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Die
hier beschriebene Erfindung betrifft die Verwendung von Propionyl-L-carnitin
oder einem seiner pharmakologisch akzeptablen Salze für die Herstellung
einer Medizin, die für
die Behandlung der Penisinduration nützlich ist.
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Hintergrund der Erfindung
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Die
Penisinduration ist ein entzündlicher
Zustand, mit noch weitestgehend unbekannter Ätiologie (vermutlich vererbungsbedingt
autoimmun), der die Tunica albuginea des Penis betrifft. Diese Entzündung ist
sich selbst erhaltend und prävalent
sektoriell (Belgrano E. et al. ed. Induratio penis plastica: Stato
Dell'Arte. Ospedaletto
(Pisa); Pacini Editore, 1999). Nur in einigen Fällen betrifft sie tatsächlich andere
Hüllen
des Körpers (palmare
Aponeurose, retroperitoneale Faszien). Man kann drei Stufen der
Penisinduration unterscheiden, nämlich
die akute, frühe
chronische und späte
chronische (fortgeschrittene), jeweils mit eigenen histologischen,
symptomatischen und physikalischen und instrumentellen pathognonomischen
Eigenschaften. Die Stufen werden auf der Basis von Symptomen, einer
physikalischen Überprüfung, einer
Farb-Doppler-Ultrasonographie und histopathologischen Modellen bestimmt.
Obwohl die Modelle der Erkrankung konsistent sind, kann dasselbe
nicht von ihrer Dauer, dem Ausmaß und der Schwere gesagt werden
(Davis C, J. Urol. 1997; 157; 272-5). Zur Zeit existiert eine ganze
Reihe pharmakologischer und physikalischer Heilmittel in der Therapie
der Penisinduration, wobei es sich vermutlich um die Erkrankung
handelt, die mit der größten Anzahl nicht-chirurgischer
Versuche einer Behandlung assoziiert ist, aufgrund der geringen
Vorkommnisse von Fallkontrollstudien und der Besonderheit, dass
die Krankheit in etwa 10 bis 20 % der Fälle trotz der Therapie fortschreitet
(Formen, die hier als "resistente
Penisinduration" bezeichnet
werden).
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Die
Therapie der Erkrankung ist nun vom Standpunkt des Timings der Therapie
gut standardisiert: der erste Ansatz im Hinblick auf die Zeit ist
pharmakologisch und man greift dann später, wann immer die Progression
der Erkrankung aufgehalten und die medizinische Therapie sich als
unzureichend erwiesen hat, um die Deformität des Penis oder ein Erektionsdefizit,
induziert durch die Penisinduration, zu heilen, auf eine chirurgische
Therapie zurück.
Der erste Ansatz (medizinisch) besteht aus der Verabreichung von
Arzneimitteln über verschiedene
Wege und ist im wesentlichen in den akuten und frühen chronischen
Stufen indiziert (Belgrano, ibid). Verschiedene Arzneimittel wurden
ausprobiert, wie z.B. Tocopherole, Vitamin E, para-Aminobenzoesäure, Allopurinol,
Colchicine, Immunmodulatoren und Tamoxifen. Abgesehen von den Tocopherolen,
Vitamin E und Allopurinol haben die anderen Arzneimittel ein gewisses
Maß an
Effizienz gezeigt, das auch auf einer wissenschaftlichen Basis vorhersagbar
ist, zeigten jedoch das Auftreten unterwünschter Nebenwirkungen, wie gastrointestinale
Symptome, reduzierte Libido, Hautausschläge und Fieber bei 18 bis 33
% der Patienten, was ihre Verwendung limitiert oder sogar eine Kontraindikation
darstellt (Belgrano, ibid.).
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Das
Auftreten von Nebenwirkungen und manchmal Schwierigkeiten bei dem
Management bestimmter Arzneimittel (Immunmodulatoren, Tamoxifen)
hat das Problem gestellt, dass man nach alternativen Arzneimitteln
für die
Behandlung der Penisinduration suchen muss. Diese Suche wird durch
die Tatsache erschwert, dass es zur Zeit keine verlässlichen
experimentellen Modelle der Penisinduration gibt. Effektiv gesprochen wurden
kürzlich
Berichte im Hinblick auf eine Induktion von Penisindurations-ähnlichen
Läsionen
bei Ratten durch Injektion des Zytokins transformierender Wachstumsfaktor
beta 1 in die Tunica albuginea veröffentlicht. Diese Substanz
transformiert Fibrozyten in Fibroblasten und erhöht die Vaskularisierung und
die vaskuläre Permeabilität durch
Induktion einer Angiogenese (El-Sakka A. L, et al. Br. J. Urol.
1998, 81:445-52; Bivalacqua T. J, et al. J. Androl. 2001, 22:497-506; Bivalacqua T.
J., et al. J. Urol. 2000, 163:1992-8; El-Sakka A. L, J. Urol. 1997,
158:2284-90). Dieses Modell basiert auf der etliche Male von den
Autoren wiederholten Annahme, dass die Penisinduration auf eine überzogene
Narbenreaktion, folgend auf ein Genitaltrauma, zurückzuführen ist. Diese
Ansicht muss als von der Hypothese überwunden angesehen werden,
dass die Erkrankung auf einer vererblich bedingten Autoimmunität von zwei
Arten basiert, eine bestehend aus der Gesamt-Penetranz eines autosomal
dominanten Gens, vermutlich verwandt mit dem HLA (Histokompatibilitätslokus)
des Chromosoms 6 (seltene Form – 1
Fall von 4 – der
vom Vater zum Sohn vererbt wird) und die andere eine teilweise Penetranz (häufiger),
worin eine Prädisposition
für fibrosklerotisierende
Autoimmunerkrankungen vererbt wird (Belgrano E., ibid.; Aynaud O.,
Casanova J. M.: Pathologie de 1a Verge. Masson, Parigi 1998). Weiterhin
wird das experimentelle Modell induziert, während die menschliche Penisinduration
sich spontan ergibt. Dieses Modell basiert auf einer Injektion des
transformierenden Wachstumsfaktors beta 1, wobei es sich um ein
Zytokin handelt, das vom Endothel sowohl in der entzündlichen
Phase (Miculeck A. A., et al. Arch. Facial Plast. Surg. 2001: 3: 111-114)
als auch im Verlauf einer erhöhten
Stoffwechselanforderung (Fasciani A., et al. Fertil. Steril. 75: 1218-1221,
2001) erzeugt wird und sich daher um ein vollständig unspezifisches Zytokin
handelt (und so ein experimentelles Modell) in die Tunica albuginea.
