9, 89.5, 88.8, 81.14, 81.11, 77.3, 76.4, 73.6, 70.9, 52.4, 52.1, 44.5, 44.1, 37.42, 37.40, 36.68, 36.62, 34.5, 34.4, 34.2, 30.5, 30.4, 29.9, 26.11, 26.10, 25.3, 24.82, 24.77, 24.7, 20.19, 20.09, 13.2, 12.7. Síntesis de WM-isobu-OC (O) OPh Un matraz de fondo redondo de 15 mL secado en horno se cargó con alcohol de bis-trioxano (0.080 g, 0.13 mmol) y se disolvió en 3 mL de piridina anhidra. A esta solución a 0°C se adicionó cloroformiato de fenilo (82 mL, 0.66 mmol) gota a gota durante el curso de 5 minutos. Un sólido blanco inmediatamente precipitado de la solución. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante 16 hr antes de que sea enfriada rápidamente mediante la adición lenta de ácido cítrico 0.1 N (5 mL) . Los contenidos del matraz se extrajeron con CH2CI2 (2 x 25 mL) , se lavaron con una solución acuosa saturada de aHC03 y H?0, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar WM-isobu-0 C(0)OPh como un sólido blanco (92 mg , 96%) : [D]D23= 64.0 (c = CHCI3) ; mp = 82-84°C; IR (película delgada) 2924, 1762, 1494, 1456, 1377, 1256, 1211, 1106, 1054, 1008 cnf1; 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d 7.37-7.33 (m, 2H) , 7.22-7.17 (m, 3H) , 5.33 (s, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 4.47-4.41 (m, 3H) , 4.29-4.26 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H) , 2.37-2.21 (m, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H) , 1.91-1.21 (m, 24H) , 0.97-0.93 (m, 8H), 0.88-0.82 (m, 8H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 153.5, 151.3, 129.2, 125.7, 121.1, 103.1, 102.8, 89.5, 88.8, 81.08, 81.07, 73.7, 70.8, 70.6, 52.3, 52.1, 44.4, 44.1, 37.38, 37.35, 36.63, 36.57, 34.6, 34.44, 34.37, 34.3, 31.5, 30.5, 30.3, 29.8, 26.0, 25.95, 25.2, 24.8, 24.73, 24.67, 22.58, 20.64, 20.2, 20.1, 14.1, 13.1, 12.6; HRMS (FAB) calculado 727.4057 para C^HsgOn [ (M + H)+], encontrado 727.4058. Síntesis de WC-isobuOC (O) (CH2) 2C (O) H-AQ A una solución de ácido de éster de bis-trioxano (54 mg, 0.08 mmol) en CH2C12 (1 mL) a 0°C se adicionaron clorhidrato de N- ( 3-dimetilamino-propil ) -? -etilcarbodiimida (EDC, 18 mg, 0.09 mmol) y l-hidroxibenzotriazol (HOBt, 12 mg, 0.09 mmol) y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. A la reacción a 0°C se adicionó una solución de W-(7-Cloro-quinolin-4-il) -propan-1, 3-diamina (27 mg, 0.11 mmol) y trietilamina (21 \i~L, 0.15 mmol) en CH?C12 (1 mL) gota a gota.

La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se diluyó con éter (5 mL) y se enfrió rápidamente con agua (2 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (4 x 3 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc solamente) para proporcionar WC-isobuOC (O) (CH2) 2C (O) NH-AQ (56 mg, 79%) como un sólido blanco: [a]D24 = +57 (c 0.79, CHC13) ; mp 120-125°C; IR (película delgada) 3277, 2923, 1733, 1654, 1581, 1375, 1010, 755 crtf1; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 6.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.35 (m, 1H) , 4.27-4.18 (m, 3H) , 3.44-3.30 (m, 4H), 2.83-2.62 (m, 3H), 2.58-2.46 (m, 3H), 2.36-1.54 (m, 17H), 1.45-1.15 (m, 16H que incluye s a 1.37 y 1.34), 0.95-0.78 (m, 14H que incluye d a 0.85 con J= 7.6 Hz y 0.80 con J= 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 173.2, 172.8, 151.8, 150.0, 149.3, 134.8, 128.4, 125.2, 122.1, 117.6, 103.3, 102.9, 98.4, 89.4, 89.0, 81.1, 81.1, 73.6, 71.0, 67.6, 52.3, 52.1, 44.3, 44.1, 39.0, 37.5, 37.4, 36.6, 36.5, 36.3, 34.4, 34.4, 33.8, 31.5, 31.2, 30.7, 30.5, 30.1, 28.2, 26.0, 25.9, 24.8, 24.7, 20.2, 20.1, 19.1, 14.1, 13.7, 13.1, 12.7; HRMS (FAB) calculado para C5oH71ClN3011 [ (M + H)+] 924.4777, encontrado 924.4813 (Preparado del alcohol primario de bis- trioxano mediante el procedimiento previamente