DK142413B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-acyloxymethyl-5-fluoruracilderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-acyloxymethyl-5-fluoruracilderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142413B DK142413B DK394477AA DK394477A DK142413B DK 142413 B DK142413 B DK 142413B DK 394477A A DK394477A A DK 394477AA DK 394477 A DK394477 A DK 394477A DK 142413 B DK142413 B DK 142413B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- fluorouracil
- product
- general formula
- reaction
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1A 2 A13
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-acyloxymethyl-5-fluor-uraciiderivater, der besidder aktivitet som antitumormidler.
De omhandlede forbindelser har den almene formel: 05 0 M ,
R1 - F
J\. J (I>
O
10 CH - O - c - R3
R2 O
i hvori R betyder et hydrogenatom eller en gruppe, som har den almene formel 15
-CH - O - C - R3 l2 II
Rc O
2 R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-18 carbonatomer eller 3 20 en phenylgruppe, og R er en alkylgruppe med 1-18 carbonatomer 3 eller en phenylgruppe, under de forudsætninger, at R er en phenylgruppe eller en ligekædet alkylgruppe med 3-11 carbonatomer, når både R og R betyder et hydrogenatom, at R er en al kyl- Λ gruppe med mindst 2 carbonatomer, når R betyder et hydrogen-2 2 25 atom og R en methylgruppe, og at R er en alkylgruppe med o 1 mindst 2 carbonatomer, når R betyder et hydrogenatom, og 3 R en methylgruppe.
Der kendes en række uracilderivater med aktivitet som antitumormidler, og f.eks. beskriver japansk patentskrift nr. 98.280/76 30 visse 1-acyloxymethyl-5-fluor-uracilderivater, nemlig 1-acetoxymethyl- -5-fluoruracil, 1-pivaloyloxymethyl-5-fluoruracil og 1-palmitoyloxy--5-fiuoruracil.
Disse kendte 1-acyloxymethyl-5-fluor-uracilderivater har imidlertid visse ulemper, idet 1-acetoxymethyl-5-fluoruracil har høj tox-35 icitet, 1-pivaloyloxymethyl-5-fiuoruracil svag antitumoraktivitet og 1-palmitoyloxymethyl-5-fluoruracil ringe evne til at blive absorberet i levende væv.
142413 2
De i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillede 1-acyl-oxymethyl-5-fluor-uraciiderivater udmærker sig ved en særlig kraftig antitumoraktivitet samtidig med, at de har god evne til at blive absorberet i levende væv med meget ringe toxicitet. De er især eg- 05 nede til oral administrering og injektion.
2 3 I den almene formel I kan R og R være ens eller forskellige, ligekædede eller forgrenede C^g alkyl- eller phenylgrupper. Eksempler pi foretrukne alkylgrupper omfatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-hep- 10 tyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl, dodecyl, myristyl, hepta-decyl eller octadecyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnede del anførte.
Iføfge en første fremgangsmidevariant omsætter man 5-fluorura- 15 cil med et o-halogenalkylcarboxylat, som har den almene formel: X-CH-O-C-R3 (II)
12 B
R* O
2 3 20 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, og X betyder et halogenatom, og når den fremstillede forbindelse er et Ν,Ν’-disub-stitueret urac'rlderivat, som har den almene formel: 0 fl
25 R3 - C - O - CH - F
O R1 / (III)
O N
CH - O - C - R
i II
R1 O
30 35 3 hvori R og R har de ovenfor anført betydninger, om ønsket hydrolyserer dette derivat med et reagens i form af en syre eller en base til dannelse af uracilderivatet med den almene formel: 142413 3
O
II
- F (I1) 05
CII - O - C -R2 O
2 3 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger.
10 Det som udgangsmateriale anvendte or-haiogenalkylcarboxylat (der også kan kaldes et acyloxymethylhalogenid) med den almene formel (II) er velkendt eller kan let fremstilles ved en i og for sig kendt fremgangsmåde. Eksempler på foretrukne halogenatomer for X er chlor og brom, hvor chlor er mest foretrukket af økonomiske 15 grunde, α-halogenalkylcarboxylatet kan f.eks. være chlormethylpro-pionat (eller propionyloxymethylchlorid til fremstilling af den tilsvarende 1,3-disubstituerede forbindelse), chlormethylbutyrat, chlor-methylcaproat, chlormethylcaprylat, chlormethyllaurat, chlormethyl-palmitat, a-chlorethylcaprylat, α-chlor-n-butylacetat, chlormethylben-20 zoat, α-chlorbenzylacetat eller chlormethylpivalat.
Der er ingen kritisk begrænsning med hensyn til forholdet mellem 5-fluoruracilen og α-halogenalkylcarboxylatet, men disse reaktanter anvendes sædvanligvis i et støkiometrisk forhold. Når f.eks. for- •j bindeisen med den almene formel (I), hvori R betyder et hydrogen-25 atom (1-substitueret produkt), skal fremstilles, omsættes 5-fluoruracil fortrinsvis med en ækvimolær mængde af a-halogenalkylcarboxylatet.
Hvis 1,3-disubstitueret produkt imidlertid skal fremstilles, kan 5-fluoruracil omsættes med en dobbelmolær mængde af a-halogenalkylcarboxylatet til forøgelse af produktudbyttet.
30 Ovennævnte fremgangsmåde udføres sædvanligvis i nærværelse af et syrebindende middel og et normalt flydende polært opløsningsmiddel, som er inert over for omsætningen, men er i stand til at opløse udgangsforbindelserne. Sædvanligvis er 5-fluoruracil og a-halogenalkylcarboxylatet blandbare med eller let opløselige i et sådant 35 polært opløsningsmiddel. Sådanne polære opløsningsmidler omfatter f.eks. Ν,Ν-dialkylcarboxylamider, såsom dimethylformamid eller di-methylacetamid, og dialkylsulfoxider, såsom dimethylsulfoxid. Aceto-nitril kan også anvendes som opløsningsmiddel.
4 142413
Syrebindende midler omfatter f.eks. uorganiske baser, såsom alkalimetalhydroxider, alkalimetalhydrider, alkalimetalcarbonater eller alkaiimetalhydrogencarbonater, og organiske baser, såsom alifatiske og aromatiske tertiære aminer eller tetraalkylammoniumhydroxider.
