JP2015537027A - Ｈｉｖ及びｈｔｌｖに感染した患者を治療する方法 - Google Patents

Ｈｉｖ及びｈｔｌｖに感染した患者を治療する方法 Download PDF

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Abstract

開示されているのは、式（Ｉ）（式中、Ａｒ及びＲ１〜Ｒ６は本明細書中に記載されている。）の化合物又はそのエピマーの有効量を動物に投与することを含む、HIV又はHTLVに感染した動物におけるプロテインキナーゼCシータ（PKCθ）を活性化する方法。PKCθに関連する疾患又は状態の例は、HIV1感染症、AIDS、HTLV感染及び成人T細胞白血病／リンパ腫を含む。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年１１月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／７２６，９７５号の利益を主張するものであり、該仮出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
ヒト免疫不全ウイルス−1（HIV1）は、米国で140万人、世界では3300万以上の患者に影響を及ぼす。この疾患の、人的及び金銭的コストが、治癒につながる新しい治療方法の開発を余儀なくさせる。HIV1に感染した細胞の潜在的残存の長い半減期は、ウイルス撲滅への主な障壁である。現在の治療戦略の一つは、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）で治療しながらHIV1に感染した細胞の潜在的残存を活性化することである。PKC活性化因子（ホルボールエステル）又はインターロイキン（IL-2、IL-7）は、この目的のために使用される薬剤の例である。しかし、これらの薬剤の高い毒性と低い効果は、臨床での発展を妨げている。上述のことが、HIV感染細胞の潜在的残存の活性化への、満たされていない要求があることを示す。
ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV）は、非常に攻撃的な悪性腫瘍である成人T細胞白血病／リンパ腫（ATL）と関連している。ATLの急性亜型であるHTLV患者は、化学療法耐性及び日和見疾患の発症につながる免疫不全に、部分的に起因する予後不良を伴う。上述のことが、ATL患者の治療又は生存率の改善のための治療薬への、満たされていない要求があることを示す。
一実施形態において、本発明は、
（ｉ）式（Ｉ）
（式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
「ａ」は単結合又は二重結合であり；
「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
の化合物又はそのエピマーの有効量及び
（ｉｉ）少なくとも一種の抗ウイルス剤
の動物への同時投与を含む、HIVに感染した動物を治療する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量及び（ｉｉ）少なくとも一種の抗ウイルス剤の、動物への同時投与を含む、HTLVに感染した動物を治療する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効を動物に投与することを含む、HIVのキャリアである動物の、潜在感染したCD4+細胞の活性を高める方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、動物に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、HTLVのキャリアである動物におけるTregの活性と数を抑制する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、動物に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、HTLVのキャリアである動物のATL細胞中における、Glut1の発現を減少させる方法を提供する。
本発明は、HIV1に感染した患者、AIDSを有する患者、ATLを有する患者及びウイルス感染を有する他の免疫不全患者に対するアジュバント療法としてエングレリンＡと他のエポキシグアイン誘導体を使用するための方法を提供する。
図１は、NefとPKCθの会合におけるエングレリンＡの効果を示す。 図２は、エングレリンＡでの処置における、786-0細胞によるGlut1の発現の減少を示す。
発明の詳細な説明
本発明の一つの実施形態において使用されている化合物であるエングレリンＡが、選択的にPKCθを活性化する能力を有しているという驚くべき発見に、本発明は、少なくとも部分的に基礎を置く。PKCθは、腫瘍や免疫細胞（例えば、T細胞）において選択的に発現する。エングレリンＡが、NFκB及びHSF1の転写活性を、活性化T細胞においてPKCθ依存的に誘導し、そして、HIVのNefタンパク質とPKCθの相互作用を増強することが観察された。活性化したT細胞中で、HIV1ウイルスの複製が、Nefのリン酸化を介したPKCθ及び宿主細胞からの転写因子NFκB及びHSF1の活性化により誘導された。さらに、ATL患者の血液のエングレリンＡ処置により、患者3人中1人のTregのマーカーが有意な減少を示したことが観察され、T細胞が活性化されていることが示唆されている。エングレリンＡがGlut1タンパク質の発現を阻害することが更に観察された。糖タンパク質HTLV-1及びHTLV-2の両方が相互作用し、ナイーブ細胞を感染させるための受容体としてグルコース輸送体Glut1を使用する。
まとめると、上記のデータは、エングレリンＡが、インビトロで、HIV1に感染した細胞の潜在的残存において通常弱められているシグナル伝達経路を活性化することを示している。そのデータは、また、T細胞におけるウイルス複製の選択的な活性化及びPKCθに対するEAの選択性に起因する、潜在的に限定的な毒性により、エングレリンＡがHIV1に感染した患者をHAARTに対し敏感にさせている可能性があることを示唆している。
また、成人T細胞白血病／リンパ腫（ATL）患者の血液のエングレリンＡ処置が、患者3人中1人のTregマーカーが顕著な増加を示したことも発見され、T細胞が活性化されたことを示唆した。また、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルスHTLV-1及びHTLV-2糖タンパク質の両方が相互作用し、ナイーブ細胞が感染する受容体としてグルコース輸送体Glut1を使用する。エングレリンＡはGlut1タンパク質の発現を阻害することが示されている。従って、CD4+T細胞の新しいウイルス感染細胞になる細胞を増加させることなく、エングレリンＡはT細胞を活性化し、ATL患者における抗ウイルス療法に対して感作するであろう。
従って、エングレリンＡ及びその他のエポキシグアイン誘導体は、HIV1に感染した患者、AIDSを有する患者、ATLを有する患者及びウイルス感染症の他の免疫不全患者に対するアジュバント療法に有用であり得る。
そこで、一実施形態により、本発明は、式（Ｉ）
（式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
「ａ」は単結合又は二重結合であり；
「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
の化合物又はそのエピマーの有効量を動物に投与することを含む、HIV又はHTLVに感染した動物において、プロテインキナーゼＣシータ（PKCθ）を活性化する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、治療を必要とする、HIV又はHTLVに感染した動物におけるプロテインキナーゼCシータ（PKCθ）の活性化に使用する、式（Ｉ）
（式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
