JPH01294619A - グリチルリチン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬品に係り、殊にグリチルリチン製剤に係る
。

（従来の技術） グリチルリチン酸及びその塩は各種の薬理作用、例えば
抗コルチゾン作用、脱コレステロール作用、抗アレルギ
ー作用、抗炎症作用、解毒作用、胃潰瘍修復作用等を有
しているが、グリチルリチン酸又はその塩を主剤とする
グリチルリチン製剤は、主として肝疾患治療用の医薬品
として実用に供せられている。

急性又は慢性の如何を問わず、肝疾患を治療するために
は、比較的長期に互って薬剤を連続投与することが一般
に必要とされる。

これはグリチルリチン製剤の場合においても例外ではな
く、投与頻度は注射剤の場合において入院患者に対して
は毎日、外来患者に対しても週３回程度であり、従って
外来患者を対象とする場合には退院時以外の投与用とし
て経口剤の与えられる場合が多い。

（発明が解決しようとする課題及び発明の目的）経口投
与用のグリチルリチン製剤は、患者の通院頻度を減少さ
せ、その負担を軽減するために開発されたものであるが
、注射剤と比較する場合に薬効において疑問視されてい
るのが実情である。

即ち、経口投与してグリチルリチン酸の血中濃度を測定
した処、検出されなかった旨の報告さえなされているの
である［矢野等「薬理と治療」第８巻第１１号第４１７
１〜４１７３頁（１９８０年）］、そこで、経口剤の場
合には投与量の増加を招き易く、その結果偽アルドステ
ロン症等の副作用が発現する場合があった。

従って、本発明の基本的目的は、注射剤のように高い通
院頻度を要求されず且つ経口剤のように薬効における不
確実性や副作用発現の虞れのないグリチルリチン製剤を
提供することにある。

本発明の付随的目的は投与に際して注射剤のような苦痛
を与えず、しかも生体内利用率の高いグリチルリチン製
剤を提供することにある。

（課題を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発明
によれば、上記の課題は、グリチルリチン酸及びその塩
から選ばれた少なくとも１種類の物質を主剤としており
、直腸内投与用として製剤化されていることを特徴とす
るグリチルリチン製剤により解決されると共に上記の目
的が達成される。

翻って、本発明において採用された投与形態である直腸
内投与は静脈内投与、経口投与、経皮投与、口腔内にお
ける経粘膜投与等と共に通例の投与形態の１つであるが
、グリチルリチン酸又はその塩に間して直腸内投与用と
して製剤化することは従来全く報告されていない。

本発明者等は、既述のように、従来のグリチルリチン製
剤において注射剤の場合には薬効が安定に発現するが、
投与頻度が高い関係上通院患者に対しては好適なものと
は云えないこと、並びに−方経口剤は薬効の発現が不確
実であり、これに基因する問題点を有している点に鑑み
て、このよう　、な欠陥を呈しないグリチルリチン製剤
を開発するための研究を鋭意重ねてきた。その結果、経
口投与する場合には消化管内に存在する細菌由来の酵素
及び消化管内の分泌成分等によりグリチルリチン酸の分
解、吸収阻害等を生じてグリチルリチン酸本来の薬効が
低下してしまうものと推測されるに至った。従って有効
なグリチルリチン製剤を製剤設計する場合には上記の分
解、吸収阻害等を回避し得るものでなければならないこ
とが判明した。

そこで、更に検討を進めた結果、グリチルリチン酸及び
その塩は直腸から吸収され得ることが先ず判明し、又直
腸内に投与することにより、経口投与の場合と比較して
吸収率が著しく増加し、生体内利用率も飛躍的に向上す
るとの知見が得られ、斯くして従来技術における既述の
問題点が解消されて本発明が完成されるに至ったのであ
る。

本発明によるグリチルリチン製剤において直腸内に投与
するための形態に格別の制限なく液状、懸濁液状、乳濁
液状、クリーム状又は固状であることができる。従って
、製剤用基剤としてはグリチルリチン酸やその塩と反応
性を有しないこと、毒性を有しないこと及び直腸に対す
る刺激性が低いものであることを条件とする以外は任意
のもの、例えば水、水溶性高分子（ポリエチレングリコ
ール、ラウロマクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等）、多価アルコール（グリセリン等）、脂肪酸高
級アルコール（オレイルアルコール等）、脂肪酸エステ
ル（ミリスチン酸イソプロピル等）、炭化水素（流動パ
ラフィン等）、ラノリン及びその誘導体、脂肪酸（カプ
ロン酸等）、脂質（中性脂質、憐脂質、スフインゴリビ
ツド、グリコリピッド、テルペノイド等）、これらを主
成分とするもの（動植物脂、カカオ脂、硬化油等）、又
は上記の内の２種又はそれ以上を組合せたものを用いる
ことができる。勿論、製剤化に際し必要に応じて界面活
性剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤、安定剤、着色剤等の
助剤を配合することができる。製剤化は常法により行な
うことができ、例えばグリチルリチン酸として５〜８０
重量％を基剤に添加して全体を１００重量％になし、次
いで必要に応じて上記のような助剤を配合した後に混合
して均−物となすことにより行われる。