Weiterhin wird bei der Penisinduration, wie bei allen anderen Formen
einer Entzündung
im Körper,
eine große
Menge von Zytokinen sezerniert, die generisch in einen Säuger injiziert,
zu einer Entzündung
in vollständig
unspezifischer Weise führen
(Belgrano E., ibid.; Aynaud O., Casanova J. M., ibid.).
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Das
experimentelle Modell indiziert, dass die zu der Penisinduration
sekundär
auftretende Erektionsdefizienz auf eine arterielle Defizienz zurückzuführen ist.
Kürzliche
Forschungen haben jedoch gezeigt, dass ein Erektionsdefizit, das
bei der Penisinduration sekundär
auftritt, sekundär
zu einer venösen
Defizienz auftritt (Belgrano E., ibid.; Aynaud O., Casanova J. M.
ibid.).
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Weiterhin
ist die Penisinduration als Form einer Entzündung von vermutlich autoimmunem
Ursprung, sich selbst erhaltend und im wesentlichen sektoriell,
wie oben erwähnt,
während
dies im Versuchsmodell nicht der Fall ist.
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Zum
gegenwärtigen
Zeitpunkt gibt es keine verlässlichen
experimentellen Modelle der Penisinduration, da diese eine Form
einer Entzündung
mit noch unbekannter Pathogenese bildet.
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Es
ist auch bekannt, dass zwei Fall-Kontrollstudien unter Verwendung
von Arzneimitteln durchgeführt wurden,
wobei die eine Acetyl-Carnitin gegenüber Tamoxifen vergleicht (Biagiotti
G., Cavallini G.: BJU International (201), 88, 63-67) und die andere
Tamoxifen gegenüber
Placebo (Teloken C., et al. J. Urol. 162 2003-2005, 1999), und zwar
in einer Patientenpopulation, die nicht auf Grundlage der Stufe
selektiert wurde.
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Es
ist nicht bekannt, dass Fall-Kontrollstudien im Hinblick auf fortgeschrittene
Stufen der Erkrankung existieren; weiterhin gibt es in der Literatur
keine Berichte über
eine gegenüber
einer medizinischen Therapie resistente Penisinduration, wobei es
sich um eine Klasse handelt, der es zukommt, nicht geheilt zu verbleiben, wo
selbst eine Chirurgie kein möglicher
Ansatz ist (reserviert exklusiv für die Subjekte, bei denen das
Fortschreiten der Erkrankung durch medizinische Therapie angehalten
wurde) und es steht noch keine vollständig verlässliche pharmakologische Therapie
zur Verfügung.
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Medizinische
Therapien für
die Penisinduration umfassen manchmal Verabreichungswege, die für den Patienten
eindeutig unangenehm sind: subkutane Injektionen, benachbart zu
dem Plaque (Brake M. et al.; BJU Int. 2001, Mai; 87(7):654-657,
wo unter anderem der unzufriedenstellende Ausgang einer Behandlung
mit Interferon 2β erwähnt wird);
lokale Injektionen mit Betamethason, Hyaluronidase und Lidocain
oder intraläsionale
Injektionen mit Verapamil (Lamprakopulos A. et al. Scand. J. Urol.
Nephrol. Dezember 2000; 34(6):355-360; Rehman et al. Urology, 1998,
April,; 51(4); 620-626). Zusätzlich
zu der umfangreichen wissenschaftlichen Literatur berichtet die
Patentliteratur über
verschiedene unterschiedliche Verfahren zur Behandlung der Erkrankung
mit unterschiedlichen Wirkstoffen, siehe z.B. WO 01/17479, Androsolutions,
die die Verabreichung von Arzneimitteln über einen Katheter in den Penis
involviert; WO 01/09178, Incyte Genomics, die Chaperonin verwendet;
die verschiedenen Vivus Inc Patente (
US
6,113,393 ;
US 5,925,629 ,
US 5,773,020 ,
US 5,474,535 und
EP 0 526 566 ) und viele andere, worin
der besonders häufig
angegebene Verabreichungsweg der vom intraurethralen Typ ist. Andere
Patente, die hier erwähnt
werden sollten, sind
US 6,093,181 ,
BR 9801985 (eins von einigen,
die eine topische Behandlung mit einer Creme bereitstellen),
US 6,033,374 ,
US 6,031,005 ,
EP 1 097 202 ,
US 6,022,539 ,
EP 0 986 417 und
US 4,338,300 .
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Es
ist daher eine Therapie für
die Penisinduration nötig,
die die Anforderungen an eine Effizienz mit einem Verabreichungsweg
zusammenführt,
der vom Patienten gut akzeptiert wird, z.B. über den Mund und die außerdem Fälle lösen kann,
die gegenüber
bekannten Behandlungen resistent sind.
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Das
hier beschriebene Ziel der Erfindung ist die Erfüllung dieser Bedürfnisse
und die Lösung
der oben erwähnten
Probleme.