「ａ」は単結合又は二重結合であり；
「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
の化合物又はそのエピマーを提供する。
本発明の実施形態のいずれかによれば、用語「アリール」は、１個、２個又は３個の芳香族環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環系を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はビフェニルである。用語「アリール」は、当技術分野で一般に理解されている様に、非置換若しくは置換された芳香族炭素環部分を意味し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、ピレニル等の単環式及び多環式芳香族化合物を含む。アリール部分は、一般的に、例えば、６〜３０個の炭素原子を含み、好ましくは６〜１８個の炭素原子、より好ましくは６〜１４個の炭素原子、最も好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む。アリールという用語は、平面であり、ヒュッケル則に従って４ｎ＋２個（ｎ＝１、２又は３）のπ電子を含む炭素環式部分を含むことが理解される。
構造中の原子の数の範囲（例えば、Ｃ１−６又はＣ１−４アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル等）が示されるたびに、示されている範囲内にある、任意の部分的な範囲内、又は個々の炭素数もまた使用することができると特に熟慮される。従って、例えば、1〜6個の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ６）、1〜4個の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ４）、1〜3個の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ３）又は2〜8個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ８）の範囲の列挙は、本明細書中で参照される化学基（例えば、アルキル、アルキルアミノ等）に関するものと同様に、その任意の部分的な範囲（例えば、必要に応じて、1〜2個の炭素原子、1〜3個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、1〜5個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、2〜3個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、2〜5個の炭素原子、2〜6個の炭素原子、3〜4個の炭素原子、3〜5個の炭素原子、3〜6個の炭素原子、4〜5個の炭素原子及び4〜6個の炭素原子）のみならず、必要に応じて、1、2、3、4、5及び／又は6個の炭素原子を包含し、明確に記載する。
本発明の上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ６はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、具体的には、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルカルボニル、より具体的には、ヒドロキシメチルカルボニルである。
実施形態のいずれかによれば、Ｒ５は、ハロ、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、特にクロロである。
本発明の実施形態のいずれかにおいて、Ａｒはフェニル、ナフチル又はアントラセニルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ又はニトロで置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ａｒはフェニルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ又はニトロで置換されていてもよい。
本発明の実施形態のいずれかにおいて、Ｘは好ましくはＯである。
本発明の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は特にイソプロピルである。
本発明の実施形態のいずれかにおいて、「ａ」は二重結合又は単結合である。「ａ」が二重結合である場合、二重結合は、E、Z、又はE及びZ（すなわち、E／Z）の混合物であってもよい。「ａ」が単結合である実施形態において、Ｒ４はヒドロキシ、クロロ又はエトキシである。
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのエピマーにおけるＲ６がＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、特に、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルである方法を提供する。
実施形態のいずれかにおいて、式（Ｉ）の化合物又はそのエピマーにおけるＲ２及びＲ３は、特にメチルである。
上記実施形態のいずれかにおいて使用する、式（Ｉ）の化合物の具体例は、
２’−クロロエングレリンＡ、
２’−クロロ，３’−ヒドロキシジヒドロエングレリンＡ（エピマー１、２、３若しくは４）、
２’，３’−ジクロロジヒドロエングレリンＡ（エピマー１若しくは２）又は
２’−クロロ，３’−エトキシジヒドロエングレリンＡ
であり、式中、２’−クロロエングレリンＡの前記二重結合「ａ」は、E、Z、又は、E及びZの混合物となり得る。２’−クロロ，３’−ヒドロキシジヒドロエングレリンＡ（エピマー１〜４）は、同一平面構造を有するが、互いにエピマーである。２’，３’−ジクロロジヒドロエングレリンＡ（エピマー１及び２）は、同一平面構造を有するが、互いにエピマーである。
上記方法の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
式
のエングレリンＡであり、より具体的には、（−）−エングレリンＡ
である。
上記の化合物は、天然の供給源、例えば、植物のフィランサス・エングレリ・パックス（トウダイグサ科）の根皮及び幹皮から単離又は精製することができる。この種は、有毒植物として長い歴史がある。書籍”Common Poisonous Plants of East Africa”, (B. Verdcourt & E.C. Trump, 1969)は、この植物の根や樹皮は、燻すと、有毒で致死的であることを報告している。この性質は、自殺に用いられてきた。実験研究は、エタノール抽出物が、経口及び静脈内経路によってウサギに有毒であることを明らかにした。樹皮や根は羊や牛に有毒である。毒性の原理は明らかになっていない。
上記化合物は、実施例に記載した様に、例えば、溶媒抽出及びクロマトグラフィー等の適切な方法によって植物から単離することができる。本発明の実施形態によれば、単離又は精製された化合物は、少なくとも５０％以上、例えば、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上の純度を有する。例えば、単離若しくは精製された化合物、又はエピマーは、重量比で、約６０％〜１００％、好ましくは約８０％〜約９９％、より好ましくは約９０％〜１００％の純度を有し得る。
式Ｉの化合物は、任意の適切な合成方法論により調製することができる。例えば、半合成経路において、各種のエステル基［Ａｒ−Ｃ（Ｒ４）−ａ−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−］は、天然に存在するエステルの加水分解後に、グアイアン誘導体上に配置することができる。エステル化は、例えば、酸塩化物又は酸無水物及び適切な塩基を使用する、当業者に公知の方法によって、ヒドロキシル基に対して行うことができる。所望のエステル部分は、適切なシンナモイル部分から調製することができる。ハロゲン化エングレリンは、単離若しくは精製された、又は単離若しくは精製中のエングレリンをハロゲン化することにより、調製することができる。
