CN1471390A - 用于治疗内皮机能障碍的非诺贝特和辅酶q10 组合物 - Google Patents

用于治疗内皮机能障碍的非诺贝特和辅酶q10 组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)激活剂和苯醌组合物，及其在治疗和/或预防特征在于内皮机能障碍的疾病中的用途，所述疾病是例如心血管疾病，中风和心肌梗塞。按照本发明的一个优选实施方式，所述的苯醌或其前体是泛醌或其前体，更优选辅酶Q10或其前体，并且所述的PPAR激活剂是贝特或噻唑烷二酮，更优选非诺贝特。

Description

用于治疗内皮机能障碍的非诺贝特和辅酶Q10组合物
技术领域
本发明涉及过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)激活剂和苯醌组合物，及其在以内皮机能障碍为特征的疾病的治疗和/或预防中的用途，所述疾病例如心血管疾病、中风和心肌梗塞。
背景技术
在发达国家和发展中国家，心血管疾病均在日益增加，这与糖尿病和肥胖发病率的加速以及其他心血管致病因素，包括高胆固醇血症、高血压和吸烟，有关。所有这些病症的共同机理是血管异常，称作内皮机能障碍(Rubanyi，1993)。
氧化氮(NO)是一种化学不稳定的自由基，其是通过在分子氧的存在下，由L-精氨酸经酶致转变而生成的，它可以引起血管平滑肌细胞的松弛。NO也阻碍血小板粘着和聚集。内皮细胞在乙酰胆碱(ACh)的作用下可释放出NO。血管内皮无法诱发有NO参与的血管舒张作用，其原因可能在于NO的生成减少、NO的降解作用增强和/或对NO的生物敏感性降低。无论机理如何，这被称作内皮机能障碍。
血管内皮也是其他血管舒张剂(例如前列腺环素、内皮衍化的超极化因子)和血管收缩因子(例如血栓烷A2，内皮素)的生成部位。
内皮机能障碍与血管疾病密切相关，其所产生的主要后果是使L-精氨酸/NO的通道受到干扰。譬如，其在II型糖尿病中的发生得到体外和体内研究的广泛支持(Cohen，1993；Watts，1998)。事实上，在动脉粥样硬化的过程中，可能会引起内皮机能障碍，进而导致临床冠状动脉疾病。在高胆固醇血症的课题中，业已证明，在动脉粥样硬化发生之前，内皮依赖性血管舒张作用受到破坏。甚至在血浆LDL(低密度脂蛋白)胆固醇浓度没有升高时，患有II型糖尿病的患者的内皮机能也不正常。
糖尿病中内皮机能障碍可能不但牵涉冠状动脉疾病，而且牵涉外周血管疾病和视网膜病。试验和临床研究支持一种概念，也就是，异常脂血症(dyslipidemia)(特别是修饰的低密度LDL的循环浓度增高)以及过氧化应激与因氧化氮NO处理变化所导致的内皮机能障碍的发展紧密相关。
氧化应激代表一种对正常机体机能的攻击，它可以由于与自由基/氧化剂接触增加而引起，或者可能是抗氧化能力减弱的后果。氧化应激是通过反应性氧类物质引起的，反应性氧类物质可以是内源性的或外源性的。自由基(例如过氧化物阴离子O2 ·-)的内源包括内皮细胞、活化嗜中性白细胞和线粒体。术语“反应性氧类物质”不但包括富氧的基团(例如过氧化物和羟基)，而且包括氧的非游离基衍生物(H2O2)、单重态氧和HOCl。在糖尿病以及心肌梗塞、中风和炎症中，通过自由基的参与机制，由多元不饱和脂肪酸生成脂质氢过氧化物，该脂质氢过氧化物在血浆中的水平增高。
于是，由于氧化应激、内皮机能障碍和多种重大疾病之间相互关联，所以需要有效地治疗氧化应激引起的内皮机能障碍。特别是，II型糖尿病与心血管疾病及其主要并发症的发生有很大关系。目前对此还没有有效的治疗手段，所以迫切需要预防和治疗心血管疾病的新方法。
发明内容
于是，本发明提供一种组合物，所述组合物含有过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)激活剂和式I的苯醌：
Figure A0181797200061
式I
其中：
R1，R2和R3独立地是：
-具有1-8个碳原子的烷基，或
-具有1-8个碳原子的烷氧基；
R4是：
-氢原子，
-具有1-60个碳原子的烃基，
-OR5，
-SR6，
-N(R7)(R8)，
-硝基，或
-羧基；
R5，R6，R7和R8独立地是：
-氢原子，或
-具有1-20个碳原子的烷基；
或所述苯醌的前体，该前体能够在人或动物机体中代谢成为所述苯醌；
或苯醌的药用盐。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的苯醌是式(I)的苯醌，其中R4是链烯基或链多烯基，优选具有下式的基团：
Figure A0181797200071
其中n是1-12的整数，优选6-11。
优选地，所述的苯醌或其前体是泛醌或其前体，更优选辅酶Q10(CoQ10)或其前体。
优选地，所述的PPAR激活剂是PPARα或PPARγ激活剂。
优选地，所述的PPAR激活剂是贝特(fibrate)或噻唑烷二酮，更优选非诺贝特。
PPAR激活剂，例如非诺贝特，可以与固体表面活性剂一起微粉化。优选地，所述的固体表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
本发明还提供一种含有本发明的组合物以及药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明进一步提供一种预防或治疗生物个体的以内皮机能障碍为特征的疾病的方法，所述方法包括以下步骤，即，给所述个体施用有效量的过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)激活剂和式I的苯醌或其前体，所述前体能够在人或动物机体中代谢。