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Es
ist bekannt, dass Propionyl-L-carnitin verschiedene therapeutische
Verwendungen aufweist: z.B. beschreibt das US-A 4,415,589 seine
Verwendung, zusammen mit anderen Niederacylcarnitinen für die Behandlung
von Erkrankungen der Venen, wie z.B. einer Venenstase, deren Ätiologie
auf einer reduzierten Elastizität
der Erythrozytenwand basiert. Das europäische Patent
EP 0 793 962 beschreibt die Verwendung
von Propionyl-L-carnitin für
die Behandlung von chronisch obliterierender Atheriosklerose der
Stufe 2 gemäß der Leriche
Fontaine Klassifizierung (intermittierendes Hinken), eine Erkrankung
der unteren Gliedmaßen,
die durch eine inadäquate
Blutzufuhr zu den Muskeln ausgelöst
wird. Das US-Patent 5,869,528 beschreibt die Verwen dung von L-Carnitin
und den Niederacyl-L-carnitinen, einschließlich Propionyl, für die Behandlung
eines Aufmerksamkeitsdefizits und einer Hyperaktivitätsstörung (ADHD).
Das US-Patent 6,013,670 beschreibt die Verwendung von Propionyl-L-carnitin
bei der intrarektalen Behandlung einer chronischen Entzündung der Verdauungsorgane.
Alle oben erwähnten
Patente wurden im Namen der Anmelderin eingereicht.
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Ein
auf Propionyl-L-carnitin basierendes Arzneimittel ist in Italien
unter der Marke Dromos
® kommerziell erhältlich mit
der Indikation einer Behandlung einer obliterierenden Arteriopathie
der unteren Gliedmaßen und
für die
Therapie eines chronischen kongestiven Herzversagens, um die Toleranz
von physischer Anstrengung zu erhöhen (siehe auch Patent
GB 2,008,578 ). Die EP-A-0
797 993 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Propionyl-L-carnitin
und Vitamin E.
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Es
wurde noch nie eine Effizienz von Propionyl-L-carnitin für die Behandlung
von Erkrankungen, wie der Penisinduration, charakterisiert durch
fibrotisches Gewebe, beschrieben.
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In
dem oben zitierten Artikel von Biagiotti und Cavallini (BJU International
88: 63-67, 2001) wurde demonstriert, dass Acetyl L-carnitin signifikant
aktiver ist als Tamoxifen bei der Behandlung von Penisinduration in
den frühen
Stufen. In dieser Studie begrenzen die Autoren die Verwendung von
Acetyl L-carnitin nur auf die orale Behandlung der akuten und frühen chronischen
Stufen, und stellten fest, dass die schwereren chronischen und resistenten
Zustände
mit einer oralen Therapie allein nicht behandelbar waren. Da die Ätiologie
der Penisinduration noch nicht vollständig klargestellt werden konnte
(Hellstrom W J und Bivalacqua T J, J. Androl. Mai-Juni 2000; 21(3):347-54),
wird putativ vorgeschlagen, dass Acetyl L-carnitin auf der Basis
etlicher seiner bekannten Eigenschaften unter Umständen eine
Rolle bei der Entzündung
und der Fibrose spielen kann, die typisch für die Erkrankung ist, ohne
dass jedoch auf irgendeine Weise die Verwendung von Propionyl-L-carnitin nahegelegt
wird, bei dem es sich auf jeden Fall um ein anderes Molekül handelt.
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Es
hat sich erwiesen, dass Propionyl-L-carnitin einen Schutz in Versuchstiermodellen
(Ratten) gegen Formen einer chemisch induzierten Entzündung von
sowohl der Haut als auch den Arterien bereitstellen kann (Amico-Roxas M. et al. Arzneimittel
Exptl. Clin. Res. 19: 213-217, 1993; Corsico N. et al., Cardiovasc.
Arzneimittel Ther. 7: 341-351, 1993), wobei diese Eigenschaft von
Acetyl-L-carnitin und L-Carnitin nicht geteilt wird. Es sollte festgehalten
werden, dass das von Amico Roxas et al. verwendete Tiermodell auf
keine Weise auf eine auf Fibrose basierende Erkrankung wie die Penisinduration übertragbar
ist oder sogar eine Vorhersagekraft bieten würde. Das Roxas-Modell ist tatsächlich ein
Modell einer kutanen Entzündung,
die durch chemische Mittel induziert wird, während für den Fall der Penisinduration
eine autoimmune Pathogenese postuliert wird (Belgrano et al. ibid.).
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Verschiedene
Betrachtungen, basierend auf dem existierenden Zustand der Kenntnisse über das
Carnitin-System substantiieren den Anspruch, dass der Aktivitätsunterschied
zwischen Acetyl L-carnitin und Propionyl-L-carnitin in Amico Roxas
et al.'s Entzündungsmodell
nicht einer größeren Bioverfügbarkeit
der unterschiedlichen Acylester auf dem Gewebeniveau zuzuschreiben
ist, da die gebundene Menge und die in Lösung vorliegende im Plasma
dieselben sind und nicht durch externe Eingaben modifiziert werden
können
(Marzo A. et al., Eur. J. Arzneimittel Metab. Pharmacokinet. 3:364-368,
1991), jedoch nur den tatsächlichen
biochemischen Unterschieden zwischen den jeweiligen Estern.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
wurde nun festgestellt, dass Propionyl-L-canitin für die Behandlung
der Penisinduration sogar in einem noch größeren Ausmaß als Acetyl-L-carnitin effektiv
ist.
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Dementsprechend
ist ein Objekt der hier beschriebenen Erfindung die Verwendung von
Propionyl-L-carnitin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen
Salze für
die Herstellung einer Medizin, die für die Behandlung der Penisinduration
nützlich
ist, in ihren verschiedenen unterschiedlichen Formen und Stufen, insbesondere
in den akuten, frühen
chronischen und späten
chronischen Stufen und in den resistenten Formen. Insbesondere ist
diese Medizin für
die orale, intravenöse,
intramuskuläre
und Intraplaqueverabreichung geeignet.