reportado: Posner, G. H.; Paik, L-H.; Sur, S.; McRiner, A. J.; Borstnik, K.; Xie, S.; Shapiro, T. A. J. Med. Chem. 2003, 46, 1060) . Síntesis de WC-isobuOC (O) (CH2) 2C (O) NIP-AQ A una solución de ácido de éster de bis-trioxano (72 mg, 0.10 mmol) en CH2C12 (1 mL) a 0°C se adicionaron clorhidrato de N- ( 3-dimetilamino-propi 1 ) -W -etilcarbodiimida (EDC, 23 mg, 0.12 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 17 mg, 0.12 mmol) y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. A la reacción a 0°C se adicionó una solución de WC-1,3-diamina (57 mg , 0.20 mmol) y trietilamina (28 L, 0.20 mmol) en CH2CI2 (1 mL) gota a gota. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se diluyó con éter (5 mL) y se enfrió rápidamente con agua (2 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (4 x 3 mL) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (elución con EtOAc solamente) para proporcionar WC-isobuOC (O) (CH2) 2C (O) NIP-AQ (74 mg, 75%) como un sólido blanco: [a]D24 = +45 (c 0.60, CHC13) ; mp 89-91°C; IR (película delgada) 2923, 1733, 1581, 1451, 1374, 1009, 755 cm"1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J= 2.2, 9.2 Hz, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 6.31 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 3H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (q, J= 6.0 Hz, 2H) , 2.80-2.46 (m, 9H), 2.33-2.16 (m, 3H), 2.03-1.15 (m, 34H que incluye s a 1.37 y 1.35), 0.97-0.78 (m, 14H) ; 13C NMR (100 MHz , CDC13) d 173.0, 171.6, 151.8, 150.0, 149.3, 134.8, 128.4, 125.3, 122.7, 117.6, 103.0, 102.8, 98.0, 89.5, 89.0, 81.1, 81.1, 73.1, 71.2, 67.1, 52.3, 52.1, 48.3, 44.3, 44.1, 40.6, 37.7, 37.5, 37.4, 36.7, 36.6, 34.4, 34.1, 31.6, 31.0, 30.6, 30.1, 29.7, 29.6, 29.3, 28.4, 26.1, 26.0, 25.3, 24.8, 24.7, 21.4, 20.2, 20.1, 14.1, 13.0, 12.6; HRMS (FAB) calculado para C53H77Cl 30ii [ (M + H)+] 966.5247, encontrado 966.5282. Síntesis de ASR-isobu-CH20-coumarina Alcohol primario de Bis-trioxano (98 mg , 0.16 mmol), ácido 7-dimetilaminocoumarin-4-acético (20 mg, 0.08 mmol) y DMAP (10 mg, 0.08 mmol) se adicionaron a diclorometano (7 mL) bajo argón. Se adicionó ?,?'- diciclohexilcarbodiimida (DCC, 16.7 mg, 0.081 mmol) a la reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución anaranjada se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con evaporación instantánea (EtOAc al 20 a 30% en hexanos) para producir ASR-isobu-CH20-coumarina como un sólido amorfo amarillo pálido (28 mg , 41%) : [ ]D22'J +52° (c = 0.18, CHC13) ; IR (película delgada) 3057, 2951, 2876, 1719, 1619, 1532, 1453, 1403, 1375, 1268, 1145, 1105, 1053, 1008, 735, 702 crrf1; :H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.43-7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.51-6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H) , 5.23 (s, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 4.33-4.16 (m, 4H), 3.70 (s, 2H) , 3.04 (s, 6H), 2.61-2.59 (m, 1H) , 2.39-2.38 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 2H) , 2.11-1.87 (m, 6H) , 1.73-1.55 (m, 9H) , 1.42-1.13 (m, 17H que incluye singuletes a 1.37 y 1.36), 0.95-0.85 (m, 9H) , 0.78-0.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.71-0.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 168.9, 161.6, 155.9, 152.7, 148.9, 125.6, 110.8, 109.2, 108.9, 103.2, 102.8, 98.4, 89.6, 88.9, 81.2, 81.1, 73.6, 70.5, 67.1, 52.3, 52.1, 44.4, 44.1, 40.2, 38.6, 37.5, 36.7, 36.6, 34.5, 34.4, 34.0, 30.1, 30.6, 30.4, 30.2, 26.1, 26.0, 24.8, 20.3, 20.1, 13.0, 12.5; HRMS (FAB) m/z calculado para C47H65NOi2 (M+H) + 836.4585, encontrado 836.4578; HPLC [columna de gel de sílice semi-preparativa (1 x 25 era) ] , EtOAc al 30% en hexanos, 2 mL/min, 270 nm, tR = 43.6 min.