所述的疾病通常选自心血管疾病、高血压、中风、心肌梗塞、外周血管疾病、心绞痛、心脏衰竭、舒张和/或收缩期心室机能障碍、糖尿病患者中的大血管和微血管病以及与缺血或再灌注有关的组织损伤。
所述的PPAR激活剂和苯醌可以例如分别、先后或同时给药。
本发明还提供一种用于治疗的过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)激活剂和式I的苯醌或其前体，所述前体能够在人或动物机体中代谢为所述苯醌。
此外，本发明还提供上述物质在药物制备中的应用，所述物质为过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)激活剂和式I的苯醌或其前体，所述前体能够在人或动物机体中代谢为所述苯醌，所述药物用于治疗如上定义的以内皮机能障碍为特征的疾病。
更进一步，本发明还提供一种制备本发明的组合物的方法，所述方法包括将所述的PPAR激活剂和苯醌混合的步骤。
本发明还提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将所述的PPAR激活剂和苯醌与药用载体或稀释剂混合的步骤。
附图说明
图1表示辅酶Q10和/或非诺贝特的给药导致前臂血流量比率中乙酰胆碱百分数变化图；和
图2表示辅酶Q10和/或非诺贝特的给药导致前臂血流量比率中硝普钠百分数变化图。
具体实施方式
在整个说明书中，除非文中另有说明，词语“包含”或其同义词例如“含有”或“包括”，应理解为意味着包括所述的单个或多个要素，但不排除任何其他单个或多个要素。
PPAR激活剂
所述的过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)(Issemann，1990)是配体活化核受体家族中的一员，所述受体包括雌激素受体、视黄酸受体(RXR)和雄激素受体。这些核受体通过结合配体而被激活，例如，当所述受体为雌激素受体时，所述配体即为雌激素。所述受体的激活使得配体随后结合指定基因的启动子中的特异性DNA序列，称作效应元件，由此导致靶基因的转录作用增加或在一些情况中导致靶基因的转录减少。
PPAR存在两种主要亚型，即PPARα和PPARγ。这两种亚型不单独结合DNA启动子而必须首先与RXR二聚。这种由PPARα和RXR或PPARγ和RXR组成的杂二聚体此后与启动子中的特异性DNA序列，即过氧化物酶体增殖子效应元件结合。人们还不了解PPARα和PPARγ的内源性配体是什么物质，但认为是长链脂肪酸和/或其代谢产物(Keller，1993)。PPARα和PPARγ控制参与脂肪酸和能量利用的基因的表达。
本发明所述的PPAR激活剂是PPARα和PPARγ的激活剂。许多PPAR激活剂是所属领域已知的，包括贝特和噻唑烷二酮类的药物，而非诺贝特和罗格列酮分别是熟知的实例。PPARα和PPARγ的激活剂的药理学作用有部分是相同的。在人以及动物模型中，用贝特例如非诺贝特活化PPARα，或用罗格列酮活化PPARγ会导致血清甘油三酯明显降低。PPARα和PPARγ两者表达在肌肉中，而PPARα优先表达在肝细胞中和PPARγ优先表达在脂肪细胞中。贝特主要激活PPARα，但已经证明苯扎贝特可激活PPARα和PPARγ两者。同样地，PPARγ的激活剂罗格列酮还可以修改通常由PPARα控制的基因表达。
本发明优选PPAR的激活剂是PPARα活性的激动剂。特别优选使用贝特，例如非诺贝特。贝特家族的一员的另一实例见US 6028109所述。苯醌本发明中使用的苯醌是式I的苯醌：
Figure A0181797200101
式I
其中：
R1，R2和R3独立地是：
-具有1-8个碳原子的烷基，或
-具有1-8个碳原子的烷氧基；
R4是：
-氢原子，
-具有1-60个碳原子的烃基，
-OR5，
-SR6，
-N(R7)(R8)，
-硝基，或
-羧基；或
R5，R6，R7和R8独立地是：
-氢原子，
-具有1-20个碳原子的烷基；
或所述苯醌的前体，该前体能够在人或动物机体中代谢成为所述苯醌；
或苯醌的药用盐。
在本说明书和权利要求书中，应将术语“烃基”理解为是指含有至少C和H的有机基团。如果所述的烃基含有一个以上的C，则这些碳原子可以通过单、双或叁键彼此直接连接，或者通过中间物来间接连接，所述中间物为适当元素或杂原子例如氧、硫或氮，或者为适当基团例如羰基。
所述的烃基可以选择性地含有一个或多个适当的取代基。此类取代基的实例包括卤素原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、硝基、具有1-16个碳原子的二烷基、具有1-16个碳原子的环状基团等。
所述的烃基可以是烷基、烷氧基、聚烷氧基、芳基、酰基、烯基、多烯基之一，包括其复合物例如芳烷基，该基团可以在链或环上选择性地含有如上定义的一个或多个杂原子或者一个或多个取代基。
所述的烃基优选是碳氢化合物基团。这里术语“碳氢化合物”是指烷基、烯基、炔基之一，这些基团可以是直链、支链或环状的，或是指芳基，或其复合形式(例如芳烷基)。术语“碳氢化合物”也包括那些被选择性地取代的基团。如果所述的碳氢化合物是其上面具有取代基的支链结构，则所述的取代可以发生在碳氢化合物的主链上或支链上；  或者所述的取代可以发生在碳氢化合物的主链和支链上。
在本发明的一个优选实施方式中，R1、R2和R3各自独立地是低级烷基或低级烷氧基。术语″低级烷基″是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，并且其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和辛基。在它们之中，优选甲基、乙基、丙基、异丙基等。