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Ein
anderes Objekt der hier beschriebenen Erfindung ist eine Kombination
von Propionyl-L-carnitin oder einer äquivalenten Menge eines seiner
pharmazeutisch akzeptablen Salze mit einem oder mehr Wirkstoffen
für die
Therapie der Penisinduration. Obwohl keine Begrenzungen im Hinblick
auf die Art des Wirkstoffs, der in der Therapie der Penisinduration
verwendet wird, zutreffen, werden die folgenden Substanzen beispielhaft
angegeben: Tocopherole, Vitamin E, Allopurinol, Kaliumaminobenzoat
(POTABA), Tamoxifen, Immunmodulatoren, Triamcinolon und Verapamil.
Der Fachmann auf dem Gebiet ist dazu in der Lage, den Wirkstoff
in der Therapie der Penisinduration auf der Basis seines oder ihrer
allgemeinen Kenntnisse zu bestimmen, z.B. dem oben zierten Bericht
von Belgrano und der in dieser Patentanmeldung zitierten Literatur.
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Gemäß einem
besonderen Aspekt der Erfindung besteht die Kombination aus Propionyl-L-carnitin
und Verapamil.
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Diese
Kombination kann in einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert
werden, die ebenfalls ein Objekt der hier beschriebenen Erfindung
ist, die als Medizin für
die Behandlung der Penisinduration nützlich ist.
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Propionyl-L-carnitin
ist selbst für
die Behandlung der Penisinduration in ihrer breitesten Definition
nützlich,
hat sich jedoch auch als besonders nützlich bei den Patienten erwiesen,
die eine Penisinduration im chronisch fortgeschrittenen Zustand
aufweisen und überraschend
bei Patienten mit einer Penisinduration, die sich gegenüber anderen "konventionellen" Therapieformen als
resistent erwiesen hat.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Gemäß der hier
beschriebenen Erfindung kann Propionyl-L-carnitin sowohl in Form
eines inneren Salzes, das selbst pharmazeutisch akzeptabel ist und
in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure verwendet
werden.
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Unter
pharmazeutisch akzeptablem Salz von Propionyl-L-carnitin wird jedes
Salz mit einer Säure
verstanden, das nicht zu unerwünschten
toxischen oder Nebenwirkungen führt.
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Solche
Säuren
sind den Pharmakologen und Fachmännern
der pharmazeutischen Technologie wohlbekannt.
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Beispiele
für solche
Salze sind: Chlorid, Bromid, Orotat, Säureaspartat, Säurecitrat,
Magnesiumcitrat, Säurephosphat,
Fumarat und Säurefumarat,
Magnesiumfumarat, Lactat, Maleat und Säuremaleat, Mucat, Säureoxalat,
Pamoat, Säurepamoat,
Säuresulfat,
Glukosephosphat, Tartrat, Säuretartrat,
Magnesiumtartrat, 2-Aminoethansulfonat, Magnesium-2-aminoethansulfonat,
2-Aminoethansulfonatchlorid, Glycinchlorid, Cholintartrat, Taurinat
und Trichloracetat, wobei dies auf keinen Fall eine vollständige Liste
bildet.
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In
einer anfänglichen
Realisierungsform der hier beschriebenen Erfindung ist die Medizin,
enthaltend Propionyl-L-carnitin, für die orale Verabreichung geeignet.
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Im
Fall einer Kombination von Propionyl-L-carnitin und einem anderen
Wirkstoff, wie oben dargestellt, insbesondere Verapamil, ist eine
solche Kombination für
eine koordinierte Verwendung geeignet.
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Im
Kontext der Erfindung wird unter "für
die koordinierte Verwendung" der
vorstehenden Verbindungen unabhängig
jede Form einer Co-Verabreichung verstanden, d.h. die essenziell
simultane oder sequenzielle Verabreichung von Propionyl-L-carnitin
oder einem seiner pharmakologisch akzeptablen Salze mit dem anderen
Wirkstoff oder die Verabreichung einer Zusammensetzung, enthaltend
die vorstehenden Wirkstoffe in einer Kombination und einer Mischung,
in Addition zu Exzipienzien, falls diese vorliegen.
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In
diesem Kontext sollen die unten beschriebene Medizin oder pharmazeutische
Zusammensetzung, enthaltend die Kombination, derartig formuliert
werden, dass eine Verabreichung der beiden Wirkstoffe, die für die koordinierte
Verwendung betrachtet werden, auf unterschiedliche Weisen möglich wird.
Gemäß einer
bevorzugten Realisierung dieses Aspekts der hier beschriebenen Erfindung
ist die Medizin für
eine orale Verabreichung von Propionyl-L-carnitin und für eine Intraplaqueverabreichung
von Verapamil geeignet.
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Die
Medizin sollte insbesondere für
die koordinierte Verwendung in geeigneter Form in Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung hergestellt werden. Gemäß der hier beschriebenen Erfindung
sollte sich der Wirkstoff in einer Mischung mit geeigneten Vehikeln
und/oder Exzipienzien, die üblicherweise
in der Pharmazie verwendet werden, befinden, wie z.B. denjenigen,
die in "Remington's Pharmaceutical
Sciences Handbook",
letzte Ausgabe, beschrieben werden. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
sollten eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten.
Die Dosierungen und Formen der Verabreichung, selbst wenn sie für eine koordinierte
Verwendung beabsichtigt sind, sollen von einem Fachmann auf dem
Gebiet bestimmt werden, z.B. dem behandelnden Arzt oder dem Hausarzt,
je nach Art der zu behandelnden Erkrankung und dem Zustand des Patienten
oder in Zusammenschau mit der Verabreichung der anderen Wirkstoffe.
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Beispiele
für pharmazeutische
Zusammensetzungen sind diejenigen, die eine orale oder parenterale Verabreichung
auf dem intravenösen,
intramuskulären,
subkutanen oder transdermalen Weg ermöglichen. Geeignete pharmazeutische
Zusammensetzungen für
diesen Zweck sind Tabletten, feste oder weiche Kapseln, Pulver,
Lösungen,
Suspensionen, Sirups und feste Formen für ex tempore Flüssigpräparationen.
