KR0131391B1 - 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 제조방법 - Google Patents

피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 제조방법

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Abstract

본 발명은 다음 구조식(1)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R¹은 에틸기 또는 이소프로필기이고,
R²는 치환되거나 치환되지 않은 페닐셀레네닐기로서 치환기로는 C₁- C3의 알킬기 및 할로겐 원자 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 것이고,
R³은 수소원자, C₁- C₃의 알킬기, C₁- C₃의 하이드록시알킬기, 아실옥시알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기로서 치환기로는 C₁- C₃의 알킬기, C₁- C₃의 알콕시기 또는 할로겐 원자이고, X는 산소원자 또는 황원자이다.

Description

피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 에틸기 또는 이소프로필기이고,
R2는 치환되거나 치환되지 않은 페닐셀레네닐로서 치환기로는 C1 ∼ C2의 알킬기 및 할로겐원자 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 것이고,
R3은 수소원자, C1 ∼ C3의 알킬기, C1 ∼ C3의 하드록시알킬기, 아실옥시알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기로서 치환기로는 C1 ∼ C3의 알킬기, C1 ∼ C3의 알콕시기 또는 할로겐원자이고, X는 산소원자 또는 황원자이다.
후천성면역결핍증후군(Acquired immunodeficiency syndrome, 이하 AIDS라 함)은 사람면역결핍바이러스 (이하, HIV라 함)에 의한 것으로 세계적으로 가장 심각한 건강문제로 대두되고 있다.
종래의 AIDS 치료제로 알려진 3'-데옥시-3'-아지도티미딘(이하, AZT라함)은 AIDS 및 AIDS 관련 복합체를 보유하고 있는 환자의 임상적, 면역적 상태를 개선시키기는 화합물로서 잘 알려져 있지만, 빈혈증 및 백혈구 감소증과 같은 심각한 부작용으로 인하여 임상학적으로 이용하기에는 문제가 있다.
또한, 최근에는 2,'3'-디테옥시이노신(이하, DDI라 함)과 2',3'-디데옥시시티딘(이하, DDC라함)이 AZT에 내성이 없는 환자에게 유용하다고 인정된 바 있으나 이들 화합물 역시 말초신경장애 및 췌장염과 같은 부작용을 갖고 있다.
따라서, 강한 항바이러스 활성을 보이면서도 숙주세포에 대하여 낮은 세포독성을 갖는 새로운 화합물 개발이 시급히 요구되고 있다.
이밖에도 레트로바이로스(retrovirus)에 대하여 효과적인 항바이러스 활성을 갖는 물질로서 피리미딘의 6번째 탄소위치에 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기 또는 치환되거난 치환되지 않은 벤질기를 포함하는 다양한 피리미딘 아사이클로 뉴클레오시드 유도체가 개발된 바 있다[국제특허공개 89/09213, 유럽특허 420,763 A2, 유럽특허 449,726 A1] 이외에도 6-페닐셀레네 닐기로 치환된 피리미딘 아사이 클로뉴클레오시드 유도체 몇몇이 제조된 바 있으나, 〔J. Med. Chem., 1991, 34, 3305-3309, Antiviral Chem. ＆ Chemother, 1992, 3(5), 263-2661, 레트로바이러스에 대한 항바이러스 활성에 있어서는 한계가 있었다.
또한, 본 발명의 발명자들에 의해 피리미딘의 5번째 탄소에 에틸기 또는 이소프로필기를 갖고, 피리미딘의 6번째 탄소에 치환되거나 치환되지 않은 페닐셀레네닐기를 포함하는 새로운 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체가 제조된 바 있다[대한민국 특허출원 제94-3794호].
이에 본 발명의 발명자들은 항레트로바이러스 활성을 갖는 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 신규 제조방법을 연구한 결과, 신규 중간체 화합물을 제조함으로서 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 신규 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 우라실 또는 2-티오우라실에 N,O-비스(트리메틸실)아세트아미드를 반응시키고, 여기에다 요오드화 테트라부틸암모늄 및 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 클로로메틸 에테르를 반응시켜서 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 제조한 다음, 상기 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물과 아릴세렌올을 염기존재하에 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체를 제조하는 방법을 특징으로 한다.
상기식에서, R¹,R²,R³ 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 항레트로바이러스 활성을 갖는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 제조방법에 관한 것으로서, 그 제조과정은 다음 반응식에 나타낸 바와 같다.