エングレリン及びその誘導体の単離及び／又は調製は、国際公開第２００９／０８８８５４号 Ａ１及び国際公開第２０１１／１２０８８６号 Ａ１に記載されており、それらの開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。国際公開第２００９／０８８８５４号 Ａ１はまた、抗がん剤としての、エングレリン及びその誘導体の有用性を開示している。
一実施形態によれば、動物はHIV1に感染している。別の実施形態によれば、動物は、AIDSに罹患している。別の実施形態において、動物は、ATLに罹患している。他の実施形態によれば、動物は、特発性CD4+リンパ球減少症（ICL）、免疫不全状態、白血病、又は化学療法、及びそれらの組み合わせに起因するTリンパ球減少症に罹患している。他の実施形態によれば、動物は、ネコ白血病ウイルス、又はネコ免疫不全ウイルス、レトロウイルス感染症に感染している。一実施形態によれば、動物は、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス（HTLV）に感染している。他の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス剤と組み合わせてアジュバントとして投与される。
本明細書で使用される様に、用語「治療する（treat）」、「予防する（prevent）」、「改善する（ameliorate）」及び「阻害する（inhibit）」は、それらから始まる言葉と同様に、必ずしも、100％若しくは完全な治療、予防、改善又は阻害を意味するものではない。むしろ、当業者が、潜在的利益又は治療効果を有するものとして認識する治療、予防、改善及び抑制には様々な程度がある。この点で、本発明の方法は、哺乳類の疾患における、任意のレベルの任意の量の治療、予防、改善又は阻害を提供することができる。例えば、その症状又は状態を含む障害を、例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％の割合で低減することができる。さらに、本発明の方法によって提供される治療、予防、改善又は阻害に、１種以上の状態又は疾患の症状、例えば、癌の治療の予防、改善又は阻害が含まれ得る。また、本明細書における目的のために、「治療」、「予防」、「軽減」又は「阻害」には、障害の発症若しくはその症状、又は状態を遅延させることが包含され得る。
本発明によれば、用語「動物」は、限定されないが、例えば、マウス等の齧歯目や、ウサギ等のウサギ目等の哺乳類を含む。哺乳類が、猫科の動物（猫）及びイヌ科の動物（犬）を含む、ネコ目からのものであることが好ましい。哺乳類が、ウシ亜科の動物（牛）及びイノシシ属の動物（豚）を含む偶蹄目である、又はウマ科の動物（馬）を含むペルソダクチラ目のものであることがより好ましい。哺乳類が、霊長類、猿、若しくは類人猿（サル）又は真猿目（ヒトと類人猿）であることが最も好ましい。特に好ましい哺乳類はヒトである。
上記化合物（又はそのエピマー）は、癌を治療するのに十分な用量で投与される。そのような用量は、当技術分野で知られている（例えば、Physicians’ Desk Reference（2004）を参照）。上記化合物は、例えば、Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975)、及びPhysicians ' Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004)に記載されるような技術を用いて投与することができる。
適切な用量及び投与計画は、当業者に公知である、従来の範囲発見技法によって決定することができる。一般に、治療は、本発明の化合物の最適用量より少ない投与量で開始する。その後、その状況下で最適な効果が達成されるまで、投与量を少しずつ増加させる。本発明の方法は、個体の体重1キログラム当たり、本発明の少なくとも1種の化合物の約0.1マイクログラム〜約50ミリグラムの投与を含み得る。患者の生理反応に応じて、70キログラムの患者に対して、約10マイクログラム〜約200ミリグラムの、本発明の化合物の投与量がより一般的に使用される。
本発明を限定することを意図するのではなく、例として、上記のように疾患又は状態を治療又は予防するための、本明細書中に記載の薬学的に活性な薬剤の用量は、一日に、被験体の体重1キログラム当たり、約0.001〜約1ミリグラムである。例えば、一日に、被験体の体重1キログラム当たり、約0.001ミリグラム、0.002ミリグラム、0.005ミリグラム、0.010ミリグラム、0.015ミリグラム、0.020ミリグラム、0.025ミリグラム、0.050ミリグラム、0.075ミリグラム、0.1ミリグラム、0.15ミリグラム、0.2ミリグラム、0.25ミリグラム、0.5ミリグラム、0.75ミリグラム又は1ミリグラムである。記載された方法のための、本明細書に記載の薬学的に活性な薬剤の用量は、一日に、被験体の体重1キログラム当たり、約1〜約1000ミリグラムである。例えば、一日に、被験体の体重1キログラム当たり、1ミリグラム、2ミリグラム、5ミリグラム、10ミリグラム、15ミリグラム、0.020ミリグラム、25ミリグラム、50ミリグラム、75ミリグラム、100ミリグラム、150ミリグラム、200ミリグラム、250ミリグラム、500ミリグラム、750ミリグラム又は1000ミリグラムである。
薬学的に許容される担体（又は賦形剤）は、好ましくは、本発明の化合物に化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用又は毒性を有しない。そのような薬学的に許容される担体としては、好ましくは、生理食塩水（例えば、０．９％生理食塩水）、クレモフォールＥＬ（ミズーリ州セントルイスのシグマケミカル社から入手可能なヒマシ油とエチレンオキシドの誘導体）（例えば、５％クレモフォールＥＬ／５％エタノール／９０％生理食塩水、１０％クレモフォールＥＬ／９０％生理食塩水又は５０％クレモフォールＥＬ／５０％エタノール）、プロピレングリコール（例えば、４０％プロピレングリコール／１０％エタノール／５０％水）、ポリエチレングリコール（例えば、４０％ＰＥＧ４００／６０％生理食塩水）及びアルコール（例えば、４０％エタノール／６０％水）が挙げられる。好ましい医薬担体はＰＥＧ４００の様なポリエチレングリコールであり、特に、４０％ＰＥＧ４００及び６０％の水又は生理食塩水を含有する組成物である。担体の選択は、組成物を投与するために使用される特定の方法によると共に、選択された特定の化合物によって部分的に決定されるであろう。従って、本発明の医薬組成物の適切な製剤は多種多様である。
経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、直腸及び膣投与のための以下の製剤は単に例示的なものであり、決して限定的なものではない。医薬組成物は、例えば、静脈内、動脈内、皮下、皮内、髄腔内又は筋肉内に、非経口的に投与することができる。従って、本発明は、水性及び非水性、等張滅菌注射溶液を含む、非経口投与に適した許容可能な担体中に溶解又は懸濁した、本発明の化合物の溶液を含む非経口投与用組成物を提供する。