Zusammensetzungen für
die parenterale Verabreichung sind z.B. alle intramuskulären, intravenösen und
subkutanen Formen, in Form von Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen. Liposomenformulierungen sollten auch
erwähnt
werden. Ebenfalls beinhaltet sind die Formen, die eine kontrollierte
Freisetzung des Wirkstoffs involvieren, sowohl für die orale Verabreichung,
beinhaltend Tabletten, die mit den geeigneten Schichten beschichtet sind,
mikroverkapselte Pulver, Komplexe mit Cyclo dextrin als auch Depotformen,
z.B. subkutane, wie Depotinjektionen oder Implantate. Die bevorzugten
Verabreichungsformen für
Propionyl-L-carnitin sind die oralen, intramuskulären, intravenösen und
Intraplaqueformen.
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Gemäß einer
bevorzugten Realisierungsform der hier beschriebenen Erfindung ist
die Medizin, insbesondere für
die koordinierte Verwendung, zur oralen Verabreichung von 1 g Propionyl-L-carnitin
oder einer äquivalenten
Menge eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze pro Dosierungseinheit
und die Intraplaqueverabreichung von 10 mg Verapamil geeignet.
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Unter
bevorzugter Form wird der Verabreichungsweg für Propionyl-L-carnitin verstanden,
der von den Patienten bevorzugt wird, was extensiv in der oralen
Formulierung verwendet wurde, was sich jedoch bei der Therapie der
Penisinduration im chronisch fortgeschrittenen Zustand auch in intramuskulärer, intravenöser und Intraplaqueform
als effizient erwiesen hat. Diese alternativen Verabreichungswege
(intramuskulär
oder intravenös)
wurden in den Fällen
verwendet, in denen die Patienten eine orale Verabreichung abgelehnt
haben oder sich unvermeidbare Nebenwirkungen (Unterdruck) als Ergebnis
der Intraplaqueinjektion von Verapamil präsentiert haben.
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Die
folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung weiter.
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Die
Beispiele basieren auf einer begrenzten Zahl von Patienten und daher
wurde die Analyse der Ergebnisse nur im Hinblick auf die grundlegenden
Eigenschaften der Erkrankung, nämlich
Plaquebereich in mm2 (gemessen durch eine
dynamischen Farbdoppler-Ultrasonographie) und die Kurvatur des künstlich
erigierten Penis, induziert durch intrakavernöse Injektion von 20 μg Prostaglandin
E1 durchgeführt.
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Beispiel 1
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Orales Tamoxifen gegenüber intravenösem Propionyl-L-carnitin
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40
Subjekte (mittleres Alter 52, Bereich 44 bis 61) mit einer Induratio
penis plastica (Penisinduration) im chronischen Zustand wurden statistisch
auf zwei Gruppen mit jeweils 20 Patienten verteilt. Die erste Gruppe wurde
einer Therapie mit intravenösem
Propionyl-L-carnitin 300 × 2
mg/Tag für
3 Monate und die zweite Gruppe einer Therapie mit oralem Tamoxifen
20 × 2
mg/Tag unterzogen. Die gemessenen Variablen waren der Plaquebereich
durch einen dynamischen Farbdoppler-Ultrasonographen und die Peniskurvatur,
die bei 16 Patienten pro Gruppe vorlag. Es wurde festgestellt, dass
das intravenöse
Propionyl-L-carnitin den Plaquebereich und die Kurvatur des künstlich
erigierten Penis in deutlich größerem Ausmaß als Tamoxifen
reduziert. Intraplaque-Verapamil wurde bei diesen Patienten nicht
verwendet.
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Die
Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt, wobei die Daten als
Mittel ± Standardabweichung (S.D.)
ausgedrückt
sind.
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Tabelle
1 Intravenöses Propionyl-L-carnitin
gegen orales Tamoxifen
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Beispiel 2
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Orales Tamoxifen gegenüber intramuskulärem Propionyl-L-carnitin
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30
Subjekte (mittleres Alter 50, Bereich 42 bis 63) mit Induratio penis
plastica im frühen
chronischen Zustand wurden statisch auf zwei Gruppen von jeweils
15 Patienten verteilt. Die erste Gruppe wurde einer Therapie mit
intramuskulärem
Propionyl-L-carnitin 300 × 2
mg/Tag für
3 Monate und die zweite Gruppe einer Therapie mit oralem Tamoxifen
20 × 2
mg/Tag unter zogen. Die gemessenen Variablen waren der Plaquebereich (bei
allen Subjekten) und die Peniskurvatur, die bei 12 Subjekten pro
Gruppe vorlag. Es wurde festgestellt, dass intramuskuläres Propionyl-L-carnitin
den Plaquebereich und die Kurvatur des künstlich erigierten Penis in
einem signifikant größeren Ausmaß als Tamoxifen
reduziert. Intraplaque Verapamil wurde bei diesen Patienten nicht
verwendet.
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt, wobei die Daten als Mittel ± Standardabweichung
(S.D.) ausgedrückt
sind.
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Beispiel 3
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Intraplaque-Triamcinolon-Acetonid
gegen Intraplaque-Propionyl-L-carnitin
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In
diesem Fall bestand die Studienpopulation aus 34 Patienten (mittleres
Alter 50, Bereich 44 bis 63) mit einer Induratio penis plastica
in chronischem Zustand, die eine nicht überwindbare Intoleranz gegenüber Intraplaque-Verapamil
präsentierte.