Síntesis de SS-isobu-O-C (O) -2- (OAc) h Un matraz de fondo redondo de 20 mL secado con flama equipado con una barra de agitación magnética, un septo junto con un balón de Ar se cargó con alcohol primario de bis-trioxano (25 mg, 0.04 mmol) y se disolvió en 2 mL de benceno frescamente destilado. A temperature ambiente, a la solución de alcohol primario, se adicionaron trietilamina (0.019 mL, 2.10 mmol, 5.0 eq) y cloruro de acetilsaliciloilo (15 mg, 0.03 mmol) respectivamente. La mezcla se calentó a 45°C y se agitó durante 24 h. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 10 mL de agua destilada fría y luego se enjuagó en un embudo de separación con éter etílico (10 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (5 mL) y carbonato de sodio al 5% en agua (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea, que se eluyó con acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar SS-isobu-O-C (O) -2- (OAc) Ph (27 mg, 87%) como un sólido amorfo: [a]25D +69.4 (c 1.00, CHC13) ; IR (película delgada) 2954, 2880, 1766, 1716, 1452, 1370, 1290, 1187, 1105, 1072, 1031, 1006, 924, 743 cm ; H N R (400 MHz, CDC13) d 8.01-7.99 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.56-7.52 (m, 1H) , 7.30-7.28 (m, 1H) , 7.10-7.08 (dd, J= 8.0, 0.80 Hz, 1H) , 5.31 (d, J=2.8 Hz, 2H) , 4.48-4.39 (m, 3H) , 4.30-4.27 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H) , 2.37-2.28 (m, 6H, que incluye un singulete a 2.35) , 2.04-1.97 (m, 2H) , 1.89-1.51 (m, 12H) , 1.46-1.20 (m, 13H, que incluye dos singuletes a 1.40 y 1.39) , 0.97-0.83 (m, 14H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3 ) d 169.7, 164.24, 150.75, 133.47, 131.50, 125.8, 123.8, 103.2, 102.9, 89.34, 88.64, 81.15, 81.10, 77.20, 73.39, 71.28, 67.54, 52.41, 52.15, 44.49, 44.17, 37.37, 37.30, 36.65, 36.58, 34.45, 33.93, 30.56, 30.41, 30.30, 29.74, 26.11, 26.03, 24.91, 24.85, 24.71, 24.63, 21.04, 20.19, 20.11, 14.11, 13.21, 12.77. Síntesis de AU-isobu-OC (O) Et2 Alcohol primario de Bis-trioxano (40 mg, 0.07 mmol) se disolvió en CH2CI2 (0.8 mL) en un matraz de fondo redondo de 10 mi secado en horno cargado con una barra de agitación magnética y balón de argón. Se adicionó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 4 mg, 0.10 mmol) que dio por resultado efervescencia y una solución blanca turbia. Después de 1 hora, se adicionó cloruro de dietilcarbamilo (9 mg, 0.07 mmol) . La reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente.

El material de partida no se consumió. Se adicionó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 4 mg, 0.10 mol) y la reacción se agitó durante 16 horas más tiempo en el cual la TLC mostró casi el consumo completo del material de partida. La reacción se enfrió rápidamente con H20 (10 mL) y los productos orgánicos se extrajeron con cloruro de metileno (1 x 10 mL) seguido por acetato de etilo (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna (EtOAc al 60% en Hex) dio AU-isobu-OC (O) NEt2 (32 mg, 70%) como un sólido amorfo: [a]D21= 49.3 (c = 2.43, CHC13) ; IR (película delgada) 2928(s), 2870 (m) , 1693(s), 1480 (m), 1423 (m), 1374 (m), 1268 (m) , 1230 (w) , 1191 (m), 1114 (m) , 1056 (m), 998(s), 958 (w) , 950 (w) , 872 (w) , 766(m); XH NMR (400MHz, CDC13) d 5.26 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H) , 4.22-4.12 (m, 3H) , 3.21 (s, br, 4H) , 2.69-2.64 (m, 1H) , 2.59-2.54 (m, 1H) , 2.31-2.22 (m, 2H), 2.16 (m, 1H) , 2.02-1.94 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 3H), 1.61-1.37 (m, 7H), 1.36-1.30 (m que incluye singuletes a 1.35 y 1.34, 7H) , 1.31-1.11 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.92-0.89(m, 8H), 0.83-0.79(m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 156.0, 103.2, 103.0, 100.8, 88.2, 88.6, 81.2, 81.1, 73.6, 72.1, 67.4, 60.4, 52.5, 52.3, 44.6, 