05 Anvendelsen af natriumhydrid, kaliumcarbonat, triethylamin og pyri-din foretrækkes. Hvis reaktanterne er opløselige i en sådan alifatisk eller aromatisk tertiær amin, kan en del af eller hele mængden af polært opløsningsmiddel erstattes med en sådan tertiær amin.
Omsætningen udføres fortrinsvis ved en temperatur i intervallet 10 fra 0 til 100°C, især fra stuetemperatur til 50°C. Omsætningstiden afhænger af den anvendte omsætningstemperatur, men ligger sædvanligvis i området fra 1 til 20 timer, fortrinsvis 2 til 10 timer.
Efter fuldførelse af kondensationsomsætningen isoleres og renses det tilsigtede produkt, f.eks. ved de følgende efterbehandlinger.
15 Reaktionsvæsken filtreres til fjernelse af uopføselige forbindelser, som hovedsagelig består af et uorganisk salt eller et tertiært amin-hydrohalogenid, og derefter fjernes det anvendte opløsningsmiddel ved destillation, fortrinsvis under subatmosfærisk tryk. Destillationsremanensen underkastes en kromatografisk behandling, hvori en søjle 20 pakket med silicagel og en blanding af benzen-ethylacetat som elue-ringsmiddel anvendes. Ved denne behandling skilles det ri slutprodukt fra som biprodukt dannet 3-substitueret isomer og uomsatte udgangsforbindelser. Alternativt optages destillationsremanensen i chloroform, og chloroformopløsningen filtreres til fjernelse af uoplø-25 selig 5-fluoruracil, udvaskes med vand og tørres. Ved fjernelse af chloroform ved destillation opnås det rå slutprodukt. I visse tilfælde kan omsætningsproduktet hældes i vand, hvorved det under kondensationsomsætningen dannede uorganiske salt eller tertiære aminhydro-halogenid opløses i vand, og vanduopløseiige organiske stoffer indbe-30 fattet slutproduktet udfældes. Det således opnåede rå slutprodukt kan renses ved omkrystallisation fra benzen, ethanol eller ether eller ved opløsning af det ri produkt i chloroform og hældning af opløsningen i et opløsningsmiddel, hvori produktet er uopløseligt.
Når den fremstillede forbindelse er et Ν,Ν'-disubstitueret ura-35 cilderivat, som har den almene formel: 5 142413
O
ti
R3 - C - O - CH - TÅ |Ί " F
o rZ S (HD
05 O IT
CH - O - C - R3
i* I
2 3 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, hydrolyseres, 10 om ønsket, dette med et reagens i form af en syre eller en base til dannelse af uracilderivatet med den almene formel I1:
O
II
- F
15 ί I
O^ljK (i·) CH - O - C - R3
l2 II
R1 O
3 20 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger.
En stærk mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller en vandig opløsning deraf, som kan indeholde et med vand blandbart organisk polært opløsningsmiddel, kan komme på tale som syren til hydrolyse. En stærk uorganisk base, såsom en kaustisk base, kan 25 anvendes som base til hydrolysen. Anvendelse af en vandig opløsning af en kaustisk base, såsom en vandig opløsning af natriumhydroxid, som kan indeholde et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol, anvendes fortrinsvis.
Hydrolysereaktionen udføres sædvanligvis ved opløsning af den 30 N,N‘-disubstituerede udgangsforbindelse med den almene formel (III) i et opløsningsmiddel og langsom tilsætning til opløsningen af en syre eller base eller en vandig opløsning deraf til opretholdelse af væskens pH-værdi i intervallet fra 10 til 11 og omrøring af blandingen, indtil hydrolysereaktionen er afsluttet. Denne omsætning udføres sædvan-35 ligvis ved en temperatur i intervallet fra 0 til 200°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til 80°C, i 1 til 8 timer, fortrinsvis 2 til 5 timer.
6 142413
Efter fuldførelse af hydrolysereaktionen koncentreres reaktionsvæsken fortrinsvis under formindsket tryk og henstilles derefter til afkøling, hvorved råproduktet udfældes og derefter opsamles ved filtrering. Eftersom råproduktet indeholder urenheder indbefattet 05 mange biprodukter, f.eks. som biprodukt dannet^-substitueret isomer, isoleres råproduktet, som renses ved de førnævnte efterbehandlinger under anvendelse af søjlekromatografisk behandling. Denne udføre!sesform kan anvendes til omdannelse af det som biprodukt i den førstnævnte kondensationsomsætning dannede Ν,Ν'-disubstitueret ^ produkt til slutproduktet.
Ifølge en anden fremgangsmidevariant fremstilles forbindelsen med den almene formel I1 ved, at man omsætter 5-fluoruracil med et aldehyddiacylat, som har den almene formel: 15 R2 - CH(0 - C - R3)2 (IV)
O
2 3 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger.
Ved denne omsætning kan 2,4-bis(trimethylsilyl)-5-fluoruracil, 20 som har følgende strukturformel: O - Si (CH3) 3 Ό- F (V) ..
anvendes i stedet for en del af eller hele mængden af 5-fluoruracil.
Ovennævnte omsætning udføres sædvanligvis i nærværelse af en sur katalysator som omsætningsaccelerator. Sådanne sure katalysatorer omfatter f.eks. forskellige slags Levvis-syrer, såsom svovlsyre, stannichlorid, titaniumtetrachlorid, ferrichlorid, aluminiumtri-chlorid og lignende. Aldehyddiacylaterne med den almene formel (IV) er velkendte forbindelser eller kan let fremstilles ved en i og for 25 sig kendt fremgangsmåde.
Omsætningen udføres ved opløsning af 5-fluoruracil eller 2,4--bis(trimethylsilyl)-derivatet deraf i et normalt flydende organisk 7 142413 opløsningsmiddel, som er inert over for omsætningen, såsom chloroform eller carbontetrachlorid, og tilsætning af den sure katalysator ved en temperatur i intervallet fra -10 til 100°C, fortrinsvis fra 0 til 50°C. Efter fuldførelse af omsætningen fjernes opløsningsmidlet, 05 og råproduktet isoleres og renses ved de ovennævnte efterbehandlinger.