全体的に、非経口組成物のための有効な薬学的担体の要件は当業者によく知られている。Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)、及びASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)を参照のこと。そのような組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び目的とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有する溶液ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び防腐剤を含有し得る水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。化合物は、例えば、石鹸若しくは洗剤のような薬学的に許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースのような懸濁化剤、又は乳化剤及び他の医薬アジュバントの添加をした、又はしない、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノール（例えば、局所使用）若しくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のようなグリコール、ジメチルスルホキシド、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）400のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド、又はアセチル化された脂肪酸グリセリド等を含む滅菌液又は液体混合液の様な薬学的担体中、生理学的に許容可能な希釈剤中で、投与することができる。
非経口製剤に有用な油として、石油、動物、植物及び合成油が含まれる。そのような製剤における有用な油の具体例として、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油が挙げられる。非経口製剤に使用するのに適した脂肪酸として、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは適切な脂肪酸エステルの例である。
非経口製剤での使用に適した石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な界面活性剤としては、（ａ）陽イオン界面活性剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド及びアルキルピリジニウムハライド、（ｂ）陰イオン界面活性剤、例えば、アルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリド硫酸塩、並びにスルホスクシネート、（ｃ）非イオン界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体、（ｄ）両性界面活性剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート及び２−アルキル−イミダゾリン第四級アンモニウム塩、並びに、（ｅ）その混合物が挙げられる。
非経口製剤は、典型的には、溶液中に本発明の化合物が、約0.5重量％以下から約25重量％以上含まれ得る。防腐剤及び緩衝剤を使用することができる。注射部位の刺激を最小化又は排除するために、そのような組成物は、親水親油バランス（HLB）が約12〜約17の１種又はそれ以上の非イオン界面活性剤を含むことができる。このような製剤中の界面活性剤の量の範囲は、典型的には、約5重量％〜約15重量％である。適切な界面活性剤は、ソルビタンモノオレエート、並びに、プロピレンオキシド及びプロピレングリコールとの縮合により形成される疎水性塩基を伴うエチレンオキシドの高分子量付加物の様な、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。非経口製剤は、例えば、アンプル及びバイアル等、単位用量又は複数用量の密封容器で提供することができ、注射のために使用する直前に、例えば、水のような無菌液体賦形剤の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射の溶液及び懸濁液は、滅菌した粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
局所製剤は、経皮薬物放出のために有用であるものを含み、当業者に知られており、皮膚への適用のために、本発明の状況において適している。
経口投与に適した製剤は、（ａ）水、生理食塩水又はオレンジジュース等の希釈剤に、本発明の化合物の有効量を溶解した溶液、（ｂ）固体又は顆粒として、それぞれ本発明の化合物の所定量を含有する、カプセル、サッシェ、錠剤、ロゼンジ及びトローチ剤、（ｃ）粉末、（ｄ）適切な液体中の懸濁液及び（e）適切なエマルションからなる。液体製剤は、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤の添加の有無のいずれにおいても、水及び、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコール等のアルコールのような希釈剤を含んでいてもよい。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、並びに、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ等の不活性充填剤を含有する、通常の硬質又は軟質ゼラチン型のものであり得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、並びに、その他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤及び薬理学的に適合した賦形剤のうち、1種以上含んでいてもよい。ロゼンジ形態は、通常、スクロース及びアカシア又はトラガントである、香味料中の化合物成分、並びに、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又は、スクロース及びアカシアである不活性基剤中に本発明の化合物を含む芳香錠、本発明の化合物に加えて、当技術分野で知られているような賦形剤を含有する乳濁液、ゲルなどを含んでいてもよい。
本発明の化合物又はエピマーは、単独で、又は他の適切な成分と組み合わせて、吸入を介して投与することができるエアロゾル製剤にすることができる。本発明の化合物又はエピマーは、好ましくは、界面活性剤及び噴霧剤と共に細かく分割された形態で供給される。本発明の化合物の典型的な割合は、約0.01〜約20重量％、好ましくは約1〜約10重量％であり得る。界面活性剤は、当然のことながら非毒性でなければならず、好ましくは噴射剤に可溶でなければならない。このような界面活性剤の代表例は、カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレスチン酸及びオレイン酸等の6〜22個の炭素原子を含む脂肪酸と、脂肪族多価アルコール若しくはその環状無水物のエステル又は部分エステルである。混合した、又は天然のグリセリド等のような混合エステルを用いることができる。界面活性剤は、組成物の、重量比で約0.1重量％〜約20重量％、好ましくは約0.25重量％〜約5重量％を構成することができる。組成物の残りは、通常、噴射剤である。例えば、鼻腔内送達のためのレシチンのように、所望に応じて担体も含まれ得る。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の、許容される加圧噴射剤中に入れることができる。それらは、また、ネブライザー又はアトマイザー中等の非加圧製剤用の医薬として製剤化することができる。そのようなスプレー製剤は、粘膜に噴霧するために使用することができる。
さらに、本発明の化合物又はエピマーは、乳化塩基又は水溶性塩基等の、種々の塩基と混合することによって坐剤にすることができる。膣内投与に適した製剤は、化合物の成分に加えて、当技術分野で、適切であると知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー処方として提示することができる。
医薬製剤中の化合物又はエピマーの濃度は、例えば、約1重量％未満〜約10重量％未満から20重量％〜50重量％、更にはそれ以上まで変化し、特定の投与様式に応じて、主に、流体の容積や粘度によって選択することができる。
このように、静脈内注入のための典型的な医薬組成物は、無菌リンゲル溶液250ml及び本発明の少なくとも1種の化合物100mgを含有するように作ることができる。本発明の非経口投与可能な化合物を調製するための実際の方法は当業者に知られ、また明白であろう。そして、例えば、Remington’s Pharmaceutical Science（第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985年）に、より詳細に記載されている。
また、上述の医薬組成物に加えて、本発明の化合物は、シクロデキストリン包接複合体、又はリポソーム封入複合体として処方することができることは当業者に理解されるであろう。リポソームは、リンパ系組織又は癌性肝細胞のような特定の組織へ、本発明の化合物を標的化する役目を果たすことができる。リポソームはまた、本発明の化合物の半減期を増加させることができる。リポソームを調製するには、例えば、SzokaらのAnn. Rev. Biophys. Bioeng、9、467 (1980)並びに米国特許4,235,871、4,501,728、4,837,028及び5,019,369に記載されているような、多くの方法が利用可能である。
いくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス剤との組み合わせ又は薬剤との組み合わせでアジュバントとして投与される。例えば、いくつかの実施形態において、組合せ製剤は、高活性抗レトロウイルス療法プロトコル（HAARTプロトコル）からの1種以上の化合物を、他の組み合わせの中から、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、含んでもよい。その他の組合せ製剤は、例えば、式（Ｉ）の化合物及び／又はHAARTプロトコルと同様にAIDSの日和見感染症の治療に有効な化合物を含んでもよい。他の実施形態において、組合せ製剤は、1種以上の追加の化学療法剤を含んでもよい。
本発明の協調投与方法を実施するために、式（Ｉ）の化合物は、協調治療手順において、１種以上の二次又は補助的な、本明細書中で考えられる治療薬とともに、同時又は連続的に投与してもよい。従って、特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、異なる試薬、又は二次的若しくは補助的な、本明細書中で考えられる治療薬と、上記のように、分離した製剤又は組み合わされた製剤（例えば、式（Ｉ）の化合物又は関連した若しくは誘導体の化合物、及び他の治療薬の両方）を用いて協調投与される。この協調投与は、同時に、又はいずれかの順序で逐次的に行われてもよいし、一種のみ、又は両方の（又はすべての）活性治療薬が個別及び／又は集合的に、それらの生物学的活性を発揮する期間が存在し得る。
一実施形態において、その様な協調治療方法は、例えば、様々な高活性抗レトロウイルス療法プロトコル（HAARTプロトコル）に従っても、又は由来してもよい。そして、例えば、他の組み合わせの中で、式（Ｉ）の化合物と共に、２種のヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤と、１種以上のプロテアーゼ阻害剤、又は非ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤を含んでもよいが、これに限定されない。他の協調治療方法は、例えば、HAARTプロトコルからの化合物と同様に、式（Ｉ）の化合物及び／又は日和見感染の治療を含んでもよい。全てのこのような協調治療方法の特徴的な点は、式（Ｉ）の化合物が少なくともいくらかの活性を示し、それが相補的なAIDSの症状の減少と関連した良好な臨床応答をもたらす、または、二次的若しくは補助的治療薬による顕著な臨床応答をもたらすことである。しばしば、二次的又は補助的治療薬による化合物の協調投与は、単独で投与された、式（Ｉ）の化合物、又は二次的若しくは補助的治療薬によって誘発される治療効果を超えた、改善された治療的又は予防的結果を対象にもたらすであろう。この能力は、間接的な効果と同様に、両方の直接的な影響を期待する。
例示的な形態において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル及びアンプレナビルを含むが、これらに限定されないプロテアーゼ阻害剤；ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、AVX754及びアバカビル等を含むが、これらに限定されないヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ネバリピン、デラビルジン、カラノライドA、TMC125及びエファビレンツを含むがこれらに限定されない非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；エファビレンツ／エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、ラミブジン／ジドブジン、アバカビル／ラミブジン、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン、エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、スルファメトキサゾール／トリメトプリム及びロピナビル／リトナビルを含むがこれらに限定されない併用薬；エンフビルチド、AMD070、BMS-488043、ホジブジンチドキシル、GSK-873,140、PRO 140、PRO 542、ペプチドT、SCH-D、TNX-355及びUK-427857を含むがこれらに限定されない侵入及び融合阻害剤；アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンb、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンアルファ−2、イオノマイシン、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ペグインターフェロンアルファ−2、ペンタミジン、ポリ1−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート及びバルガンシクロビルを含むがこれらに限定されない、日和見感染並びにAIDS及びHIVと関連する他の症状の治療；GS9137、MK-0518を含むがこれらに限定されないインテグラーゼ阻害剤、BMS-378806、C31G、カルボポール974P、カラギーナン、硫酸セルロース、シアノビリン−N、デキストラン硫酸、ヒドロキシエチルセルロース、PRO2000、SPL7013、テノホビル及びUC-781等を含むがこれらに限定されない殺菌剤及びIL-2から選択される、1種以上の二次治療薬又は他の指定、若しくは補助的治療薬と協調的に（同時に、又は連続的に、複合して、又は別々の製剤で）投与されるだろう。
特定の実施形態において、本発明は、（a）式（Ｉ）の化合物、（b）少なくとも1種の抗レトロウイルス剤、及び（c）使用説明書を含む、HTLVに感染した動物を治療的に取り扱うためのキットを提供する。特定の他の実施形態において、本発明は、（a）式（Ｉ）の化合物、（b）少なくとも1種の抗レトロウイルス剤、及び（c）使用説明書を含む、HIVに感染した動物を治療的に取り扱うためのキットを提供する。
これらの実施形態において、上述の疾患及び障害の治療に有用な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。一実施形態において、キットは、式（Ｉ）の化合物を含む容器、少なくとも一種の抗レトロウイルス剤を含む容器、又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物と、少なくとも一種の抗レトロウイルス剤を含む容器である。キットはさらに、容器の上、又は一体化して、ラベル又は添付文書を含んでもよい。用語「添付文書」は、通例、治療製品の商業的パッケージに含まれる説明書を意味するために使用され、かかる治療製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から成型されてもよい。容器は滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する、静脈注射用の溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも一種の活性な薬剤は、式（Ｉ）の化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物が、HIV感染症、AIDS、HTLV感染症、又は成人T細胞白血病／リンパ腫等の任意の状態を治療するために使用されることを示す。ラベル又は添付文書は、また、組成物が他の疾患を治療するために使用できることを示してもよい。その代わりに、又はさらに、製品は、例えば、注射（BWFI）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液のための静菌水等の薬学的に許容される緩衝液を含む第二又は第三の容器を含んでもよい。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の器具を含んでもよい。
キットが式（Ｉ）の化合物、及び抗レトロウイルス剤を含む別の組成物を含む、特定の他の実施形態において、キットは、分割ボトル又は分割金属箔容器等の別々の組成物を含有するための容器を含んでもよい。別々の組成物はまた、単一の分割されていない容器内に含まれてもよい。通常、キットは別々の成分の投与のための指示書を含む。別々の成分が、好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は、処方する医師によって組み合わせた個々の成分の容量設定が望まれている場合に、キット形態は特に有利である。
以下の実施例は本発明をさらに説明するが、もちろん、その範囲を限定するように解釈されるべきではない。
（実施例１）
本実施例は、293A細胞におけるNFκBとHSF1の転写活性に対するエングレリンＡの効果を示す。
NFκB又はHSF1のいずれかの転写活性を測定するため、レポータープラスミドとトランスフェクションする24時間前に、293A細胞は、PKCθ又は対照プラスミドと一過性にトランスフェクトされた。同時に、細胞は24時間、0.1μΜのエングレリンＡで処置された。転写活性は、発光により定量し、その結果を表１及び２に記載した。
表１、２に記載された結果から明らかなように、PKCθとトランスフェクトしていない293A細胞は、対照と比較して、エングレリンＡで処置したとき、NFκB転写活性が約5％の増加を示した。PKCθとトランスフェクトした293A細胞は、対照と比較して、エングレリンＡで処置したとき、NFκB転写活性が約17％の増加を示した。PKCθとトランスフェクトしていない293A細胞は、対照と比較して、エングレリンＡで処置したとき、HSF1転写活性が約1％の減少を示した。PKCθでトランスフェクトした293A細胞は、対照と比較して、エングレリンＡで処置したときHSF1転写活性が約26％の増加を示した。
（実施例２）
293A細胞を24時間PKCθとトランスフェクトした。次いで、その細胞は24時間、異なる濃度（0、1及び10マイクロモル）のエングレリンＡで処置された。トランスフェクションの48時間後、エングレリンＡで処置した24時間後、Nefタンパク質は、HAに対する抗体を用いて免疫沈降された。PKCθ（GFPタグ付き）の会合は、GFPに対する抗体を用いた免疫ブロット法により検出した。その結果は図１に示されており、エングレリンＡがNefとPKCθの用量依存的な相互作用を引き起こすことを示唆している。
（実施例３）
正常なボランティアから得られた末梢血単核細胞（PBMC）はCD3及びCD28に対する抗体によって活性化され、エングレリンＡ（1マイクロモル）で24時間処置された。TregマーカーCD8+及びCD4+の発現はフローサイトメトリーによって分析された。結果を表２に記載する。
表２に記載された結果から明らかなように、エングレリンＡはTregの活性及び数を著しく抑制した。
（実施例４）
正常なボランティアからのPBMCが、何もなし（対照）、エングレリンＡ、イオノマイシン、エングレリンＡ及びイオノマイシンで処置された。IL-4、INF-γ、TNF-α及びCD69のmRNAが測定され、未処置の対照に対する相対的な倍数の差として表された。結果を表３に記載する。
表３に示した結果から明らかな様に、PBMCのエングレリンＡとイオノマイシンによる処置は、IFN-γ及びCD69遺伝子の発現を誘導した。そのことはTリンパ球、特にTh1リンパ球がPKCθを介して活性化されていることを示唆している。
（実施例５）
3人のATL患者からのPBMCが24時間、エングレリンＡで処置された。2人の正常な患者からのPBMCが24時間、エングレリンＡで処置され、対照群として使用された。3人のATL患者及び2人の正常患者（対照）からのPBMCが、4種のエングレリンＡの投与量（0μΜ、0.3μΜ、1μΜ及び3μΜ）で24時間処置された。CD4+T細胞中のTregの比率が測定され、結果が表４に記載された。
表４に示す結果から明らかなように、エングレリンＡは、正常な患者よりもTregの数が高い患者の血液サンプル中の、Tregの個体群を減少させることができた。
（実施例６）
786-0細胞はエングレリンＡで30分間処置された。全細胞溶解物の抽出後、Glut1の発現は、免疫ブロット法により評価された。結果は図２に示された。図２から明らかなように、エングレリンＡは、HTLV感染症を担う受容体である、Blutlの発現を減少させる。
本発明は以下の態様を含む。
［１］
（ｉ）式（Ｉ）
（式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
「ａ」は単結合又は二重結合であり；
「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
の化合物又はそのエピマーの有効量及び、（ｉｉ）少なくとも一種の抗ウイルス剤の、動物への同時投与を含む、HIVに感染した動物の治療方法。
［２］
（ｉ）式（Ｉ）

（式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
「ａ」は単結合又は二重結合であり；
「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
の化合物又はそのエピマーの有効量及び、（ｉｉ）少なくとも一種の抗ウイルス剤の、動物への同時投与を含む、HTLVに感染した動物の治療方法。
［３］
式（Ｉ）
（式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
「ａ」は単結合又は二重結合であり；
「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
の化合物又はそのエピマーの有効量の動物への投与を含む、HIVのキャリアである動物の潜在感染したCD4+細胞の活性を高める方法。
［４］
式（Ｉ）
（式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
「ａ」は単結合又は二重結合であり；
「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
の化合物又はそのエピマーの有効量の動物への投与を含む、HTLVのキャリアである動物のTregの活性と数を抑制する方法。
［５］
式（Ｉ）
（式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
「ａ」は単結合又は二重結合であり；
「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
の化合物又はそのエピマーの有効量の動物への投与を含む、HTLVのキャリアである動物のATL細胞における、Glut1の発現を減少させる方法。
［６］
式（Ｉ）の化合物が、
式
のエングレリンＡである、態様［１］〜［４］のいずれか一つに記載の方法。
［７］
Ｒ６がヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである、態様［１］〜［５］のいずれか一つに記載の方法。
［８］
Ｒ６がヒドロキシメチルカルボニルである、請求項７に記載の方法。
［９］
Ｒ５がハロである、態様［１］〜［５］、［７］及び［８］のいずれか一つに記載の方法。
［１０］
Ｒ５がクロロである、請求項９に記載の方法。
［１１］
ＡｒがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、態様［１］〜［５］及び［７］〜［１０］のいずれか一つに記載の方法。
［１２］
Ａｒがフェニルである、態様［１１］に記載の方法。
［１３］
ＸがＯである、態様［１］〜［５］及び［７］〜［１２］のいずれか一つに記載の方法。
［１４］
Ｒ１がイソプロピルである、態様［１］〜［５］及び［７］〜［１３］のいずれか一つに記載の方法。
［１５］
「ａ」が二重結合であり、その二重結合がＥ、Ｚ、又は、Ｅ及びＺの混合物である、態様［１］〜［５］及び［７］〜［１４］のいずれか一つに記載の方法。
［１６］
「ａ」が単結合である、態様［１］〜［５］及び［７］〜［１４］のいずれか一つに記載の方法。
［１７］
Ｒ４がヒドロキシ、クロロ又はエトキシである、態様［１］〜［５］及び［７］〜［１６］のいずれか一つに記載の方法。
［１８］
Ｒ２及びＲ３がメチルである、態様［１］〜［５］及び［７］〜［１７］のいずれか一つに記載の方法。
［１９］
式（Ｉ）の化合物が、
２’−クロロエングレリンＡ、
２’−クロロ，３’−ヒドロキシジヒドロエングレリンＡ（エピマー１、２、３若しくは４）、
２’，３’−ジクロロジヒドロエングレリンＡ（エピマー１若しくは２）又は
２’−クロロ，３’−エトキシジヒドロエングレリンＡ
（式中、２’−クロロエングレリンＡの二重結合「ａ」はＥ、Ｚ又はＥ／Ｚ）
である、請求項１８に記載の方法。
［２０］
Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである、態様［１］〜［５］及び［７］〜［１８］のいずれか一つに記載の方法。
［２１］
動物がヒトである、態様［１］〜［２０］のいずれか一つに記載の方法。
［２２］
該方法が更に、動物への高活性抗レトロウイルス療法投薬計画を含む、態様［１］〜［２０］のいずれか一つに記載の方法。
［２３］
該方法が更に、少なくとも一種の抗ウイルス剤を動物に投与することを含む、態様［１］〜［２０］のいずれか一つに記載の方法。
［２４］
該方法が動物におけるNFκB転写活性の誘導をもたらす、態様［１］〜［２０］のいずれか一つに記載の方法。
［２５］
該方法が動物におけるHSF1転写活性の誘導をもたらす、態様［１］〜［２０］のいずれか一つに記載の方法。
［２６］
動物がHIV1感染症、AIDS、HTLV感染症及び成人T細胞白血病／リンパ腫から選択される疾患に罹患している、態様［１］〜［２０］のいずれか一つに記載の方法。
［２７］
式（Ｉ）の化合物及び少なくとも一種の抗レトロウイルス剤を含む医薬組成物。
［２８］
式（Ｉ）の化合物がエングレリンＡである、請求項２７に記載の医薬組成物。
［２９］
（ａ）式（Ｉ）の化合物、（ｂ）少なくとも一種の抗レトロウイルス剤及び（ｃ）使用説明書を含む、HTLVに感染した動物を治療的に処置するためのキット。
［３０］
（ａ）式（Ｉ）の化合物、（ｂ）少なくとも一種の抗レトロウイルス剤及び（ｃ）使用説明書を含む、HIVに感染した動物を治療的に処置するためのキット。
［３１］
HIVに感染した動物の治療に用いられる、式（Ｉ）
（式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
「ａ」は単結合又は二重結合であり；
「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
の化合物若しくはそのエピマー、又はそのエピマー。
［３２］
HTLVに感染した動物の治療に用いられる、式（Ｉ）
（式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ２及びＲ３は、てＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
「ａ」は単結合又は二重結合であり；
「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
の化合物若しくはそのエピマー、又はそのエピマー。
本明細書で引用した刊行物、特許出願、及び特許を含むすべての参考文献は、各文献が、本明細書に個々にかつ具体的に、参照により組み込まれることが示されており、その全体が本明細書中に記載されているかのように、同程度に、本明細書中に参照により組み込まれる。
本発明を説明する文脈における（特に、以下の特許請求の範囲の文脈における）、用語「a」及び「an」及び「the」及び「少なくとも1つ」及び類似の指示対象の使用は、本明細書に示されているか、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を対象にすると解釈されるべきである。1つ又はそれ以上の項目の一覧に続く、用語「少なくとも1つ」の使用（例えば、「A及びBの少なくとも1つ」）は、本明細書に示されているか、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、列挙された項目から選択される一つの項目（A又はB）又は列挙された項目のうちの2つ以上の任意の組み合わせ（A及びB）を意味すると解釈されるべきである。用語「comprising（含む）」「having（有する）」「including（含有する）」及び「containing（含む）」は、特に断りのない限り、制約のない用語（例えば、「含むが、これらに限定されない」を意味する。）として解釈されるべきである。本明細書中における値の範囲の列挙は、本明細書において他に示されない限り、単に、範囲内に入るそれぞれ別個の値に個々に言及する簡単な方法として役立つように意図されているに過ぎず、各個別の値は、個々に本明細書に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載された全ての方法は、本明細書に示されているか、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提供される、任意及び全ての例、又は例示的な用語（例えば、「such as（等）」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることが意図されており、特に断らない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書の用語は、本発明の実施に不可欠な、任意の非請求の要素を示すものと解釈されるべきではない。
本発明の好ましい実施形態は、発明を実施するために発明者に知られている最良の形態を含み、本明細書中に記載されている。これらの好ましい実施形態の変形形態は、上述の説明を読めば当業者に明らかになるであろう。本発明者らは、当業者が適宜このような変形形態を採用することを期待し、そして本発明者らは、本発明が、本明細書に具体的に記載した以外の方法で実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法により許可される様に、添付した特許請求の範囲に記載の主題のすべての変更物及び同等物を含む。また、本明細書に示されているか、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、すべての可能な変形形態における上記要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。

Claims (26)

  1. HIVに感染した動物又はHTLVに感染した動物を治療する場合に、少なくとも一種の抗ウイルス剤と併用するための、
    式（Ｉ）

    （式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
    ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
    Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
    「ａ」は単結合又は二重結合であり；
    「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
    「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
    の化合物又はそのエピマー。
  2. HIVのキャリアである動物の潜在感染したCD4+細胞の活性を高める場合、HTLVのキャリアである動物のTregの活性と数を抑制する場合、及び／又はHTLVのキャリアである動物のATL細胞における、Glut1の発現を減少させる場合に使用するための、
    式（Ｉ）
    （式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
    ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
    Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
    「ａ」は単結合又は二重結合であり；
    「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
    「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
    の化合物又はそのエピマー。
  3. 式（Ｉ）の化合物が、
    式

    のエングレリンＡである、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
  4. Ｒ６がヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
  5. Ｒ６がヒドロキシメチルカルボニルである、請求項４に記載の使用のための化合物。
  6. Ｒ５がハロである、請求項１、２、４及び５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  7. Ｒ５がクロロである、請求項６に記載の使用のための化合物。
  8. ＡｒがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１、２及び４〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  9. Ａｒがフェニルである、請求項７に記載の使用のための化合物。
  10. ＸがＯである、請求項１、２及び４〜９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  11. Ｒ１がイソプロピルである、請求項１、２及び４〜１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  12. 「ａ」が二重結合であり、その二重結合がＥ、Ｚ、又はＥ及びＺの混合物である、請求項１、２及び４〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  13. 「ａ」が単結合である、請求項１、２及び４〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  14. Ｒ４がヒドロキシ、クロロ又はエトキシである、請求項１、２及び４〜１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  15. Ｒ２及びＲ３がメチルである、請求項１、２及び４〜１４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  16. 式（Ｉ）の化合物が、
    ２’−クロロエングレリンＡ、

    ２’−クロロ，３’−ヒドロキシジヒドロエングレリンＡ（エピマー１、２、３若しくは４）、

    ２’，３’−ジクロロジヒドロエングレリンＡ（エピマー１若しくは２）又は

    ２’−クロロ，３’−エトキシジヒドロエングレリンＡ

    （式中、２’−クロロエングレリンＡの二重結合「ａ」はＥ、Ｚ又はＥ／Ｚ）
    である、請求項１５に記載の使用のための化合物。
  17. Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである、請求項１、２及び４〜１５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  18. 動物がヒトである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  19. 更に動物への高活性抗レトロウイルス療法投薬計画を組み合わせる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  20. 更に少なくとも一種の抗ウイルス剤を組み合わせる、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  21. その使用が動物におけるNFκB転写活性の誘導をもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  22. その使用が動物におけるHSF1転写活性の誘導をもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  23. 動物がHIV1感染症、AIDS、HTLV感染症及び成人T細胞白血病／リンパ腫から選択される疾患に罹患している、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  24. 式（Ｉ）

    （式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
    ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
    Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
    「ａ」は単結合又は二重結合であり；
    「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
    「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
    の化合物又はそのエピマー、及び少なくとも一種の抗レトロウイルスを含む医薬組成物。
  25. 式（Ｉ）の化合物がエングレリンＡである、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. （ａ）式（Ｉ）
    （式中、ＡｒはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
    ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；
    Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり；
    「ａ」は単結合又は二重結合であり；
    「ａ」が二重結合である場合、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
    「ａ」が単結合である場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｒ５はハロ又はＨであり；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである）
    の化合物又はそのエピマー、（ｂ）少なくとも一種の抗レトロウイルス剤及び（ｃ）使用説明書を含む、HIVに感染した動物又はHTLVに感染した動物を治療的に処置するためのキット。
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