44.4, 37.4, 37.3, 36.7, 36.6, 34.5, 34.4, 34.3, 30.8, 30.5, 30.4, 29.8, 26.1, 26.0, 24.8, 24.7, 24.6, 20.3, 20.2, 14.2, 13.3, 12.9; HRMS (FAB) calculado para C39H64 O10 [ ( + H ) ] 706.4530, encontrado 706.4540. Dimeros de Trioxano Completados *Todos sólidos excepto notados **Valores IC50 son del ensayo in vitro de la John Hopkins Medical Institution (JHMI) contra P. Falciparum isobu-OH IC50 = 0.58 nM WC-¡sobu-0-CH2Tol WC-¡sobu-0-CH2P¡r WC-isobu-0-(4-IP)Bn IC50 = 6.9 nM ACEITE ACEITE IC50 = 1.2 nM WC-isobu-O-alilo WC-¡sobu-0-(4-CF3)Bn IC50 = 29 nM ASR-isobu-O-dansilo W -isobu-0-P(S)(OEt)2 WC-TM-isobu-0-P(0)(OEt)2 IC50 = 1.7 nM IC50 = 0.26 nM WC-AJ -isobu-0-P(0)(OPh)2 WM-isobu-0-P(0)(NEt2)2 WM-isobu-0-P(S)(O e)2 IC50 = 10 nM ?? ASR-isobuC(OHsoniaz ASR-¡sobuC(0)-n¡az ASR-¡sobuC(0)fenilalanina IC50 = 0.58 nM Hidroliticamenle estable WC-lsobuC(0)NH-8n-pN02 WC-isobuC(0)NH-Bn-pCF3 WC-isobuC(0)NH-Bn-pF WC-isobuC(0)NH-Bn-mF WC-isobuC{0)N ?-5-Urac WC-¡sobuC(0)NH-2-p¡r¡m WC-isobuC(0)NH-5-Tetraz RO-¡sobuC(0)N H(CH2)2-1 -Imid RO-¡sobu-co-taur¡na IC50 = 1.6 nM RO-isobuC(0)ProlCOOMe OIL SS- Hidro líticamente estable AS -isobuC(0)NH-dodecil-tetrámero WC-isobuC(0)NIP-AQ IC50 = 3.4 nM SS-isobu-C(0)NH-lsoprop SS-isobu-C(Q)N H-neop AU-isobu-C(0)NHCH2CH3 AU-isobu-C(0)NHCH2Cic-hex LEW-isobu-C(0)NHCHz-adamantano AU-isobu(C(0)NHCH2)2-ciclohex JGD-isobuC(Q)NHCH2CMe2NH2 JGD-isobuC(0)NH2CH2( e2)NHC(0)Ph W -isobuC(0)NHCH2-Ph-oct WM-isobuC(O)NH0ec WC-isobud¡ol-OCH2p¡r WC-lsobudlol-OCH2Tol IC50 = 0.53 p? Hidroliticamente estable 1C50 = 5. nM ta -THP WC-lsobud¡ol-OC H2-Ma2-lsoxaz WC-¡5Dbudiol-OCH2-3- Pir ICE0 = 0.50 nM LH-i dsni LW-,sobud,ol-ce,al -p¡pS02Tol LW-lsobud,ol-ce.al -p,pC(O,0E, Lw.¡Sobud¡ol-ce.al -PipC(0)Me LW-isobudiol-celal -pipC(0)OCH2Ph ASK-isobudiol-C(0)N,N-Et2Phth IC50 = 0.73 nM ASK-¡sobud¡ol-C(0)3-FPh ASK-¡sobudiol-C(0)4-FPh 10 l-¡S0bu-O-C(S)OPh WM-isobu-0-C(0)OPh 15 20 25 WC-¡sobuOC(O)(CH2)2C(0)NH-AQ WC-isobuOC(0)(CH2)2C(0)NIP-AQ IC50 = 1 .6 ?? IC50 = 3.6 ?? SS-isobu-OC(0)-(2-AcO)Ph AU-isobu-OC(0)NEt2 Ejemplos: Dimeros de Trioxano LW1 LW2 LW3 LW4 AU2 WC1 WC2 WC3 SS1 SS2 WC4 JGD1 JGD2 JGD3 ASK1 ASR1 JGD4 20 25 WC5 WC6 AU4 AU5 LH1 LH2 LH3 ASR2 SS4 Se prepararon Bis-trioxanos con esqueletos y funcionalidades novedosas (ver Nuevos Dimeros de Trioxano) y muchos de estos mostraron excelente actividad antimalárica.

Por ejemplo, WM-isobu-O- P ( S ) (OMe)2 tiene una nueva porción de fosforotioato y éste curó ratones infectados con malaria en dosis oral de 3 x 30 mg/kg.

W -Ísobu-0-P(S)(OMe)2 AU-isobu-C (O) NHCH2Cic-hex tiene una amida con una cadena de ciclohexilo y, distinta a las amidas previamente preparadas por los inventores, éste curó ratones infectados con malaria en dosis oral de 3 x 30 mg/kg.

LH-isobudiol-cetal-4-ona tiene una nueva porción de cetal. A 3 x 30 mg/kg de dosis oral, éste curó ratones infectados con malaria. A una dosis oral aun más pequeña (3 x 10 mg/kg) , prolongó las vidas de los ratones infectados con malaria hasta 16.3 días.

LH-isobudiol-cetal-4-ona Las funcionalidades recientemen e preparadas incluyen carbonato, carbamato, cetona y fosforodiamidato, como se muestra enseguida.

Los dimeros de trioxano descritos en la presente demuestran actividad antimalárica in vivo oral aumentada. Cuando entra al tratamiento de malaria, la factibilidad de la administración oral es un factor decisivo para determinar la utilidad de un agente terapéutico. Los compuestos de la invención reclamada dieron inesperadamente alta actividad antimalárica in vivo oral en estudios de modelo de ratón, más altos que aquellos de la técnica previa: Por ejemplo, 1) Cura (supervivencia después de 30 días de infección) de ratones infectados con malaria con solo tres dosis de 3 x 30 mg/kg durante tres días se logró con cada siguientes nuevos dimeros.