De omhandlede hidtil ukendte uracilderivater udviser som nævnt et højt niveau med hensyn til antitumoraktivitet, de har meget ringe bivirkninger og er let opløselige i et injektionsmedium. De er derfor 10 især værdifulde med henblik på anvendelse ved oral administrering og injektion.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
15 Eksempel 1 I 80 ml dimethylformamid opløstes 10,41 g (0,08 mol) 5-fluor-uracil. Derefter sattes 24,29 g (0,24 mol) triethylamin til denne opløsning. Til blandingen sattes dråbevis i løbet af 15 minutter 10,93 g (0,08 mol) butyryloxymethylchlorid. Denne blanding henstod til 20 omsætning i 5 timer ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen fii-treredes til fjernelse af udfældet triethylamin,hydrochlorid. Opløsningsmidlet afdestilleredes derefter fra filtratet, og remanensen underkastedes en behandling, hvor der anvendtes en søjle pakket med silicagel og en blanding (1:1 i blandingsforhold) af benzen og ethyl-25 acetat, hvorved det rå 1-butyroyloxymethyl-5-fluoruracil isoleredes.
Dette råprodukt omkrystalleredes fra benzen, hvorved 16,0 g rene hvide krystaller med et smeltepunkt på 96-98°C opnåedes i et udbytte på 86,9%.
Et resultat af grundstofanalyse af produktet var i god overens-30 stemmelse med den beregnede værdi som følger:
Grundstofanalyse for CgH^FN^O^:
Fundet (%): C: 47,12, H: 4,73, F: 8,08, N: 12,17,
Beregnet (%): C: 46,96, H: 4,82, F: 8,25, N: 12,17.
Et resultat af NMR-absorptionsspektral-analyse (opløsningsmid-35 del: DMSO-dg) af dette produkt var som følger: δ = 0,92 (3H, t, J = 8, CH3), 1,60 (2H, m, CHg), 2,35 (2H, t, J = 8, COCH2), 5,64 (2H, s, OCH2), 8,17 (IH, d, J = 6, Cg-H) og 12,02 (1H, bred, NH).
8 142413 I I R-absorptionsspektral-analyse udviste dette produkt karakteristiske absorptionsbånd ved 3410, 3290, 3080, 2970, 2920, 2830, 1740(s), 1665, 1572, 1420, 1380, 1350, 1320, 1268, 1250, 1195, 1180, 1145, 1115, 1095, 1040, 1000, 900, 880, 790, 770 og 725 cm"1.
05
Eksempel 2 I 50 ml dimethylformamid opløstes 3,90 g (0,03 mol) 5-fiuor-uracil. Derefter sattes 3,0 g triethylamin til denne opløsning. Til blandingen sattes dråbevis 4,73 g (0,0287 mol) caproyloxymethyl- 10 chlorid. Blandingen henstod til omsætning i 3 timer ved 50°C. Efter fuldførelse af omsætningen filtreredes reaktionsblandingen til fjernelse af udfældet triethylamin,hydrochlorid, og derefter fjernedes dimethylformamidet ved afdestillation fra filtratet. Derefter sattes 50 ml chloroform til remanensen, og blandingen omrørtes og filtrere- 15 des til fjernelse af en uopløselige, uomsat 5-fluoruracil. Chloroform-fasen udvaskedes med vand og tørredes derefter. Ved fjernelse af chloroformen ved destillation opnåedes 3,0 g 1-caproyloxymethyl-5--fluoruracil som hvide krystaller med et smeltepunkt på 95-96°C i et udbytte pi 38,7%.
20 Et resultat af grundstofanalyse af krystallerne var i god over ensstemmelse med den beregnede værdi som følger:
Grundstofanalyse for Ο^Η^ΕΙ^Ο^
Fundet (%): C: 50,42, H: 5,63, F: 7,17, N: 10,42,
Beregnet (%): C: 51,16, H: 5,85, F: 7,36, N: 10,85.
25 Et reultat af NMR-absorptionsspektral-analyse (opløsningsmid del: CDClg) af dette produkt var som følger: δ - 0,90 (3H, t, J -6, CH3), 1,34 (4H, m, 1,62 (2H, m, COCH2CH2"), 2,40 (2H, t, J = 6, -COCH2-), 5,68 (2H, s, N-CH2->, 7,62 (1H, d, J = 6, Cg-H) og 9,85 (1H, bred, NH).
30 I I R-absorptionsspektralanalyse udviste dette produkt karakte ristiske absorptionsbånd ved 3420, 3260, 3065, 2940, 2920, 2850, 1720, 1684, 1655, 1463, 1408, 1368, 1255, 1200, 1168, 1137, 1108, 972 og 780 cm"1.
35 Eksempel 3 I en blanding af 10 ml pyridin og 10 ml vand opløstes 4 g (0,01 mol) 1,3-bis(benzoyloxymethyl)-5-fluoruracil. En 5% vandig opløsning 9 142413 af kaustisk soda sattes langsomt og drlbevis til opløsningen under omrøring og under opretholdelse af væskens pH-værdi på 10-11.
Blandingen henstilledes i 4 timer ved 60°C, hvorved basisk hydrolyse af udgangsforbindelsen, 1,3-bis(benzoyloxymethyl)-5-fluorura-05 cil udførtes. Efter fuldførelse af hydrolysereaktionen koncentreredes reaktionsblandingen under formindsket tryk og afkøledes. Eventuelt tilbageværende uomsat 1,3-bis(benzoyloxymethyl)-5-fluoruracil udfældedes og frafiltreredes derefter, og filtratet underkastes en søjlekromatografisk behandling under anvendelse af en søjle pakket med 10 silicagel. Ved anvendelse af en blanding (3:1 i blandingsforhold) af benzen og ethylacetat som elueringsmiddel fraskiltes det ønskede 1--benzoyloxymethyl-5-fluoruracil som en første elueringsbestanddel.
Det som biprodukt dannede 3-benzoyloxymethyI-5-fluoruracil fraskiltes også som en anden elueringsbestanddel. Udbytterne af 1-benzoyl-15 oxymethyl-5-fluoruracil og 3-benzoyloxymethyl-5-fluoruraci! var henholdsvis 0,92 (udbytte 35%) og 0,65 g. Efter omkrystallisation fra benzen opnåedes den ønskede 1-benzoyloxymethyl-5-fluoruracil som hvide krystaller med smeltepunkt ved 179-180°C.