术语“低级烷氧基”是指衍生自上述低级烷基的低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基和正丙氧基。其中，最优选甲氧基。
优选地，R4是烯基或多烯基，即在烷基的任意部分具有一个或多个双键的基团。R4可以含有1-12，例如6-11，优选9或10个类异戊二烯重复单元，例如3-甲基-2-丁烯-1，4-二基单元。
优选地，R5、R6、R7和R8各自独立地是H或C1-C4烷基。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子和/或一个或多个非芳族碳-碳双键，因此可以存在两种或多种立体异构形式。所以，本发明还提供式(I)的化合物的各种立体异构体及其混合物，包括含有上述化合物或混合物的组合物。
非对映异构体或顺式和反式异构体的分离可以通过常规技术来实现，例如对于式(I)的化合物或其适当的盐或衍生物的立体异构体混合物，可以通过分级结晶、色谱或HPLC进行分离。式(I)的化合物的单个对映异构体也可以由相应的旋光纯中间体制备，或者例如采用适当的手性载体，通过HPLC拆分外消旋体而制备，或者通过外消旋体与适当的具有光学活性的酸或碱反应生成非对映异构的盐，将该非对映异构的盐分级结晶，从而制得前述对映异构体。
本发明的治疗方法中使用的苯醌类化合物应当具有抗氧性，例如清除活性氧类物质的能力。此外，用于本发明的治疗方法中的苯醌类化合物显然应当必须是在施用后生理上可接受的，并且不引起过度的副作用。譬如，它们对患者应没有太大的毒性。苯醌类化合物的毒性可以采用所属领域的多种已知方法来测定，包括体外全细胞试验和LD50(半数致死量)动物试验。
例如，US5229385描述了一类具有抗氧性质的苯醌衍生物，它们可被应用在治疗上。EP-A-419905也描述了多种适合治疗使用的苯醌衍生物。
所属领域的普通技术人员应理解，由于苯醌辅酶Q10是由前体分子在体内合成的，所以有可能通过施用前体来施用本发明的苯醌，所述前体能够通过与产生辅酶Q10相同的生物合成途径转化为苯醌。通常，前体应是直接前体，也即一种与苯醌在结构上相关，且仅需要完成生物合成的少数步骤就可转化为式I的苯醌。一般优选施用经过了生物合成辅酶Q10的途径中的部分处理步骤的前体，这种合成途径为生物合成辅酶Q所独有。例如，分支酸盐(酯)在体内转化为对氨基丁酸、对羟基苯甲酸、预苯酸盐(酯)(它可转变为苯丙氨酸和酪氨酸)，因此它不是直接前体，因为它可转变为多种产物。相反，使用羟基苯甲酸则仅能合成泛醌类化合物，因此可以认为它是一种直接前体。
所属领域技术人员应理解，优选直接前体的原因在于避免对其它生物合成途径的影响，这种影响可能对患者造成有害作用。
所属领域技术人员还应理解，本发明的苯醌类化合物在人或动物机体内被还原为苯醌醇(benzoquinol)。所以，由于可以施用其还原或氧化态的苯醌类化合物，所以所述的苯醌类化合物在全文中同时是指醌和还原的醌醇形式。
特别优选使用辅酶Q，这是一种天然物质，其在呼吸链中的线粒体电子转移中起电子载体的作用，而且具有多种其它功能。辅酶Q是由苯醌环和长短不同的疏水性侧链缩合而合成的，所述侧链通过具有多个异戊烯基二磷酸重复单元的反式异戊烯基转移酶而被延长。在人体中所述的侧链是由10个这种重复单元组成的，这是其称作CoQ10的原因。
在体内氧化的CoQ10转化为还原的CoQ10H2或泛醇-10，它在血浆、脂蛋白和组织中是有效的抗氧剂。它清除血浆中通过脂质过氧化产生的自由基。此前已经证实，每日采用高达300mg CoQ10的剂量对患者来说是安全的，而且在许多国家的药店可以购买到其多种形式的非处方制剂。从现有证据和本文看，每天施用200mg CoQ10之后，其在血浆中的含量提高3-4倍。
给药
当然，获得预期生物学作用所需要的PPAR激活剂和苯醌或其前体的量依赖于多种因素，例如，给药的方式和接受者的确切临床状况。下列所述的给药途径和剂量仅仅作为指导，因为专业医师应能够很容易地决定针对任何特定患者和症况的最佳给药途径和剂量。
通常，各组分的日剂量应是0.1mg-100mg/kg，典型地0.1-20mg/kg。静脉内剂量可以例如在0.01mg-0.1g/kg，典型地0.01mg-10mg/kg内，其一般可以作为每分钟0.1μg-1mg的输液给药，适合这种目的的输液可以含有例如0.01μg-0.1mg/ml。单位剂量可以含有例如0.1μg-1g的各种组分。所以注射的安瓿可以含有例如0.1μg-0.1g，而可口服给药的单位剂量剂型(如片剂或胶囊)可以含有例如0.1mg-1g。
优选地，所述的PPAR激活剂，特别是非诺贝特，每天以约50-450mg的量给药，所述的苯醌或其前体每天以约10-400mg的量给药。
所述的PPAR激活剂和苯醌或其前体可以该化合物本身的形式给药，但优选与可接受的载体或稀释剂成为药物组合物的形式存在。所述的载体或稀释剂可以是固体和/或液体，并且优选与所述的激活剂和苯醌配制为单位剂量剂型，例如片剂，其可以含有0.05％-95％重量的活性成分。
所述的剂型包括适合经口、直肠、局部、口腔(例如舌下)和非肠道(例如皮下、肌肉、皮内或静脉)给药的那些剂型。
适合口服给药的剂型可以是：以离散单元存在，例如胶囊、药包、锭剂或片剂，它们各自含有预定量的PPAR激活剂和/或苯醌；  作为散剂或颗粒剂；作为存在于水或非水液体的溶液或混悬剂中；或作为水包油或油包水乳状液。