WC-isobu-0-CH2Tol WC-isobudlol-OCH2P¡r WM-isobu-0-P(S)(OMe)2 AU-isobu-C(0)NHCH2Cic -hex LEW-isobudiol-cetal -4-THP LW-¡sobudiol-cetal -pipC(0)OEt LH-lsobudlol-acetal-forma LH-¡sobud¡ol-cetal-4-ona LH-lsobud¡ol-cetal -S02-piran WC-isobudiol-cetal-CB Más de dos semanas de prolongación de vida de los ratones infectados con malaria se logró con dosis orales aun más pequeñas (3 x 10 mg/kg) : WC-¡sobud¡ol-OCH2Pír LEW-isobudiol-cetal -4-THP LH-lsobudiol-cetal-4-ona LW-isobudiol- cetal-pipC(0)OEt 14.7 días (oral, 3x10mgykg) 15.7 días (oral. 3x1 Omg/kg) 16.3 días (oral, 3x1 Omg/kg) 14.0 dias (oral, 3x10mg/kg) Control k^ de Sodio° OZ277 tosilato Supervivencia de Ratón Prom. 4 Q 6 ? 1 § § (oral, 3 x 10 mg/kg) ENSAYOS Utilizando el ensayo estándar de los inventores (Posner, G. H. y colaboradores, Tetrahedron 53:37-50 (1997) ), los inventores determinaron las potencias antimalá icas de estos dimeros in vitro contra parásitos de Plasmodium falcíparum sensibles a cloroquina (NF 54) (Tabla 1) . Excepto para el dimero de ácido ftálico soluble en agua 6, todos los otros dimeros en la Tabla 1 son antimaláricos considerablemente más potentes que la artemisinina natural (1, IC50 = 6.6 -i- 0.76 nM) . El dimero de alcohol Bis-bencí lico 7 se establece como el mucho más potente, que es aproximadamente 10 veces más antimaláricamente activo que la artemisinina (1) . Como es medido en ratones de acuerdo con un protocolo publicado que involucra la administración individual en dosis de 3, 10 o 30 mg/kg, ya sea subcutáneamente (SC) u oralmente (PO) (Fidock, D. A. y colaboradores, Nat. Rev . Drug Discov. 3:509-520 (2004) ), el dimero de bis-éster 5 tiene SC ED50 = 0.71 mg/kg y el dimero de diol 7 tiene SC ED50 = 0.06 mg/kg y PO ED50 = 2.6 mg/kg. Bajo estas condiciones de prueba, el artesunato de sodio de trioxano monomérico clínicamente utilizado tiene SC ED5o = 2.2 mg/kg y PO ED50 = 4.0 mg/kg. Así, estos dos dimeros 5 y 7 son aproximadamente 3-37 veces, más eficaces que el fármaco antimalárico artesunato de sodio administrando SC y el dimero de diol 7 es aproximadamente 1.5 veces más eficaz que el artesunato de sodio administrando PO . Ni sobretoxicidad ni modificación del comportamiento se observó en los ratones debido a la administración del fármaco. Tabla 1. Actividades Antimaláricas in vitro8 La desviación estándar para cada conjunto de cuadruplicados fue un promedio de 7.8% (< 18%) de la media. Los valores R2 para las curvas ajustadas fueron > 0.967. La actividad de artemisinina es la media ± desviación estándar del control concurrente {n = 6) . Las actividades inhibitorias del crecimiento preliminar en concentraciones nanomolares a micromolares ; medidas in vitro como es descrito previamente utilizando un panel diverso de 60 lineas de células de cáncer humano en el National Cáncer Institute' s (NCI's) Development and Therapeutic Program (Boyd, M. R. y colaboradores, Drug Dev. Rev. 34:91-109 (1995)) mostraron el dimero de ftalato 5 que es extremadamente selectivo y altamente potente en inhibir el crecimiento de solamente las células de carcinoma de pulmón de célula no pequeña HOP-92, las células de melanoma SK-MEL-5 y células de cáncer de seno BT-549. Empleando un ensayo de proliferación calorimétrica basado en sal de tetrazolio (XTT) (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania) y utilizando una versión modificada de un protocolo recientemente reportado para la evaluación in vitro de la actividad inhibitoria de crecimiento de DHA hacia la linea de células de cáncer cervical humano HeLa (IC50 = 5-10 micromolar) (Disbrow, G. L. y colaboradores, Cáncer Res. 65:10854-10861 (2005)), los inventores han encontrado inesperadamente pero importantemente que el dimero de ftalato de trioxano 5 (IC50 = 500 nM) es aproximadamente 10-20 veces más potente que el monómero de trioxano DHA y que el dimero de diol de trioxano 7 (IC5o = 46.5 nM) es aproximadamente 110-220 veces más potente que DHA, sin que sea tóxico a las células cervicales normales primarias. El crecimiento de células se inhibió de una manera dependiente de dosis. Utilizando un protocolo estándar en ratones infectados con Plasmodium berghei, los dimeros de trioxano IP-IV-22y y KB-06 se administraron subcutáneamente solo una vez a una dosis de 3, 10 o 30 mg/kg de peso del cuerpo. Ambos dimeros a la dosis individual de 30 mg/kg de dosis rápidamente exterminaron más de 98% de los parásitos de malaria. El fármaco antimalárico actualmente utilizado artesunato de sodio a 30 mg/kg fue de manera similar eficaz. El artesunato de sodio a 30 mg/kg prolongó la vida de los ratones desde 7 días (sin fármaco) a solamente 14 días. Inesperadamente pero de gran importancia médica, ambos dímeros a 30 mg/kg prolongaron la vida de los ratones a por lo menos 30 días tiempo en el cual los ratones se consideraron curados (es decir nada