Et resultat af NMR-absorptionsspektral-analyse (opløsningsmid-20 del: DMSO-dg) af 1-benzoyloxymethyl-5-fluoruracil var som følger: δ = 5,87 (2H, s, -CH2-), 7,4 til 8,1 (5H, m, ), 8,27 (1H, d, J = 6, Cg-H) og 12,00 (1H, bred, NH).
I IR-absorptionsspektral-analyse udviste ovennævnte forbindel-25 se karakteristiske absorptionsbånd ved: 3410, 3385, 3365, 3255, 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408, 1372, 1272, 1260, 1242, 1200, 1165, 1144, 1106, 1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778 og 702 cm*1.
Eksempel 4 30 I 100 ml dimethylacetamid opløstes 19,51 g (0,15 mol) 5-fluor- uracil og 75,90 g (0,75 mol) triethylamin. Til denne blanding sattes dråbevis ved stuetemperatur 41,05 g (0,165 mol) chlormethyllaurat, og blandingen henstod til omsætning i 20 timer. Efter omsætningen fjernedes triethylaminen og dimethylacetamidet ved destillation, og 35 remanensen hældtes i 400 ml vand. Blandingen omrørtes, filtreredes og udvaskedes med vand, hvorved der opnåedes krystaller, som herefter omkrystalliseredes fra 200 ml ethanol til opnåelse af 38,06 g 10 142413 1-lauroyloxymethyl-5-fluoruracil med et smeltepunkt på 113,7-114,2°C i et udbytte på 7,42%.
Et resultat af grundstofanalyse af dette produkt var i god overensstemmelse med den beregnede værdi som følger: 05 Grundstofanalyse for C17H27FN2°4:
Fundet (%): C: 59,94, H: 8,16, F: 5,52, N: 8,07,
Beregnet (%): C: 59,63, H: 7,95, F: 5,55, N: 8,19.
Et resultat af NMR-absorptionsspektral-analyse (opløsningsmiddel: CDCI3) af dette produkt var som følger: 10 δ = 0,88 (3H, t, J = 8, CH3), 1,24 (18H, m, -(CH2)g-), 2,38 (2H, t, J = 8, COCH2), 5,63 (2H, s, OCH^ og 7,63 (1H, d, J = 6, C6-H).
I IR-absorptionsspektral-analyse udviste dette produkt karakteristiske absorptionsbånd ved: 3420, 3200 , 3050, 2920(s), 2850, 1755, 15 1710(s), 1672, 1478, I450, 1420, 1372, 1360, 1325, 1267, 1205, 1170, 1148(s), 1090, 1042, 1002, 995, 980, 972, 845, 790 og 720 cm"1.
Den efterfølgende Tabel I viser resultater opnået ved fremstilling af uracilderivater med den almene formel (I1) på lignende måde som i eksempel 1-4 beskrevet.
11 142413 i.
ω C3) en σ> Ο) σ> ^ X! ο ο ο ο ο ro c ^ - 0<υ n'j-rorowrooro ri <— w CM '
2t-OOCMOt-lD
c tj- rr vr co
O - r- r- t- t- -CM
’.fjOl- r-r-r-COc- o. to £· £_ ,___. CVJ - - - - CO -
o_ r- tt LO O O r- CM
ST lo tn co co o>
nr--· CM CM CM CM - CO
7SCCM r- r- r- t— CM r-
2 U co CO
y---' co - - - - ^r
Or-COh-CMCMr-O
£ a> co co r-- co co yw-COCOCOCO - M· 2 > CO i- r- r- r- LO r-
> — CO CO
o 2 tj- - - - - CO
.C C p- CO CM 00 LO'r- Γ-- ro co co co co co s_ i - »r O" 't - co O/nO i— i— 5— r— lo «- > £ cm σ> r £ ^ - - - - co
r-N 5 r- CM CO LO ^ r- LO
^ 05 05 05 ro σ>
~ xjrt-CO CO CO -> - CD
roS-O r- c- c- CO CO r-
— Tt *2 ^ 05 CM
<u „m £ r- " ~ - cor- F 2 O ro co in in „ t 2 - w <P 0^0 o co o o 3 c> ^ iF··^· cO CM CO CM ·Μ· co -3 <u CKnO) r·- r- r- r- r- r·- ro C - 8 ~ V- r- r- r- r- r- g <u._xj^ „ _ «. _ - -co E , ψ o o lo co o o io o m 2 1 r- 'Cf r- CM r- M- LC5
™ «H O 05 05 05 05 O O
^ C— co CM CM CM CM co^coen — £ O £ o φ φ . ._ - „ „ - -
Jd TJ .- 4J O O O O O aF'-OO
ro ro x, cm lo r- o cm cm colo co o co _ r- r-- L_ XI O— tj-co O- CO O- CO O CO OOO t- OJ t- r- ~ ro a. > co r- co r- co r- co r- co r~- co o <o r-
E
s_ ω +-> +->
ro -5C
o co cm co co S_ 3 ^ r- t— r- r- h- 0) Q.U CM r- <— r- i— r- X( <1)0 05 ^ ^
2 2^05CMr-LOLOCM
F E<-o<-<-t-r^co (Λ 05 r- i— r- r- <-<— co lo r- 05 _ (7) Γ- T— T— r~ C7)
ouXXXXX-T’X
pO^coh-oocoX M·
t-^U U U U U U U O
M- L· 3 +-> "i
3 x CO
?IM CO X
iflo: x x x x u u ai
4-J
f 'O' O 00 CD 00 O co o >efp .
.q r— cm co lo oo oo f- xjr^oor^r^-cocoto o ro .
j^s-ld co i-. oo os o γιο c <— <— 12 142413
Eksempel 12 I 70 ml dimethylacetamid opløstes 2,60 g (0,02 mol) 5-fluorura-cil. Til denne opløsning sattes 0,96 g (0,02 mol) 50% natriumhydrid og derefter en opløsning af 2,16 g (0,02 mol) chlormethylacetat i 10 05 ml dimethylacetamid. Blandingen henstod til omsætning ved stuetemperatur i 5,5 timer. Efter fuldførelse af omsætningen filtreredes reaktionsblandingen til fjernelse af bundfald, og derefter fjernedes det som opløsningsmiddel anvendte dimethylacetamid fra filtratet ved destillation. Remanensen optoges i 100 ml ether, og den etheriske 10 opløsning filtreredes til fjernelse af uopløselige stoffer. Etheren fjernedes ved destillation, og remanensen underkastedes en adsorptionsbehandling, hvor der anvendtes en søjle pakket med silicagel. Det adsorberede stof elueredes med en blanding (1:1 i blandingsforhold) af benzen og ethylacetat, hvorved der først isoleredes 180 mg 1,3-15 -bis(acetoxymethyl)-5-fluoruracil i et udbytte pi 3,2%. Dette produkt var en viskos væske og udviste i IR-absorptionsspektral-analyse karakteristiske absorptionsbånd ved: 3120, 2970, 1755(s), 1704(s), 1690(s), 1478, 1375, 1285, 1230(s), 1170, 1087, 1035(s), 980, 842, 790 og 772 cm"1.
