CN1634053A - 氯雷他定的外用制剂 - Google Patents

Abstract

对各种皮肤过敏性疾病，目前尚没有很好的治疗药物，氯雷他定外用很难通过皮肤的角质层，只能够停留在皮肤的表面，我们克服了现有技术中认为它外用不可能透过皮肤角质层，不能在皮肤组织中达到有效的组织浓度的技术偏见，通过药理学试验证实氯雷他定的外用制剂对大鼠同种被动皮肤过敏反应(Rat PCA)模型和二甲苯致小鼠耳炎症模型有着很好的抗过敏和抗炎作用，并能够有效避免全身给药引起的中枢系统不良反应心脏毒性。在实验中我们还意外发现氯雷他定的外用制剂对二硝基氟苯诱导的小鼠迟发性超敏反应(PTH)有特别好的抑制作用，这种氯雷他定新的药理作用机制的发现，表明氯雷他定外用对以迟发性超敏反应为主的慢性皮肤炎症有着很好的治疗作用。本发明提供的氯雷他定外用制剂均有着很好的药物疗效。

Description

氯雷他定的外用制剂

所属技术领域

本发明属于医药制剂技术。

背景技术

近年来，由于气候和环境的变化，各种有害气体、粉尘及其他污染源的大量涌现，使其成为导致人们产生各种过敏反应的致敏原。季节的变迁，野外作业，花粉过敏，吸入有害气体及尘粒等，造成越来越多的人群患有各种不同类型的过敏性疾病，如过敏性鼻炎，荨麻疹，皮肤红肿、瘙痒、起红点及过敏原引起的哮喘等极为常见。因此，注意环境变化，加强自身护理，开发治疗过敏性药物都是非常重要的。

氯雷他定由Schering Plough公司开发，1988年首先在比利时上市，它为一口服有效的第三代抗组胺药，具有选择性抑制外周H₁受体的作用，氯雷他定作为一种强效抗过敏药，具有以下优点：

1、强效抗组胺作用  有研究发现氯雷他定起效快、作用时间长，口服后30～60分钟，过敏症状开始消退，临床抑制高峰在2～4小时，且其体内的肝脏代谢物去羧乙氧基氯雷他定仍有很高的活性。

2、服药次数少在临床使用中，本品每天只需服用一次，减少了病人的服药次数，提高了病人的依从性。

3、剂量小成人每天一次，每次只需服用本品10mg。

4.不与心肌细胞的脂质分子结合，避免了对心肌细胞的电生理过程，因此没有心脏毒性。

虽然氯雷他定有着上述优良的特点，但现今临床上对一些比较顽固的皮肤过敏性疾病、皮炎尚没有很理想的治疗药物。越来越多的化学物质导致的环境污染，使得现代工业社会中皮肤过敏和皮炎的发病率居高不下，多少年来，人们一直在努力开发疗效强大的抗过敏和抗炎药物，以便对现代工业社会中经常出现的皮肤过敏和皮肤炎症进行有效的治疗，氯雷他定经胃肠道吸收后，经血液循环到达皮肤，虽然能够达到一定的治疗效果，但它的中枢镇静等不良反应限制了它的大剂量应用，成年人服用本品40-180mg，可发生明显的嗜睡，心率失常和头痛等不良反应。在每天服用10mg的剂量下，仍有头痛、嗜睡、乏力、口干、神经质、喘息、过度运动、腹痛、结膜炎、口吃、抑郁、上呼吸道感染等众多不良反应的发生率大于2％。

氯雷他定可以长效、强力特异性地竞争外周H₁受体，阻断组胺的作用。但在皮肤表层组织中的浓度相对较低。组胺是变态反应的主要介质，组胺主要由肥大细胞和嗜碱细胞等释出组氨酸，后者经酶脱羧变为组胺。在很多皮肤变态反应均涉及到的皮肤风团和红斑反应中，组胺起到很重要的作用，它具有对血管的直接效应，舒张血管和增强微血管的通透性以及导致广范围的神经原性的红斑反应。组胺H₁受体拮抗剂能与组胺竞争效应细胞上的组胺H₁受体，使组胺不能同H₁受体结合，从而抑制其引起的过敏反应。氯雷他定为第三代抗组胺药，具有较强极性，不易通过血脑屏障，因而没有早期强亲脂性抗组胺药的明显嗜睡作用，氯雷他定对周围器官细胞表面的H₁受体比中枢H₁受体的亲和力高，即对外周H₁受体具有高度选择性，优点为中枢镇静作用大大降低。由于氯雷他定在血流相对较少的皮肤表层组织中的浓度分布相对较低，这对于变态反应性皮肤病的治疗是十分不利的。