de parásitos detectados en las embarraduras de sangre) . Ni sobretoxicidad ni modificación del comportamiento se observó en ios ratones debido a la administración del fármaco. Células y cultivo de células La prueba antimalárica in vivo se realizó en el Swiss Tropical Institute. Los compuestos se formularon para la administración subcutánea y/u oral a ratones NMRI que se infectaron en el día 0 con la cepa GFP de P. berghei. Los animales se dosificaron en 24, y algunas veces también 48 y 72 horas después de la infección. La parasitemia se midió en el día 4 de la post infección y el tiempo de supervivencia se registró por hasta 30 días de la post infección. Un compuesto se consideró curativo si el animal sobrevivió al día 30 de la post infección con nada de parasitemia detectable. Los queratinocitos ectocervicales de humano primarios se derivaron del tejido cervical fresco obtenido de la Cooperative Human Tissue Network (CHTN) dentro de 24 horas después de la remoción de los pacientes que se someten a histerectomias para enfermedades uterinas no cervicales benignas. El tratamiento de disfase durante la noche estándar y los procedimientos de tripsinización subsecuentes se utilizaron para aislar las células epiteliales ectocervicales , que se cultivaron en el medio de queratinocito libre de suero (KSFM) suplementado con extracto de pituitaria bovina y el factor de crecimiento epidérmico de acuerdo con el protocolo del fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Las lineas de células de cáncer cervical HeLa y C33A se obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo ( TTC ) y se mantuvieron en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) (Invitrogen) . Evaluación de la viabilidad de las células 2.5 x 103 células se colocaron por triplicado en microplacas de cultivo de tejido de 96 cavidades en el medio de cultivo apropiado y se incubaron durante 24 horas en una atmósfera humidificada a 37°C, C02 al 5%. El medio se reemplazó subsecuentemente por 100 1 del medio que contiene ya sea el etanol de control de solvente o varias concentraciones de dimeros disueltos en etanol. Después de un periodo de tratamiento de 96 horas, 50 _1 de la mezcla de marcación XTT, preparada de acuerdo con el protocolo del fabricante (Roche Diagnostics GmbH, Penzberg, Alemania), se adicionó a cada cavidad, seguido por un periodo de incubación de 16 horas adicionales. La viabilidad de las células (absorbencia) se midió utilizando un lector ELISA a 450 nm con una longitud de onda de referencia a 650 nm. Los resultados se calcularon como el porcentaje de cultivos expuestos al control de solvente solamente. El ensayo se repitió dos veces con resultados similares. Síntesis y química del dimero Los dimeros de trioxano derivados de artemisinina 1 y 2 se sintetizaron en buen rendimiento total como es descrito en los Materiales y Métodos (Esquema 1). Ambos dimeros de trioxano 1 (un sólido blanco) y 2 (un aceite incoloro) son estables a temperatura ambiente indefinidamente y a 60°C durante por lo menos 24 horas. Hidroliticamente estable significa estable en DMSOd6/D20 4:1 pH 7.4 a 60°C durante 12h confirmado por XH NMR. Efectos de los dimeros de trioxano derivados de artemisinina sobre la viabilidad de las células Para evaluar los efectos citotóxicos de los dimeros de trioxano recientemente sintetizados de los inventores, las lineas de células de cáncer cervical HeLa y C33A se expusieron a varias concentraciones de estos compuestos, y la viabilidad de las células se cuantificó después de un periodo de tratamiento de tres días utilizando un ensayo basado en XTT colorimétrico como es descrito en los Materiales y Métodos. Los dimeros 1 y 2 fueron casi igualmente potentes, induciendo rápida exterminación de células dependiente de la dosis en ambas lineas de células de cáncer cervical. A una concentración de fármaco de 100 nM un aproximado de 90% de pérdida de viabilidad se determinó después del tratamiento con cualquier dimero (Figura 1) . Basado en los datos de la figura 1, los valores IC50 para los dimeros 1 y 2 de aproximadamente 7.5 nM y 8.6 nM para células C33A y aproximadamente 8.4 nM y* 9 nM para células HeLa se determinaron. En contraste, las células ectocervicales normales HCX fueron, aun a una concentración de dimero de 100 nM, virtualmente no afectadas. La muerte celular en las células de cáncer tratadas también fácilmente se observó con un microscopio de contraste de fases mientras que las células normales no mostraron cambios morfológicos significantes (datos no mostrados) . Se entiende que los ejemplos y las modalidades descritas en la presente son para propósitos ilustrativos solamente y que varias modificaciones o cambios en vista de los mismos serán sugeridos a personas expertas en la técnica y se van a incluir dentro del espíritu y campo de visión de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente son incorporadas por la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I: (0 (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R1 y R2 son cada uno independientemente H, o alquilo sustituido o no sustituido, o R1 y R2 juntos forman un arilo sustituido o no sustituido, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son hidrógeno. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 forman un grupo fenilo sustituido o no sustituido. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 y R" forman un grupo fenilo sustituido, en donde el grupo fenilo es sustituido con 1 o 2 grupos R3; cada grupo R3 es independientemente seleccionado de -C(=0)0R4, -CH2OR4, -C(=0)NR5R6 y -0P ( =0 ) ( 0R4 ) 2 , o conjuntamente cada grupo R3 forma un anillo cíclico con -OP (=0) 0 (R4) 0-; R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el grupo fenilo es disustituido con el mismo grupo R3; y cada grupo R3 es -C(=0)0H, -C(=0)0CH3, -CH20H, -OP ( =0 ) 0 ( C2H5 ) 2 , o con untamente cada grupo R3 forma un anillo cíclico con -OP (=0) 0 ( Ph) 0- . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula II: compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (III) en donde cada grupo R3 es -C(=0)0H, -C(=0)0CH3, -CH20H, -OP (=0) 0 (C?H5) 2 , o conjuntamente cada grupo R3 forma un anillo cíclico con -0P (=0) 0 ( Ph) 0- . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: 9. Un compuesto de la fórmula IV: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es (CH2)m-Y o es un enlace directo; Y es O, (CH2)mO, C(=0) , C (=0) (CH2)mO, C(=0)0, 0C(=0)0, 0C(=0)NR13, NR13C (=0) NR13 , C(=S) , C(=0)S, C(=S)0, 0C(=S)0, C (=0) (NR13) n, C (=0)0 (NR13) n C ( =0 ) 0 ( R13 ) nC ( =0 ) , C(=0)0(NR13)nC(=0) , C(=0) (NR13)nC(=0) , C(=0) ( NR13 ) n ( CH2 ) raC ( =0 ) , C(=0) (NR13) n(CH2)mC (=0) (NR13)n, (NR13)n, (NR13)n0, C ( =0 ) ( NR13 ) n0 , C(=0) (NR13)nS(0)p, C(=0)0(NR13)nS(0)p, OC (=0) (NR13) nS (0) p; OP (=0) (OR13) 2 , 0P(=S) (OR13)2, OP (=0) (NR13) 2, OP ( =S ) ( NR13 ) 2 , 0S(0)p, S(0)PNR13, (NR13) nCH2C (=0) (NR13) n, o Y es un enlace directo ; m es un número entero de 0 , 1, 2 o 3 ; n es un número entero de 1 o 2 ; p es un número entero de 0, 1 o 2 ; R11 es H, OH o R11 junto con R12 forma un anillo cíclico sustituido o no sustituido; R12 es opcionalmente H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, o R junto con R11 forma un anillo cíclico sustituido o no sustituido; o R11 y R12 forma un enlace doble sustituido o no sustituido o un grupo oxima sustituido o no sustituido; y R13 es H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, fosfonato sustituido o no sustituido, sulfonato sustituido o no sustituido. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque X es CH2-Y; y R11 es H. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Y es O; y R1" es H, CH2CH=CH2, CH2 (C6H4) CH3, CH2(C5H4N), CH2 ( C6H4 ) CH ( CH3 ) 2 , CH2 (C6H4) CF3. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Y es O; y R12 es P (=S) (OCH2CH3) 2, P (=0) (OC6H5) 2, P (=0) (NCH2CH3) 2 o P ( =S ) ( 0CH3 ) 2. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Y es 0C(=0)0 u 0C( =S)0; y R12 es C6H5. 14. El compuesto de conformidad la reívindicación 10, caracterizado porque Y es 0(C=0) 15. El compuesto de conformidad la reivindicación 10, caracterizado porque Y es NR13 y R1J es ~CsHio- - 16 El compuesto de conformidad con reivindicación 10, caracterizado porque Y es OSO 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque X es Y; y R es H. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Y es C(=0) y R es (C6H5) 19. El compuesto conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Y es C(=0)0; y R12 es 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Y es C(=0) (NR13)n; R13 es H o alquilo sustituido o no sustituido; y R1" es (?ß?5) , CH2(C6H5) , CH (C02H) CH2 (C6H5) , (C6H4N) , CH2(C6H4N) , CH (C02CH3) (C6H5) , CH2 (C6H4) C02CH3, CH2 ( C6H4 ) C ( =0 ) OH , CH2 ( C6H4 ) N02 , CH2(C6H4)CF3, CH2(C6H4)F, (CH2)2S03H, C(CH3)3, C ( CH3 ) 2 ( C6H5 ) , C (CH3) 2CH2C (CH3) 3, CH2C (CH3) 2NHC (=0) (C6H5) , CH2CH3, CH2 (C6H4) (CH2) 7CH3, CH3, CH(CH3)2, CH2C ( CH3 ) 2NH2 , (CH2)9CH3, CH2C(CH3)3, (CH2) 3NHCH (CH ) 2 , CH2C(=0)0H, C ( CH3 ) 2C ( CH3 ) 3 , (C6H4) S02 (C6H4) NH2, CH2CH(CH3)2, C ( =0 ) ( C5H4N ) , 21. El compuesto de conformidad la reivindicación 17, caracterizado porque Y es C (=0) (NR13) n0; R13 es H o alquilo sustituido o no sustituido; y R12 es (C6H5) . 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Y es C(=0) ( NR13 ) nS ( 0 ) p ; R13 es H; y R12 es (C6H5) o (C6H4)NH2. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Y es C(=0) (NR13)n; y R12 y R13 juntos forman un anillo cíclico sustituido o no sustituido . 