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17
Patienten wurden Intraplaqueinfiltrationen mit Propionyl-L-carnitin
300 mg, 1 Infiltration pro Woche für 10 Wochen und 17 Intraplaqueinfiltrationen
mit Triamcinolonacetonid 40 mg (Kenacort® Squibb),
1 Infiltration pro Woche für
10 Wochen unterzogen. Die gemessenen Variablen waren der Plaquebereich
in mm2 durch dynamische Farbdoppler-Ultrasonographie
und die Krümmung
des künstlich
erigierten Penis in Grad.
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Intraplaque-Propionyl-L-carnitin
erwies sich als signifikant aktiver als Triamcinolonacetonid.
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt, wobei die Daten als Mittel ± Standardabweichung
(S.D.) ausgedrückt
sind.
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Die
Beispiele setzen sich mit der Verwendung von oralem Propionyl-L-carnitin im Kombination
mit Verapamil fort. Diese Studien wurden bei den meisten der getesteten
Patienten durchgeführt
und daher konnte die Analyse an einer größeren Anzahl von Variablen
durchgeführt
werden.
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Beispiel 4
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Fortgeschrittene Penisinduration
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Die
Studie wurde gemäß dem randomisierten
Doppel-Blindprotokoll durchgeführt.
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Insgesamt
wurde eine Gesamtzahl von 60 Patienten mit fortgeschrittener Penisinduration
untersucht (mittleres Alter 59 Jahre, Bereich 42 bis 64 Jahre) und
statistisch auf zwei Gruppen von 30 aufgeteilt. Die Erkrankung wurde
diagnostiziert und durch Anamnese, physikalische Untersuchung, pharmakologisch
induzierte Erektion, Fotografie des erigierten Penis, basale und
dynamische Farbdoppler-Ultrasonographie der kavernösen Penis-Arterien
und Durchführung
des "International
Index von Erectile Function" (I.I.E.F.
15) Questionnaire (Rosen R. C., et al.: Urology 49: 822-830, 1997)
untersucht. Die Patienten wurden 10 Intraplaqueinfiltrationen (1
Infiltration pro Woche) mit 10 mg Verapamil (Levine L. A.: J. Urol.
158: 1395-1399, 1997) unterzogen. Die erste Gruppe erhielt Propionyl-L-carnitin
1 × 2
g/Tag für
3 Monate und die zweite Gruppe Tamoxifen 20 × 2 mg/Tag 3 Monate. Die Daten
wurden 6 Monate nach Beendigung der Therapie gesammelt, wobei die
ursprüngliche
Anamneseaufnahme und pathognonomische Untersuchung wiederholt wurden.
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Beispiel 5
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Penisinduration, die gegenüber anderen
Theraien resistent ist
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Die
Studie wurde mit einem vor-/nach-prospektiven Design durchgeführt. In
dieser letzten Gruppe von Subjekten erwies es sich als unmöglich, ein
Fallkontrolldesign anzunehmen und zwar aufgrund der großen Anzahl
von Behandlungen, denen sie bereits unterzogen worden waren.
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Insgesamt
wurde eine Gesamtzahl von 15 Patienten (mittleres Alter 56, Bereich
39 bis 63) im Hinblick auf eine Penisinduration behandelt, die trotz
der vorherigen Therapien weiter fortschritt. Details der vorherigen Therapien
waren die folgenden: intraplaque Verapamil (I.V.) Verabreichung
gemäß dem von
Levine vorgeschlagenen Protokoll (ibid.; Tamoxifen (T) 20 × 2 mg/Tag
für 3 Monate;
Vitamin E (E) 200 bis 400 mg/Tag für 3 Monate; extracorporeale
Schockwellentherapie (E.C.S.W.), verabreicht unter Verwendung der
Minilith SLI-Vorrichtung mit 3000 bis 4000 Schocks pro Sitzung für 6 Sitzungen;
Iontophorese (Itf), verabreicht in 12 Sitzungen (3 Sitzungen pro
Woche) unter Verwendung von Verapamil und Dexamethason am positiven
Pol für 20
Minuten. Fünf
Patienten waren mit IV + Itf + ECSW, 5 Patienten mit (IV + T) +
Itf + ECSW, 2 mit IV + (IV + E) + Itf + ECSW, 1 mit (IV + T) + (IV
+ E) + Itf + ECSW und 2 mit (IV + E) + Itf + ECSW behandelt worden.
-
Die
Erkrankung wurde wie oben angegeben diagnostiziert und untersucht.
Die Patienten wurden 10 Intraplaqueinfiltrationen (1 Infiltration
pro Woche) mit 10 mg Verapamil und einer oralen Verabreichung von Propionyl-L-carnitin
1 × 2
g/Tag für
3 Monate unterzogen. Die Daten wurden 6 Monate nach Beendigung der Therapie
gesammelt, wobei die ursprüngliche
Anamnesenahme und pathognonomische Überprüfung wiederholt wurden.
-
Die
folgenden Variablen wurden zwischen den Gruppen und/oder vor und
nach der Therapie verglichen.
- I. Schmerz bei
der Erektion, quantifiziert gemäß der internationalen
Schmerzskala (Beers M. H., Fietcher M. B.: The Merck Manual. 17.
Ausgabe, West Point: Merck and Co. 1999) (0=kein Schmerz; 1=milder Schmerz;
2=moderater Schmerz; 3=schwerer Schmerz), wobei die Ergebnisse als
positiv oder negativ klassifiziert werden, je nachdem, ob die Bewertung
abnahm oder zunahm.
- II. Peniskurvatur, gemessen in Grad auf einer Fotografie, die
in einer Ambulanz während
einer pharmakologisch induzierten vollen Erektion aufgenommen wurde.