氯雷他定和其代谢物脱乙氧羧基氯雷他定可抑制肥大细胞，嗜碱细胞释放组胺和其他介质。氯雷他定可减低ICAM-1在鼻粘膜上皮细胞的表达，从而阻断或减轻迟发相炎症反应。体内研究也显示出氯雷他定对变态反应原诱导的炎性反应效果良好。口服和鼻内用药均减轻了鼻炎症状和炎性细胞的游走。氯雷他定抑制变应原诱导的肥大细胞摄取Ca²⁺和抑制肥大细胞内Ca²⁺，通过稳定肥大细胞，抑制粘附分子表达，抑制嗜酸性粒细胞，降低白细胞介素的产生等药理作用，全面抑制过敏反应。

氯雷他定自上市以来，临床上多用于治疗过敏性鼻炎。对于缓解与过敏性鼻炎有关的症状如喷嚏、流涕及鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感，临床效果好。口服给药后，鼻和眼部症状及体征得以迅速缓解，亦适用于缓解慢性荨麻疹，瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征。

氯雷他定和西替利嗪对过敏性鼻炎的疗效和起效时间的研究中，对12例用浓度呈几何级数增加的组胺进行鼻腔喷雾刺激，在服用氯雷他定10mg，西替利嗪10mg或安慰剂后1.5小时，测量鼻腔气道阴力(NAR)，服药后1.5小时，由组胺导致的NAR增加，被氯雷他定、氯马斯汀对各种观察指标明显优于氯马斯汀，且不良反应小。Del Carpio et a1对氯雷他定有效性和安全性进行评价，病人分别口服氯雷他定10mg OD，特非那定60mg Bid或安慰剂14天，氯雷他定疗效优于特非那定，氯雷他定产生嗜睡、口干、头痛等症状明显低于特非那定组。

由于在鼻腔中，存在着丰富的毛细血管，氯雷他定等药物从鼻腔吸收迅速，而从胃肠道吸收进入血液循环的氯雷他定在鼻腔内也有很好的组织分布，这就为氯雷他定治疗鼻炎奠定了很好的药动学基础。但在氯雷他定用于治疗变态反应性皮肤病时，效果却不尽人意，虽然在开放式多中心的临床研究中，对500例慢性荨麻疹的治疗在减轻临床症状方面优于特非那定。对许多顽固性皮肤过敏性疾病和皮肤炎症目前还没有理想的药物进行治疗。

另外，氯雷他定临床应用表明，氯雷他定对过敏性哮喘具有很好的预防和治疗作用。12名不吸烟哮喘患者分别口服氯雷他定10mg、20mg，观察对呼吸道吸入组胺和过敏物质的影响，显著抑制呼吸道反应，对组胺诱导的支气管痉挛有较强的缓解作用。

发明内容

对于氯雷他定的普通口服制剂，主要是通过胃肠道吸收后，再通过血液循环分布于皮肤的真皮组织中，从而拮抗炎症介质组胺的作用。达到对全身皮肤过敏性炎症的治疗作用。皮肤组织的血流分布相对较少，这使得氯雷他定的组织分布很不利于它对皮肤过敏性疾病和皮炎的治疗，口服途径大剂量应用对皮肤疾病而言可能存在严重的全身不良反应的危险，是一种十分不理想的给药方式。而对于临床上常见的皮肤过敏和皮肤炎症，其发病机理也很复杂，并不单单是由组胺介导的，因而现有的临床治疗药物中，对皮肤过敏和皮肤炎症的治疗效果都不是十分理想。对皮肤过敏性疾病寻找一种理想的治疗药物或者药物剂型，是广大皮肤病患者所急需的。本发明提供了几种氯雷他定外用制剂，动物实验发现，和氯雷他定口服途径给药相比较，氯雷他定的外用制剂对几种皮肤过敏模型有着意想不到的效果。