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el anillo cíclico es 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Y es (NR13)nC(=0) (NR13)n o Y es ( NR13 ) nCH2C ( =0) (NR13)n; cada R13 es H o alquilo sustituido o no sustituido; y R12 es H2C_ 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque X es CH2-Y; y Ru es OH. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Y es 0; y R12 es H, (CH2) (C6H4)CH3, CH2CH=CH2, CH2CH=C (CH3) 2, CH2(C6H4N), CH2C (=0) NH (C6H4) OH compuesto de conformidad con reivindicación 26, caracterizado porque Y es C(=0) ; y R " es (C6H4)C(=0)OCH3. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Y es C(=0) (NR13)n; y R12 es (CH3) . 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Y es C(=0)0 o Y es OC(=0) ; y R12 es (C6H5) , (C6H4) C (=0) N (CH2CH3) 2, (C6H4)F, (C6H4N) o (C6H4)OC (=0)CH3. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Y es OC (=0) (NR13) nS (0) p; R13 es H o alquilo sustituido o no sustituido; y R12 es (CeH5) . 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque X es un enlace directo; y R11 y R juntos forman un anillo cíclico sustituido o no sustituido. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, que tiene la fórmula V: (V) caracterizado porque: R y R son cada uno independientemente H, OH, OR13, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, o R21 y R2~ juntos forman =0, o R21 y R22 juntos forman un anillo cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloaiquilo sustituido o no sustituido. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R21 y R~2 juntos forman un anillo ciclobutilo sustituido o no sustituido, anillo ciclohexilo sustituido o no sustituido, anillo piperidinilo sustituido o no sustituido, anillo tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido; anillo sulfonilciclohexilo sustituido o no sustituido, anillo 1,3-dioxanilo sustituido o no sustituido, o un anillo 1,3-dioxepanilo sustituido o no sustituido. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R21 y R22 juntos forman un anillo ciclohexilo sustituido o no sustituido. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el anillo ciclohexilo es sustituido con 1 a 2 grupos cada uno independientemente seleccionado de F, OH, =0, C(=0)0CH3, C (=0) OCH2CH3, C(=0)0CH2(C6H5) , C(=0)CH3, C ( =0 ) NHCH2CH3 , C(CH3)3, CH2(C6Hn), S02N(CH3)2, S02 (C6H4) CH3, P(=0) (CH3)2, P (=0) (OCH3) 2, P(=0) (OCH2CH3)2 y P(=0) (OC6H5)2. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R"1 y R22 juntos forman un anillo cicloalquilo . 38. El compuesto de conformidad con la rei indicación 37, caracterizado porque el compuesto es 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R21 y R22 juntos forman un anillo sulfonilciclohexilo. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto es 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R21 y R22 forman un anillo piperidinilo sustituido o no sustituido. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el anillo de piperidinilo es sustituido con 1 a 2 grupos cada uno independientemente seleccionado de F, OH, =0, C(=0)0CH3, C(=0)OCH2CH3, C (=0) 0CH2 (C6H5) , C(=0)CH3, C ( =0 ) NHCH2CH3 , C(CH3)3, CH2(C6Hn) , S02CH3, S02N(CH3)2, S02 ( C6H4 ) CH3 , P(=0) (CH3)2, P (=0) (OCH3) 2, P(=0) (OCH2CH3)2 y P (=0) (OC6H5) 2. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque tiene las fórmulas: 44. El compuesto de conformidad con ivindicación 9, caracterizado porque tiene las fórmulas 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque X es un enlace directo; y R11 y R12 juntos forman un enlace doble sustituido o no sustituido. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el enlace doble es sustituido con un grupo fenilo sustituido o no sustituido. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el enlace doble es un grupo axima sustituido o no sustituido. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el grupo oxima es sustituido con CH3 o NHC(=0) (C6H5) . 49. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1. 50. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 9. 51. Un método para tratar cáncer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, el método caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el cáncer es cáncer cervical. 53. Un método para tratar cáncer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, el método caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 9. 54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el cáncer es cáncer cervical. 55. Un método para tratar malaria en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, el método caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 56. Un método para tratar malaria en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, el método caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 9. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Y es C(=0) (NR13)nC(=0) en donde n es 2, R es H, y R12 es