- III. Plaquebereich, gemessen in mm2 durch
Ultrasonographie, durchgeführt
während
einer pharmakologisch induzierten vollständigen Erektion;
- IV. I.I.E.F. 15 Score;
- V. Peak systolische Geschwindigkeit (PSV) (cm/sek), end-diastolische
Geschwindigkeit (EDV) (cm/sek) und Resistivitätsindex (RI) der rechten und
linken kavernösen
Arterien unter Verwendung der dynamischen Doppler-Ultrasonographie;
- VI. Fortschreiten der Erkrankung, definiert als Anstieg der
Kurvatur und/oder Plaques und/oder EDV und/oder Reduktion von RI
und/oder PSV und/oder I.I.E.F. 15 Score, wobei die Ergebnisse als
Abwesenheit oder Gegenwart eines Fortschreitens der Erkrankung definiert
wurden;
- VII. Bedarf an einer Penis geraderichtenden Chirurgie und/oder
für eine
Geraderichtung und eine Prothese, wobei die Ergebnisse als Gegenwart
oder Abwesenheit eines solchen Bedarfes klassifiziert wurden;
- VIII. Nebeneffekte, klassifiziert als Gegenwart oder Abwesenheit
von Nebeneffekten.
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Datenanalyse
-
Die
Daten betreffend Schmerz, Fortschreiten der Erkrankung, Bedarf an
einer Chirurgie und Nebeneffekten wurden vor und 6 Monate nach der
Therapie unter Verwendung des chi-Quadrattestes verglichen. Unterschiede
im Plaquebereich, Peniskurvatur, I.I.E.F. 15 Score, PSV, EDV und
RI wurden zwischen den Gruppen berechnet und 6 Monate nach der Therapie
mit einer 2 × 2
faktoriellen Analyse der Varianz im Fall einer fortgeschrittenen
Penisinduration oder unter Analyse der Varianz für randomisierte Blocks (1 Patient=1
Block) bei Patienten mit Penisinduration, die gegenüber einer
Therapie resistent ist, berechnet, um individuelle Variablen zu überprüfen, die
die Analyse verändert
haben könnten.
Die RI-Daten wurden einer angulären
Transformation [sin–1 (p/100)] unterzogen,
während
in allen anderen Fällen
natürliche
Daten verwendet wurden (Armitage P.: Statistical Methods in Medical
Research London: Blackwell Scientific Publications 1971).
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Fortgeschrittene
Penisinduration
-
29
(96,7 %) Patienten in Gruppe 1 repräsentierten eine Reduktion der
Schmerzen und nur einer (3,3 %) zeigte keine solche Reduktion; genau
dieselben Ergebnisse wurden in Gruppe 2 erhalten (chi-Quadrat=0, P
nicht signifikant).
-
Die
Kombination von Verapamil plus Propionyl-L-carnitin erwies sich
als wirksam zur signifikanten Reduktion der Peniskrümmung (Tabelle
4) und des Plaquebereichs (Tabelle 5) und für einen signifikanten Anstieg von
I.I.E.F. 15 Score (Tabelle 6). Die Wirkungen von Verapamil plus
Propionyl-L-carnitin
auf die rechten und linken kavernösen Arterien sind in den Tabellen
7 bzw. 8 dargestellt. Diese pharmakologische Kombination erwies
sich zu einer signifikanten Reduktion der EDV und einer Erhöhung des
RI fähig.
Die Kombination von Tamoxifen und Verapamil hatte keine signifikante
Wirkung auf irgendeine dieser Variablen. Keine der beiden Kombinationen
zeigte irgendeine Aktivität
auf die PSV. Ein Patient von 30 in Gruppe 1 benötigte eine Chirurgie, während in
Gruppe 2 eine Operation in 8 von 30 Fällen empfohlen wurde (chi-Quadrat=4,615;
P<0,05). Keiner der
Patienten in Gruppe 1 zeigte ein Fortschreiten der Erkrankung, während es
6 Fälle
eines Fortschreitens der Erkrankung in Gruppe 2 gab (chi-Quadrat=4,615;
P<0,05). Es wurden
in Gruppe 1 keine Nebenwirkungen beobachtet, gegenüber 6 Fällen in
Gruppe 2 (chi-Quadrat=4,615; P<0,05),
nämlich
3 Fälle
von leichten epigastrischen Schmerzen und 3 eines leichten Verlusts
der Libido. Keiner der Patienten musste die Therapie aufgrund der
Nebenwirkungen abbrechen. Penisinduration, die gegenüber anderen
Therapien resistent ist.
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Neun
Patienten von 15 empfanden immer noch Schmerz, bevor ihnen Intraplaque-Verpapamil
und oral Propionyl-L-carnitin verabreicht wurde; nach dieser Therapie
hatte nur 1 von 15 Schmerzen (chi-Quadrat=7,35, P<0,01). Die Kombination
von Verapamil und Propionyl-L-carnitin erwies sich als fähig zur
signifikanten Reduktion der Peniskrümmung (Tabelle 9) und des Plaquebereichs
(Tabelle 10) und um den I.I.E.F. 15 Score signifikant zu erhöhen (Tabelle
11). Die Wirkungen von Verapamil und Propionyl-L-carnitin auf die
rechten und linken kavernösen
Arterien sind in Tabellen 12 bzw. 13 dargestellt. Diese pharmakologische
Kombination erwies sich als fähig
zur signifikanten Reduktion der EDV und zu einer Erhöhung des
RI, während
sie keine Wirkung auf die PSV hatte. Drei Patienten benötigten eine
Chirurgie und 1 zeigte ein Fortschreiten der Erkrankung.
-
Tabelle
4 Vergleich
der Peniskrümmung
in Grad vor und nach der Therapie
-
Tabelle
5 Vergleich
der Plaquebereiche in mm
2 vor und nach der
Therapie
-
Tabelle
6 Vergleich
von I.I.E.F. 15 Fragebogenscores vor und nach der Therapie
-
Tabelle
7 Vergleich
der peaksystolischen Geschwindigkeit (PSV) (cm/sek), der enddiastolischen
Geschwindigkeit (EDV) (cm/sek) und des Resistivitätsindex
(RI) (%) der rechten kavernösen
Arterie vor und nach der Therapie.