먼저, 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 우라실 또는 2-티오우라실 화합물 1몰에 2-4몰의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세이트아미드(이하, BBA라 함)을 디클로로 메탄용매에서 0 - 50℃온도로 0.5 - 5시간 반응시킨 다음, 여기에 0.01 - 0.05몰의 요오드화 테트라부틸암모늄과 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 클로로메틸 에테르 1- 4몰을 첨가하여 -50 - 50℃ 온도에서 0.5 -5 시간 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 제조한다.
그리고 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물에 1-2몰의 아릴 셀렌올과 염기를 첨가하여 15-30℃ 온도에서 5분 내지 5시간 반응시켜 본 발명의 목적 화합물인 상기 구조식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기식에서, R¹,R²,R³ 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 제조과정에 있어서, 상기구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물의 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 전환과정에 사용되는 용매로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜용매이고, 염기로는 수산화나트륨이 사용된다.
상기와 같은 제조방법에 의해 제조된 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 분리,정제방법은 통상의 방법 즉, 컬럼크로마토그래피 및 재결정 방법에 의한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 6-클로로-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실[구조식(Ⅳ)화합물, R¹=CH(CH₃)₂이고 R³=CH₃] 6-클로로-5-이소프로필우라실(566 ㎎, 3.0mmol)을 무수 디클로로메탄(9㎖)에 현탁시킨 후 상온에서 질소기류하에 N,O비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.41g, 6.6mmol, 1.72㎖)를 주사기를 사용하여 서서히 첨가한 다음 반응용액을 상온에서 2시간 교반한다. 상온에서 요오드화 테트라부틸암모늄(Bu4NI, 11mg, 0.03mmol)를 첨가한 후 즉시 0℃로 낮추고, 클로로메틸 에틸 에테르(591mg, 6.0mmol, 0.58㎖)를 서서히 첨가한 다음 얼음중탕에서 2시간 교반시킨다. 반응용액에 포화 탄산수소나트륨 용액(25㎖) 얼음(25g)을 넣고 30분간 교반시킨 뒤 유기층을 분리해 내고 수용액층은 디클로로메탄(20㎖)으로 추출한다. 유기층은 소금물(20㎖)로 씻고 무수 MgSO₄로 건조시킨 다음 증류시켜 노란 고체를 잔사로서 얻는다. 잔사는 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/2) 분리하여 목적화합물(658㎎, 수율 89%)을 얻었고, 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 재결정하여 순수한 목적화합물을 얻었다.
제조예 2: 6-클로로-1-(에토시메틸)-5-에틸우라실[구조식(Ⅳ)화합물,
R¹= C2H5이고 R³= CH₃]
상기 제조예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되 6-클로로-5-이소프로필우라실 대신에 6-클로로-5-에틸우라실을 사용하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 93%
제조예 3: 1-[(벤질옥시)메틱]-6-클로로-5-이소프로필우라실[구조식(Ⅳ)화합물,
R¹=CH(CH3)2 이고 R³=C6H5]
6-클로로-5-이소프로필우라실(566㎎, 3.0mmol)을 무수 디클로로메탄(9㎖에 현탁시킨 후 상온에서 질소기류하에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.41g, 6.6mmol, 1.72㎖)를 주사기를 사용하여 서서히 첨가한 다음 반응용액을 상온에서 2시간 교반한다. 상온에서 Bu₄NI(11㎎, 0.03mml)을 첨가하고 벤질클로로메틸 에테르(593mg, 3.6mmol, 0.53㎖)를 첨가한 다음 오일중탕에서 2시간동안 환류 교반시킨다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 탄산수소나트퓸 용액(25㎖)과 얼음(25g)을 넣고 30분간 교반시킨 뒤 유기층을 분리해 내고 수용액층은 디클로로메탄(20㎖)로 추출한다. 유기층은 소금물(20㎖)로 씻고 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 증류시켜 노란 고체를 잔사로서 얻는다. 잔사는 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 - 1/2)로 분리하여 목적화합물(865㎎, 수율94%)을 얻었고, 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 재결정하여 순수한 목적화합물을 얻었다.
제조예 4: 1-[(벤질옥시)메틱]-6-클로로-1-에틸우라실[구조식(Ⅳ)화합물,
R¹=C2H5이고 R³=C6H5]
상기 제조예 3과 동일한 방법이 의해 제조하되 6-클로로-5-이소프로필우라실 대신에 6-클로로-5-에틸우라실을 사용하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 88%