（製造例等） 次に、参考例、製剤例及び試験例に関連して本発明を更
に詳細に説明する。

ｔ！ＪＬ　（経口液剤の製造） グリチルリチン酸２カリウムを精製水に溶解させ、１回
量としてグリチルリチン酸２カリウム６０■を含有する
経口投与用の液剤を製造した。

１１Ｌ グリチルリチン酸２カリウムを精製水に溶解させ、１回
量としてグリチルリチン酸２カリウムを６０ｇ含有する
直腸内投与用の液剤を製造した。

１ま匹１ グリチルリチン酸２カリウムをグリセリンに添加した後
に攪拌し、１回量としてグリチルリチン酸２カリウムを
６０ｆｆｉｇ含有する直腸内投与用の懸濁液剤を製造し
た。

グリチルリチン酸２ナトリウムをオレイルアルコールに
添加した後に攪拌し、１回量としてグリチルリチン酸２
ナトリウムを６０ｇ含有する直腸内投与用の懸濁液剤を
製造した。

グリチルリチン酸２カリウム　６０　　（ｇ）ライテッ
プゾールＨ−１５１４０ ２００ｇ／個 ライテップゾールＨ−１５を加熱融解させ、これにグリ
チルリチン酸２カリウムを添加し、攪拌した後に成型用
鋳型に流し込み、室温下で放冷させて坐剤を製造した。

１１ＬＬ グリチルリチン酸２カリウム　６０（ｌ１ｇ）マクロゴ
ール１０００　　　　　　１０５マクロゴール４０００
　　　　　　！ ２００ｇ／個 マクロゴール１０００及び４０００を加熱融解させて混
合し、この混合物にグリチルリチン酸２カリウムを添加
し、攪拌した後に成型用鋳型に流し込み、室温下で放冷
させて坐剤を製造した。

グリチルリチン酸　　　　　　６０　　（ｇ）マクロゴ
ール１０００　　　　　　１０５マクロゴール４０００
　　　　　　　３５２００１１ｇ／個 マクロゴール１０００及び４０００を加熱融解させて混
合し、この混合物にグリチルリチン酸を添加し、攪拌し
た後に成型用鋳型に流し込み、室温下で放冷させて坐剤
を製造した。

艮」」［Ｌ グリチルリチン酸　　　　　　　６０　　（ｇ）ライテ
ップゾールＷ−３５１４０ ２００ｍｇ／個 ライテップゾールＷ−３５を加熱溶解させ、これにグリ
チルリチン酸を添加し、攪拌した後に成型用鋳型に流し
込み、室温下で放冷させて坐剤を製造した。

グリチルリチン酸２カリウム　　　　６０（ｍｇ）ヒド
ロキシプロピルセルロース−Ｍ工６ｉＬ−１２０＋ａｇ
／個 ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ及びグリチルリチン
酸２カリウムにエタノールを添加し攪拌して均一な溶液
となし、次いで減圧下にエタノールを留去させ、残渣を
真空条件下に乾燥させて粉末化し、カプセルに充填して
直腸内投与用のカプセル剤を製造した。

罠鳳１」− グリチルリチン酸２カリウム　ｂｏ　　（ｇ）カプロン
酸　　　　　　　　　６０ １２０　ｇ／個 リノール酸にグリチルリチン酸２カリウムを添加し攪拌
して均一な懸濁液となし、この懸濁液をカプセルに充填
して直腸内投与用のカプセル剤を製造した。

１１１匝 グリチルリチン酸２ナトリウムをミリスチン酸オクタド
デシルに添加した後に攪拌し、１回量としてグリチルリ
チン酸２カリウムを６０　ｇ含有する直腸内投与用の懸
濁液剤を製造した。

乳ｌ匠■ グリチルリチン酸２カリウムを流動パラフィンに添加し
た後に攪拌し、１回量としてグリチルリチン酸２カリウ
ムを６０ＩＩｇ含有する直腸内投与用艮１」ｕユ グリチルリチン酸２カリウムを加水ラノリンに添加した
後に攪拌し、１回量としてグリチルリチン酸２カリウム
を６０ｍｇ含有する直腸内投与用のクリーム剤を製造し
た。

グリチルリチン酸　　　　　　６０　　（ｍｇ）ライテ
ップゾールＨ−１５１４０ ２００ｍｇ／個 ライテップゾールＨ−１５を加熱融解させ、これにグリ
チルリチン酸を添加して攪拌した後に成型用鋳型に流し
込み、室温下で放冷させて坐剤を製造した。

１１匹達 グリチルリチン酸をミリスチン酸イソプロピルに添加し
て攪拌し、１回量としてグリチルリチン酸を６０ｍｇ含
有する直腸投与用の懸濁液剤を製造した。

次に、上記の参考例及び製造例で得たグリチルリチン製
剤を投与し、グリチルリチン酸の血漿中濃度及びグリチ
ルレチン酸への代謝の状況を調べた試験例について述べ
るが、これらの試験例において供せられた実験動物はラ
ット（体重的２００ｇ）であり、グリチルリチン酸及び
グリチルレチン酸の定量は上記製剤の投与後にラットの
顕動脈から経時的に採血し、血漿中からこれらの物質を
抽出し、液体クロマトグラフ法により分析することによ
り行われた。