通常，所述的剂型是通过均匀和紧密混合所述的活性PPAR激活剂和/或苯醌与液体和/或细粉化固体载体来制成，并且如果需要的话，随后成形为产品。例如，片剂可以通过压缩或模制所述的PPAR激活剂和/或苯醌的粉末或颗粒与选择性的一种或多种辅助组分来制备。压缩的片剂可以通过在适当机器中压缩自由流动形式的所述化合物(例如粉末或颗粒)来制备，该化合物选择性地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合。模制的片剂可以通过在适当机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物来制成。
适合经口腔(舌下)给药的剂型包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中含有PPAR激活剂和/或苯醌的锭剂，和在惰性基质(例如明胶、甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中含有所述的激活剂的软锭剂。
本发明适合非肠道给药的剂型一般包括PPAR激活剂和/或苯醌的无菌含水制剂，优选与接受者的血液等渗。这些制剂优选经静脉内给药，尽管给药也可以通过皮下、肌肉或皮内注射来实施。此类制剂通常可以通过将所述的激活剂与水混合且将所得溶液灭菌并与血液等渗来制备。本发明的可注射组合物一般含有0.1-5％w/w的所述激活剂和0.1-5％w/w的所述苯醌。
适合直肠给药的制剂优选作为单位剂量栓剂存在。这些可以通过将PPAR激活剂和/或苯醌与一种或多种常规固体载体，例如可可脂混合，并且随后使所得混合物成形来制成。
适合局部涂敷在皮肤上的剂型优选采取软膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和它们的两种或多种的组合。所述的PPAR激活剂和/或苯醌的浓度一般是占该组合物的0.1-15％w/w存在，例如0.5-2％。
优选地，所述的PPAR激活剂，例如非诺贝特用固体表面活性剂(例如AU-A-614577中所述的)一起微粉化。特别优选的固体表面活性剂是十二烷基硫酸钠。典型地，固体表面活性剂的用量是1-4％。
所述的PPAR激活剂和苯醌可以分别、先后或同时给药(例如当作为同时含有所述PPAR激活剂和苯醌的组合物给药时)。
此外，除了本发明的PPAR激活剂和/或苯醌以外，还可以根据需要施用其它组分，例如改善血管状况的药学活性化合物。作为具体实例，可以在用所述的PPAR激活剂和苯醌治疗之前或期间给患者施用阿斯匹林，antiotensin转化酶抑制剂和/或钙通道阻滞剂。
治疗用途
PPAR激活剂(例如非诺贝特)和苯醌(例如CoQ10)的组合物的改善血管功能的机理似乎归因于对血管壁的直接作用，很大程度上不依赖于所述PPAR激活剂的降脂作用。这种协同作用的原因至少部分在于，上述物质与内源性NO的形成、扩散或作用的相互作用，或可能残留的源自内皮超极化因子。下述发现支持了这种解释，即乙酰胆碱(ACh)、硝普钠(SNP)和在阿司匹林疗法的设计方案中ACh+NG-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)的联合输注。用阿司匹林预治疗也模拟了预防性药物的最佳临床实施，由此阿司匹林表现出减弱了在患有和不患有糖尿病患者中的心血管行为。
PPAR激活剂(例如非诺贝特)和苯醌(例如CoQ10)的组合物对内皮机能障碍具有改善作用，由此形成的新的治疗方法易于实施。
除了在此所证实的用非诺贝特和辅酶Q10的组合物所产生的上述协同作用外，用其他苯醌抗氧化剂(或其前体)和其他贝特类物质或PPAR激活剂组合物也可以获得类似的效果，所述的其他贝特类物质和PPAR激活剂与非诺贝特一样，它们在参与动脉粥样硬化、脂质代谢和血管壁功能的调节的多种基因的表达方面具有相同的作用。
所以，PPAR激活剂和苯醌的组合物可以用来预防或治疗特征在于内皮机能障碍的疾病，或者减少患内皮机能障碍的危险性。此类疾病的实例包括心血管故障、心血管疾病、高血压、中风、心肌梗塞、外周血管疾病、心绞痛、心衰、舒张期和/或收缩期心室机能障碍、糖尿病患者中的大血管和微血管疾病和与缺血和再灌注有关的组织损伤。特别是，PPAR激活剂和苯醌的组合物可以用来治疗II型糖尿病。
更加具体地说，与施用PPAR激活剂和苯醌的组合物有关的生理作用可以导致下面的一种或多种结果：提高血管紧张度、减少血液凝结、减少血小板聚集、降低血压和增加血液向心脏流动、减少平滑肌细胞增殖和抑制白细胞趋化性。
所以本发明还提供一种为患者提高血管紧张度、减少血液凝结、减少血小板聚集、降低血压和增加血液向心脏流动、减少平滑肌细胞增殖和/或抑制白细胞趋化性的方法，该方法包括给该患者施用有效量的PPAR激活剂和苯醌的步骤。
在治疗之前和治疗过程中，可以利用标准技术测量血管紧张度、血小板聚集、血压和血流、平滑细胞增殖和白细胞趋化性，以便测定PPAR激活剂和苯醌是否获得预期的效果(参见例如Furchgott，1980；Garg，1989；Radomski，1987和Moncada，1991)。
本发明现进一步通过实施例的方式进行描述，所述的实施例仅仅是举例说明而无限定作用。
实施例
概述
我们在对II型糖尿病患者的随机临床试验中测试了过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)激活剂，也就是非诺贝特和辅酶Q10对血管机能障碍的治疗。
所得结果首次证实了降脂药物(所述的PPAR激活剂)和自由基清除剂在缓解血管机能障碍中的协同作用。这种协同作用被认为既具有统计学意义，又具有临床相关性。有研究显示了外周动脉中的内皮机能障碍和冠状动脉中的内皮机能障碍之间的关系(Anderson，1995；Sax，1987)，另外，纵向数据显示了内皮机能障碍预示着将来会发生冠状动脉障碍(Suwaidi，2000；Schachinger，2000)，上述研究和数据支持了这些发现的临床关联性。