20
Eksempel 13
Med undtagelse af at 6,10 g (0,02 mol) chlormethylpalmitat anvendtes i stedet for det i eksempel 13 anvendte chlormethylacetat, gentoges fremgangsmåden i henhold til eksempel 5, hvorved 1,02 g 25 1,3-bis(palmitoyloxymethyl)-5-fluoruracil med et smeltepunkt på 80- -80,5°C opnåedes først i et udbytte på 15,2%.
Et resultat af grundstofanalyse af dette produkt var i god overensstemmelse med den beregnede værdi som følger:
Grundstofanalyse for : 30 Fundet (%) C: 68,10, H: 10,24, F: 2,65, N: 4,69,
Beregnet (%) C: 68,43, H: 10,13, F: 2,85, N: 4,20.
Et resultat af NMR-absorptionsspektral-analyse (opløsningsmiddel: CDCI3) af dette produkt var som følger: 6 = 0,87 (6H, t, CH3), 1,24 (52H, m, CH2), 2,30 (4H, bred, 35 -COCH2), 5,71 (2H, s, CHgO), 6,02 (2H, s, CH20) og 7,71 (1H, d, J = 6, Cg-H).
13 142413 I IR-absorptionsspektral-analyse udviste dette produkt karakteristiske absorptionsbånd ved 2900, 2830, 1740(s), 1690(s), 1467, 1355, 1280, 1162, 956, 864, 760 og 724 cm"1.
05 Eksempel 14 I 40 ml dimethylacetamid opløstes 2,60 g (0,02 mol) 5-fluorura-cil. Derpå sattes 1,52 g (0,011 mol) pulverformig kaliumcarbonat til denne opløsning. Til blandingen sattes dråbevis i løbet af en 1 time en opløsning af 3,31 g (0,022 mol) chlormethylpivalat i 10 ml dime- 10 thylacetamid. Blandingen henstod til omsætning ved stuetemperatur i 15,5 timer. Efter fuldførelse af omsætningen filtreredes reaktionsblandingen til fjernelse af et bundfald, og derefter fjernedes det som opløsningsmiddel anvendte dimethylacetamid fra filtratet ved destillation. Remanensen optoges i 30 ml ether, og efter filtrering med 15 henblik på fjernelse af uopløselige stoffer koncentreredes det ethe-riske filtrat til opnåelse af 2,52 g krystaller. Krystallerne omkrystalliseredes derefter fra ether, hvorved 1,88 g 1 ^“bisipivaloyloxyme-thyO-B-fluoruracil opnåedes i et udbytte pi 47,8% som hvide krystaller med et smeltepunkt på 113-114°C.
20 Et resultat af grundstofanalyse af dette produkt var i god over ensstemmelse med den beregnede værdi som følger:
Grundstofanalyse for cigH23FN2°6:
Fundet (%) C: 54,02, H: 6,69, F: 4,99, N: 7,72,
Beregnet (%) C: 53,62, H: 6,47, F: 5,30, N: 7,82.
25 Et resultat af NMR-absorptionsspektral-analyse (opløsningsmid del: CCI^) af dette produkt var som følger: δ = 1,17 (9H, s, CH3), 1,19 (9H, s, CHg), 5,63 (2H, s, CH2), 5,83 (2H, s, CH2) og 7,70 (1H, d, J = 6, Cg-H).
I IR-absorptionsspektral-analyse udviste dette produkt karakte- 30 ristiske absorptionsbånd ved 3420, 2970, 1737(vs), 1685(s), 1482, 1470, 1450, 1366, 1268, 1130(vs), 1050, 1035, 980, 927, 888, 855, 800, 774 og 762 cm 1.
Eksempel 15 35 I 100 ml dimethylformamid opløstes 7,80 g (0,06 mol) 5-fluorura- cil. Derefter sattes 10,24 g (0,06 mol) chlormethylbenzoat til denne opløsning. Til blandingen sattes langsomt og drlbevis en opløsning 14 142413 af 6,07 g (0,06 mol) triethylamin i 10 ml dimethylformamid. Blandingen henstod ti! omsætning ved stuetemperatur i 6 timer. Efter fuldførelse af omsætningen filtreredes reaktionsblandingen til fjernelse af udfældet triethylamin,hydrochlorid, og derefter fjernedes det som 05 opløsningsmiddel anvendte dimethylformamid fra filtratet ved destillation. Remanensen opløstes i 100 ml chloroform, og opløsningen filtreredes til fjernelse af uopløselige stoffer. Filtratet udvaskedes og tørredes, og derpå fjernedes chloroformen ved destillation. Remanensen underkastedes en rensningsbehandling, hvor der anvendtes en 10 søjle pakket med silicagel, hvorved 2,73 g 1-benzoyloxymethyl-5- -ftuoruracil med et smeltepunkt pi 178-180°C og 8,43 g 1,3-bis(ben-zoyloxymethyl)-5-fluoruracil som et viskost olieagtigt stof isoleredes i udbytter på henholdsvis 17,1% og 35,4%.
Et resultat af NMR-absorptionsspektral-analyse (opløsningsmid-15 del DMSO-dg) af 1-benzoyloxymethyl-5-fluoruracil var som følger: δ = 5,87 (2H, s, -CH2->, 7,4 til 8,1 (5H, m, ), 8,27 (IH, d, J = 6, Cg-H) og 12,00 (1H, bred, NH), I IR-absorptionsspektral-analyse udviste ovennævnte forbindel-20 se karakteristiske absorptionsbånd ved: 3410, 3385, 3365, 3255, 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408, 1372, 1272, 1260, 1242, 1200, 1165, 1144, 1106, 1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778 og 702 cm"1.