区１ヱ１− 供試試料として参考例による経口液剤並びに製造例１〜
５及び８〜１２による直腸内投与用製剤を採択して実験
動物に投与し、血漿中のグリチルリチン酸濃度について
経時変化を、又グリチルレチン酸については同様に２４
時間にわたり経時的に調べてグラフ化した上で、Ａ　Ｕ
　Ｃ（ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒｔｈｅ　ｃｕｒｖｅ　、即
ち曲線上面積）を算出した。

グリチルリチン酸の経時的濃度変化は第１〜３図に示さ
れる通りであり、経口剤（参考例）では検出限界に近い
低レベルであったのに対して本発明による直腸内投与用
製剤では何れも高い濃度推移を示した。殊に、製造例８
の場合を除き、何れの直腸内投与用製剤においても投与
直後から急激な濃度上昇が生じ、約３０分間程度で最高
レベルに達し、その後段階的に濃度の低下してゆくこと
が判明した。尚、上記製造例８による製剤では最高濃度
が比較的低いが、持続的に吸収が生じており、急激な濃
度減少が生じないことが判明し、従って薬効に持続性を
与えるためには有効であることが明らかになった。

一方、グリチルレチン酸に関するＡＵＧは下記の表１に
示される通りであり、参考例による経口剤と比較する場
合に、本発明による直腸内投与用製剤においては、明ら
かに、代謝の抑制されることが判明した。

退」− ＡＵＣ：曲線下面積 尚、基剤の選択がグリチルリチン酸からグリチルレチン
酸への代謝に及ぼす影響については有意の差が認められ
ないが（表１参照）、生体におけるグリチルリチン酸の
有効利用については有意差が認められ（第１〜３図参照
）、直腸内投与用グリチルリチン製剤の製剤化用基剤と
して、一般的には、水溶性基剤（製造例２．５及び８）
よりも油脂性基剤（製造例３．４．９〜１２）が有利で
あり、意外にも水（製造例１）も有利であることが併せ
て判明した。

供試試料として製造例６．７．１３及び１４による直腸
内投与用製剤を用いた以外は試験例１と同様にして血漿
中のグリチルリチン酸及びグリチルレチン酸の濃度変化
を調べた。

結果は、グリチルリチン酸については第４図の通りであ
り、又グリチルレチン酸への代謝の状況については下記
の表２に示される通りであった。

宍じＬ ＡＵＣ：曲線上面積 ここで、本試験例に供された製剤（製造例１３及び１４
）の主剤がグリチルリチン酸自体（遊離酸）であり、一
方試験例１に供された製剤の内で製造例４．５及び１０
の製剤は主剤が上記酸のカリウム塩又はナトリウム塩で
ある点において製造例１３及び１４と異なるものであり
基剤を共通にしている点を考慮し、第４図と第２及び３
図に示される結果とを比較し、又表２と表１に示される
結果とを比較すれば、主剤としては遊離酸の形態よりも
塩形態の場合の方が生体内利用率の向上することが判る
。

（発明の効果） 本発明によれば、グリチルリチン酸及びその塩が直腸か
ら吸収されるとの知見に基き直腸内投与剤として製剤設
計された結果、当然のこと乍ら従来の注射剤のように投
与に際しての苦痛を解消することができ、又消化管内に
おけるグリチルリチン酸の分解及び吸収阻害等が抑制さ
れ血中濃度を高くなし得るので、従来の経口剤の有して
いた問題点、即ち薬効の不確実性に基因する投与量の増
加、延いては投与量の増加に伴う副作用の発現を回避す
ることができる。

更に、製剤化に際しての基剤として油脂性基剤や水を用
い、又主剤としてグリチルリチン酸塩を用いればグリチ
ルリチン酸の血中濃度を更に高めることができ、従って
その生体内利用率が更に向上するので、一定の薬効をも
たらすことを前提とすればその投与量を相対的に減する
ことができ、使用安全性を向上させることができる。

【図面の簡単な説明】

図面はグリチルリチン製剤をラットに投与した場合の血
漿中におけるグリチルリチン酸濃度を経時的に調べた結
果を示したグラフであって、第１図は経口投与用の液剤
と本発明による製造例１〜３の直腸内投与用製剤とをそ
れぞれ投与した場合の経時的変化を示すグラフ、 第２図は第１図と同様の、但し経口投与用液剤と本発明
による製造例４．５．８及び９の直腸内投与用製剤を投
与した場合を示すグラフ、第３図は第１図と同様の、但
し経口投与用液剤と本発明による製造例１０．１１及び
１２の直腸内投与用製剤を投与した場合を示すグラフ、
第４図は第１図と同様の、但し本発明による製造例６．
７．１３及び１４の直腸内投与用製剤を投与した場合を
示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）グリチルリチン酸及びその塩から選ばれた少なく
   とも１種類の物質を主剤としており、直腸内投与用とし
   て製剤化されていることを特徴とする、グリチルリチン
   製剤。