与单独使用非诺贝特的治疗相比，非诺贝特与辅酶Q的组合物改善了内皮机能障碍，并且实际上减小了II型糖尿病中大血管和微血管疾病的发展。我们断定，这可以改善糖尿病患者中的冠心病、外周血管疾病、缺血性中风、肾病和视网膜病，并且扩展到具有胰岛素抗性、高血压和肥胖的患者。
研究设计方案和方法：
在2×2析因实验中，将80名异常脂血症患者随机双盲化，这些患者的II型糖尿病得到了良好控制。让患者接受非诺贝特(F)、CoQ10(Q)、非诺贝特和CoQ10(FQ)或安慰剂(P)12周。在进行6周的磨合试验后，对于70岁以下且没有严重肥胖(体重指标小于35kg/m2)的男性或女性患者，如果其血红蛋白Alc小于9％、总胆固醇低于6.5mmol/l且甘油三酯高于1.8mmol/l或HDL胆固醇低于1mmol/l，则可以将这些患者接纳。给每位受试者每天施用一次200mg的两种单独治疗剂或者组合物。施用外观与各种药物相同但含有安慰剂的胶囊来保持该研究的双盲性。
血管机能的评估是通过两侧静脉闭合体积描记法在第0和12周时进行。所述评估结果由前臂血流的一系列结果组成，在臂内动脉输注乙酰胆碱(ACh 7.5、15和30μg/分钟)、硝普钠(SNP1.5、3和10μg/分钟)和NG-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA 4μmol/l)之前和之后进行所述测量。在停止可能改变了血管机能的药物(例如ACE抑制剂和钙通道阻滞剂)之后进行这些试验。用乙酰水杨酸(阿司匹林)(每天口服650mg)预治疗1周以阻止前列腺环素和血栓烷生成。
在输注各药物5分钟的期间进行体积描记法试验，所述药物用盐水稀释，且以1mL/分钟的速率经薄塑料插管输注到非惯用手臂的臂动脉中。血管活性药物的每次输注是在盐水输注之后进行。在各个5分钟输注期的最后2分钟内，使用含汞硅橡胶应力计以15秒间隔同时测量两侧前臂血流。在测量过程中，通过腕上的箍带充气至200mmHg使手与循环隔开，并且通过上臂的箍带周期性地充气至40mmHg来获得静脉闭合。结果表示为前臂血流比(输注的手臂相对于对照的手臂)的百分增量的曲线下面积(AUC)，以便用来解释这些作用于血管的药物的任何系统性作用。AUC为所用药的物剂量反应对时间的积分。在这个试验中，将施用Ach后的血流变化百分率的AUC假定为基本功效标准。
利用SPSS软件通过2×2的方差分析来进行统计学分析。
结果：
在随机的80名患者中，77人完成了12周的治疗期并从67人中获得了成对的血流数据；三人由于偶然的医疗条件故障而退出了试验，1人对非诺贝特过敏。10名患者拒绝第2次插套管或套管插入不令人满意。四个组均与如表1所示的基线特性进行良好匹配。只有8名患者口服降血糖药物，无一人使用胰岛素。他们的糖尿病得到良好控制，并且具有糖尿病性异常脂血症的典型特征。
表1：  患者特性：  平均数或分布
PP组  PQ组   PF组  FQ组
 性别(男/女) 14M/5F  18M/2F  14M/5F  14M/5F
 年龄(岁) 55  53  54  52
 BMI(kg/m2) 31.0  29.9  30.0  30.6
 BP(mmHg) 137/78  128/76  131/74  132/77
 HbAlc(％) 6.3  6.9  7.1  7.5
 TC(mmol/l) 5.36  5.29  5.54  5.25
 TG(mmol/l) 2.44  2.19  2.61  2.98
 HDL-C(mmol/l) 1.02  0.95  0.95  0.93
注：P＝安慰剂； F＝非诺贝特；Q＝CoQ10
BMI＝体重指数； HbAlc＝糖基化血红蛋白Alc
TC＝总胆固醇；  TG＝甘油三酯；
HDL-C＝高密度脂蛋白胆固醇
表2显示了研究的主要结果，其中，将治疗中的改变列在与析因实验设计一致的2×2表中。
表2：在前臂血流比中乙酰胆碱AUC百分增量中平均数的改变及其对治疗的95％置信区间(12周-0周)
  P     Q  F-vF+[95％CI]
P  -23％[-143％至95％]   -7％[-119％至105％]  -15％[-97％至66％]
F  131％[8％至253％]   419％[287％至550％]  275％[185％至365％]
Q-vQ+  53％[-31％至138％]   206％[119％至192％]
注：P＝安慰剂；F＝非诺贝特；Q＝CoQ10
方差分析相互作用的p＝0.029，F效应p＝0.0001，Q效应p＝0.015
非诺贝特和CoQ10治疗的联合作用使前臂血流比提高419％，单独使用非诺贝特使前臂血流比提高131％，而单独使用CoQ10或安慰剂没有带来变化。所以，在非诺贝特和CoQ10之间显然存在协同作用，这由显著的相互作用(p＝0.029)证实。在单独使用非诺贝特和非诺贝特+CoQ10的组中，相对于基线的变化非常显著，但当将4个组相互比较时，只有联合治疗的组明显不同于其他3组(参见图1)。
当对ACh的血管扩张反应是通过联合输注的L-NMMA减弱时可以观察到在非诺贝特和辅酶Q10之间协同的相似结果(参见表3)。
表3：L-NMMA的联合输注在前臂血流比中乙酰胆碱AUC百分增量中平均数的改变及其对治疗的95％置信区间(12周-0周)
 P  Q   F-vF+[95％CI]
P  58％[-2％至118％]  -21％[-76％至33％]  18％[-22％至59％]
F  47％[-10％至47％]  118％[53％至183％]  83％[39％至126％]
Q-vQ+  53％[11％至94％]  48％[6％至90％]