-
-
Tabelle
8 Vergleich
der peaksystolischen Geschwindigkeit (PSV) (cm/sek), der enddiastolischen
Geschwindigkeit (EDV) (cm/sek) und des Resistivitätsindex
(RI) (%) der linken kavernösen
Arterie vor und nach der Therapie.
-
-
Tabelle
9 Vergleich
der Peniskrümmung
in Grad vor und nach der Therapie bei resistenten Fällen
-
Tabelle
10 Vergleich
des Plaquebereichs in mm
2 vor und nach der
Therapie bei resistenten Fällen
-
-
Tabelle
11 Vergleich
der I.I.E.F. 15 Fragebogenbewertungen für die Peniskrümmung in
Grad vor und nach der Therapie bei resistenten Fällen
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Tabelle
12 Vergleich
der peaksystolischen Geschwindigkeit (PSV) (cm/sek), der enddiastolischen
Geschwindigkeit (EDV) (cm/sek) und des Resistivitätsindex
(RI) (%) der rechten kavernösen
Arterie vor und nach einer Therapie bei resistenten Fällen.
-
-
Tabelle
13 Vergleich
der peaksystolischen Geschwindigkeit (PSV) (cm/sek), der enddiastolischea
Geschwindigkeit (EDV) (cm/sek) und des Resistivitätsindex
(RI) (%) der linken kavernösen
Arterie vor und nach einer Therapie bei resistenten Fällen.
-
-
Propionyl-L-carnitin
erwies sich als signifikant aktiver als kombiniertes Tamoxifen und
Verapamil in Bezug auf fast alle Daten, die die Erkrankung charakterisieren
und präsentierte
deutlich weniger Nebenwirkungen. Das anscheinende Fehlen einer Aktivität von Tamoxifen
plus Verapamil ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Varianzanalyse
das gesamte Panel der Ergebnisse betrachtet, umfassend Patienten,
deren Zustand sich bessert, Patienten, die stabil verbleiben und
Patienten, bei denen die Erkrankung fortschreitet. Tatsächlich hielt
die Kombination aus Tamoxifen und Verapamil das Fortschreiten der
fortgeschrittenen Penisinduration in 80 % der Fälle an (Propionyl-L-carnitin
plus Verapamil erreichte signifikant bessere Ergebnisse); die fortgeschrittene
Penisinduration wird, wenn sie nicht behandelt wird, in 90 % der
Fälle fortschreiten.
-
Die
fortgeschrittene Penisinduration ist häufig mit einer Erektionsdefizienz
(niedriger I.I.E.F. 15 Score) assoziiert. Es ist nicht von Wich tigkeit,
dass keine der pharmakologischen Kombinationen sich als effektiv
auf die PSV erwies, wobei es sich um einen Indikator der Potenz
der Arterien handelt, da diese im allgemeinen bei der Penisinduration
nicht betroffen ist. Was wichtig ist, ist andererseits die Hauptaktivität auf EDV,
was die venöse
Resistenz misst: je niedriger der EDV-Wert, desto höher die
Resistenz der Venen gegenüber
dem Blutfluss oder anders ausgedrückt, desto höher der
Resistivitätsindex,
der wie folgt berechnet wird: R.I.=PSV-EDV/PSV × 100. Die Tatsache, dass die
Erektionsaktivität
von Propionyl-L-carnitin und Verapamil sich in Form einer Wirkung
auf EDV manifestiert bestätigt
die Annahme, dass sich die Erektionsdefizienz der Penisinduration
aus einer Venendefizienz ergibt.
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In
parallelen Tests erwies sich die Kombination aus Propionyl-L-carnitin plus Verapamil
als signifikant aktiver als die Kombination aus Acetyl-L-carnitin
plus Verapamil, wie durch das nächste
Beispiel demonstriert.
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Beispiel 6
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20
Subjekte (mittleres Alter 48, Bereich 40 bis 61) mit einer Induratio
penis plastica in einem fortgeschrittenen chronischen Zustand wurden
statistisch auf zwei Gruppen mit jeweils 10 Patienten aufgeteilt.
Die erste Gruppe wurde einer Therapie mit oralem Propionyl-L-carnitin
(PLC) 1 × 2
g/Tag 3 Monate und intraplaque Verapamil 10 mg (10 Infiltrationen,
1 pro Woche) unterzogen, während
die zweite Gruppe einer Therapie mit oralem Acetyl L-carnitin (ALC)
1 × 2
g/Tag für
3 Monate+intraplaque Verapamil 10 mg (10 Infiltrationen, 1 pro Woche)
unterzogen wurde. Die gemessene Variable war der Plaquebereich durch
die dynamische Farb-Doppler-Penis-Ultrasonographie. Im Hinblick
auf die begrenzte Anzahl der Subjekte in dieser Probe war es nicht möglich, eine
Analyse anderer Daten durchzuführen;
auf jeden Fall ist die Plaquegröße die wichtigste
Variable, wenn die Penisinduration überwacht wird, da alle anderen
Symptome von dem Ausmaß des
Plaques abhängen
(Belgrano, ibid.). Es wurde festgestellt, dass Propionyl-L-carnitin
plus intraplaque Verapamil den Plaquebereich in einem signifikant
größeren Ausmaß reduziert
als Acetyl-L-carnitin plus intraplaque Verapamil.
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 14 dargestellt, wobei die Daten als Mittel ± Standardabweichung
(S.D.) ausgedrückt
werden.
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Propionyl-L-carnitin,
insbesondere in Kombination mit Verapamil, ist das einzige Arzneimittel,
das sich für
die Therapie der resistenten Penisinduration als wirksam erwiesen
hat, die trotz vorheriger Therapien fortschreitet.
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Propionyl-L-carnitin
ist das einzig oral verabreichte Arzneimittel, das sich als fähig erwiesen
hat, die Wirkung von Intraplaque-Verapamil bei der Therapie der
fortgeschrittenen Penisinduration zu unterstützen.