På den anden side var et resultat af NMR-absorptionsspektral--analyse (opløsningsmiddel: DMSO-dg) af 1,3-bis(benzoyloxymethyl)-25 -5-fluoruracil som følger: δ = 5,5 til 6,4 (4H, m, -CHg-) og 7,4 til 8,2 (11H, m, -4 S -CH-). X==/ I IR-absorptionsspektral-analyse udviste sidstnævnte forbindel-30 se karakteristiske absorptionsbånd ved 3110, 3078, 3000, 1768, 1755, 1743, 1707, 1608, 1591, 1462, 1381, 1329, 1270, 1190, 1169, 1100, 1073, 1055, 1032, 984, 770, 714 og 692 cm“1.
Eksempel 16 35 I 20 ml chloroform opløstes 2,74 g (0,01 mol) 2,4-bis(trimethyl- silyl)-5-fluoruracil og 2,71 g (0,013 mol) benzaldiacetat. Til denne blanding sattes langsomt og dråbevis en opløsning af 2,0 g stanni- 15 142413 chlorid i 10 ml chloroform. Efter tilsætning af opløsningen fjernedes chloroformen ved destillation, og remanensen ekstraheredes med vand. Ekstraktionsremanensen opløses i chloroform og affarvedes, og derefter afdestilleredes chloroformen. Remanensen opløstes igen i en 05 lille mængde chloroform, og petroleumether sattes til opløsningen, hvorved et bundfald dannedes, som derpå opsamledes ved filtrering.
På denne måde opnåedes 1,06 g 1-(ci-acetoxy-oi-phenyl)methyl-5-fiuor-uracil med et smeltepunkt på 172-176°C.
Et resultat af NMR-absorptionsspektral-analyse (opløsningsmid-10 del DMSO-dg) af dette produkt var som følger: δ = 2,22 (3H, s, CHg), 7,53 (5H, s,-/^), 7,82 (1H, s, CH), 7,91 (1H, a, J = 6, Cg-H) og 12,2 (1H, breSrNH).
I IR-absorptionsspektral-analyse udviste dette produkt karakteri- 15 stiske absorptionsbånd ved 3200, 3075, 2830, 1765, 1732, 1700(s), 1657, 1467, 1378, 1250, 1200, 1108, 1020, 980, 897, 782, 720 og 690 -1 cm .
De omhandlede uracilderivater undersøgtes ved de herunder anførte fremgangsmåder med henblik på bestemmelse af deres anti-20 tumoraktiviteter udtrykt ved procentvis forøgelse i levetid (ILS%) og ved tumor-vækstforhold (TGR%). Resultatet af undersøgelserne er vist i tabel II.
L-1210 25 Idet der anvendtes en gruppe bestående af 6 BDF^ mus pode des hver enkelt mus intraperitonealt med 1 x 105 tumorceller af den lymphatiske leukemia L-1210 (fra the National Cancer Institute-stam-men). Efter 24 timers forløb fra indpodningen af tumorcellerne modtog de 6 således podede mus én gang om dagen intraperitoneal injek-30 tion (ip) eller oral administrering (po) (ved tvang) af en given mængde af en opslæmning af hver testforbindeise i 0,5% carboxyme-thylcellulose (CMC) i 5 dage, og antallet af overlevelsesdage for de behandlede mus registreredes. ILS% beregnedes efter den følgende ligning i relation til antal overlevelsesdage for en kontrolgruppe af 35 mus. 1 LS% = x 100 16 142413 hvori T: antal dage fra den første dag med administrering af testforbin delsen tii den dag, hvor den behandlede gruppe mus dør, C: antal dage fra den første dag med administrering af placebo- 05 -præparat til den dag, hvor kontrolgruppen af mus dør.
S-180A
Under anvendelse af en gruppe bestående af 6 ddN mus podedes hver mus intraperitonealt med 1 x 107 tumorceiler af sarcoma 10 180-A. Efter 24 timers forløb fra podningen af tumorceilerne modtog de således podede 6 mus én gang om dagen en intraperitoneal injektion af en given mængde af en suspension af hver testforbindelse i 0,5¾ CMC i 5 dage. 7 dage efter injektionen af tumorcellerne fjernedes ascites til måling af TPCV (totalt pakket ceilevolumen).
15 TPCV - tumorceHevolumen ascitesvolumen
Endvidere beregnedes TGR (tumor-vækstforhold) i henhold til følgende formel: 20 TGR (%) = -i. x 100 hvori T: TPCV, når en testforbindelse injiceredes, og 25 C: TPCV, når ingen testforbindelse injiceredes.
142413 17 s_ Q +j É ® 3 ϋ ·- > £ '+> + + + + + + + + + ++ + + + + + ς ^ + + + + + + + + + + + + + + + + < ro + + + + + + + + + + + + + + + + < O 00 ΓΙΟ O) Q ^ Cvj o\° r- ·—' li oloooooooooooolooooo o: £ 2 O 5- h 00 o
E
μ L.
0 4-* 1 5 - > £'+-> + + + + + + + + + + + + + + + + ς + + + + + + + + + + + + + + + + ^ rtj + + + + + + + + + + + + + + + + o g s i ^ COOCOt'~-CM<»ir><OOi-OOCMOUOCT> _j o) i-'t'tmtovhOæ^i/)^n + + to £ r- o ^ o — Uf r- S-/ aJ 10 J3 -1 to ~ I— en C* 'S-'iOOlOintO^fiO LO O O LO r- LT) ^ 'iin'fiowcvjftflwmm'ioin'i'i o oo * X75 oo & ^ r- oo i/5 h- σι oj v— (j n m r-sCOr— γ-τ^γ-γ-Τ LO ΟΪ CO j r-*r- x x x x X x x r- x «x "i ** i i oo oo-s-Lncor+oocnr-coX -3- X *+ h to h cr υυυυυυυυυυυυυϋίυυ
(U
J£ * ω s_ /—n Ό <u -Θ- c *-* ^ ·- c r-. io -Q a) x oo x $5 3 ™ oo X co
X XXXXXXXXXUUUXXXI
λ, co ω ja co
<U 3 X
t— 10 ^ u
i oo LO
00 +J r- i—
X X X
S ίο o u V u u u u u u
er xxxxxxxxxxxxOOOO
o o o O
cm cm cm cm
X X X X
u u u u n L. S.