方差分析相互作用的p＝0.015，F效应p＝0.034，Q效应p＝0.884
表4在前臂血流比中硝普钠AUC百分增量中平均数的改变及其对治疗的95％置信区间(12周-0周)(参见图2)
  P  Q   F-vF+[95％CI]
P   -240％[-632％至152％]  50％[-641％至740％]   -95％[-503％至313％]
F   -11％[-521％至500％]  1594％[728％至2461％]   792％[352％至1232％]
Q-vQ+   -126％[-841％至361％]  822％[399％至1245％]
注：P＝安慰剂；F＝非诺贝特；Q＝CoQ10
方差相互作用的分析p＝0.032，F效应p＝0.004，Q效应p＝0.002
这些在血管内皮机能中的改善无法用非诺贝特和CoQ10之间对非诺贝特的脂质改进性质的任何相互作用；HDL-胆固醇的增加、总胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯或血纤维蛋白原的减少来解释。此外CoQ10的血浆水平在治疗后与CoQ10单用和联合用药组之间没有差别。非诺贝特和CoQ10的联合对糖尿病控制或血压的测量没有改变。CoQ10单用不具有降脂作用。
所有在上述说明书中提及的出版物在此引入作为参考。
在不脱离本发明的范围和实质下本发明的上述方法和体系的多种改进和变化对于所属领域技术人员来说是显而易见的。虽然本发明已经详细描述了有关的具体优选实施方式，但应当理解本发明请求保护的应当不受这些具体实施方式的限制。事实上，本发明的上述方法的对于分子生物学或有关领域中技术人员来说是显而易见的多种改进也属于本发明的范围内。
参考文献
ANDERSON TJ，UEHATA A，GERHARD MD等，人冠状内皮机能与外周循环内皮机能的密切关系，J Am Coll Cardiol 1995；26：1235-41。
COHEN RA，糖尿病中的血管内皮机能障碍，Circulation 1993；97(Suppl V)：V67-V76。
ISSEMANN I，GREEN S.，甾族激素受体超家族的一员在过氧化物酶体增殖子作用下的活化，Nature 1990；347：645-50。
FURCHGOTT RF，ZAWADZKI JV.，在乙酰胆碱作用下动脉平滑肌松弛中内皮细胞的强制作用，Nature 1980；299：373-376。
GARG UC，HASSID A.，生成一氧化氮的血管舒张药和8-溴-环鸟苷单磷酸酯抑制致培养的大鼠血管平滑肌细胞的有丝分裂和增殖，J ClinInvest 1989；83：1774-1777。
KELLER H.，DREYER C.，MEDIN J.，MAHFOUDI A.，OZATO K.，WAHLIW.，脂肪酸和类视黄酸通过过氧化物酶体增殖子活化的受体-类视黄酸X受体杂二聚体的激活控制脂质新陈代谢，Proc.Natl.Acad.Sci.1993；USA 90：2160-64。
MONCADA S，PALMER RM，HIGGS EA.，一氧化氮的生理学、病生理学和药理学，Pharmacol.Rev 1991；43：109-142。
RADOMSKI MW，PALMER RM，MONCADA S.内源性一氧化氮抑制人体血小板粘着于血管内皮，Lancet 1987；2：1057：1058。
RUBANYI GM.，内皮在心血管的体内稳态和心血管疾病中的作用，JCardiol Pharmacol 1993；22(suppl 4)：51-514。
SAX FL，CANNON RO III，HANSON C，EPSTEIN SE.，在患有微血管心绞痛的患者中前臂血管扩张药物含量的减少：血管机能障碍扩散的证据？N Engl J Med 1987；317：1366-70。
SCHACHINGER V，BRITTEN MB，ZEIHER AM.，冠状血管扩张机能障碍对冠心病的长期不良后果的预后影响。Circulation 2000；101：1899-1906。
SUWAIDI JS，HAMASAKI S，HIGANO ST等，对轻度冠状动脉疾病和内皮机能障碍患者的长期追踪。Circulation 2000；101：948-54。
WATTS GF，PLAYFORD DA.，关于非胰岛素依赖性糖尿病的内皮机能障碍发病机理中的异常脂蛋白血症和超氧化应激的猜想，Atherosclerosis 1998；141：17-30。

Claims (13)

1.一种组合物，其含有过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)激活剂和式(I)的苯醌：式I其中：R1，R2和R3独立地是：-具有1-8个碳原子的烷基，或-具有1-8个碳原子的烷氧基；R4是：-氢原子，-具有1-60个碳原子的烃基，-OR5，-SR6，-N(R7)(R8)，-硝基，或-羧基；R5，R6，R7和R8独立地是：-氢原子，或-具有1-20个碳原子的烷基；或苯醌的前体，所述前体能够在人或动物机体中代谢成为所述苯醌；或苯醌的药用盐。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述的苯醌是式(I)的苯醌，其中R4是链烯基或链多烯基，优选下式的基团：
Figure A0181797200031
其中n是1-12的整数，优选6-11。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述苯醌或其前体是泛醌或其前体，更优选辅酶Q10或其前体。
4.如权利要求1-3任一项的组合物，其中所述PPAR激活剂是PPARα或PPARγ激活剂。