将氯雷他定制备成局部外用制剂，通过透皮吸收，增加机体过敏炎症部位皮肤的局部组织游离药物浓度，可有效拮抗组胺的致敏作用，更好发挥其局部抗过敏和抗炎疗效，降低不良反应。但氯雷他定很难通过皮肤的角质层，只能够停留在皮肤的表面，现有技术认为它外用不可能透过皮肤角质层，不能在皮肤组织中达到有效的组织浓度，因而无法发挥其抗过敏和抗炎的疗效。因此氯雷他定1988年在比利时上市后的近二十年来，却一直未见外用制剂上市。我们通过脂质体等技术，将氯雷他定制备成为可以外用的搽剂、软膏剂等剂型，并进一步通过大量的药理学实验证实了氯雷他定皮肤表面的局部应用，能够更为有效的发挥氯雷他定的抗组胺活性，尤其值得关注的是我们在药效学实验中意外的发现，氯雷他定的外用制剂不仅对组胺诱导的皮肤过敏有着强大的拮抗作用，而且对以二硝基氟苯为代表的化学物质导致的皮肤迟发性超敏反应也有相当理想的效果，对二甲苯所致的小鼠耳急性炎症效果也相当理想，而这在全身给药途径中，没有任何的迹象能够提示氯雷他定具有此种药理学活性。氯雷他定的外用途径给药方式能够对皮肤的迟发性超敏反应有着良好的治疗作用，这意味着氯雷他定外用制剂对临床常见的各种化学物质导致的慢性皮肤炎症有着很好的应用前景，解决了多年来临床对皮肤炎症没有理想治疗药物的问题，符合广大患者的利益。而这种氯雷他定新的药理活性的发现，对于氯雷他定的药理作用机制研究也具有重要的启示意义。

我们根据盐酸氯雷他定的理化性质，在实验过程中筛选到合适的辅料，发明制备了盐酸氯雷他定的脂质体搽剂、普通搽剂和软膏剂三种氯雷他定的外用制剂。在脂质体搽剂的制剂处方中选择了卵磷脂和胆固醇作为脂质体的基本膜材，十八胺、维生素E和神经酰胺、薄荷脑等对脂质体进行修饰，在普通搽剂的处方中选择了乙醇、丙二醇和蒸馏水、磷酸盐缓冲液作为搽剂的基本成分，我们在实验中选择了羧甲基纤维素、甘油、尼泊金乙酯、尿素、卡波普940、吐温80、三乙醇胺和蒸馏水用来制备软膏剂。

具体实施方式

1.氯雷他定外用制剂抗过敏炎症作用研究

实验目的

为了验证氯雷他定脂质体搽剂、普通搽剂和软膏剂对大鼠同种被动皮肤过敏反应(Rat PCA)模型的抗过敏作用、对小鼠耳二甲苯致炎模型的抗炎作用以及对二硝基氟苯诱导的迟发性超敏反应的影响。

受试药物

采用上述处方制备的氯雷他定质脂体搽剂、普通搽剂和软膏剂。

组别设置

设立正常对照组、模型对照组和灌胃给药对照组，对氯雷他定的三种外用制剂，即脂质体搽剂、普通搽剂和软膏剂分别设高、低剂量组。外用制剂高、低剂量组的浓度分别为10mg/ml和3mg/ml，灌胃对照组的给药剂量为，大鼠1.2mg/kg，小鼠1.5mg/kg。

操作步骤

1.氯雷他定外用制剂对大鼠同种被动皮肤过敏反应(PCA)的影响

将致敏大鼠的血清(内含丰富的IgE抗体)皮内注射于正常大鼠腹壁或背部，每点形成一皮丘。IgE与局部皮肤肥大细胞的Fc受体结合，使之被动致敏。当抗原攻击时，引起局部肥大细胞释放过敏介质，从而使局部血管的通透性增加，注入伊文思蓝，可渗出于皮丘内，形成一个篮斑。根据篮斑范围或深浅程度，判定血管通透性变化，以反映皮肤过敏反应的程度。