OC r-CMOOTrincOI^-OOOOOr-CMOOTTinCO
LL r— ^ r- r- —. t— 18 142413
0 4J
1 5 a > t; 4-> c + + < (0 I + + < o oo r
^ ^ jj? 00 CM
OlP CT - ^ w in in
O) CO CM CM
cc ε £ o s- H co o E α 1- s_ 0 +j 1 å ϋ > C \r + , S- < ® + I + <D ^ I i ° E > ^ “ ω
S _J 'o) COOLO -¾ X
Έ. £ S 0, ° O CO — X -g s É £ i s il
" jg> ϊ I
c; in in w > .ri σι * *" B w E g s
o C
00 £ ω
CO 0j -M
X tt 5 7 r- +-> ~ u no 5 > i X ‘Jj J° t ^ S * °α: u S cT 1,3 ™
° I
I i (U rj +-> jn 7 .1 <u s. +3 ti
X <D C E
E c Π3 ro
x <u S- E
£ 3 CM 0) 03 S 5 æ xxx O < . tt 5 tt 5 o § co
0) 3 (Λ 7 o V S
»tfj φ - —i σ') c?} ^ ^ ^ t— o *U >* r- C\J *- _ o«? <?<? c ? ~cn<?<?5~OLnoo -O Ϊ o r- CM o _ s- X C c o; K o; [£ O o. ^C/JlOlOCO^fnfnørn
V = to _{ —I —I —I
t- i. , c — — — — cr-l-l— ία: ^XXX^Q) 0) X Ό X .... X ... .
S £ χ : : : : χ : : : : ^ <D Φ . · . * » · · · ...
^ a (I)·»· ··· J_S_ -©- -£! /->. . · + ^ · · + o c r^- oo σ> ° t- ,++^ , t t U. i— r't— *Xv^l+ + +v^i+ + + 19 142413
Resultaterne viser, at de i henhold til opfindelsen fremstillede forbindelser udviser overraskende antitumoraktivitet i forhold til de nærmest beslægtede, kendte forbindelser.
Et sammenlignende forsøg udførtes som følger: 05 En testforbindelse injiceredes intraperitonealt (ip) i hver enkelt rotte af en gruppe bestående af 6 rotter i en mængde på 50 mg/kg legemsvægt, og ændringen i koncentration af testforbindelsen i blod med forløbet af tid undersøgtes. Et resultat af testen er anført i tabel III.
10
Tabel III
Testforbindelse Koncentration i blod
Substituenter Forløb af tid efter injektion 15 Timer Bemærk- R1 R2 R3 1 2 3 5 ninger Η* H CH3 8,4 1,4 N.D. N.D. (3 ud af 5 rotter døde) 20 Η H n'C3H7 5,7 3,3 0,8 0,02 Η H n'C5H11 7,7 7,8 4/1 1,3 Η H n-C^H^ 4,3 6,5 0,9 0,05 Η* H n-Cl5H31 1,2 1,8 0,2 0,01 Η H phenyl 3,7 2,8 0,4 0,02 25 H phenyl CH3 6,1 1,3 0,1 N.D.
Noter: 1) Forbindelserne med (*) er kendte forbindelser.
2) "N.D." betyder ikke påvist.
30
Ovenstående tabel viser, at den beslægtede, kendte 1-acetoxy-methyl-5-fluoruracil udviser stærk toxicitet og hurtigt fald i koncentrationen i blod, og at den ligeledes beslægtede, kendte 1-palmitoyl-oxymethyl-5-fluoruracil udviser en lav koncentration i blod og ringe 35 absorption i levende væv. I modsætning hertil udviser de omhandlede uracilderivater lav toxicitet og god absorption i levende væv. Det 20 142413 er ganske overraskende, at de omhandlede uracilderivater til trods for nogen lighed i struktur med de kendte forbindelser afviger væsentligt herfra ved kombinationen af lav toxicitet, god evne til absorption i levende væv og høj koncentration i blod.
Claims (3)
142413 Analogifremgangsmide til fremstilling af 1-acyloxymethyl-5-fluor--uracilderivater, som har den almene formel:
05 O n Rl - r'^1"F <»
10 CH - O - C - Rs •I, II K1 o Λ hvori R betyder et hydrogenatom eller en gruppe, som har den almene formel 15 -CH - O - C - R2 I p II R O p R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-18 carbonatomer eller 3 20 en phenylgruppe, og R er en alkylgruppe med 1-18 carbonatomer 3 eller en phenylgruppe, under de forudsætninger, at R er en phenylgruppe eller en ligekædet alkylgruppe med 3-11 carbonatomer, 12 3 når både R og R betyder et hydrogenatom, at R er en alkyl- gruppe med mindst 2 carbonatomer, når R betyder et hydrogen-2 2 25 atom og R en methylgruppe, og at R er en alkylgruppe med i mindst 2 carbonatomer, når R betyder et hydrogenatom, og R2 en methylgruppe, KENDETEGNET ved, at man a) omsætter 5-fluoruracil med et α-halogenalkylcarboxylat, som har den almene formel: 30 X - CH - O - C - R2 (II) 12 ft R* O 3 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, og X betyder 35 et halogenatom, og når den fremstillede forbindelse er et Ν,Ν'-disub-stitueret uracilderivat, som har den almene formel:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10571476 | 1976-09-06 | ||
| JP10571476A JPS5331676A (en) | 1976-09-06 | 1976-09-06 | Uracil derivatives and their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK394477A DK394477A (da) | 1978-03-07 |
| DK142413B true DK142413B (da) | 1980-10-27 |
| DK142413C DK142413C (da) | 1981-03-23 |
Family
ID=14414993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK394477AA DK142413B (da) | 1976-09-06 | 1977-09-05 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-acyloxymethyl-5-fluoruracilderivater. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4267326A (da) |
| JP (1) | JPS5331676A (da) |
| AU (1) | AU513153B2 (da) |
| CH (1) | CH634567A5 (da) |
| DE (1) | DE2739912A1 (da) |
| DK (1) | DK142413B (da) |
| FI (1) | FI62071C (da) |
| FR (1) | FR2363563A1 (da) |
| GB (1) | GB1543467A (da) |
| HU (1) | HU177482B (da) |
| NL (1) | NL7709808A (da) |
| PH (1) | PH14000A (da) |
| PL (1) | PL108914B1 (da) |
| SE (1) | SE438856B (da) |
| SU (1) | SU795468A3 (da) |
| ZA (1) | ZA775361B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5379879A (en) * | 1976-12-23 | 1978-07-14 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 1,3-substituted-5-fluorouracils and process for their preparation |