실시예1: 6- j(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실의 제조
6-클로로-1-(에톡시메틸)-5 이소프로필우라실(1.00g, 4.06mmol)을 무수에탄올 (15㎖)녹인 다음 질소기류하에 상온에서 1N NaOH 에탄올 용액(4.26mmol, 4.3㎖)과 3,5-디메틸페닐 셀렌올(789㎎, 4.26mmol, 0.61㎖)를 주사기를 사용하여 서서히 첨가한 후 다음 상온에서 2시간동안 교반한다. 반응용액의 온도를 0℃로 낮춘 후 생성된 흰색 침전물은 모아서 차가운 에탄올로 씻는다음 디클로로메탄에 녹이고 셀라이트 여과시켜 녹지 않는 NaCI은 제거하고 증류하여 흰색결정(1.31g,수율82%)을 얻었다. 에탄올 여액에 진한 HCL을 첨가하여 pH 5 ∼ 6으로 맞춘다음 증류시켜 노란잔사를 얻었다. 잔사에 소금물 소금물(30㎖)를 첨가하고 디클로로메탄(2 S20㎖)으로 추출한 다음 무수 MgSO4로 건조하고 증류시켜 노란오일 잔사를 얻었다. 잔사는 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/2)로 분리한 결과 흰색고체(285㎎, 수율 18%)를 추가로 얻었고, 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 재결정하여 순수한 목적화합물을 얻었다.
실시예 2: 1-[(벤질옥시)메틸]-6-[9(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-5-이소프로필우라실의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되 6-클로로-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-6-클로로-5-이소프로필우라실을 사용하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 100%
실시예 3: 1-[(벤질옥시)메틸]-5-이소프로필-6-(페닐셀레네닐)우라실의 제조
상기 실시예1과 동일한 방법에 의해 제조하되 6-클롤-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-6-클로로-5-이소프로필우라실을 사용하고, 3,5-디메틸페닐 셀렌올 대신에 벤젠셀렌올을 사용하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 92%
실시예 4: 6-[3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-1-(에톡시메틸)-5-에틸우라실의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되 6-클로로-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실 대신에 6-클로로-1-(에톡시메틸)-5-에틸우라실을 사용하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 94%
실시예 5:1-[(벤질옥시)메틸]-6-[(3,5-디메틸페닐)셀레네닐]-5-에틸우라실의 제조상기
실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되 6-클로로-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-6-클로로-5에틸우라실을 사용하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 97%
실시예 6: 1-[(벤질옥시)메틸]-5-에틸-6-(페닐셀레네닐)우라실의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조하되 6-클로로-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실 대신에 1-[(벤질옥시)메틸]-6-클로로-5-에틸우라실을 사용하고 3,5-디메틸페닐 셀렌올 대신에 벤젠셀렌올을 사용하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 86%

Claims (2)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 우라실 또는 2-티오우라실에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 반응시키고, 여기에다 요오드화 테트라부틸암모늄 및 다음 구조식(Ⅲ)로 표시되는 클로로메틸 에테르를 반응시켜서 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 제조한 다음, 상기 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물과 아릴 셀렌올을 염기존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 제조방법.
    상기식에서 R¹은 에틸기 또는 이소프로필기이고,
    R²는 치환되거나 치환되지 않은 페닐셀레네닐기로서 치환기로는 C₁- C₃의 알킬기 및 할로겐 원자 중에서선택된 하나 또는 그 이상의 것이고,R³은 수소원자, C₁- C₃의 알킬기,C₁- C₃의 하이드록시알킬기, 아실옥시알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기로서 치환기로는 C₁- C₃의 알킬기, C₁- C₃의 알콕시기 또는 할로겐 원자이고, X는 산소원자 또는 황원자이다.
  2. 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 제조에 유용한 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 중간체 화합물.
    상기식에서, R¹,R²,R³ 및 X는 상기 제1항에서 정의한 바와 같다.
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