抗血清的制备  取体重90-100g的健康大鼠8只，后大腿两侧肌肉注射经Na₂SO₄重结晶3-5次的卵白蛋白(10mg/kg)，同时腹腔注射百日咳三联疫苗2×10¹⁰/只。致敏后10-14天，处死动物采血，经低速离心，分离血清，置-40℃冰箱备用。

被动皮肤致敏及抗原攻击  另取体重150-200g健康大鼠90只，按体重随机分为正常对照组、模型组、质脂体搽剂高剂量组、脂质脂体搽剂低剂量组、普通搽剂高级量组、普通搽剂低剂量组、软膏剂高剂量组、软膏剂低剂量组和灌胃对照组。将大鼠在麻醉状态下剪去背部的毛，将稀释的抗血清(稀释度为1∶6)皮内注射于鼠背部致敏，共注射四点，每点0.1ml。48小时后进行抗原攻击，静脉注射1ml0.5％伊文思蓝溶液，内含卵白蛋白1mg。外用制剂各剂量组于攻击前30分钟在致敏皮肤部位涂抹氯雷他定外用制剂适量。灌胃对照组在攻击前30分钟灌胃1.2mg/kg。攻击30分钟后断头处死动物，收集血样1.0ml，精密加入内标溶液(盐酸萘喹啉，0.5μg·ml^-1)50μl，混合后加入1mol·L^-1氢氧化钠溶液0.1ml，加入甲基叔丁基醚-正己烷(1∶1)3ml，漩涡混合5min，离心4000r·min^-110min，取上清液(有机层)，水层用甲基叔丁基醚-正己烷(1∶1)2ml同上再提取一次，合并有机层，置离心管中加入1.0mol·L^-1盐酸溶液3ml，漩涡混合、离心取水层，加入10mol·L^-1氢氧化钠溶液0.5ml，摇匀，加入甲基叔丁基醚-正己烷(1∶1)3ml，振摇3min，离心10min，取上清液，60℃水浴中氮气吹干。残渣加流动相50μl，漩涡振摇1min，高速离心12000r·min^-110min，取上清夜20μl用高效液相色谱仪进样分析，测定氯雷他定的血药浓度。色谱条件为：色谱柱(4.6mm×300mm)；固定相：μBondapak C18(10μl)；流动相：甲醇-乙腈-0.01mol·L^-1磷酸氢二钾(35∶35∶30)，以磷酸调pH至7.5；流速：2ml·min^-1；检测波长275nm；柱温：50℃。

将皮肤篮斑剪下置于试管内，加1mol/LKOH 1ml，37℃消化15小时，然后加磷酸丙酮混合液3.75ml，经震荡提取后，2500r/min离心10分钟，取上清液用分光光度计在640nm处测定吸收度。

用下式计算PCA抑制百分率：

抑制百分率＝(模型组吸收度值—各用药组吸收度值)/模型组吸收度值

比较各组血药浓度的差异。

2.氯雷他定外用制剂对二甲苯致小鼠耳炎症的影响

取体重26-30g雄性小鼠80只，随机分为模型组、脂质体搽剂高剂量组、脂质体搽剂低剂量组、普通搽剂高剂量组、普通搽剂低剂量组、软膏剂高剂量组、软膏剂低剂量组和灌胃对照组，每组10只。将二甲苯0.03-0.05ml滴于鼠右耳致炎，左耳作为对照。外用制剂各组分别在致炎后30分钟涂抹相应的氯雷他定外用制剂适量，灌胃对照组在致炎30分钟后经灌胃给与氯雷他定1.5mg/kg。2小时后将小鼠脱臼处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm的打孔器分别在左、右耳同一部位打下圆耳片，称重，求左、右耳片重量之差，作为肿胀度，比较组间差异显著性。

3.氯雷他定外用制剂对二硝基氟苯诱导的小鼠迟发性超敏反应(PTH)的影响

取体重18-22g小鼠60只，按体重随机分为正常对照组、模型对照组、普通搽剂高剂量组、普通搽剂低剂量组、脂质体搽剂高剂量组、脂质体搽剂低剂量组、软膏剂高剂量组、软膏剂低剂量组和灌胃对照组，每组10只。剪去小鼠腹毛，腹部涂抹1％二硝基氟苯(DNFB)50μl致敏，致敏后第5天每只小鼠左耳廓涂抹1％DNFB5μl发敏，正常对照组同样涂耳，但未致敏。外用制剂各剂量组分别在发敏后30分钟涂抹相应的氯雷他定外用制剂适量，灌胃对照组在发敏30分钟后经灌胃给与氯雷他定1.5mg/kg。24h后将小鼠脱臼处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm的打孔器分别在左、右耳同一部位打下圆耳片，称重，求左、右耳片重量之差，作为肿胀度，比较组间差异显著性。

实验结果

1.氯雷他定外用制剂对大鼠同种被动皮肤过敏反应(PCA)的影响

实验结果表明，氯雷他定的质脂体搽剂、普通搽剂和软膏剂对大鼠同种被动皮肤过敏反应有着显著的抑制作用，其效果显著优于灌胃对照组，而其血药浓度却显著低于灌胃对照组。结果见表1。

表1，氯雷他定的外用制剂与灌胃给药对大鼠同种被动皮肤过敏反应抑制作用和血药浓度比较。

                      640nm吸光度值(A₆₄₀)   血药浓度(ng/ml)

                      (n＝10)                (n＝10)

正常对照组            0.05±0.005            未检测到

模型对照组            0.89±0.358            未检测到

脂质体搽剂高剂量组    0.18±0.125            2.2±1.57

脂质体搽剂低剂量组    0.27±0.231            未检测到

普通搽剂高剂量组      0.24±0.237            3.9±2.21

普通搽剂低剂量组      0.33±0.230            未检测到

软膏剂高剂量组        0.20±0.269            2.9±3.22

软膏剂低剂量组        0.29±0.280            未检测到

灌胃对照组            0.60±0.357^*          97±25.2

*与氯雷他定的外用制剂各组相比较，P＜0.05。

注.各外用制剂的高剂量浓度为10mg/ml，低剂量浓度为3mg/ml。

2.氯雷他定外用制剂对二甲苯致小鼠耳炎症的影响

实验结果表明，氯雷他定的脂质体搽剂、普通搽剂和软膏剂对二甲苯所致的小鼠耳炎症有着很好的抑制作用，而灌胃给药未见此抑制作用。结果见表2。

表2，氯雷他定外用制剂和灌胃给药对二甲苯所致的小鼠耳炎症抑制作用的比较。

                       左耳重(克)         右耳重(克)        耳重差(克)

模型对照组            0.0141±0.004     0.0286±0.008     0.0145±0.006

脂质体搽剂高剂量组    0.0145±0.003     0.0197±0.010     0.0052±0.007^**

脂质体搽剂低剂量组    0.0142±0.005     0.0205±0.010     0.0063±0.006^**

普通搽剂高剂量组      0.0143±0.005     0.0203±0.009     0.0060±0.004^**

普通搽剂低剂量组      0.0142±0.004     0.0208±0.012     0.0066±0.005^*

软膏剂高剂量组        0.0141±0.003     0.0202±0.015     0.0061±0.006^**

软膏剂低剂量组        0.0144±0.004     0.0217±0.016     0.0073±0.008^*

灌胃对照组        0.0133±0.004        0.0250±0.009      0.0107±0.006

**与模型对照组比较，P＜0.01

*与模型对照组比较，P＜0.05

注.各外用制剂的高剂量浓度为10mg/ml，低剂量浓度为3mg/ml。

3.氯雷他定外用制剂对二硝基氟苯诱导的小鼠迟发性超敏反应(PTH)影响

实验结果表明，氯雷他定的脂质体搽剂、普通搽剂和软膏剂对二硝基氟苯诱导的小鼠耳迟发性超敏反应有着很好的抑制作用，而灌胃给药未见此抑制作用。结果见表3。

表3，氯雷他定外用制剂和灌胃给药对二硝基氟苯诱导的小鼠耳迟发性超敏反应抑制作用的比较。

                       左耳重(克)        右耳重(克)        耳重差(克)

模型对照组            0.0120±0.005     0.0260±0.009     0.0140±0.006

脂质体搽剂高剂量组    0.0119±0.005     0.0183±0.011     0.0064±0.005^**

脂质体搽剂低剂量组    0.0117±0.004     0.0195±0.009     0.0078±0.004^**

普通搽剂高剂量组      0.0120±0.005     0.0187±0.010     0.0067±0.006^**

普通搽剂低剂量组      0.0121±0.003     0.0202±0.011     0.0081±0.007

软膏剂高剂量组        0.0119±0.003     0.0188±0.015     0.0069±0.006^*

软膏剂低剂量组        0.0120±0.005     0.0196±0.012     0.0076±0.009^*

灌胃对照组            0.0119±0.004     0.0230±0.008     0.0111±0.005

**与模型对照组比较，P＜0.01

*与模型对照组比较，P＜0.05

注.各外用制剂的高剂量浓度为10mg/ml，低剂量浓度为3mg/ml。

讨论

我们通过采用大鼠同种被动皮肤过敏反应(PCA)，二甲苯致小鼠耳炎症和二硝基氟苯诱导的小鼠迟发性超敏反应(PTH)三种模型对氯雷他定外用制剂的药效学进行了实验研究，发现氯雷他定的外用制剂不仅对组胺诱导的皮肤过敏有着强大的拮抗作用，而且对以二硝基氟苯为代表的化学物质导致的皮肤迟发性超敏反应也有相当理想的效果，对二甲苯所致的小鼠耳急性炎症效果也相当理想，而这在全身给药途径中，没有任何的迹象能够提示氯雷他定具有此种药理学活性。氯雷他定的外用途径给药方式能够对皮肤的迟发性超敏反应有着良好的治疗作用，这意味着氯雷他定外用制剂对临床常见的各种化学物质导致的慢性皮肤炎症有着很好的应用前景，解决了多年来临床对皮肤炎症没有理想治疗药物的问题，符合广大患者的利益。而这种氯雷他定新的药理活性的发现，对于氯雷他定的药理作用机制研究也具有重要的启示意义。最近的基础研究表明，皮肤角质细胞在皮肤过敏性反应和皮肤炎症过程中扮演者重要的角色，但经口服途径给药的氯雷他定却无法接触到皮肤的角质细胞，我们的研究结果提示，高剂量的氯雷他定对角质细胞活化可能具有抑制作用；二硝基氟苯诱导的小鼠迟发性超敏反应(PTH)  要是由Th1细胞介导的，此次研究结果提示我们，局部高剂量的氯雷他定对皮肤中Th1细胞介导的免疫反应可能具有重要的调节作用。这值得进行进一步的研究，对深入研究氯雷他定等组胺受体拮抗剂的药理活性和药物作用机制具有重要的启发意义。我们的实验研究结果预示着氯雷他定外用对以迟发性超敏反应为主的慢性皮肤炎症具有很好的治疗效果，具有良好的临床应用前景。

2.氯雷他定外用制剂的制备

实施例1

氯雷他定脂质体搽剂

        氯雷他定                            10g

        卵磷脂                              75g

        胆固醇                              35g

        十八胺                              2g

        维生素E                             5g

        Tris缓冲液                          1000ml

制备工艺：

将处方中的脂溶性膜材卵磷脂、胆固醇、十八胺、维生素E和药物氯雷他定按处方量的溶于适量的氯仿乙醇混合有机溶剂中(氯仿∶乙醇体积比为3∶1)，置旋转蒸发仪上进行有机溶剂的蒸发，卵磷脂胆固醇脂质在圆底烧瓶壁形成一薄膜，用氮气流将残余的痕量有机溶剂除去。将烧瓶连接真空泵，放置过夜。加入1000ml，在漩涡振荡器上水化脂质薄膜，超声10min，在45℃条件下放置1小时，4℃低温保存即可。