| JPS54122281A (en) * | 1978-03-13 | 1979-09-21 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 5-fluorouracil derivative and its preparation |
| JPS5668674A (en) * | 1979-11-08 | 1981-06-09 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
| JPS5724369A (en) * | 1980-07-19 | 1982-02-08 | Tokyo Kinzoku Kogyo Kk | Pyrimidine derivative and its preparation |
| JPS5738774A (en) * | 1980-08-19 | 1982-03-03 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Uracil derivative and its preparation |
| EP0162924B1 (en) * | 1983-10-20 | 1989-12-13 | Terumo Kabushiki Kaisha | 5-fluorouracil derivatives and medicinal preparation containing same |
| DK197486A (da) * | 1986-04-30 | 1987-10-31 | Ferring Farma Lab | 5-fluoruracilprodug |
| US6051576A (en) * | 1994-01-28 | 2000-04-18 | University Of Kentucky Research Foundation | Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation |
| NZ597107A (en) | 2009-06-25 | 2013-12-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
| NZ597108A (en) | 2009-06-25 | 2014-04-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| CA2885196C (en) | 2012-09-19 | 2021-06-22 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
| RU2688233C2 (ru) | 2014-03-20 | 2019-05-21 | Алкермес Фарма Айэленд Лимитед | Препараты арипипразола, имеющие повышенные скорости впрыска |
| WO2019173230A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| CN109761915B (zh) * | 2019-03-05 | 2021-12-21 | 沈阳药科大学 | 靶向mct1转运体的5-氟尿嘧啶成酯前药 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5324952B2 (da) * | 1973-11-28 | 1978-07-24 | ||
| JPS603071B2 (ja) * | 1975-02-17 | 1985-01-25 | 三井製薬工業株式会社 | １−（α−アシロキシアルキル）−５−フルオロウラシル類の製造方法 |
-
1976
- 1976-09-06 JP JP10571476A patent/JPS5331676A/ja active Granted
-
1977
- 1977-09-01 FI FI772594A patent/FI62071C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 HU HU77MI623A patent/HU177482B/hu unknown
- 1977-09-05 DK DK394477AA patent/DK142413B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-05 GB GB36964/77A patent/GB1543467A/en not_active Expired
- 1977-09-05 SE SE7709942A patent/SE438856B/xx unknown
- 1977-09-05 DE DE19772739912 patent/DE2739912A1/de not_active Ceased
- 1977-09-06 FR FR7726980A patent/FR2363563A1/fr active Granted
- 1977-09-06 PH PH20206A patent/PH14000A/en unknown
- 1977-09-06 NL NL7709808A patent/NL7709808A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-06 SU SU772521748A patent/SU795468A3/ru active
- 1977-09-06 AU AU28571/77A patent/AU513153B2/en not_active Expired
- 1977-09-06 PL PL1977200685A patent/PL108914B1/pl unknown
- 1977-09-06 ZA ZA00775361A patent/ZA775361B/xx unknown
- 1977-09-06 CH CH1087377A patent/CH634567A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-02-26 US US06/015,149 patent/US4267326A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU177482B (en) | 1981-10-28 |
| US4267326A (en) | 1981-05-12 |
| FI62071C (fi) | 1982-11-10 |
| JPS6114148B2 (da) | 1986-04-17 |
| PL108914B1 (en) | 1980-05-31 |
| FR2363563B1 (da) | 1980-06-20 |
| JPS5331676A (en) | 1978-03-25 |
| SE438856B (sv) | 1985-05-13 |
| ZA775361B (en) | 1978-07-26 |
| SE7709942L (sv) | 1978-03-07 |
| DE2739912A1 (de) | 1978-03-09 |
| AU513153B2 (en) | 1980-11-20 |
| DK142413C (da) | 1981-03-23 |
| NL7709808A (nl) | 1978-03-08 |
| SU795468A3 (ru) | 1981-01-07 |
| PL200685A1 (pl) | 1978-10-09 |
| AU2857177A (en) | 1979-03-15 |
| PH14000A (en) | 1980-11-28 |
| FR2363563A1 (fr) | 1978-03-31 |
| GB1543467A (en) | 1979-04-04 |
| FI62071B (fi) | 1982-07-30 |
| DK394477A (da) | 1978-03-07 |
| CH634567A5 (de) | 1983-02-15 |
| FI772594A (fi) | 1978-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU713320B2 (en) | Improved antiviral compounds | |
| SU1535379A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей | |
| DK142413B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-acyloxymethyl-5-fluoruracilderivater. | |
| EA007953B1 (ru) | Способы получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила | |
| EP0145010B1 (en) | Carbostyril derivatives | |
| EP3088391B1 (en) | Method for producing benzyl ester 2-aminonicotinate derivative | |
| CA2368815A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| JP2020530441A (ja) | アザ糖とその中間体の合成 | |
| JP4281280B2 (ja) | ４，５−ジアルコキシ−２−ホルミルアミノベンズアミドの製法 | |
| JP3000734B2 (ja) | オキシフラバン類の精製法 | |
| KR0131391B1 (ko) | 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 제조방법 | |
| JPS61118372A (ja) | 新規ピリミジン誘導体およびその製造法 | |
| JP4296747B2 (ja) | ６，７−ジアルコキシキナゾリン−４−オンの製法 | |
| JP3527255B2 (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| JP2770895B2 (ja) | ４，５−ジハロゲノ−６−（α−ハロゲノエチル）ピリミジン及びその製法 | |
| JP4055246B2 (ja) | ５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法 | |
| JP3953225B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JP2019210284A (ja) | ジアリールケトン化合物の製造方法 | |
| JPH08188571A (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| JPS5943473B2 (ja) | Ｎ１−（２ ダツシユ − フラニジル ）−５− フルオロウラシルノ セイゾウホウ | |
| JPH0529355B2 (da) | ||
| JPS6222780A (ja) | ウラシル誘導体の製造法 | |
| JPH052673B2 (da) | ||
| JPS6038390B2 (ja) | Ｎ‐置換‐５‐フルオロウラシルの合成方法 | |
| JPS631941B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |