BR102012006549A2 - uso de um ou mais derivados de ingenol, associação farmacêutica, composição farmacêutica, adjuvante, método de tratamento e método para a reativação do vírus hiv latente - Google Patents

Abstract

resumo uso de um ou mais derivados de ingenol, associação faf<maceutica, composição farmacêutica, adjuvante, método de tratamento e método para a reativação do vírus hiv latente. a presente invenção refere-se, de forma ampla, ao uso de derivados particulares de ingenol como reativadores do vírus hiv latente em reservatórios virais. dentro de um aspecto particular, a presente invenção refere-se a uma associação compreendendo ditos derivados de ingenol e agentes antirretrovirais substancialmente ativos em vírus em ativa replicação.

Description

(54) Título: USO DE UM OU MAIS DERIVADOS

DE INGENOL, ASSOCIAÇÃO FARMACÊUTICA, (57) Resumo: RESUMO USO DE UM OU MAIS COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, DERIVADOS DE INGENOL, ASSOCIAÇÃO FAF

ADJUVANTE, MÉTODO DE TRATAMENTO E

MÉTODO PARA A REATIVAÇÃO DO VÍRUS

HIV LATENTE (51) Int. Cl.: A61K 31/216; A61P 31/18 (73) Titular(es): AMAZÔNIA

FITOMEDICAMENTOS LTDA.

(72) Inventor(es): LUIZ FRANCISCO

PIANOWSKI (85) Data do Início da Fase Nacional:

23/03/2012

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USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE INGENOL, ASSOCIAÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,

ADJUVANTE, MÉTODO DE TRATAMENTO E MÉTODO PARA A REATIVAÇÃO DO VÍRUS HIV LATENTE.

Campo da invenção

A presente invenção refere-se, de forma ampla, ao uso de derivados particulares de ingenol como reativadores do vírus HIV latente em reservatórios virais. Dentro de outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma associação compreendendo ditos derivados de ingenol e agentes antirretrovirais substancialmente ativos em vírus em ativa replicação.

Antecedentes

Sabe-se que o vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o agente etiológico responsável pela AIDS síndrome da imunodeficiência adquirida, uma doença fatal que se caracteriza pela destruição do sistema imune, incapacitando o organismo de reagir adequadamente a infecções oportunistas ameaçadoras da vida.

Terapia antirretroviral altamente ativa (conhecida como HAART) tem sido utilizada para suprimir a replicação do HIV. Trata-se do tratamento comumente chamado de coquetel anti-AIDS, com pelo menos três medicações antirretrovirais ativas, contendo inibidores de transcriptase reversa e de protease.

Entretanto, em pacientes infectados, o vírus de reservatórios de células linfocitárias T CD4+ de memória, infectadas de forma latente (ou seja, contendo DNA proviral latente residual, integrado no genoma de células hospedeiras) rapidamente retoma a replicação viral após a cessação do tratamento HAART.

Assim, o HIV permanece como infecção viral crônica quando não se combate tal infecção latente

2/8 persistente.

Como racional atualmente buscado na técnica, a ativação do vírus latente contido em tais reservatórios, em presença de antirretrovirais, busca torná-lo detectável pelo sistema imunológico do corpo e acessível à medicação ativa contra o vírus para fazer com que ocorra a destruição das células que expressam as proteínas virais, por reação do sistema imune hospedeiro e/ou as células sejam levadas a apoptose, e inibindo a replicação dos vírus que saem dos reservatórios pela ação dos antirretrovirais, esgotando assim o reservatório da infecção persistente de HIV, tornando possível a erradicação total da infecção.

Em outras palavras, a indução seletiva da infecção latente permite às drogas antirretrovirais e a resposta imune antiviral acessar e erradicar a infecção HIV residual - ou seja, não apenas temporariamente estabilizando o sistema imune sem o futuro uso de antirretrovirais, mas definitivamente suprimindo a infecção de HIV no corpo humano.

Descrição da invenção

No texto que segue, entenda-se que a menção a agentes antirretrovirais ativos em vírus em replicação ativa, refere-se aos agentes que não atuam de forma substancial sobre reservatórios virais de HIV no corpo humano ou atuam apenas de forma limitada sobre ditos reservatórios virais de HIV.

A presente invenção trata, dentro de um primeiro aspecto, do uso de um ou mais derivados de ingenol de fórmula I

FÓRMULA I

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na preparação de produto adjuvante no tratamento de infecção do vírus HIV ou tratamento da AIDS, em que A é fenila, CH₃- ou CH₂=CH₂-, e B é -CH=CH-, [-CH₂-]_xou [-CH₂-]_y , sendo x um número inteiro variando entre 1 elO, preferencialmente entre 2 e 6, sendo y um número inteiro variando entre 1 e 10, preferencialmente entre 8 e 10, desde que:

quando A é fenila, B é -CH=CH-;

quando A é CH₃-, B é [-CH₂-]_X ;

quando A é CH₂=CH₂-, B é [-CH₂-]_y

Exemplos particulares de derivados de ingenol adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são:

- 3-cinamila-ingenol,

3-hexanoila-ingenol

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- 3-dodecanoila-ingenol

- 3-dodeca-l1-enoila-ingenol

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Conforme sentido aqui empregado, adjuvante é um composto ou agente cuja atuação auxilia a ação de um agente ou principio ativo. 0 efeito individual do adjuvante não é aquele que, sozinho, trata de forma efetiva a doença ou distúrbio, atingindo a cura.

Dentro de outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de derivados de ingenol de fórmula I acima caracterizado por ser na reativação do vírus HIV latente em reservatórios virais do corpo humano.

Dentro de outro aspecto, a invenção refere-se a uma associação útil no tratamento de infecção do vírus HIV caracterizada por compreender um ou mais derivados de ingenol de fórmula I acima, e ao menos um agente antirretroviral ativo em vírus em replicação ativa, partícularmente selecionado dentre inibidores de transcripta.se reversa nucleosídicos ou não-nucleosídicos, inibidores de protease, antagonistas de co-receptor, inibidores de integrase retroviral, inibidores de adsorção viral, inibidores de transcrição viral específica, inibidores de quinase dependentes de ciclina, e combinações destes.

Conforme sentido aqui empregado, entende-se por associação qualquer forma de dosagem adequada, em combinação, mistura, formulação, preparação ou equivalente, voltada a ser administrada a uma pessoa.

Ainda conforme sentido aqui empregado, entende-se por associação que (a) um ou mais derivados de ingenol de fórmula I e (b) um ou mais agentes antirretrovirais, estão disponibilizados em uma única unidade de dosagem (por exemplo comprimido, cápsula, ampola, bolsa, etc.), ou em unidades de dosagem distintas em que os componentes (a) e (b) são disponibilizados a um paciente para administração conjunta ou separada, simultânea ou sequencial.

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Não há limitação particular à forma de dosagem para a associação da invenção, incluindo-se, além das já citadas, lipossomas e nanopartículas ou quaisquer outras conhecidas do técnico no assunto.

De maneira particular a invenção refere-se a composições farmacêuticas que contêm a associação citada mais atrás, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Podem ser citadas como fontes de informação sobre tais excipientes as seguintes publicações Remington: The

Science and Practice of Pharmacy, 20^a edição ou edições mais recentes, editora Lippincott, Williams & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., 7^a ed., editora Lippincott, Williams & Wilkins; Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000) A. H. Kibbe et al, 3^a edição, editora American Pharmaceutical Association.

Dentro de outro aspecto particular, a composição da invenção pode adicionalmente conter outro(s) princípio(s) ativo(s) distinto(s) do(s) ingenol (óis) de fórmula I ou de agentes antirretrovirais. De forma particular a composição da invenção adicionalmente contém compostos distintos dos derivados de ingenol da fórmula I capazes de reativar o vírus HIV latente em reservatórios virais do corpo humano

Dentro de outro aspecto, a invenção refere-se a um adjuvante útil na reativação do vírus HIV latente em reservatórios virais do corpo humano caracterizado pelo fato de compreender um ou mais derivados de ingenol de fórmula I, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Dentro de outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de infecção por vírus HIV caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente necessitado de tal tratamento uma associação

7/8 mencionada mais atrás. Dito administrar os componentes da concomitante ou sequencial.