实施例2

氯雷他定脂质体搽剂

        氯雷他定                            4g

        卵磷脂                              50g

        胆固醇                              40g

        神经酰胺                            20g

        维生素E                             15g

        Tris缓冲液                          1000ml

制备工艺同实施例1。

实施利3

氯雷他定脂质体搽剂

        氯雷他定                            12g

        卵磷脂                              65g

        胆固醇                              20g

        十八胺                              5g

        维生素E                             10g

        薄荷脑                              3g

        Tris缓冲液                          1000ml

制备工艺同实施例1。

用上述处方和方法制备的脂质体稳定性好，用葡聚糖凝胶(G-50)过滤法测定的包封率均在30％以上。

实施例4

氯雷他定普通搽剂

        氯雷他定                            20g

        乙醇                                35ml

        丙二醇                              180ml

        磷酸盐缓冲液(PBS)             加至  1000ml

制备工艺：

先将氯雷他定溶于处方量的乙醇和丙二醇中，加入处方量的磷酸盐缓冲液(PBS)即可。

实施例5

氯雷他定普通搽剂

        氯雷他定                            10g

        乙醇                                200ml

        丙二醇                              500ml

        蒸馏水                        加至  1000ml

制备工艺：

先将氯雷他定溶于处方量的乙醇和丙二醇中，再用蒸馏水加至1000ml即可。实施例4和实施例5所制备的搽剂装入特定的容器(喷雾器或雾化器)内，可以作为喷雾剂使用。

实施例6

氯雷他定的软膏剂

        氯雷他定                            8g

        羧甲基纤维素                        40g

        甘油                                400g

        尼泊金乙酯                          2g

        蒸馏水                        加至  1000g

制备工艺：

将羧甲基纤维素与甘油混匀，然后加入溶解有处方量氯雷他定的热蒸馏水，放置待溶胀成凝胶后，再加入含有尼泊金乙酯的水溶液，加水至足量即可。

实施例7

氯雷他定的软膏剂

        氯雷他定                            5g

        卡波普940                           1g

        甘油                                65g

        吐温80                              2g

        尼泊金乙酯                          0.5g

        三乙醇胺                            4g

        蒸馏水                        加至  1000g

制备共艺：

将处方量的卡波普加入到含有氯雷他定的水溶液中，形成低粘度的酸性溶液，搅拌使氯雷他定完全溶解，加入处方量的甘油、吐温80和尼泊金乙酯后，用三乙醇胺调节PH值至7.0即可。

实施例8

氯雷他定的软膏剂

        氯雷他定                            3g

        羧甲基纤维素                        50g

        甘油                                200g

        尼泊金乙酯                          5g

        尿素                                12g

        蒸馏水                        加至  1000g

制备共艺：

将羧甲基纤维素与甘油混匀，然后加入含有处方量氯雷他定的热蒸馏水，放置待溶胀成凝胶后，再加入含有尿素和尼泊金乙酯的水溶液，加水至足量即可。

实施例9

氯雷他定的气雾剂

        氯雷他定                            10g

        乙醇                                30ml

        二氯二氟甲烷                        150g

        维生素C                             7.5g

        无菌蒸馏水                    加至  1000ml

制备工艺：将处方量的氯雷他定、维生素C溶于无菌蒸馏水和乙醇的混合液中，砂芯漏斗过滤，用无菌蒸馏水加至1000ml，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入二氯二氟甲烷，即得。

Claims (7)

1.一种氯雷他定的药物应用制剂，其特征在于它是一种用于皮肤过敏性疾病或皮肤慢性炎症治疗的局部外用制剂。

2.如权利要求1所述氯雷他定的局部外用制剂，其特征在于它是搽剂、软膏剂、喷雾剂或气雾剂。

3.如权利要求2所述的搽剂，它是脂质体搽剂或普通搽剂。

4.如权利要求3所述的脂质体搽剂，其特征在于它含有卵磷脂、胆固醇和维生素E。

5.如权利要求4所述的脂质体搽剂，其特征在于它还含有十八胺、神经酰胺和薄荷脑。

6.如权利要求2所述的软膏剂，其特征在于它含有羧甲基纤维素、甘油和尼泊金乙酯。

7.如权利要求2所述的软膏剂，其特征在于它含有卡波普940、甘油、尼泊金乙酯、吐温80和三乙醇胺。