5.如权利要求4的组合物，其中所述PPAR激活剂是贝特或噻唑烷二酮，更优选非诺贝特。
6.如权利要求5的组合物，其中所述PPAR激活剂例如非诺贝特与固体表面活性剂共同微粉化。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述固体表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
8.一种药物组合物，其含有如权利要求1-7任一项所述的组合物以及药用载体或稀释剂。
9.一种制备如权利要求8所述的药物组合物的方法，其包括将所述的PPAR激活剂和苯醌与药用载体或稀释剂混合的步骤。
10.一种用于治疗的组合物，所述组合物含有如权利要求1-7任一项定义的过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)激活剂和式I的苯醌或其前体，所述前体能够在人或动物机体中代谢为所述苯醌。
11.如权利要求1-7任一项所述的组合物的应用，所述组合物用于制备治疗特征在于内皮机能障碍的疾病的药物。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述疾病选自心血管疾病、高血压、中风、心肌梗塞、外周血管疾病、心绞痛、心衰、舒张和/或收缩心室机能障碍、糖尿病患者中的大血管和微血管病以及与缺血和再灌注有关的组织损伤。
13.如权利要求11或12所述的用途，其中所述药物的形式适合分别、先后或同时施用所述的过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)激活剂和苯醌。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2453147A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
CA2481371A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-18 Peter Zahradka Use of ppar alpha agonists for the treatment of vascular and renal diseases
US20070225614A1 (en) * 2004-05-26 2007-09-27 Endothelix, Inc. Method and apparatus for determining vascular health conditions
FR2845602B1 (fr) * 2002-10-11 2005-07-08 Servier Lab Association entre un ligand des recepteurs actives par les proliferateurs de peroxisomes et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0309154D0 (en) * 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
JP2005104951A (ja) * 2003-01-17 2005-04-21 Kirin Brewery Co Ltd 血圧降下用組成物および血管柔軟性改善用組成物並びにこれらの機能が付与された食品
FR2868313B1 (fr) * 2004-03-31 2008-08-15 Servier Lab Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1621200A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-01 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate
ES2714900T3 (es) 2005-06-01 2019-05-30 Bioelectron Tech Corp Productos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras afecciones y modulación de biomarcadores energéticos
EP1785133A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-16 Laboratoires Fournier S.A. Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
WO2007100652A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
WO2007106912A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Peroxisome-proliferator activated receptor-alpha agonists for organ preservation
US20070225606A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Endothelix, Inc. Method and apparatus for comprehensive assessment of vascular health
US20080027330A1 (en) * 2006-05-15 2008-01-31 Endothelix, Inc. Risk assessment method for acute cardiovascular events
US20080081963A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Endothelix, Inc. Methods and Apparatus for Profiling Cardiovascular Vulnerability to Mental Stress
KR100989093B1 (ko) 2008-01-18 2010-10-25 한화제약주식회사 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물
LT3827815T (lt) 2008-09-10 2023-10-10 Ptc Therapeutics, Inc. Psichologinių raidos sutrikimų gydymas oksidacijos redukcijos atžvilgiu aktyviais vaistais
EP2391219A4 (en) * 2009-01-29 2013-03-06 Joshua D Levine METHOD FOR ADDING VEGETABLE SUBSTANCES / NUTRITIONAL AGGREGATES FOR PHARMACEUTICAL TREATMENT IN A PHARMACOTHERAPEUTIC TREATMENT
US8973851B2 (en) 2009-07-01 2015-03-10 The Procter & Gamble Company Apparatus and methods for producing charged fluid droplets
US8772349B2 (en) * 2010-03-26 2014-07-08 Vivacell Biotechnology Espana, S.L. Cannabinoid quinone derivatives
RU2554500C2 (ru) * 2013-09-20 2015-06-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ лечения ишемического инсульта
CA3008849A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Bioelectron Technology Corporation Flouroalkyl, flouroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2019084540A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Zeta Biolongevity, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND PREVENTING PROTEINURY AND ENDOTHELIAL EROSION
CN110907407B (zh) * 2019-12-03 2022-02-25 东北石油大学 一种基于spr的高灵敏度光子准晶体光纤折射率传感器

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229385A (en) * 1986-01-30 1993-07-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
FI102273B1 (fi) 1989-09-11 1998-11-13 Eisai Co Ltd Kinonijohdannaiset, niiden valmistaminen ja niiden farmakologinen käyttö
FR2730231B1 (fr) * 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
US6063407A (en) * 1995-02-16 2000-05-16 The General Hospital Corporation Treatment of vascular thrombosis and restenosis with inhaled nitric oxide
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
HUP0400931A2 (hu) 1997-11-28 2004-07-28 Karsanov, Nyikolai Vaszilievics Hypoxia és ischaemia elleni gyógyszer
US6423742B1 (en) * 1999-09-02 2002-07-23 Drake Larson Compositions for reducing vascular plaque formation and methods of using same

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Publication number Publication date
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