Em ainda outro aspecto particular, compreende de maneira a invenção tratamento associação refere-se a latente em um método para a reativação do vírus HIV do humano corpo reservatórios virais caracterizado por administrar a um paciente um ou mais derivados de ingenol de fórmula I.

Dentre os inibidores nucleosidicos de transcriptase reversa adequados à invenção, sem excluir qualquer outro, podem ser citados os compostos AZT (zidovudina), 3TC (lamivudinà), d4T (stavudina), abacavir, ddl (didanosina), ddC (zalcitabina), FTC (emtricitabina), PMPA ((R)-9-(2-fosfonilmetoxipropil)adenina), tenofovir, adefovir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, racivir, apricitibina, fosfazida e fozivudina tidoxil.

Dentre os inibidores não-nucleosídicos de transcriptase reversa adequados à invenção, sem excluir qualquer outro, podem ser citados os compostos nevirapina, efavirenz, delavirdina, lovirida, etravirina, (+)calanolida, rilpivirina e lersivirina.

Dentre os inibidores de protease adequados à invenção, sem excluir qualquer outro, podem ser citados os compostos ritonavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, amprenavir, darunavir, fosamprenavir e tipranavir.

Dentre os inibidores de integrase adequados à invenção, sem excluir qualquer outro, podem ser citados os compostos raltegravir, elvítegravir e dolutegravir.

Dentre os inibidores de fusão adequados à invenção, sem excluir qualquer outro, pode ser citado o composto enfuvirtide.

Dentre os inibidores de co-receptor adequados à

8/8 invenção, inibidores antirretrc associaçãc administre exemplo, intravenos intramuscu inalatória adiposa, cateter ou dosagem ut ou com administra tabletes, Para admi soluções, imediata, por meio invenção e realização conforme d sem excluir qualquer outro, podem ser citados os : de co-receptor CCR5 vicriviroc e maraviroc.

Os derivados de ingenol da invenção, os viais ativos em vírus em ativa replicação, ou a da invenção que contêm ambos, podem ser dos por qualquer rota adequada a um paciente, por por via oral, parenteral, intraperitonial, a, intra-arterial, transdérmica, sublingual, lar, retal, transbucal, intra-nasal, lipossomal, , vaginal, intraocular, subeutânea, intra.ntra-articular, intratecal, por administração via stent, etc.

Não há restrição específica quanto às formas de hlizadas com os derivados de ingenol da invenção i associação da invenção. Por exemplo, para ção oral sólida podem ser utilizados comprimidos, cápsulas, granulados, pellets, e assemelhados, .nistração oral líquida podem ser utilizadas dispersões, suspensões, emulsões, óleos, etc. à forma de dosagem pode ser de liberação lenta ou controlada.

O homem da técnica saberá prontamente avaliar, dos ensinamentos aqui contidos, as vantagens da : propor variações e alternativas equivalentes de , sem no entanto fugir ao escopo da invenção, efinido nas reivindicações anexas.

8/8 invenção, sem excluir qualquer outro, podem ser citados os inibidores de co-receptor CCR5 vicriviroc e maraviroc.

Os derivados de ingenol da invenção, os antirretroviais ativos em vírus em ativa replicação, ou a associação da invenção que contêm ambos, podem ser administrados por qualquer rota adequada a um paciente, por exemplo, por via oral, parenteral, intraperitonial, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intra-nasal, lipossomal, inalatória, vaginal, intraocular, subcutânea, intraadiposa, intra-articular, intratecal, por administração via cateter ou stent, etc.

Não há restrição específica quanto às formas de dosagem utilizadas com os derivados de ingenol da invenção ou com a associação da invenção. Por exemplo, para administração oral sólida podem ser utilizados comprimidos, tabletes, cápsulas, granulados, pellets, e assemelhados. Para administração oral líquida podem ser utilizadas soluções, dispersões, suspensões, emulsões, óleos, etc.

A forma de dosagem pode ser de liberação imediata, lenta ou controlada.

O homem da técnica saberá prontamente avaliar, por meio dos ensinamentos aqui contidos, as vantagens da invenção e propor variações e alternativas equivalentes de realização, sem no entanto fugir ao escopo da invenção, conforme definido nas reivindicações anexas.

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Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. USO DE UM OU MAIS DERIVADOS DE INGENOL de fórmula I caracterizado pelo fato de ser na preparação de produto adjuvante no tratamento de infecção do vírus HIV ou tratamento da AIDS, em que A é fenila, CH₃- ou CH₂=CH₂-, e B é -CH=CH-, [-CH₂-

   ]_x ou [-ch₂- -]y z sendo x um número inteiro variando entre 1 e 10, sendo y um número inteiro variando entre 1 e 10, desde que:

   quando A é fenila, B é -CH=CH-;

   quando A é CH₃-, B é [-CH₂-]_X ;

   quando A é CH₂=CH₂-, B é [-CH₂-]_y .
2. 2. USO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de x variar entre 2 e 6 e y variar entre 8 e 10.
3. 3. USO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que ditos derivados de ingenol são um ou mais dentre 3-cinamila-ingenol, 3-hexanoilaingenol , 3-dodecanoila-ingenol e 3-dodeca-ll-enoilaingenol.
4. 4. USO de um ou mais derivados de ingenol de fórmula I, caracterizado por ser na reativação do vírus HIV latente em reservatórios virais do corpo humano.
5. 5. ASSOCIAÇÃO FARMACÊUTICA para o tratamento de

   2/3 infecção do vírus HIV caracterizada por compreender um ou mais derivados de ingenol de fórmula I, e ao menos um agente antirretroviral ativo em vírus em ativa replicação.
6. 6. ASSOCIAÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 5 caracterizada pelo fato de que o dito ao menos um agente antirretroviral ativo em vírus em ativa replicação são particularmente selecionados dentre inibidores de transcriptase reversa nucleosídicos ou nãonucleosídicos, inibidores de protease, antagonistas de coreceptor, inibidores de integrase retroviral, inibidores de adsorção viral, inibidores de transcrição viral específica, inibidores de quinase dependentes de ciclina, e combinações destes.

   7. ASSOCIAÇÃO de acordo com a reivindicação 5 caracterizada pelo fato de que ditos um ou mais derivados de ingenol de fórmula I e ditos um ou mais agentes antirretrovirais estão contidos em uma mesma forma de dosagem. 8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o tratamento de

   infecção do vírus HIV caracterizada por conter uma associação de acordo com a reivindicação 5 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
7. 9. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 8 caracterizada por conter adicionalmente outro(s) princípio(s) ativo(s) distinto(s) do(s) derivado(s) de ingenol de fórmula I ou de agentes antirretrovirais ativos em vírus em ativa replicação.
8. 10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA útil na reativação do vírus HIV latente em reservatórios virais do corpo humano caracterizada por conter um ou mais derivados de ingenol de fórmula I.
9. 11. ADJUVANTE para tratamento de infeção por vírus HIV caracterizado pelo fato de compreender um ou mais

   3/3 derivados de ingenol da fórmula I, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
10. 12. MÉTODO DE TRATAMENTO de infecção por vírus

    HIV caracterizado pelo fato de que compreende administrar a

    um paciente necessitado de tal tratamento uma associação de acordo com a reivindicação 6. 13. reivindicação MÉTODO DE TRATAMENTO 12, caracterizado de pelo acordo com fato de a a administração dos componentes da dita associação é concomitante ou sequencial. 14 . MÉTODO PARA A REATIVAÇÃO DO VÍRUS HIV LATENTE em reservatórios virais do corpo humano caracterizado por administrar a um paciente um ou mais

    derivados de ingenol de fórmula I.

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