-
GEBIET DER
ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination eines Aktivators
des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten
Rezeptors (PPAR-Aktivators) und eines Benzochinons und deren Verwendung
bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Störungen, die durch eine Endothelfehlfunktion
gekennzeichnet sind, wie Herz-Kreislauf-Erkrankung, Schlaganfälle und
Myokardinfarkt.
-
HINTERGRUND
FÜR DIE
ERFINDUNG
-
Die
Last der Herz-Kreislauf-Erkrankung nimmt sowohl in Industrie- als
auch Entwicklungsländern
zu. Dies betrifft eine Beschleunigung bei Neuerkrankungen mit Diabetes
und Fettsucht sowie andere kardiovaskuläre Risikofaktoren, die Hypercholesterinämie, Bluthochdruck
und Rauchen einschließen.
Alle diese Zustände
haben einen Mechanismus einer Gefäßanomalie gemeinsam, der Endothelfehlfunktion
genannt wird (Rubanyi, 1993).
-
Stickoxid
(NO), ein chemisch instabiles Radikal, das durch enzymatische Umwandlung
von L-Arginin in
Gegenwart von molekularem Sauerstoff gebildet wird, löst eine
Relaxation glatter Gefäßmuskelzellen
aus. NO wirkt auch einer Thrombozytenadhäsion und -aggregation entgegen.
NO wird durch die Wirkung von Acetylcholin (ACh) aus Endothelzellen
freigegeben. Das Scheitern des Gefäßendothels, eine NO-vermittelte
Gefäßerweiterung
auszulösen,
kann auf die verminderte Bildung von NO, den vermehrten Abbau von
NO und/oder die verminderte biologische Empfindlichkeit gegenüber NO zurückzuführen sein.
Unabhängig
vom Mechanismus wird dies als Endothelfehlfunktion bezeichnet.
-
Das
Gefäßendothel
ist auch der Bildungsort anderer gefäßerweiternder Mittel (z.B.
Prostazyklin, Endothel-abgeleiteter hyperpolarisierender Faktor)
sowie vasokonstriktorischer Faktoren (z.B. Thromboxan A2, Endothelin).
-
Endothelfehlfunktion
ist höchst
wichtig für
die Gefäßerkrankung
und tritt hauptsächlich
als Folge von Störungen
im L-Arginin/NO-Weg auf.
-
Ihr
Auftreten bei Diabetes Typ 2 zum Beispiel wird weitgehend sowohl
durch in vitro- als auch in vivo-Untersuchungen gestützt (Cohen,
1993; Watts, 1998). In der Tat kann die Endothelfehlfunktion das
einleitende Ereignis beim Atheroskleroseprozess sein, das schließlich zur
klinischen koronaren Herzkrankheit führt. Bei Personen mit einer
Hypercholesterinämie
wird eine beeinträchtigte
Endothel-abhängige
Gefäßerweiterung vor
der Entwicklung der Atherosklerose gezeigt. Bei Patienten mit Diabetes
Typ 2 ist die Endothelfunktion sogar in Abwesenheit einer erhöhten LDL-Cholesterinkonzentration
im Plasma anomal.
-
Die
Endothelfehlfunktion bei Diabetes kann nicht nur Auswirkungen auf
die koronare Herzkrankheit, sondern auch auf die periphere Gefäßerkrankung
und Retinopathie haben. Experimentelle und klinische Untersuchungen
stützen
das Konzept, dass Dyslipidämie
(insbesondere erhöhte
zirkulierende Konzentrationen an modifiziertem LDL mit geringer
Dichte) sowie hyperoxidativer Stress eng mit der Entwicklung der
Endothelfehlfunktion als Folge von Änderungen bei der Abgabe von
Stickoxid NO verwandt sind.
-
Oxidativer
Stress stellt eine Herausforderung für normale Körperfunktionen dar. Er kann
aus einer Zunahme der Einwirkung von freien Radikalen/Oxidationsmitteln
entstehen oder kann ein Ergebnis einer Abnahme in der Kapazität als Antioxidationsmittel
sein. Oxidativer Stress wird durch eine reaktive Sauerstoffspezies verursacht,
die sowohl endogenen oder exogenen Ursprungs sein kann. Endogene
Quellen freier Radikale, wie des Superoxidanions O2 –,
schließen
Endothelzellen, aktivierte Neutrophile und Mitochondrien ein. Der
Begriff reaktive Sauerstoffspezies schließt nicht nur Sauerstoff-zentrierte
Radikale (z.B. Superoxid und Hydroxyl), sondern auch Nicht-Radikal-Derivate
des Sauerstoffs (H2O2),
Singulett-Sauerstoff und HOCl ein. Bei Diabetes sowie bei Myokardinfarkt,
Schlaganfall und Entzündung
gibt es einen Anstieg der Plasmaspiegel der Lipidhydroperoxide,
die über
einen durch freie Radikale vermittelten Mechanismus aus mehrfach
ungesättigten
Fettsäuren
gebildet werden.
-
Folglich
besteht in Anbetracht der Verbindung zwischen oxidativem Stress,
einer Endothelfehlfunktion und einer Reihe bedeutender Störungen ein
Bedarf, eine wirksame Behandlung für eine durch oxidativen Stress
verursachte Endothelfehlfunktion bereitzustellen. Insbesondere Diabetes
Typ 2 steht mit einem merklich erhöhten Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, seiner
Hauptkomplikation, in Zusammenhang.
-
Es
sind keine Behandlungen gezeigt worden, die wirksam sind. Es besteht
ein großer
Bedarf an neuen vorbeugenden und therapeutischen Strategien für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung.
-
Das
Dokument
US 5,880,148 offenbart
allgemein eine Kombination von Fenofibrat und Vitamin E zur Behandlung
und Vorbeugung atheromatöser
Erkrankungen.
-
Das
Dokument WO 97/28149 offenbart allgemein die Verwendung des PPAR δ-Agonisten
zur Erhöhung
des Plasmaspiegels des Lipoproteins mit hoher Dichte bei einem Säuger. In
diesem früheren
Dokument wird angegeben, dass der PPAR δ-Agonist zusammen mit einer
therapeutisch wirksamen Menge zusätzlicher Wirkstoffe vermischt
werden kann, die aus einer großen
Gruppe wirksamer Stoffe ausgewählt
werden, zu denen LDL-senkendes Mittel oder Antioxidans Vitamin gehören.
-
OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
-
Folglich
stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die
einen Aktivator des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors
(PPAR-Aktivator) und ein Ubichinon oder eine Vorstufe davon, stärker bevorzugt
Coenzym Q10 oder eine Vorstufe davon, umfasst.
-
Vorzugsweise
ist der PPAR-Aktivator ein PPARα-
oder ein PPARγ-Aktivator.
-
Vorzugsweise
ist der PPAR-Aktivator ein Fibrat oder ein Thiazolidindion, stärker bevorzugt
Fenofibrat.
-
Der
PPAR-Aktivator, wie Fenofibrat, kann mit einem festen grenzflächenaktiven
Mittel co-mikronisiert sein.
Vorzugsweise ist das feste grenzflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das eine
Zusammensetzung der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen
Träger
oder Verdünnungsmittel
umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Behandeln
oder Vorbeugen einer durch eine Endothelfehlfunktion gekennzeichneten
Störung
bei einer Person bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer
wirksamen Menge eines Aktivators des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR-Aktivators)
und eines Ubichinons an die Person umfasst.
-
Typischerweise
ist die Störung
aus einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, Bluthochdruck, Schlaganfall,
Myokardinfarkt, einer peripheren Gefäßerkrankung, Angina pectoris,
Herzversagen, einer diastolischen und/oder systolischen ventrikulären Fehlfunktion,
Makro- und Mikroangiopathie bei Patienten mit Diabetes und einem mit
Ischämie
oder Reperfusion verbundenem Gewebeschaden ausgewählt.
-
Der
PPAR-Aktivator und das Ubichinon können zum Beispiel getrennt,
aufeinanderfolgend oder gleichzeitig verabreicht werden.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt auch einen Aktivator des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten
Rezeptors (PPAR-Aktivator) und ein Ubichinon zur Verwendung in der
Therapie bereit.
-
Ferner
stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Aktivators
des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten
Rezeptors (PPAR-Aktivators) und eines Ubichinons bei der Herstellung
eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer durch
eine Endothelfehlfunktion gekennzeichneten Störung, wie sie vorstehend definiert
ist, bereit.
-
Noch
weiter stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
einer Zusammensetzung der Erfindung bereit, wobei das Verfahren
das Vermischen des PPAR-Aktivators
und des Ubichinons umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung
eines Arzneimittels der Erfindung bereit, wobei das Verfahren das
Vermischen des PPAR-Aktivators und des Ubichinons mit einem pharmazeutisch
verträglichen
Träger
oder Verdünnungsmittel
umfasst.
-
KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
1 ist
eine graphische Darstellung, die die Änderung des Acetylcholins in
Prozent im Unterarmdurchblutungsverhältnis als Ergebnis der Verabreichung
von Coenzym Q10 und/oder Fenofibrat zeigt;
und
-
2 ist
eine graphische Darstellung, die die Änderung des Natriumnitroprussids
in Prozent im Unterarmdurchblutungsverhältnis als Ergebnis der Verabreichung
von Coenzym Q10 und/oder Fenofibrat zeigt.
-
BESTE ART(EN) ZUM AUSFÜHREN DER
ERFINDUNG
-
Sofern
der Zusammenhang nichts anderes erfordert, wird die ganze Beschreibung
hindurch das Wort "umfassen" oder Variationen
wie "umfasst" oder "umfassend" so verstanden werden,
dass es den Einschluss einer festgelegten ganzen Zahl oder Gruppe
von ganzen Zahlen, aber nicht den Ausschluss einer beliebigen anderen
ganzen Zahl oder Gruppe von ganzen Zahlen impliziert.
-
PPAR-Aktivatoren
-
Der
Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR) (Issemann, 1990)
ist ein Mitglied der Familie der Liganden-aktivierten nukleären Rezeptoren
einschließlich
des Östrogenrezeptors,
des Retinsäurerezeptors
(RXR) und des Androgenrezeptors. Diese nukleären Rezeptoren werden durch
die Bindung eines Liganden, zum Beispiel Östrogen im Fall des Östrogenrezeptors,
aktiviert. Die Aktivierung des Rezeptors befähigt den Letzteren, dann an
eine spezifische DNA-Sequenz, die Responsive Element genannt wird,
im Promotor eines gegebenen Gens zu binden, was so entweder zu einer
Zunahme oder in einigen Fällen
einer Abnahme in der Transkription des Zielgens führt.
-
PPAR
gibt es als 2 Hauptsubtypen, PPARα und
PPARγ. Beide
Subtypen binden nicht allein an den DNA-Promotor, sondern müssen zuerst
mit dem RXR dimerisieren. Dieses Heterodimer, das entweder aus PPARα und RXR
oder PPARγ und
RXR besteht, bindet dann an eine spezifische DNA-Sequenz im Promotor, das
Peroxisomen-Proliferator-Responsive Element. Die endogenen Liganden
für PPARα und PPARγ sind nicht
bekannt, aber man denkt, dass sie langkettige Fettsäuren und/oder
deren Metaboliten sind (Keller, 1993). PPARα und PPARγ steuern die Expression von
Genen, die an der Fettsäure-
und Energienutzung beteiligt sind.
-
PPAR-Aktivatoren
gemäß der vorliegenden
Erfindung sind Aktivatoren des PPARα und PPARγ. Eine Anzahl von PPAR-Aktivatoren
ist im Fachgebiet bekannt, einschließlich der Fibrat- und Thiazolidindion-Arzneistoffklassen,
für die
Fenofibrat und Rosiglitazon bekannte Beispiele sind. Aktivatoren
des PPARα und
PPARγ weisen überlappende
sowie verschiedene pharmakologische Wirkungen auf. Bei Menschen
sowie bei Tiermodellen führt
die Aktivierung von PPARα mit
einem Fibrat, wie Fenofibrat, oder von PPARγ mit Rosiglitazon zu einer vergleichbaren
Abnahme der Serumtriglyceride. Sowohl PPARα als auch PPARγ werden im
Muskel exprimiert, während
PPARα vorzugsweise
in Hepatozyten und PPARγ in
Adipozyten exprimiert wird. Fibrate aktivieren hauptsächlich PPARα, aber es
ist gezeigt worden, dass Bezafibrat sowohl PPARα als auch PPARγ aktiviert. Ähnlich kann
Rosiglitazon, ein PPARγ-Aktivator,
auch die Expression von Genen, die normalerweise von PPARα gesteuert
werden, modifizieren.
-
Bevorzugte
PPAR-Aktivatoren gemäß der vorliegenden
Erfindung sind Agonisten der Aktivität des PPARα. Es ist besonders bevorzugt,
Fibrate, wie Fenofibrat, zu verwenden. Ein weiteres Beispiel eines
Mitglieds der Fibrat-Familie ist in
US
6028109 gegeben.
-
Benzochinone
-
Benzochinone
zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind Ubichinone (auch
Coenzym Q genannt), die dem Fachmann bekannt sind.
-
Ubichinone
können
ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und/oder ein oder
mehrere nichtaromatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
enthalten und können
deshalb in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen vorhanden sein.
So stellt die vorliegende Erfindung auch einzelne Stereoisomere
dieser Verbindungen sowie Gemische davon bereit, einschließlich Zusammensetzungen,
die dieselben umfassen.
-
Die
Trennung der Diastereoisomeren oder der cis- und trans-Isomeren
kann durch herkömmliche Techniken,
z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC
eines Stereoisomerengemischs einer Verbindung der Formel (I) oder
eines geeigneten Salzes oder Derivates davon, erreicht werden. Ein
einzelnes Enantiomer eines Ubichinons kann auch aus einem entsprechenden
optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Trennung, wie durch HPLC,
eines Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder
durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze,
die durch Umsetzung eines Racemats mit einer geeigneten optisch
aktiven Säure
oder Base gebildet werden, hergestellt werden.
-
Ubichinone
zur Verwendung in den therapeutischen Verfahren der vorliegenden
Erfindung sollten Antioxidans-Eigenschaften aufweisen, wie die Fähigkeit,
aktive Sauerstoffspezies abzufangen. Außerdem wird es für Ubichinone
zur Verwendung in den therapeutischen Verfahren der vorliegenden
Erfindung eindeutig nötig
sein, nach Verabreichung physiologisch verträglich zu sein und keine übermäßigen Nebenwirkungen
zu verursachen. Zum Beispiel sollten sie für die Patienten nicht unverhältnismäßig giftig
sein. Die Toxizität
der Benzochinone kann unter Verwendung einer Vielfalt im Fachgebiet
bekannter Verfahren bestimmt werden, die in vitro-Assays ganzer
Zellen und LD50-Tierversuche einschließen.
-
Zum
Beispiel beschreibt
US 5229385 eine
Reihe von Benzochinonderivaten mit Antioxidans-Eigenschaften, die therapeutisch verwendet
werden können.
EP-A-419905 beschreibt auch eine Anzahl von Benzochinonderivaten,
die zur therapeutischen Verwendung geeignet sind.
-
Es
ist besonders bevorzugt, Coenzym Q zu verwenden, ein natürlich vorkommendes
Mittel, das als Elektronenüberträger bei
der mitochondrialen Elektronenübertragung
in der Atmungskette fungiert und das verschiedene andere Funktionen
besitzt. CoQ wird durch eine Kondensation eines Benzochinonrings
und einer hydrophoben Seitenkette synthetisiert, die in der Größe zwischen
den Spezies mit einer Verlängerung durch
eine trans-Prenyl-Transferase mit mehrfachen Wiederholungen von
Isopentenyldiphosphat-Einheiten variiert. Bei Menschen ist die Seitenkette
aus zehn solchen Wiederholungen zusammengesetzt, was der Ursprung
seiner Bezeichnung als CoQ10 ist.
-
In
vivo wird das oxidierte CoQ10 zu reduziertem
CoQ10H2 oder Ubichinol-10,
einem starken Antioxidans im Plasma, in Lipoproteinen und in Geweben
umgewandelt. Es fängt
im Plasma freie Radikale ab, die durch Lipidperoxidation erzeugt
werden. Früher
ist gezeigt worden, dass die CoQ10-Behandlung
bei Dosen bis zu 300 mg täglich
für den
Patienten sicher ist, und in vielen Ländern sind verschiedene Darreichungen
rezeptfrei verfügbar.
Aus früheren
Hinweisen und wie hier bestätigt
wird, steigen die CoQ10-Plasmaspiegel nach
Verabreichung von 200 mg täglich
um das 3- bis 4-fache an.
-
Verabreichung
-
Die
Menge des PPAR-Aktivators und Ubichinons, die erforderlich ist,
um die gewünschte
biologische Wirkung zu erreichen, wird natürlich von einer Anzahl an Faktoren,
zum Beispiel der Art der Verabreichung und dem genauen klinischen
Zustand des Empfängers,
abhängen.
Die folgenden Verabreichungswege und Dosierungen, die beschrieben
sind, sind nur als Leitfaden gedacht, da ein erfahrener Praktiker
in der Lage sein wird, leicht den optimalen Weg der Verabreichung
und Dosierung für
einen beliebigen einzelnen Patienten und Zustand zu bestimmen.
-
Im
Allgemeinen wird die tägliche
Dosis jeder Komponente im Bereich von 0,1 mg–100 mg/kg, typischerweise
0,1–20
mg/kg liegen. Eine intravenöse
Dosis kann zum Beispiel im Bereich von 0,01 mg bis 0,1 g/kg, typischerweise
0,01 mg bis 10 mg/kg liegen, die zweckmäßigerweise als Infusion von
0,1 μg bis
1 mg pro Minute verabreicht werden kann. Infusionsflüssigkeiten,
die für
diesen Zweck geeignet sind, können
zum Beispiel 0,01 μg
bis 0,1 mg pro Milliliter enthalten. Einheitsdosen können zum
Beispiel 0,1 μg
bis 1 g jeder Komponente enthalten. So können Ampullen zur Injektion
zum Beispiel 0,1 μg
bis 0,1 g enthalten und oral verabreichbare Einheitsdosisformulierungen,
wie Tabletten oder Kapseln, können
zum Beispiel 0,1 mg bis 1 g enthalten.
-
Vorzugsweise
wird der PPAR-Aktivator, insbesondere Fenofibrat, in einer Menge
von etwa 50 bis 450 mg täglich
verabreicht und das Ubichinon wird in einer Menge von etwa 10 bis
400 mg täglich
verabreicht.
-
Der
PPAR-Aktivator und das Ubichinon können als Verbindungen an sich
verabreicht werden, aber werden vorzugsweise mit einem verträglichen
Träger
oder Verdünnungsmittel
in Form eines Arzneimittels vorgelegt. Der Träger oder das Verdünnungsmittel
kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit
oder beides sein und wird vorzugsweise mit dem Aktivator und Ubichinon
als Einheitsdosisformulierung, zum Beispiel eine Tablette, formuliert,
die 0,05 bis 95 Gew.-% der Wirkkomponente enthalten kann.
-
Die
Formulierungen schließen
diejenigen ein, die zur oralen, rektalen, topischen, bukkalen (z.B.
sublingualen) und parenteralen (z.B. subkutanen, intramuskulären, intradermalen
oder intravenösen)
Verabreichung geeignet sind.
-
Formulierungen,
die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in getrennten Einheiten,
wie Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, vorgelegt
werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge eines PPAR-Aktivators
und/oder Ubichinons als Pulver oder Granulat; als Lösung oder
Suspension in einer wässrigen
oder nichtwässrigen
Flüssigkeit
oder als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion
enthalten.
-
Im
Allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichmäßiges und
gründliches
Vermischen des wirksamen PPAR-Aktivators und/oder Ubichinons mit
einer Flüssigkeit
oder einem fein verteilten festen Träger oder beidem und dann, falls
erforderlich, Formen des Produkts hergestellt. Zum Beispiel kann
eine Tablette durch Verdichten oder Formen eines Pulvers oder Granulats
des PPAR-Aktivators und/oder Ubichinons gegebenenfalls mit einem
oder mehreren zusätzlichen
Inhaltsstoffen hergestellt werden. Presstabletten können durch
Verdichten der Verbindung in eine freifließende Form, wie ein Pulver
oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel,
inertem Verdünnungsmittel
und/oder Netz-/Dispergiermittel(n), in einer geeigneten Maschine
hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverisierten
Verbindung, befeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten
Maschine hergestellt werden.
-
Formulierungen,
die zur bukkalen (sublingualen) Verabreichung geeignet sind, schließen Lutschtabletten,
umfassend einen PPAR-Aktivator und/oder ein Benzochinon in einer
Grundlage mit Geschmack, üblicherweise
Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen ein, die
den Aktivator in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin
oder Saccharose und Gummi arabicum, umfassen.
-
Formulierungen
der vorliegenden Erfindung, die zur parenteralen Verabreichung geeignet
sind, umfassen zweckmäßigerweise
sterile wässrige
Zubereitungen eines PPAR-Aktivators und/oder Ubichinons, die vorzugsweise
mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers isoton sind. Diese Zubereitungen
werden vorzugsweise intravenös
verabreicht, obgleich die Verabreichung auch mittels subkutaner,
intramuskulärer
oder intradermaler Injektion ausgeführt werden kann. Solche Zubereitungen
können
zweckmäßigerweise
dadurch hergestellt werden, dass der Aktivator mit Wasser vermischt
und die erhaltene Lösung
steril und mit dem Blut isoton gemacht wird. Injizierbare Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
werden im Allgemeinen 0,1 bis 5 Gew./Gew.-% Aktivator und 0,1 bis
5% Gew./Gew.-% Ubichinon enthalten.
-
Formulierungen,
die zur rektalen Verabreichung geeignet sind, werden vorzugsweise
als Einheitsdosiszäpfchen
vorgelegt. Diese können
durch Vermischen eines PPAR-Aktivators und/oder Ubichinons mit einem
oder mehreren herkömmlichen
festen Trägern,
zum Beispiel Kakaobutter, und dann Formen des erhaltenen Gemischs
hergestellt werden.
-
Formulierungen,
die zur topischen Anwendung auf der Haut geeignet sind, nehmen vorzugsweise
die Form einer Salbe, einer Creme, einer Lotion, einer Paste, eines
Gels, eines Sprays, eines Aerosols oder eines Öls an. Träger, die verwendet werden können, schließen Vaseline,
Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen aus zweien
oder mehreren davon ein. Der PPAR-Aktivator und/oder das Ubichinon
liegen im Allgemeinen bei einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew./Gew.-%
der Zusammensetzung, zum Beispiel von 0,5 bis 2%, vor.
-
Vorzugsweise
wird der PPAR-Aktivator, wie Fenofibrat, mit einem festen grenzflächenaktiven
Mittel co-mikronisiert (wie es zum Beispiel in AU-A-614577 beschrieben
ist). Ein besonders bevorzugtes festes grenzflächenaktives Mittel ist Natriumlaurylsulfat.
Typischerweise wird das feste grenzflächenaktive Mittel in einer
Menge von 1 bis 4% verwendet.
-
Der
PPAR-Aktivator und das Ubichinon können getrennt, aufeinanderfolgend
oder gleichzeitig verabreicht werden (wie wenn sie als eine Zusammensetzung
verabreicht werden, die sowohl den PPAR-Aktivator als auch ein Benzochinon
umfasst).
-
Außerdem kann
es auch wünschenswert
sein, zusätzlich
zum PPAR-Aktivator und/oder Ubichinon gemäß der vorliegenden Erfindung
weitere Komponenten, wie pharmazeutisch wirksame Verbindungen, die
den Gefäßzustand
verbessern, zu verabreichen. Als spezielle Beispiele kann es wünschenswert
sein, den Patienten vor oder während
der Behandlung mit dem PPAR-Aktivator und Ubichinon Aspirin, einen
Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und/oder einen Calciumkanal-Blocker
zu verabreichen.
-
Therapeutische
Anwendungen
-
Der
Mechanismus der Verbesserung der Gefäßfunktion mit der Kombination
eines PPAR-Aktivators, wie
Fenofibrat, und einem CoQ10 beruht wahrscheinlich
auf einer direkten Wirkung auf die Gefäßwand, weitgehend unabhängig von
den Lipid-senkenden Wirkungen des PPAR-Aktivators. Diese Synergie könnte zumindest
teilweise entweder durch eine Wechselwirkung mit der Bildung, Diffusion
oder Wirkung von endogenem NO erklärt werden oder ein Endothel-abgeleiteter hyperpolarisierender
Faktor bleibt denkbar. Dies wird durch die Befunde mit Acetylcholin
(Ach), Natriumnitroprussid (SNP) und der Coinfusion von ACh + NG-Monomethyl-L-Arginin
(L-NMMA) beim Einstellen der Aspirin-Therapie gestützt. Vorbehandlung
mit Aspirin simuliert auch beste klinische Praxis der Präventivmedizin,
wenn man bedenkt, dass gezeigt worden ist, dass Aspirin kardiovaskuläre Ereignisse
bei Patienten mit und ohne Diabetes vermindert.
-
Die
Verbesserung der Endothelfehlfunktion, die durch die Kombination
von einem PPAR-Aktivator,
wie Fenofibrat, und einem CoQ10 bereitgestellt
wird, macht einen neuen therapeutischen Ansatz aus, der leicht zu implementieren
ist.
-
Über die
hier gezeigte Synergie mit einer Kombination von Fenofibrat und
Coenzym Q10 hinaus konnten ähnliche
Wirkungen mit einer Kombination anderer Fibrate oder PPAR-Aktivatoren
erhalten werden, die mit Fenofibrat eine Wirkung auf die Expression
mehrerer Gene teilen, die an Atherosklerose, Lipidmetabolismus und
Regulation der Gefäßwandfunktion
beteiligt sind.
-
So
kann eine Kombination aus einem PPAR-Aktivator und einem Ubichinon
verwendet werden, um durch Endothelfehlfunktion gekennzeichnete
Störungen
oder ein erhöhtes
Risiko für
Endothelfehlfunktionen zu behandeln oder zu verhindern. Beispiele
solcher Störungen
schließen
kardiovaskuläre
Ereignisse, eine Herz-Kreislauf-Erkrankung, Bluthochdruck, Schlaganfall,
Myokardinfarkt, eine periphere Gefäßerkrankung, Angina pectoris,
Herzversagen, eine diastolische und/oder systolische ventrikuläre Fehlfunktion,
Makro- und Mikroangiopathie bei Patienten mit Diabetes und mit Ischämie und
Reperfusion im Zusammenhang stehenden Gewebeschaden ein. Insbesondere
kann eine Kombination aus einem PPAR-Aktivator und einem Ubichinon verwendet
werden, um Patienten mit Diabetes Typ 2 zu behandeln.
-
Spezieller
können
die physiologischen Wirkungen, die mit der Verabreichung einer Kombination
aus einem PPAR-Aktivator und einem Ubichinon verbunden sind, zu
einem oder mehreren des Folgenden führen: verbesserter Gefäßtonus,
verminderte Blutgerinnung, verminderte Thrombozytenaggregation,
verminderter Blutdruck und erhöhter
Blutfluss zum Herzen, verminderte Proliferation glatter Muskelzellen
und Hemmung der Leukozytenchemotaxis.
-
Folglich
stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Verbessern
des Gefäßtonus,
Vermindern der Blutgerinnung, Vermindern der Thrombozytenaggregation,
Vermindern des Blutdrucks und Steigern des Blutflusses zum Herzen,
Vermindern der Proliferation glatter Muskelzellen und/oder Hemmen
der Leukozytenchemotaxis bei einem Patienten bereit, wobei das Verfahren
das Verabreichen einer wirksamen Menge eines PPAR-Aktivators und
eines Ubichinons an den Patienten umfasst.
-
Gefäßtonus,
Thrombozytenaggregation, Blutdruck und Blutfluss, Proliferation
glatter Zellen und Leukozytenchemotaxis können unter Verwendung von Standardtechniken
vor und während
der Behandlung gemessen werden, um zu bestimmen, ob der PPAR-Aktivator
und ein Ubichinon die gewünschte
Wirkung erreichen (siehe zum Beispiel Furchgott, 1980; Garg, 1989;
Radomski, 1987 und Moncada, 1991).
-
Die
vorliegende Erfindung wird nun weiter an Hand von Beispielen beschrieben
werden.
-
BEISPIELE
-
Einführung
-
Wir
haben eine Kombination aus einem Aktivator des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten
Rezeptors (PPAR-Aktivator), nämlich
Fenofibrat, und Coenzym Q10 zur Behandlung
einer Gefäßfehlfunktion
in einer randomisierten klinischen Untersuchung geprüft, die
Patienten mit Diabetes Typ 2 einbezieht.
-
Die
erhaltenen Ergebnisse zeigen zum ersten Mal einen Synergismus zwischen
einem lipidsenkenden Mittel (dem PPAR-Aktivator) und einem Radikalfänger beim
Vermindern einer Gefäßfehlfunktion.
Diese synergistische Wirkung wurde sowohl als statistisch signifikant
als auch klinisch relevant betrachtet. Ein Rückhalt für die klinische Relevanz dieses
Befunds wird auch durch Untersuchungen, die eine Verbindung zwischen
einer Endothelfehlfunktion in peripheren Arterien und einer Endothelfehlfunktion
in Koronararterien zeigen (Anderson, 1995; Sax, 1987), sowie durch
longitudinale Daten bereitgestellt, die zeigen, dass eine Endothelfehlfunktion
zukünftige
koronare Ereignisse vorhersagt (Suwaidi, 2000; Schachfinger, 2000).
-
Gegenüber einer
Behandlung mit Fenofibrat allein verbessert die Kombination von
Fenofibrat mit Coenzym Q eine Endothelfehlfunktion und vermindert
möglicherweise
das Fortschreiten der makro- und mikrovaskulären Erkrankung bei Diabetes
Typ 2.
-
Studiendesign und Verfahren:
-
Achtzig
dyslipidämische
Patienten mit gut kontrolliertem Diabetes Typ 2 wurden in einer
2 × 2
faktoriellen Studie doppelblind randomisiert, um für 12 Wochen
Fenofibrat (F), CoQ10 (Q), Fenofibrat und
CoQ10 (FQ) oder ein Placebo (P) zu erhalten.
Männliche
oder weibliche Patienten im Alter von weniger als 70 Jahren und ohne
schwere Fettsucht (Body-Mass-Index unter 35 kg/m2)
wurden nach einer 6-wöchigen
Einlaufzeit aufgenommen, falls sie Hämoglobin A1c unter 9%, Gesamtcholesterin
unter 6,5 mmol/l und entweder Triglycerid über 1,8 mmol/l oder HDL-Cholesterin
unter 1 mmol/l aufwiesen. Die zwei therapeutischen Mittel allein
oder in Kombination wurden jeweils als 200 mg einmal täglich gegeben.
Im Aussehen mit dem jeweiligen Mittel identische, aber Placebo enthaltende
Kapseln wurden gegeben, um den Doppelblindcharakter der Studie zu
erhalten.
-
Bewertungen
der Gefäßfunktion
wurden durch bilaterale venöse
Okklusionsplethysmographie in den Wochen 0 und 12 ausgeführt. Diese
bestanden aus seriellen Messungen der Unterarmdurchblutung vor und nach
Infusion von Acetylcholin (ACh 7,5, 15 und 30 μg/min), Natriumnitroprussid
(SNP 1,5, 3 und 10 μg/min) und
NG-Monomethyl-L-Arginin (L-NMMA 4 μmol/l) in
die Oberarmarterie. Diese Untersuchungen wurden nach Wegfall von
Mitteln, die die Gefäßfunktion
geändert
haben könnten,
wie ACE-Hemmern und Calciumkanal-Blockern, durchgeführt. Vorbehandlung
mit Acetylsalicylsäure
(Aspirin) (650 mg täglich
oral genommen) wurde eine Woche gegeben, um die Erzeugung von Prostazyklin
und Thromboxan zu blockieren.
-
Plethysmographie-Studien
wurden während
einer 5-minütigen
Infusion des jeweiligen Mittels durchgeführt, das in Kochsalzlösung verdünnt und
bei einer Geschwindigkeit von 1 ml/min in die Oberarmarterie des nicht-dominanten
Arms über
eine dünne
Plastikkanüle
infundiert wurde. Jeder Infusion der vasoaktiven Mittel ging eine
Periode einer Kochsalzinfusion voraus. Die bilaterale Unterarmdurchblutung
wurde unter Verwendung von Dehnungsmessstreifen aus Quecksilber
in Silikongummi gleichzeitig in Intervallen von 15 Sekunden für die letzten
zwei Minuten jeder 5-minütigen
Infusionsperiode gemessen. Während
der Messungen wurden die Hände
durch Aufblasen von Handgelenksmanschetten auf 200 mmHg vom Kreislauf
ausgeschlossen und venöse
Okklusion wurde durch zyklisches Aufblasen von Oberarmmanschetten
auf 40 mmHg erhalten. Die Ergebnisse wurden als Fläche unter
der Kurve (AUC) der Prozent Zunahme im Unterarmdurchblutungsverhältnis (infundierter
Arm gegen Kontrollarm) ausgedrückt,
um irgendeine systemische Wirkung dieser vasoaktiven Arzneistoffe
nachzuweisen. Der AUC-Wert stellte eine Integration über die
Zeit der Dosisreaktion auf das verwendete Mittel bereit. Der AUC-Wert
für die Änderung
in Prozent in der Durchblutung durch ACh wurde a priori als hauptsächliches
Wirksamkeitskriterium in dieser Untersuchung beschrieben.
-
Statistische
Analysen wurden unter Verwendung einer paarweisen Varianzanalyse
unter Verwendung eines SPSS-Pakets durchgeführt.
-
Ergebnisse:
-
Von
den 80 randomisierten Patienten beendeten 77 die 12-wöchige Behandlungsperiode
und paarweise Durchblutungsdaten waren bei 67 verfügbar; drei
Abbrüche
ereigneten sich aufgrund gelegentlicher medizinischer Gesundheitsstörungen und
einer Allergie auf Fenofibrat. 10 Patienten verweigerten eine zweite
Kanülierung
oder konnten nicht zufriedenstellend kanüliert werden. Die vier Gruppen
waren bezüglich
der Grundlinienmerkmale, wie sie in Tabelle 1 gezeigt sind, gut
abgestimmt. Nur 8 Patienten bekamen orale Antidiabetika, keiner
bekam Insulin. Sie zeigten gute diabetische Kontrolle und die typischen
Merkmale diabetischer Dyslipidämie.
-
Tabelle
1: Patientenmerkmale: Mittelwert oder Verteilung
-
Legende:
-
-
- P
- = Placebo;
- F
- = Fenofibrat;
- Q
- = CoQ10
- BMI
- = Body-Mass-Index;
- HbA1c
- = glykosyliertes Hämoglobin
A1c
- TC
- = Gesamtcholesterin;
- TG
- = Triglycerid;
- HDL-C
- = Lipoprotein mit
hoher Dichte-Cholesterin
-
Tabelle
2 zeigt die hauptsächlichen
Ergebnisse der Studie, wo Änderungen
in der Behandlung in einer 2 × 2
Tabelle dargestellt werden, die mit der Auslegung der faktoriellen
Studie in Einklang stehen.
-
Tabelle
2: Mittelwertsänderungen
und deren 95%-Vertrauensbereich bei Behandlung (Woche 12–Woche 0)
in der Zunahme des AUC-Prozents des Acetylcholins im Unterarmdurchblutungsverhältnis
-
Legende:
-
-
- P
- = Placebo;
- F
- = Fenofibrat;
- Q
- = CoQ10
- Varianzanalyse Wechselwirkung
p
- = 0,029,
- F Wirkung p
- = 0,0001,
- Q Wirkung p
- = 0,015
-
Die
kombinierte Wirkung der Behandlung mit Fenofibrat und CoQ10 führte
zu einer 419%igen Zunahme im Unterarmdurchblutungsverhältnis, Fenofibrat
allein zu einer 131%igen Zunahme, während es mit CoQ10 allein
oder mit Placebo keine Änderung
gab. So gab es einen eindeutigen Synergismus zwischen Fenofibrat
und CoQ10, wie er durch eine signifikante
Wechselwirkungswirkung (p = 0,029) bewiesen wird. Änderungen
gegen die Grundlinie waren für
die Gruppen mit Fenofibrat allein und Fenofibrat + CoQ10 signifikant,
aber wenn die 4 Gruppen miteinander verglichen wurden, war nur die
Kombinationsbehandlung von den 3 anderen Gruppen signifikant verschieden
(siehe 1).
-
Wenn
die gefäßerweiternde
Reaktion auf ACh durch Koinfusion von L-NMMA vermindert wurde, wurden ähnliche
Ergebnisse mit einem Synergismus zwischen Fenofibrat und Coenzym
Q10 beobachtet (siehe Tabelle 3).
-
Tabelle
3: Mittelwertsänderungen
und deren 95%-Vertrauensbereich bei Behandlung (Woche 12–Woche 0)
in der Zunahme des Acetylcholins in Prozent im Unterarmdurchblutungsverhältnis mit
Koinfusion von L-NMMA
-
Legende:
-
-
- P
- = Placebo;
- F
- = Fenofibrat;
- Q
- = CoQ10
- Varianzanalyse Wechselwirkung
p
- = 0,015,
- F Wirkung p
- = 0,034,
- Q Wirkung p
- = 0,884
-
Tabelle
4 Mittelwertsänderungen
und deren 95%-Vertrauensbereich bei Behandlung (Woche 12–Woche 0)
in der Zunahme des AUC-Prozents des Natriumnitroprussids im Unterarmdurchblutungsverhältnis (siehe
Figur 2)
-
Legende:
-
-
- P
- = Placebo;
- F
- = Fenofibrat;
- Q
- = CoQ10
- Varianzanalyse Wechselwirkung
p
- = 0,032,
- F Wirkung p
- = 0,004,
- Q Wirkung p
- = 0,002
-
Diese
Verbesserungen in der Gefäßendothelfunktion
wurden nicht durch irgendeine Wechselwirkung zwischen Fenofibrat
und CoQ10 auf die Lipid-modifizierenden
Eigenschaften des Fenofibrats, eine Zunahme des HDL-Cholesterin,
eine Abnahme im Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglycerid
oder Fibrinogen erklärt.
Außerdem
unterschieden sich die Plasmaspiegel von CoQ10 nach
der Behandlung zwischen dem CoQ10 allein
und den Kombinationsgruppen nicht. Es gab keine Änderung in der Diabetes-Kontrolle
oder den Blutdruckmessungen mit der Kombination von Fenofibrat und
CoQ10. CoQ10 allein
wies keine Lipid-senkenden Wirkungen auf.
-
Literaturangaben
-
- T. J. ANDERSON, A. UEHATA, M. D. GERHARD et al., Close relationship
of endothelial function in the human coronary and peripheral circulation.
J. Am. Coll. Cardiol. 1995; 26: 1235–41.
- R. A. COHEN, Dysfunction of vascular endothelium in diabetes
mellitus. Circulation 1993; 97 (Suppl. V): V67–V76.
- I. ISSEMANN, S. GREEN, Activation of a member of the steroid
hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. Nature
1990; 347: 645–50.
- R. F. FURCHGOTT, J. V. ZAWADZKI, The obligatory role of endothelial
cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine.
Nature 1980; 299: 373–376.
- U. C. GARG, A. HASSID, Nitric oxide-generating vasodilators
und 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and
proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J. Clin.
Invest. 1989; 83: 1774–1777.
- H. KELLER, C. DREYER, J. MEDIN, A. MAHFOUDI, K. OZATO, W. WAHLI,
Fatty acids and retinoids control lipid metabolism through activation
of peroxisome proliferator-activated receptor-retinoid X receptor
heterodimers. Proc. Natl. Acad. Sci. 1993; USA 90: 2160–64.
- S. MONCADA, R. M. PALMER, E. A. HIGGS, Nitric oxide: physiology,
pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol. Rev 1991: 43: 109–142.
- M. W. RADOMSKI, R. M. PALMER, S. MONCADA, Endogenous nitric
oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium.
Lancet 1987: 2: 1057: 1058.
- G. M. RUBANYI, The role of endothelium in cardiovascular homeostasis
and diseases. J. Cardiol. Pharmacol. 1993; 22 (Suppl. 4): 51–514.
- F. L. SAX, R. O. CANNON III, C. HANSON, S. E. EPSTEIN, Impaired
forearm vasodilator reserve in patients with microvascular angina.
Evidence of a generalized disorder of vascular function? N. Engl.
J. Med. 1987; 317: 1366–70.
- V. SCHACHINGER, M. B. BRITTEN, A. M. ZEIHER, Prognostic impact
of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome
of coronary heart disease. Circulation 2000; 101: 1899–1906.
- J. S. SUWAIDI, S. HAMASAKI, S. T. HIGANO et al., Long term follow-up
of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction.
Circulation 2000; 101: 948–54.
- G. F. WATTS, D. A. PLAYFORD. Dyslipoproteinemia and hyperoxidative
stress in the pathogenesis of endothelial dysfunction in non-insulin
dependent diabetes mellitus: an hypothesis Atherosclerosis 1998;
141: 17–30.